JPH03251563A - アミノアルコール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］ 本発明は新規なアルコールに関する。より好ましくは、
本発明は新規なアルコール、その調製方法およびこの方
法において新規な中間体に関する。 ［０００２］ 本発明により提供される新規なアルコールは、一般式％
式％］

【１２】 式中、 Ｒａはアジドまたはフタルイミドであり、Ｒ４はアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ルまたはアラルキルであり、 ＲおよびＲ８は、一緒になって、トリメチレンまたはテ
トラメチレン基でありＲ４はアルキル、アルコキシカル
ボニルアミノまたはアシルアミノにより置換されていて
もよく、あるいは数基のうちの１つの一〇Ｈ２−基は−
ＮＨ−−Ｎ（アルコキシカルボニル）−−Ｎ（アシル）
−または−Ｓ−により置換されているか、あるいはそれ
らの基は融合したシクロアルカン、芳香族またはへテロ
芳香族環を有し、そして　Ｒ９はアルコキシカルボニル
、モノアルキルカルバモイル、モノアラルキルカルバモ
イル、モノアリールカルバモイルまたは式は式 ％式％］

【化１３】 （式中、 Ｒ１０およびＲ１１の各々はアルキルである）の基であ
る、 を有する。 ［０００５］ 式■のアルコールは、化学合成において価値ある中間体
である。 らは、以後詳述する方法、一般式 ％式％］

【１４】 式中、 Ｒ１はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、アラルカ
ッイル、アロイル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル
スルホニル、アリールスルホニル、モノアラルキルカル
バモイル、シンナモイルまたはα−アラルコキシカルボ
ニルアミノアルカノイルであり、そして Ｒ２は水素であるか、あるいは Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、［０００７］

【化１５】 式 （式中、ＰおよびＱは一緒になって芳香族系である）の
環状イミド基を表わし、Ｒはアルキル、シクロアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シ
アノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフ
ィニルアルキル、カルバモイルアルキルまたはアルコキ
シカルボニルアルキルであり、そして４　７　８ ＲＲＲおよびＲ９は上に記載の意味を有する、のアミノ
酸誘導体に転化することができる。 ［０００８］ これらのアミノ酸誘導体は、価値ある製剤学的性質を有
する。とくに、それらはウィルス由来のプロテアーゼを
阻害し、そしてウィルスの感染、ことにＨＩＶおよび他
のレトロイド（ｒ　ｅ　ｔ　ｒ　ｏ　ｉ　ｄ）ウィルス
により引き起こされる感染の予防および処置において使
用することができる（参照、英国特許出願第８９０８０
３５号）。 ［０００９］ この明細書において使用するとき、用語「アルキル」は
、単独でまたは組み合わせで、直鎖状もしくは分枝鎖状
の最大８個、好ましくは最大４個の炭素原子を有するア
ルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ　−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを意味す
る。用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせで
、用語「アルキル」が前述の意味を有する、アルキルエ
ーテル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、５
ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。 用語「シクロアルキルアルキル」は、３〜８個、好まし
くは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルにより
置換された上に定義したアルキル基、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル
などを意味する。用語「アリール」は、単独でまたは組
み合わせで、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アミノなどから選択される１または２以上の置換
基により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチ
ル、例えば、フェニル、ｐ−）リル、４−メトキシフェ
ニル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、４−フルオロ
フェニル、４−クロロフェニル４−ヒドロキシフェニル
、１−ナフチル、２−ナフチルなどを意味する。用語「
アラルキル」は、単独でまたは組み合わせで、１つの水
素原子が上に定義したアリール基により置換された。上
に定義したアルキル基、例えば、ベンジル、２−フェニ
ルエチルなどを意味する。用語「アラルコキシカルボニ
ル」は、単独でまたは組み合わせで、用語「アラルキル
」が前述の意味を有する、式−〇（○）−〇−アラルキ
ルの基、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどを意味
する。用語「アルカメイル」は、単独でまたは組み合わ
せで、アルカンカルボン酸から誘導されたアシル基、例
えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、
４−メチルバレリルなどを意味する。用語「シクロアル
キルカルボニル」は、モノシクロまたは架橋したシクロ
アルカンカルボン酸からか、あるいは、例えば、アルカ
ノイルアミノにより置換されていてもよい、ベンズ融合
モノシクロシクロアルカンカルボン酸から誘導されたア
シル基、例えば、１，２，３．４−テトラヒドロ−２−
ナフトイル、２−アセトアミド−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフトイルを意味する。用語「アラルカ
ッイル」は、アリール置換アルカンカルボン酸から誘導
されたアシル基、例えば、フェニルアセチル、３−フェ
ニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）　４−フェニ
ルブチリル、　（２−ナフチル）アセチル、４−クロロ
ヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、
４−メトキシヒドロシンナモイルなどを意味する。用語
「アロイル」は、芳香族カルボン酸から、例えば、置換
されていてもよい安息香酸またはナフトエ酸誘導された
アシル基、例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル
、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルカルボニ
ル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６
−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシ
カルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−
２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３
−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイルな
どを意味する。ヘテロシクリルカルボニルまたはへテロ
シクリルアルキルのへテロシクリル部分は、飽和、部分
的に不飽和または芳香族のモノシクロ、ビシクロまたは
トリシクロのへテロサイクルであり、これは窒素、酸素
およびイオウから選択される１または２以上の異種原子
を含有し、１または２以上の炭素原子上でハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、オキソによりおよび／または第２
窒素原子（すなわち、−ＮＨ−）上でアルキル、アラル
コキシカルボニル、アルカノイル、フェニルまたはフェ
ニルアルキルによりあるいは第３窒素原子（すなわち、
−Ｎ＝）上でオキシドにより置換されていてもよく、そ
して炭素原子を経て結合している。 このようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジウ、ピペ
リジニル、ピペラジニルモルホリニル、チアモルホリニ
ル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、イミダゾルー４
−オール、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾルー
４−イルなと）ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、オキサ
シリル、チアゾリル、インドリル（例えば、２−インド
リルなと）　キノリル（例えば、２−キノリル、３−キ
ノリル、１−オキシド−２−キノリルなと）　イソキノ
リル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリルな
と）　テトラヒドロキノリル（例えば、１，２，３．４
−テトラヒドロ−２−キノリルなど）１，２，３．４−
テトラヒドロイソキノリル（例えば、１，２゜３．４−
テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリルなど）　キノ
キサリニル、β−カルボニリニルなどである。用語「ハ
ロゲン」は、フッ素ζ塩素、臭素またはヨウ素を意味す
る。 ［００１０］ Ｒ１により表わされるシンナモイル基は、非置換である
か、あるいはフェニル環上にアルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロなどから選択される１または２以上の置
換基を有することができる。 ［００１１］ 前述の式（ａ）において一緒になってＰおよびＱにより
表わされる芳香族系はモノサイクル（例えば、１．２−
フェニレンまたはチェニレン）またはポリサイクル（例
えば、１，２−ナフチレン、２，３−ナフチレン、１，
８−ナフチレン、２．３−アントリレンなど）であるこ
とができ、そして非置換であるか、あるいはアルキル、
アルコキシ、ハロゲンなどから選択される１または２以
上の置換基により置換されることができる。 ［００１２］ 前述したように、Ｒ７およびＲ８が一緒になって表すト
リメチレンまたはテトラメチレンは、ヒドロキシ基また
はアルコキシカルボニルアミノ基（例えば、１−ブトキ
シカルボニルアミノ）またはアシルアミノ基（すなわち
、アルカノイルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミ
ノ、アラルカッイルアミノまたはアロイルアミノ基）に
より置換されていてもよい。あるいは、ＲおよびＲ８が
一緒になって表すトリメチレンまたはテトラメチレンの
１つの−ＣＨ２−基は、−ＮＨ−−Ｎ　（アルコキシカ
ルボニル）−例えば、−Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ　（アシル）−または−Ｓ−により置換されること
ができる。Ｒ７およびＲ８が一緒になって表すトリメチ
レンまたはテトラメチレン基は融合したシクロアルカン
環を有する場合、これは、例えば、３〜６個の炭素原子
を有する融合したシクロアルカン環、例えば、融合した
シクロペンタン、シクロヘキサンなどの環であることが
でき、そしてトリメチレンまたはテトラメチレンが融合
した芳香族またはへテロ芳香族の環を有する場合、これ
は、例えば、融合したベンゼン、インドールまたはチオ
フェンの環であることができ、この環はハロゲン、アル
キル、アルコキシなどにより１または２以上の炭素原子
上で置換されていてもよい。こうして、−Ｎ　（Ｒ）　
−ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）は、例えば、次の基の１つを表
すことができる： ［００１３］

