ES2333820T3 - Sintesis estereoselectiva de determinados alcoholes trifluorometilo-sustituidos. - Google Patents
Sintesis estereoselectiva de determinados alcoholes trifluorometilo-sustituidos. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en el que cada grupo sustituyente de R1 es, independientemente, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2- C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, alcanoiloxi C1-C5, alcanoilo C1-C5, aroilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquiltio C1-C5, en el que cada grupo sustituyente de R1 se sustituye opcionalmente, de manera independiente, con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi, flúor, cloro o alcoxi, R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C5, o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo espirocicloalquilo C3-C8, R4 es CH2, R5 es el grupo: **(Ver fórmula)** en el que A es el punto de unión a R4, W, X, Y o Z es N o CH y por lo menos uno de entre W, X, Y o Z es N, y R6 es H, alquilo o arilo, y R5 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos sustituyentes, en los que cada grupo sustituyente de R5 es, independientemente, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil-C1-C5-aminocarboniloxi, dialquil- C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoil-C1-C5-amino, alcoxi-C1-C5-carbonilamino, alquil-C1-C5-sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil-C1-C5-aminosulfonilo, dialquil-C1-C5-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, en los que el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente, de manera independiente, con alquilo C1-C5 o alquiltio C1-C5, en el que el átomo de azufre se oxida opcionalmente formando un sulfóxido o una sulfona, en los que cada grupo sustituyente de R5 se sustituye opcionalmente, de manera independiente, con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo, comprendiendo el procedimiento siguiente: (a) hacer reaccionar un material de partida de fórmula A con un éster insaturado de fórmula B en presencia de un ácido adecuado, sin un solvente o con un solvente adecuado, a una temperatura adecuada para proporcionar un éster de fórmula C: **(Ver fórmula)** (b) hidrolizar el éster de fórmula C utilizando una base adecuada en agua, con o sin un solvente orgánico, a una temperatura adecuada para proporcionar un ácido de fórmula D: **(Ver fórmula)** (c) hacer reaccionar el ácido de fórmula D con TFAA, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar una trifluorometil-cetona de fórmula E: **(Ver fórmula)** (d) hacer reaccionar la trifluorometil-cetona de fórmula E con un acetato en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para preparar un éster de fórmula F: **(Ver fórmula)** (e) hidrolizar el éster de fórmula F con una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un ácido de fórmula G: **(Ver fórmula)** (f) hacer reaccionar el ácido de fórmula G con una base de resolución adecuada para proporcionar un diastereómero puro, seguido de la reacción del diastereómero puro con una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar un enantiómero puro de fórmula H, o hacer reaccionar un diastereómero puro del ácido de fórmula G con un ácido adecuado en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un enantiómero puro de fórmula H: **(Ver fórmula)** (g) hacer reaccionar el ácido de fórmula H, seguido de un alcohol adecuado, R''-OH, en el que R'' es un grupo alquilo, seguido de la protección del alcohol terciario con un agente de grupo protector PG-Y, en el que Y es un grupo saliente, a una temperatura adecuada para proporcionar el éster de fórmula I: **(Ver fórmula)** y (h) hacer reaccionar el éster de fórmula I con un compuesto de fórmula J, en la que W, X, Y o Z es N o CH, por lo menos uno de entre W, X, Y o Z es N, y R6 es H, alquilo o arilo, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**
Description
Síntesis estereoselectiva de determinados
alcoholes trifluorometilo-sustituidos.
La presente invención se refiere a una síntesis
estereoselectiva eficiente de determinados alcoholes
trifluorometilo-sustituidos.
Los alcoholes
trifluorometilo-sustituidos de fórmula (I) han sido
descritos como ligandos que se unen al receptor glucocorticoide.
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Dichos compuestos resultan eficaces como
terapéuticos en el tratamiento de varias enfermedades moduladas por
la función del receptor glucocorticoide, incluyendo los trastornos
inflamatorios, autoinmunológicos y alérgicos. Se describen ejemplos
de dichos compuestos en las solicitudes publicadas de patente US nº
2003/0232823 y nº 2004/0029932 y en la patente US nº 6.903.215, que
se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad
y que en lo sucesivo se denominan "las solicitudes de patente de
alcohol trifluorometilo-sustituido".
Es bien conocido de la técnica que los
enantiómeros de un compuesto particular pueden presentar diferentes
propiedades biológicas, incluyendo eficacia, toxicidad y propiedades
farmacocinéticas. De esta manera, con frecuencia resulta deseable
administrar un enantiómero de un compuesto terapéutico racémico.
El método sintético dado a conocer en las
solicitudes de patente citadas anteriormente describe la síntesis
de productos racémicos. La separación de los enantiómeros se llevó a
cabo mediante HPLC quiral y puede llevarse a cabo mediante otros
modos convencionales de separación de enantiómeros. Sin embargo, la
HPLC quiral y otros métodos de separación de enantiómeros
generalmente resultan inadecuados para la preparación a gran escala
de un único enantiómero. De esta manera, resultaría altamente
deseable una síntesis estereoselectiva para la preparación de
dichos compuestos.