【化１６】 （Ｃ） （ｄ） （ｅ） （ｆ） （ｑ） （ｈ） 式中、Ｒ９は前述の意味を有し、Ｒ１２は水素、ヒドロ
キシ、アルコキシカルボニルアミノまたはアシルアミノ
であり、Ｒ１３は水素、アルコキシカルボニルまたはア
シルであり、ｍは１または２であり、そしてｐは１また
は２である。 ［００１４］ 弐■のアルコールは、少なくとも２つの非対称炭素原子
を含有し、そしてしたがって光学的に純粋なジアステレ
オマー　ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー
のラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物
の形態で存在することができる。本発明はこれらの形態
をその範囲内に包含する。 ［００１５］ 上の式■において、Ｒａはフタルイミドである。Ｒ４は
好ましくはアラルキルことにベンジルである。好ましく
は、−Ｎ　（Ｒ）−ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）は上の式（ｇ
）の基であり、式中Ｒ９はモノアルキルカルバモイル、
ことにｔ−ブチルカルバモイルである。 ［００１６］ 上から理解されるように、式■のことに好ましいアルコ
ールは、Ｒがフタル４　・・　　　　　　　　　　　　
　　フイミドであり、Ｒがへフタルであり、そして−Ｎ
　（Ｒ）　−ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）が式（ｇ）の基であ
り、式中Ｒ９はｔ−ブチルカルバモイルである。

【００１７】 Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３（Ｓ）−７タルイミドブチル］
　−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリ：／−３（Ｓ）−
カルボキシアミドは、上の式■のとくに好ましいアルコ
ールである。 ［００１８］ ２−［３（Ｓ）−アジド−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］　−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（
４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキ
シアミドは、上の式■の他の例である。 ［００１９］ 上の式■のアルコールは、 （ａ）一般式 ％式％］

【化１７】 式中、 ＲａおよびＲ４は上に記載の意味を有する、 のエポキシドを、 一般式 ％式％］

【１８】 式中、Ｒ７ ＲおよびＲ９は上に記載の意味を有する、の化合物と反
応させるか、 あるいは （ｂ） Ｒａがアジドである、 式■のアルコールを調製するために、 一般式 ％式％］

【１９】 式中、 Ｒａ はアジドであり、 そしてＲ４は上に記載の意味を有する、の化合物を、 上の式ＩＶの化合物と反応させる、 ことによって調製することかで きる。 ［００２３］ この方法の実施態様（ａ）に従う式ＩＩＩのエポキシド
と式ＩＶの化合物との反応は、便利には、不活性有機溶
媒、例えば、アルコール（例えば、メタノールなど）　
ジメチルホルムアミドなど中で、高温において、とくに
約り０℃〜約１２０℃において実施する。 ［００２４］ この方法の実施態様（ｂ）に従う弐■のエポキシドと式
ＩＶの化合物との反応は、便利には、不活性有機溶媒、
例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランなど）
中でほぼ室温において実施する。 ［００２５］ この方法の実施態様（ａ）において出発物質として使用
する式ＩＩＩのエポキシドは、新規であり、そしてまた
本発明の目的を形成する。 ［００２６］ Ｒがアンドである、 ［００２７］

【化２０】 式■ ■ ■のエポキシドは、 例えば、 一般式 式中、Ｒａ’　およびＲ４は上に記載の意味を有する、
を、それ自体既知の方法に従い、一般式％式％］

【２１】 式中、Ｒａ’　およびＲ４は上に記載の意味を有し、そ
してＸは離脱性の原子または基、例えば、ハロゲン原子
（例えば、塩素または臭素原子）　アルカンスルホニル
オキシ基（例えば、メタノールスルホニルオキシなど）
または芳香族スルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２，
４．６−）リイソプロビルベンゼンスルホニルオキシな
ど）である、の化合物に転化し、そして式ＶＩＩの生ず
る化合物を、同様にそれ自体既知の方法に従い、例えば
、アルカリ金属水酸化物でアルカノール中で、例えば、
水酸化カリウムでエタノール中で処理して、所望の式Ｉ
ＩＩのエポキシドを生成する。 式ＶＩＩの化合物は、新規であり、そしてまた本発明の
目的を形成する。他方においで、上の式ＶＩの化合物は
既知の化合物であるか、あるいは既知の化合物の調製に
類似するようの調製できる既知の化合物に類似する。そ
のうえ、次の実施例は式ＶＩのある種の化合物の調製の
別法の詳細な説明を含有する。 ［００２９］ Ｒａがフタルイミドである、式ＩＩＩのエポキシドは、
例えば、下の反応の概要■において例示するようにして
調製することができ、ここでＲａ”はフタルイミドであ
り、Ｒ４は上に記載の意味を有し、Ｙはアルキルスルホ
ニルであり、そしてＺ′　は加水分解により除去可能な
ヒドロキシ保護基（例えば、テトラヒドロピラニル）で
ある。 ［００３０］

【化２２】 反応の概要■に関すると、 第１工程において、 式ＩＩＩの化合物をトリス （ト リアルキルシリルオキシ） エチレン、 例えば、 トリス （トリメチルシリルオキシ ）エチレンと、便利には高温、例えば、約り０℃〜約１
００℃において反応させて、式ＩＸの化合物を生成する
。次いで、この化合物をヒドロキシ基において、既知の
方法で、例えば、ジヒドロピランとの反応により保護し
、そして式Ｘの生ずる化合物をカルボニルにおいて、同
様に既知の方法で、例えば、複合金属水素化物（例えば
、ホウ水素化ナトリウムなど）により還元する。次いで
、式Ｘ　Ｉ　（７）生ずる化合物を普通の手順によりア
ルカンスルホニルハライド（例えば、メタンスルホニル
クロライド）で処理することによって式ＸＩＩの化合物
に転化し、そして得られた式ＸＩＩの化合物を既知の方
法で（例えば、ｐ−）ルエンスルホン酸を使用して）加
水分解して式ＸＩＩＩの化合物を生成する。式ＸＩ　Ｉ
　Ｉの化合物を最後に塩基、例えば、アルカリ金属水素
化物（例えば、水素化ナトリウム）またはアルカリ金属
低級アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）
で不活性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドなど
中で処理することによって、式Ｉ　Ｉ　Ｉ　ｂのエポキ
シドに転化する。 ［００３１］ 上の式ＶＩＩＩの化合物は既知の化合物であるか、ある
いは既知の化合物の調製に類似するようの調製できる既
知の化合物に類似するカミ式ＩＸ−ＸＩＩＩの化合物は
新規であり、そしてまた本発明の目的を形成する。 ［００３２］ この方法の実施態様（ａ）および（ｂ）において出発物
質として使用する、式ＩＶの化合物は、既知の化合物で
あるか、あるいは既知の化合物から、例えば、対応する
カルボン酸中のカルボキシル基を基Ｒ９に転化すること
によって容易に調製することができる。 ［００３３］ この方法の実施態様（ｂ）において出発物質として使用
する、弐■の化合物は新規であり、そしてまた本発明の
目的を形成する。それらは、例えば、上の弐Ｖ■の化合
物を塩化チオニルと、普通の不活性有機溶媒、例えば、
ハロゲン化炭化水素（例えば、四塩化炭素など）中で、
高温、例えば、反応混合物の還流温度において反応させ
、そして既知の方法で反応生成物を酸化することによっ
て調製することができる。便利には、この酸化はルテニ
ウム（ＩＩＩ）クロライドを使用して、アルカリ金属過
ヨウ素酸塩（例えば、ナトリウムメタパーイオデイト）
をほぼ室温において実施する。反応生成物は便利にはそ
の場で酸化する。 ［００３４］ 前述したように、式■の化合物は、価値ある製剤学的性
質を有する式ＩＩのアミノ酸誘導体に転化することがで
きる。この転化は、例えば、アルコール中のフタルイミ
ドまたはアジド基Ｒをアミノ基に転化し、そして一般式
％式％］ 式中、Ｒ４Ｒ７Ｒ８およびＲ９は上に記載の意味を有す
る、の生ずる化合物を、一般式 ％式％］

【２４】 式中、Ｒ，ＲおよびＲ３は上に記載の意味を有する、ま
たはその反応性誘導体と反応させることによって実施す
ることができる。 ［００３７］ 式１のアルコール中のフタルイミドまたはアジド基Ｒａ
のアミノ基の転化は、それ目体既知の方法に従い実施で
きる。こうして、フタルイミド基は、ヒドラジンまたは
第１アミン（例えば、アルキルアミノ、例えば、メチル
アミノ）で処理することによってアミノ基に転化するこ
とができ、そしてアジド基は接触水素化によりアミノ基
に転化することができる。 ［００３８］ 式ＸＩＶの化合物と式Ｘｖの酸またはその反応性誘導体
との反応は、ペプチド化学においてそれ自体既知の方法
によって実施することができる。こうして、式Ｘ■の酸
を使用するとき、この反応は好ましくは縮合剤、例えば
、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロへキシ
ルカーポジイミドの存在下にジオキサンする。この反応
は便利には不活性有機溶媒、例えば、エーテル（例えば
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）または
ジメチルホルムアミド中で低温において、適当には約−
１０℃〜＋５℃、ことに約Ｏ℃において実施する。使用
できる式Ｘ■の適当な反応性誘導体は、例えば、対応す
る酸ハライド（例えば、酸クロライド）　酸無水物、混
合無水物、活性化エステルなどである。反応性誘導体を
使用するとき、この反応は便利には不活性有機溶媒、例
えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、ジクロロメ
タン）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフランなど）中で、適当ならば、有機塩基（
例えば、Ｎ−エチルモルホリン、ジイソプロピルエチル
アミン）の存在下に、低温において、適当には約−１０
℃〜＋５℃、ことに約Ｏ℃において実施する。 ［００３９］ 前述の式Ｘｖの酸およびそれらの反応性誘導体は、それ
らが未知の化合物または既知の化合物の類似体であるか
ぎり、既知の化合物に類似する方法で調製することがで
きる。 ［００４０］ 次の実施例によって、式■のアルコールの調製を説明す
る。 ［００４１］

【実施例１】 ３０ｍ１のジメチルホルムアミド中の４．３９ｇ　（１
５ミリモル）の２　（Ｓ）　−［２−フェニル−１（Ｓ
）−フタルイミドエチル］オキシランおよび３．５７ｇ
（１５ミリモル）のＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドの撹拌した溶液を、１２０℃において１０時間撹
拌し、次いで室温において１８時間放置した。この混合
物を減圧下に蒸発乾固した。残留物を５０ｍ１の酢酸エ
チル中に溶解し、３０ｍ１の水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物
を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化すると、４．７
７ｇのＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−フタルイミドブ
チル］（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−
カルボキシアミドがクリーム色の固体の形態で得られた
；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５３２　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００４２］ 出発物質として使用した２　（Ｓ）−［２−フェニル−
１（Ｓ）−フタルイミドエチル］オキシランは、次のよ
うにして調製した：（ｉ）１３４ｇの３−フェニル−２
（Ｓ）−フタルイミドプロピオニルクロライドおよび２
６９．７ｇのトリス（トリメチルシリルオキシ）エチレ
ンの混合物を、９５℃において５時間撹拌した。さらに
５４ｇのトリス（トリメチルシリルオキシ）エチレンを
添加し、そしてこの混合物を９５℃においてさらに１．
５時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物を４３５
ｍ１のジオキサンおよび１７４ｍ１の０．６Ｎ塩酸で処
理し、そして生ずる混合物を８５℃に３０分間加熱した
。 冷却した混合物を塩化ナトリウムで飽和し、次いでジエ
チルエーテルで溶離した。エーテル溶液を水性重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、そして蒸発させた。生ずる淡黄
色固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化すると、
１０３ｇのＮ−［１（Ｓ）−ベンジル−３−ヒドロキシ
−２−オキソプロピル］フタルイミドが白色固体として
得られた、ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　３１０　［Ｍ＋Ｈ］　
　。 ［００４３］ （ｉ　ｉ）１００ｍｌの酢酸エチル中の塩酸ＷＯ１３５
５ｍｌのジヒドロピラン中の１２０．４ｇのＮ−［１（
Ｓ）−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソプロピル
］フタルイミドの撹拌した懸濁液に滴々添加した。２０
分後、この混合物を５００ｍ１の酢酸エチルで希釈し、
重炭酸ナトリウム溶液および炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、そして蒸発させた。生ずる褐色池を３．９１の１０
％水性テトラヒドロフラン中に溶解し、そしてこの溶液
を一１０℃〜−７℃において撹拌し、その間７．３６ｇ
のホウ水素化ナトリウムを添加した。−７℃において２
０分間撹拌した後、この混合物を０℃に加温し、さらに
７．３６ｇのホウ水素化ナトリウムを添加し、そして撹
拌を０℃において５分間続けた。次いで、この混合物を
１１の水で希釈し、そしてｐＨを濃塩酸の添加により６
に調節した。テトラヒドロフランを蒸発により除去し、
そして残留する水溶液をジクロロメタンで抽出した。 有機溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして蒸発さ
せた。生ずる褐色油を１１１のピリジン中に溶解し、そ
してこの溶液を２０℃において撹拌し、その間８９ｇの
メタンスルホニルクロライドを添加した。この混合物を
さらに５０分間撹拌し、次いで３ｋｇの砕氷上に注いだ
。この混合物を濃硫酸の添加によりｐＨ２に調節し、次
いでジクロロメタンで抽出した。有機溶液を炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、そして蒸発させた。生ずる褐色油を
１１のエタノール中に溶解し、そしてｌ１ｇのｐ−トル
エンスルホン酸で処理した。この混合物を２０℃におい
て１時間、次いで０℃において２０分間撹拌した。生ず
る沈澱を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄すると
、３８．５７ｇのＮ−［１（Ｓ）−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−２（Ｒ）　−（メタンスルホニルオキシ）プロ
ピル］フタルイミドが白色固体として得られた：　ＭＳ
　：　ｍ／　ｅ　３８９　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００４４］ （ｉ　ｉ　ｉ）２．１６ｇのＮ−［１（Ｓ）−ベンジル
−３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（メタンスルホニルオキ
シ）プロピル］フタルイミドを、５０ｍ１の乾燥テトラ
ヒドロフラン中の２００ｍｇの水素化ナトリウム（鉱油
中の８０％の分散液）の撹拌した懸濁液に添加し、そし
てこの混合物を２０℃において２時間撹拌した。 さらに１００ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、そして
撹拌を３．５時間続けた。 この混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、そして
水性層のｐＨを２モルの塩酸の添加により７に調節した
。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
そして蒸発させた。残留物をシリカゲルのシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：　２）で溶離すると、２　（Ｓ）　−［２−フェ
ニル−１（Ｓ）−フタルイミドエチル］オキシランが白
色固体として得られた、ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　２９４　
［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００４５］ 出発物質として使用したＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−
（４ａＳ、８ａＳ）　−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミドは、次のようにして調製した：（ｉ）２０
０ｍｌの９０％ノアスパラギン酸中（７）１２．６７６
ｇ　（７１，６１：リモル）（７）１，２，３．４−テ
トラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボン酸（Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ　ｌ　１．１９８３．３１．３
１２）の懸濁液を、８０℃において１４０気圧の圧力下
に５％の炭素担持ロジウムの存在下に水素化した。この
混合物を室温に放冷し、次いで触媒を濾過した。濾液を
蒸発させるとガムが得られ、これを１０ｍ１の酢酸エチ
ル中に溶解し、そして１００ｍ１の激しく撹拌したジイ
ソプロピルエーテルにゆっくり添加した。樹脂状の沈澱
が生成した。上澄み液液をデカンテーションにより除去
し、そして沈澱物を熱酢酸エチルで抽出した。この熱溶
液を１５０ｍ１のジエチルエーテル／ジイソプロピルエ
ーテル（１：１）の激しく撹拌した混合物中に注ぐと、
薄灰色の固体が得られ、これを濾過により集め、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。５．２０９ｇの
主要な（約６５％）の４ａ−３，’８ａＳ異性体ならび
に一４ａＲ，８ａＲ異性体（約２５％）および約１０％
のトランス異性体から成るデカヒドロイソキノリン−３
（Ｓ）−カルボン酸が得られた；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ
　１８４　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００４６］ （ｉ　ｉ）９．０３６ｇ　（４９，４ミリモル）の上の
デカヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸を５０
ｍ１（５０ミリモル）の１モルの水酸化ナトリウム溶液
中に溶解し、そして生ずる溶液を０℃に冷却した。７．
４０ｍ１　（５１，８７ミリモル）のベンジルクロロホ
ルメートおよび５８．７ｍｌ　（５８，７ミリモル）の
１モルの水酸化ナトリウム溶液を１時間かけて滴々添加
し、その間冷却により０〜５℃の温度を維持した。次い
で、この混合物をさらに２時間撹拌し、その間この混合
物を室温に放温しな。１００ｍ１のジエチルエーテルを
添加し、そしてこの混合物を濾過し、これにより不溶性
Ｒ，Ｒ−異性体を除去した。濾液の水性層を分離し、そ
して濃塩酸の添加によりｐＨ１，５〜２に調節し、これ
により油が沈澱した。この混合物を各回１００ｍ１の酢
酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機抽出液を水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
ると、油が得られた。この油を３５ｍ１の酢酸エチル中
に溶解し、そして２．８５ｍ１　（２５ミリモル）のシ
クロヘキシルアミンを添加した。白色沈澱を濾過により
集めるとメ゛タノール／酢酸エチルから分別再結晶化後
、２．３８ｇの２−（ベンジルオキシカルボニル）−デ
カヒドロ−（４ａ　Ｓ、　　８　ａ　Ｓ）−イソキノリ
ン−３（Ｓ）−カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩が
得られた；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　３１８　［Ｍ＋Ｈ］
　。 ［００４７］ （ｉ　１ｉ）２．３３４ｇの２−（ベンジルオキシカル
ボニル）−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボン酸のシクロヘキシルアミン塩
を、５０ｍ１の酢酸エチルと５０ｍ１の１０％のクエン
酸溶液との間に分配した。有機相を分離し、水で洗浄し
、濾過し、そして蒸発させると、１．８７ｇの２−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−デカヒドロ−（４ａＳ、８
ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸が無色の
形態で得られた；ＭＳ　：ｍ／ｅ　３１８　［Ｍ＋Ｈ］
　” ［００４８］ （ｉｖ）６ｍｌのジメトキシエタン中の０．６３４ｇ　
（２，０ミリモル）の２−（ベンジルオキシカルボニル
）−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボン酸の溶液を、０．２３ｇ　（２，０
ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび０．
４１２ｇ　（２，０ミリモル）のジシクロへキシルカー
ポジイミドで処理した。この混合物を室温において１８
時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濾液を蒸発
させると、前の酸の０．８７９ｇのＮ−ヒドロキシスク
シンイミドエステルが淡黄色軸の形態で得られた。５ｍ
ｌのジクロロメタン中の０．８２８ｇ　（２，０ミリモ
ル）の前のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの溶
液を撹拌し、０℃に冷却し、そして０．２１９ｇ　（３
，０ミリモル）のｔ−ブチルアミンで処理した。この混
合物を０℃において２時間、次いで室温において４．５
時間撹拌した。次いで、この混合物を２モルのヒドロシ
ンナム酸、炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸
発させた。残留物を２０ｍ１のジエチルエーテル中に溶
解し、そして濾過した。濾液を蒸発させると、０．７１
２ｇの２−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−ｔ−ブチ
ル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−
３（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体の形態で得られ
た；ＭＳ：ｍ／ｅｓ　７３　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００４９］ （ｖ）２０ｍｌのエタノール中の０．６８９ｇ　（１，
８５ミリモル）の２−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ
−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）イソキ
ノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドの溶液を、０．０
１ｇの１０％の炭素担持パラジウムの存在下に室温にお
いて大気圧下に１８時間水素化した。触媒を濾過により
除去し、そして溶媒を蒸発により除去すると、定量的収
率でＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）
−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが透明な
油として得られ；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　２３９　［Ｍ
＋Ｈ］　　　これを次の工程においてそれ以上精製しな
いで使用した。 ［００５０］

【実施例２］　　　１０ｍ１のエタノール中（７）０．
３７８ｇ　（２ミリモル）の２（Ｓ）　−［１（Ｓ）−
アジド−２−フェニルエチル］オキシランおよび０．４
７６ｇ　（２ミリモル）のＮ−ｔ−ブチル−デカヒトｏ
−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミドの混合物を還流下に５時間撹拌および沸騰
させ、次いで室温において１８時間放置した。この混合
物を減圧下に蒸発乾固しそして得られた淡黄色固体を酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：　１）から結晶化した。 同一溶媒混合物から再結晶化すると、０．１６５ｇの２
−　［３（Ｓ）−アジド−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−
フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４
ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシ
アミドが得られた；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　４２８　［
Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００５１］ 出発物質として使用した２　（Ｓ）　−［１（Ｓ）−ア
ジド−２−フェニルエチル］オキシランは、次のように
して調製した：（ｉ）４．３４ｇ　（０，０２モル）の
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンジルオキシブタン−１，３，
４−トリオールを、３．４ｇ　（０，０２ミリモル）の
１−シクロへキセニルオキシトリメチルシランおよび４
０ｍ１のジエチルエーテルの混合物中に懸濁させた。２
滴の濃塩酸を添加し、そしてこの混合物を室温において
３０分間撹拌した。次いで、この混合物を蒸発させると
、５．６５ｇのβ（Ｒ）−ベンジルオキシ−１，４−ジ
オキサスピロ［４，５］デカン−２（Ｒ）−エタノール
カｆ無色粘性油の形態で得られた；　ＭＳ　：　ｍ／　
ｅ　２９２　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００５２］ （ｉ　１）１５．０ｇのピリジニウムクロロクロメート
および１０．０ｇの砕いな３Ａモレキユラーシーブを、
２００ｍ１のジクロロメタン中の５．５０ｇ　（０゜５
］デカン−２（Ｒ）−エタノールの溶液に添加した。こ
の混合物を室温において２０時間撹拌し、次いで２００
ｍ１のジエチルエーテルで希釈し、そして蒸発させた。 濾液を蒸発させると、α（Ｓ）−ベンジルオキシ−１，
４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２（Ｒ）−アセ
トアルデヒドが得られ、これを次の工程においてそれ以
上精製しないで使用した。 ［００５３］ （ｉ　ｉ　ｉ）　５０ｍｌの無水ジエチルエーテル中の
４．３０ｇ　（０，０１５ミリモル）のα（Ｓ）−ベン
ジルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン
−２（Ｒ）−アセトアルデヒドの溶液を一８℃に冷却し
、そして１５ｍ１のテトラヒドロフラン中のフェニルマ
グネシウムクロライドの２モルの溶液を１時間かけて滴
々添加した。この混合物を一５０℃において２時間撹拌
し、次いで室温に加温し、そして５０ｍ１の１０％の塩
化アンモニウム溶液中に注いだ。この混合物を各回１０
０ｍ１の酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。 残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン中の５％のメタノールで溶離した
。２．４７ｇのβ（Ｒ）−ベンジルオキシ−α（Ｒ３）
−フェニル−１，４−ジオキサスピロＣ，１，）：ｍ／
ｅ３６９　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００５４］ ンジルオキシーα（Ｒ３）−フェニル−１，４−ジオキ
サスピロ［４，５］デカジクロロメタン中の２％のメタ
ノールで溶離した。６０ｍｇのα（Ｒ）−ベンジル−１
，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２（Ｒ）−メ
タノールが無色の池の形態で得られた：　ＭＳ　：　ｍ
／　ｅ　２６２　［Ｍ］　　。 ［００５５］ （ｉｖ）（ｂ）１ｍｌ（７）ピリジン中の８０ｍｇ（０
，２２ミリモル）のβ（Ｒ）ベンジルオキシ−α（Ｒ３
）−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ
ン−２（Ｒ）−エタノールおよび５０ｍｇ（０，４９ミ
リモル）の酢酸無水物の溶液を、室温において２０時間
撹拌した。溶媒を蒸発により除去すると、８０ｍｇのβ
（Ｒ）−ベンジルオキシ−α（Ｒ５）−フェニル−１，
４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２（Ｒ）−エチ
ルアセテートが無色の油の形態で得られた；ＭＳ　：　
ｍ／　ｅ　４１０　［Ｍ］　　。 ［００５６］ ３ｍｌの酢酸中の８０ｍｇのβ（Ｒ）−ベンジルオキシ
−α（Ｒ３）−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４
，５］デカン−２（Ｒ）−エチルアセテートの溶液を、
１０％の炭素担持パラジウムの存在下に水素の約４．８
気圧の圧力下に２日間水素化した。触媒を濾過により除
去し、そして濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーかけると、ジクロロメ
タン中の２％のメタノールで溶離した。３３ｍｇのα（
Ｒ）−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デ
カン−２（Ｒ）−メタノールが無色の油の形態で得られ
た；ｍ／ｅ２６２［Ｍ］　　。 ［００５７］ （ｖ）１ｍｌのジメチルホルムアミド中の６５ｍｇ（０
，２５ミリモル）のα（Ｒ）−ベンジル−１，４−ジオ
キサスピロ［４，５］デカン−２（Ｒ）−メタノール、
６５ｍｇ（０，２８ミリモル）のトリフェニルホスフィ
ンおよび８０ｍｇ（１゜２ミリモル）のナトリウムアジ
ドの混合物を０℃に冷却し、そして８３ｍｇ（０゜２５
ミリモル）の四臭化炭素を添加した。この混合物を室温
において一夜撹拌した。０．　５ｍｌのメタノールを添
加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌し、次いで蒸発
乾固した。残留物を１０ｍ１の酢酸エチルと１０ｍ１の
水との間に分配し、有機相を分離し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル
のフラッシュクロマトグラフィーかけ、ｎ−ヘキサン中
の２０％の酢酸エチルで溶離した。４８ｍｇの２　（Ｓ
）　−［１（Ｓ）−アジド−２−フェニルエチル］−１
，４−ジオキサスピロ［４，５］デカンが無色の油とし
て得られた；ＭＳ　（Ｃ，Ｉ　、　）　：　ｒｎ／　ｅ
　２６０　［Ｍ＋　ＨＮ２］　”。 ［００５８］ （ｖ　、’　）　８ｍｌの酢酸および２ｍｌの水の混合
物中の１３８ｍｇ（０，４８ミリモル）の２　（Ｓ）　
−［１（Ｓ）−アジド−２−フェニルエチル］−１，４
−ジオキサスピロ［４，５］デカンの溶液は、１００℃
において２時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、そ
して残留物を１５ｍ１の酢酸エチルと１０ｍ１の飽和重
炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、８５ｍ
ｇの白色固体“が得られた。これをｎ−ヘキサン中の１
０％の酢酸エチル中に懸濁させ、そして濾過すると、３
４ｍｇの３（Ｓ）−アジド−４−フェニル−１，２（Ｓ
）−ブタンジオールを白色固体、融点８３−８４℃、の
形態で得られた。 ［００５９］ （ｖｉ　ｉ）１．０５ｇ　（５，５ミリモル）のｐ−ト
ルエンスルホニルクロライドを、３０ｍ１のジクロロメ
タンおよび５ｍｌのピリジンの混合物中の０．９５ｇ（
４，６ミリモル）の３（Ｓ）−アジド−４−フェニル−
１，２（Ｓ）−ブタンジオールおよび３０ｍｇの４−ジ
メチルアミノピリジンの溶液に添加した。生ずる溶液を
室温において４８時間撹拌しな。溶媒を減圧下に除去し
、そして油状残留物を水と酢酸エチルとの間に分配した
。水性相を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機相を一緒
にし、１０％の水性硫酸および炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固
した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーがけ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶
離して精製すると、１．３７ｇの３　（Ｓ）−アジド−
４−フェニル−１−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）
−２（Ｓ）−ブタンジオールが粘性油の形態で得られた
；ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　３６２　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００６０］ （ｖｉ　ｉ　ｉ）１０ｍｌのエタノール中の２８０ｍｇ
（５ミリモル）の水酸化カワウムの溶液を、５０ｍ１の
エタノール中の３　（Ｓ）−アジド−４−フェニル−１
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２（Ｓ）−ブタ
ンジオールの溶液に添加し、そしてこの混合物を室温に
おいて１時間撹拌した。次いで、この混合物を蒸発乾固
し、そして残留物を水とジクロロメタンとの間に分配し
た。水性相はジクロロメタンで２回逆抽出した。有機相
を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸
発させると、油が得られ、これをシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーかけ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（４：１）で溶離することによって精製した。０．４７
ｇの２　（Ｓ）　−［１（Ｓ）−アジド−２−フェニル
エチル］オキシランが得られた：　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ
　１８９　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００６１］ 【実施例３］　　　１０ｍ１のテトラヒドロフラン中の
２３７ｍｇ（１ミリモル）のＮ−ｔ−ブチル−デカヒト
ｏ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）カル
ボキシアミドおよび３００ｍｇ（１，１ミリモル）（７
）４　（Ｓ）　−［１（Ｓ）アジド−フェニルエチル］
−１，３，２−ジオキソチオラン２．２−ジオキシドの
溶液を、室温においてアルゴン雰囲気下に２日間撹拌し
、その間白色固体の沈積物が形成した。この混合物を蒸
発乾固すると、白色粉末が得られ、これを７０％の水性
メタノール中の硫酸の１０％溶液中に取った。室温に冷
却後、この溶液を１０％の水性水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨ１０に調節し、そして酢酸エチルで３回抽出した。 酢酸エチル抽出液を一緒にし、炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ
た。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーかげ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離
することによって精製すると、５７ｍｇの２−［３（Ｓ
）−アジド−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ
）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが得ら
れた：ＭＳ：ｍ／ｅ４２８［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００６２］ 出発物質として使用した４　（Ｓ）　−［１（Ｓ）−ア
ジド−フェニルエチル］−１，３，２−ジオキソチオラ
ン２，２−ジオキシドは、次のようにして調製した１７
５μｍの塩化チオニルを５ｍｌの四塩化炭素中の４１４
ｍｇ（２ミリモル）の３（Ｓ）−アジド−４−フェニル
−１，２（Ｓ）−ブタンジオール［実施例２（ｖｉ）に
記載するようにして調製した］の溶液に添加し、そして
この混合物を塩化カルシウムの乾燥管で保護しながら３
０分間還流加熱した。生ずる溶液を氷浴中で冷却し、５
ｍｌのアセトニトリル、５ｍｇの塩化ルテニウム（ＩＩ
Ｉ）３水和物６４２ｍｇ（３ミリモル）のナトリウムメ
タパーイオデイトおよび７．５ｍｇの水を順次に添加し
、そしてこの混合物を室温において激しく１時間撹拌し
た。この混合物を２０ｍ１のジエチルエーテルおよび２
０ｍ１の水で処理し、相を分離し、そして水性相を一緒
にし、水で洗浄し、水性重炭酸ナトリウム溶液および炭
酸ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、ケイ藻土を通して濾過し、そして濾液を蒸
発させると、５１８ｍｇの４　（Ｓ）　−［１（Ｓ）−
アジド−フェニルエチル］−１，３，２−ジオキソチオ
ラン２．２−ジオキシドが得られた：　ＭＳ　：　ｍ／
　ｅ　２７０　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００６３］ 次の実施例は、式■のアルコールを式ＩＩのアミノ酸誘
導体に転化することができる方法を例示する。 ［００６４］ 【実施例４］　　（Ａ）１４５ｍｌのエタノール中の２
５．６ｇ　（４８，３ミリモル）のＮ−ｔ−ブチル−デ
カヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル
−３（Ｓ）−フタルイミドブチル］　−（４ａＳ、８ａ
Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド（実
施例１に記載するようにして調製した）および３７４ｍ
１（９６，５ミリモル）のヒドラジン水和物の混合物を
、室温において４時間撹拌した。この混合物を減圧下に
蒸発乾固した。残留物をトルエン中に溶解し、そ、して
溶液を蒸発させ、この手順を１回反復した。次いで、残
留物を２モルの酢酸中に溶解し、そしてこの溶液を室温
において１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を
固体の炭酸ナトリウムの添加によりアルカリ性とし、次
いでジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロ
ロメタン抽出液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し
、そして蒸発させると、褐色固体が得られ、これをジエ
チルエーテルで粉砕した。１２．９３ｇの２−［３（Ｓ
）−アミノ−２（Ｒ）ヒドロキシ−４−フェニルブチル
］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ。 ８　ａ　Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシア
ミドが白色固体として得られた；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ
　４０２　［Ｍ＋Ｈ］。 ［００６５］ （Ａ）（ｉ　ｉ）１００ｍｌのエタノール中の２６．５
５ｇのＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−
ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−フタルイミドブ
チル］　−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ
）−カルボキシアミド（実施例１に記載するようにして
調製した）を、２５ｍ１のエタノール中のメチルアミン
の３０％の溶液で室温において１時間撹拌しな。この混
合物を減圧下に蒸発乾固した。残留物を２５０ｍｌのエ
タノール中に溶解し、２５０ｍｌの酢酸エチル中の塩化
水素の飽和溶液中に溶解し、そして室温において１６時
間撹拌した。 この混合物を蒸発乾固し、そして残留物を酢酸エチルと
水との間に分配した。水性相を分離し、固体の炭酸ナト
リウムで塩基性とし、次いでジクロロメタンで抽出した
。ジクロロメタンの抽出液を炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、そして蒸発乾固した。残留物をジエチルエーテルで
粉砕しそして、濾過後、１７．４８ｇの２−　［３（Ｓ
）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］−Ｎ−ｔ−プチルーデカヒドロー（４ａＳ、８ａＳ
）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが白色
固体として得られた；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　４０２　
［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００６６］ （Ａ）（ｉ　ｉ　ｉ）５ｍｌのエタノール中の１７ｍｇ
（０，０４ミリモル）の２−［３（Ｓ）−アジド−２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブ
チル−デカヒドロ−（４ａ　Ｓ、　　８　ａ　Ｓ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド（実施例２ま
たは実施例１に記載するようにして調製した）の溶液を
、約３．４気圧および室温において２時間１０ｍｇの１
０％の炭素担持パラジ°ウムの存在下に水素化した。触
媒を濾過し、そしてエタノールで３回洗浄した。一緒に
した濾液および洗液を蒸発させると、１６ｍｇの２−　
［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａ　
５８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミ
ドが得られた；ＭＳ：ｍ／　ｅ　４０２　［Ｍ＋Ｈ］　
　。 ［００６７］ （Ｂ）２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の５６１ｍ
ｇ（７）２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒド
ロ−（４ａ　Ｓ、　　８　ａ　Ｓ）−イソキノリン−３
（Ｓ）−カルボキシアミドおよび３７２ｍｇのＮ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンの溶液を
、氷／塩混合物中で冷却した。１８９ｍｇのヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、１６１ｍｇのＮ−エチルモルホリ
ンおよび３１７ｍｇのジシクロへキシルカーポジイミド
を添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。次い
で、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した
。濾液を水性重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、そして残
留物をシリカゲルのシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶離す
ると、４３４ｍｇの２−　［３（Ｓ）　−［［Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミ
ノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルフチル］−
Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが白色固体と
してメタノール／ジエチルエーテルから得られた；　Ｍ
Ｓ　：　ｍ／　ｅ　６５０　［Ｍ＋Ｈ］　　。 ［００６８］ 【実施例５］　　３ｍｌのテトラヒドロフラン中の２８
７ｍｇのＮ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパ
ラギンおよび４０１ｍｇの２−　［３（Ｓ）−アミノ−
２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔ
−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミド［実施例１（ｉ）〜
（ｖｉｉ）に記載するようにして調製した］を−１０℃
に冷却し、そして１６３ｍｇの３−ヒドロキシ−１，２
，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オンおよび２２
０ｍｇのジシクロへキシルカーポジイミドを添加した。 この混合物を一１０℃において２時間撹拌し、そして２
０℃において１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈
し、そして濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸発さ
せた。残留物をシリカゲルのシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、ジクロロメタン中の４容量％のメタノー
ルで溶離すると、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［
２（Ｒ）−ヒドロキシー４−フェニル−３（Ｓ）−［［
Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル
］アミノ］ブチル］　−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが得られ、これは実
施例２の第１節において得られた生成物と同一であった
。 ［００６９］ 出発物質として使用したＮ−（２−キノリルカルボニル
）−Ｌ−アスパラギンは、次のようにして調製した： ５４０ｍｇのキナルジン酸スクシンアミドエステルおよ
び３００ｍｇのし一アスパラギンー水和物の混合物を、
２０℃において９６時間撹拌した。溶媒を蒸発により除
去すると、白色固体の残留物が得られ、これを１０ｍ１
のジクロロメタン中で激しく撹拌し、濾過し、そしてジ
クロロメタンで洗浄した。こうして、４３１ｍｇのＮ−
（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギンが白色
固体として得られ十 た；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　２８８　［Ｍ＋Ｈ］　ｙ。 ［００７０］ 本発明の主な特徴および態様は次の通りである。 ［００７１］ １、一般式 ％式％］ 【２５】 式中、 Ｒａはアジドまたはフタルイミドであり、Ｒ４はアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ルまたは アラルキルであり、 Ｒ７およびＲ８は、 一緒になって、 トリメチレンまたはテトラメチレン基でありＲ４はアル
キル、アルコキシカルボニルアミノまたはアシルアミノ
により置換されていてもよく、あるいは数基のうちの１
つの−ＣＨ２−基は−ＮＨ−−Ｎ（アルコキシカルボニ
ル）−−Ｎ（アシル）−または−Ｓ−により置換されて
いるか、あるいはそれらの基は融合したシクロアルカン
、芳香族またはへテロ芳香族の環を有し、そして　Ｒ９
はアルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイル、
モノアラルキルカルバモイル、モノアリールカルバモイ
ルまたは式たは式 ％式％］

【２６】 （式中、Ｒ１０およびＲ１１の各々はアルキルである）
の基である、のアルコール類。 ［００７４］ ２、Ｒａはフタルイミドである上記第１項記載のアルコ
ール類。 ［００７５］ ３、Ｒ４はアラルキルである上記第１または２項記載の
アルコール類。 ［００７６］ ４、Ｒ４はベンジルである上記第１〜３項のいずれかに
記載のアルコール類。 ［００７７］ ５、−Ｎ　（Ｒ７）−ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）は、式％式
％］

【２７】 式中、Ｒ９はモノアルキルカルバモイルである、の基で
ある上記第１〜４項のいずれかに記載のアルコール類。 ［００７９］ ６、Ｒ９はｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルである、上記
第５項記載のアルコール類。 ［００８０１ ７、Ｒはフタルイミドであり、Ｒ４はベンジルであり、
そして−Ｎ　（Ｒ７）ＣＨ（Ｒ８）（Ｒ９）は上記第５
項記載の式の基であり、ここでＲ９はｔ−ブチルカルバ
モイルである上記第１〜５項のいずれかに記載のアルコ
ール類。 ［００８１］ ８、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒトｏ−２−［２（Ｒ
）−ヒドロキシ−４フェニル−３（Ｓ）−フタルイミド
ブチル］　−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３（
Ｓ）−カルボキシアミド。 ［００８２］ ９．２−　［３（Ｓ）−アジド−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル］Ｎ−ｔ ｅ ｔ−ブチル−デカヒ ドロ− （４ａＳ。 ａＳ） 一イソキノリンー３ （Ｓ） 一カルボキシアミ ド。 ［００８３］ １０、 一般式 ［００８４］

【化２８】 式中、 Ｒａはアジドまたはフタルイミ ドであり、 そして Ｒ４はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アリールまたは アラルキルである、 のエポキシド類。 ［００８５］ １１．２　（Ｓ） ［２−フェニル−１ （Ｓ） −フタルイミ ドエチル］ オキシラ ン。 ［００８６］ １２．２　（Ｓ） ［１ （Ｓ） 一アジドー２−フェニルエチル］ オキシラン。 ［００８７］ １３、 一般式 ％式％］

【２９】 式中、 Ｒａ はアジドであり、 そして Ｒ４はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アリールまたは アラルキルである、 の化合物。 ［００８９］ １４．４　（Ｓ）　−［１（Ｓ）−アジド−２−フェニ
ルエチル］−１，３，２−ジオキソチオラン２゜ ２−ジオキシド。 ［００９０］ １５、一般式 ％式％］

【３０１ 式中、 Ｒａ“　はアジドであり、 Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アリールまたは アラルキルであり、 そして Ｘは離脱性の原子または基である、 の化合物。 ［００９２］ １６、 一般式 ％式％】

【化３１】 式中、 Ｒａ　　はフタルイミドであり、 ４゜ Ｒ（よアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリールまたはアラルキルであり、 Ｒ５は水素であり、そして Ｒはヒドロキシまたはアルキルスルホニルオキシである
か、あるし）はＲ５およびＲ６は一緒になってオキソ基
であり、そしてＺはヒドロキシまたは加水分解により除
去可能なヒドロキシ保護基であり、ただしＲ６がヒドロ
キシである場合、Ｚは加水分解により除去可能なヒドロ
キシ保護基である、 の化合物。 ［００９４］ １７、（ａ）一般式 ％式％】 式中、ＲａおよびＲ４は上記第１項記載の意味を有する
、のエポキシドを一般式 ％式％］ 式中、Ｒ７Ｒ８およびＲ９は上記第１項記載の意味を有
する、の化合物と反応させるか、あるいは （ｂ）Ｒａがアジドである式１のアルコールを製造する
なめに、［００９７］

【化３４】 一般式 式中、Ｒａ“　はアジドであり、そしてＲ４は上記第１
項記載の意味を有する、の化合物を、前記式ＩＶの化合
物と反応させる、ことからなる上託第１〜９項のいずれ
かに記載のアルコール類の製造方法。 ［００９８］ １８、一般式 ％式％］

【化３５】 式中、 Ｒ１はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アルカノイル、アロイル、シクロアルキルカルボニル
、アラルカッイル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル
スルホニル、アリールスルホニル、モノアラルキルカル
バモイル、シンナモイルまたはα−アラルコキシカルボ
ニルアミノアルカノイルであり、そして Ｒ２は水素であるか、あるいは ＲおよびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って、［０１００］

【化３６】 式 （式中、ＰおよびＱは一緒になって芳香族系である）の
環状イミド基を表わし、Ｒ３はアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、 シアノアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルキルスルフィニルアルキ ル、カルバモイルアルキルまたはアルコキシカルボニル
アルキルであり、そしてＲ４Ｒ７Ｒ８およびＲ９は上記
第１項記載の意味を有する、のアミノ酸誘導体を調製す
るための、上記第１〜９項のいずれかに記載のアルコー
ル類の使用。 ［０１０１］ １９、Ｎ−ｔｅｒｔ−プチルーテカヒドｏ−２−［２（
Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−
（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］ア
ミノヨブチル］　−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシアミドを調製するためのＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３（Ｓ）−フタルイミドブチル］
−（４ａＳ８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボ
キシアミドの上記第１８項記載の使用。

【化３７】

【化３８】

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒａはアジドまたはフタルイミドであり、 Ｒ＾４はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
   ルキル、アリールまたはアラルキルであり、 Ｒ＾７およびＲ＾８は、一緒になって、トリメチレンま
   たはテトラメチレン基であり、これらの基は随時ヒドロ
   キシ、アルコキシカルボニルアミノまたはアシルアミノ
   により置換されていてもよく、あるいは該基のうちの１
   つの−ＣＨ＿２−基は−ＮＨ−、−Ｎ（アルコキシカル
   ボニル）−、−Ｎ（アシル）−または−Ｓ−により置換
   されているか、あるいはそれらの基は融合したシクロア
   ルカン、芳香族またはヘテロ芳香族環を有し、そしてＲ
   ＾９はアルコキシカルボニル、モノアルキルカルバモイ
   ル、モノアラルキルカルバモイル、モノアリールカルバ
   モイルまたは式 【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１の各々はアルキル
   である）の基である、のアルコール類。
2. 【請求項２】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−
   ［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−フ
   タルイミドブチル］−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリ
   ン−３（Ｓ）−カルボキシアミド。
3. 【請求項３】２−［３（Ｓ）−アジド−２（Ｒ）−ヒド
   ロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル
   −デカヒドロ−（４ａＳ、８ａＳ）−イソキノリン−３
   （Ｓ）−カルボキシアミド。
4. 【請求項４】一般式 【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、 Ｒａはアジドまたはフタルイミドであり、そしてＲ＾４
   はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
   、アリールまたはアラルキルである、 のエポキシド類。
5. 【請求項５】一般式 【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、 Ｒａ′はアジドであり、そして Ｒ＾４はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
   ルキル、アリールまたはアラルキルである、 の化合物。
6. 【請求項６】一般式 【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、 Ｒａ′はアジドであり、 Ｒ＾４はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
   ルキル、アリールまたはアラルキルであり、そして Ｘは離脱性の原子または基である、 の化合物。
7. 【請求項７】一般式 【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒａ″はフタルイミドであり、 Ｒ＾４はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
   ルキル、アリールまたはアラルキルであり、 Ｒ＾５は水素であり、そして Ｒ＾６はヒドロキシまたはアルキルスルホニルオキシで
   あるか、あるいはＲ＾５およびＲ＾６は一緒になってオ
   キソ基であり、そしてＺはヒドロキシまたは加水分解に
   より除去可能なヒドロキシ保護基であり、ただしＲ＾６
   がヒドロキシである場合、Ｚは加水分解により除去可能
   なヒドロキシ保護基である、 の化合物。
8. 【請求項８】（ａ）一般式 【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、ＲａおよびＲ＾４は請求項１記載の意味を有する
   、のエポキシドを一般式 【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９は請求項１記載の意
   味を有する、の化合物と反応させるか、あるいは （ｂ）Ｒａがアジドである式 I のアルコールを製造す
   るために、一般式【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒａ′はアジドであり、そしてＲ＾４は請求項１
   記載の意味を有する、の化合物を前記式IVの化合物と反
   応させる、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに
   記載のアルコール類の製造方法。
9. 【請求項９】一般式 【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、 Ｒ＾１はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
   ル、アルカノイル、シクロアルキルカルボニル、アラル
   カノイル、アロイル、ヘテロシクリルカルボニル、アル
   キルスルホニル、アリールスルホニル、モノアラルキル
   カルバモイル、シンナモイルまたはα−アラルコキシカ
   ルボニルアミノアルカノイルであり、そして Ｒ＾２は水素であるか、あるいは Ｒ＾１およびＲ＾２は、それらが結合する窒素原子と一
   緒になって、式【化１１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、ＰおよびＱは一緒になって芳香族系である）の
   環状イミド基を表わし、Ｒ＾３はアルキル、シクロアル
   キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル
   、シアノアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルス
   ルフィニルアルキル、カルバモイルアルキルまたはアル
   コキシカルボニルアルキルであり、そしてＲ＾４、Ｒ＾
   ７、Ｒ＾８およびＲ＾９は請求項１記載の意味を有する
   、のアミノ酸誘導体を製造するための請求項１〜３のい
   ずれかに記載のアルコール類の使用。