La presente invención da a conocer una síntesis
estereoselectiva eficiente de determinados compuestos de fórmula
(I). Una etapa crucial implica una resolución quiral eficiente de un
ácido beta-hidroxi y una síntesis en una única
etapa de una subunidad 6-azaindol. La nueva síntesis
en una única etapa de azaindol a partir de un éster ha sido
descrita con anterioridad en la patente de los presentes inventores
US nº de serie 11/070.462, que se incorpora como referencia. La
presente nueva síntesis presenta menos etapas y utiliza materiales
de partida relativamente económicos, proporcionando por lo tanto
una síntesis más económica de la sustancia farmacológica
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La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de
fórmula (I):
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en la
que:
R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo, cada
uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos
sustituyentes,
en la que cada grupo sustituyente de R^{1} es,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, alquiniloxi
C_{2}-C_{5}, ariloxi, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, alcanoilo
C_{1}-C_{5}, aroilo, trifluorometilo,
trifluorometoxi o alquiltio C_{1}-C_{5},
en el que cada grupo sustituyente de R^{1} se
encuentra opcionalmente sustituido independientemente con uno a
tres grupos sustituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi,
flúor, cloro o alcoxi,
R^{2} y R^{3} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}, o R^{2} y R^{3} conjuntamente
con el átomo de carbono se encuentran comúnmente unidos formando un
anillo espiro-cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
R^{4} es CH_{2},
R^{5} es el grupo:
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en el
que
A es el punto de unión a R^{4},
W, X, Y o Z es N o CH y por lo menos uno de
entre W, X, Y o Z es N, y
R^{6} es H, alquilo o arilo, y
R^{5} se encuentra opcionalmente sustituido
con uno a tres grupos sustituyentes, en el que cada grupo
sustituyente de R^{5} es, independientemente, alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, alquiniloxi
C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, dialquilaminocarboniloxi
C_{1}-C_{5}, alcanoilamino
C_{1}-C_{5}, alcoxicarbonilamino
C_{1}-C_{5}, alquilsulfonilamino,
aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo
C_{1}-C_{5}, dialquilaminosulfonilo
C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano,
trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino,
en los que el átomo de nitrógeno opcionalmente se encuentra
monosustituido o disustituido independientemente con alquilo
C_{1}-C_{5}, o ureido en el que el cualquiera de
los átomos de nitrógeno se encuentra opcionalmente sustituido, de
manera independiente, con alquilo C_{1}-C_{5}, o
alquiltio C_{1}-C_{5}, en el que el átomo de
azufre se encuentra opcionalmente oxidado formando un sulfóxido o
una sulfona,
en el que cada grupo sustituyente de R^{5} se
encuentra opcionalmente sustituido independientemente con uno a
tres grupos sustituyentes seleccionados de entre alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano,
amino o trifluorometilo,
comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un material de partida de
fórmula A con un éster insaturado de fórmula B en presencia de un
ácido adecuado, sin un solvente o con un solvente adecuado, a una
temperatura adecuada para proporcionar un éster de fórmula C:
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(b) hidrolizar el éster de fórmula C utilizando
una base adecuada en agua, con o sin un solvente orgánico, a una
temperatura adecuada para proporcionar un ácido de fórmula D:
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(c) hacer reaccionar el ácido de fórmula D con
TFAA, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a
una temperatura adecuada para proporcionar una
trifluorometil-cetona de fórmula E:
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(d) hacer reaccionar la
trifluorometil-cetona de fórmula E con un acetato en
presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una
temperatura adecuada para preparar un éster de fórmula F:
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(e) hidrolizar el éster de fórmula F con una
base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada
para obtener un ácido de fórmula G:
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\newpage
(f) hacer reaccionar el ácido de fórmula G con
una base resolutiva adecuada para proporcionar un diastereómero
puro, seguido de la reacción del diastereómero puro con una base
adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada,
proporcionando un enantiómero puro de fórmula H, o haciendo
reaccionar un diastereómero puro del ácido de fórmula G con un ácido
adecuado en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para
obtener un enantiómero puro de fórmula H:
(g) hacer reaccionar el ácido de fórmula H,
seguido de un alcohol adecuado, R'-OH, en el que R'
es un grupo alquilo, seguido de la protección del alcohol terciario
con un agente de grupo protector PG-Y, en el que Y
es un grupo saliente, a una temperatura adecuada para obtener el
éster de fórmula I:
y
(h) hacer reaccionar el éster de fórmula I con
un compuesto de fórmula J, en la que W, X, Y o Z es N o CH, por lo
menos uno de entre W, X, Y o Z es N, y R^{6} es H, alquilo o
arilo, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a
una temperatura adecuada para obtener un compuesto de fórmula
(1):
En un aspecto de la invención, el solvente
adecuado de la etapa (a) es un no solvente, tetracloruro de carbono,
disulfuro de carbono, hidrocarburos tales como heptano, hexano,
clorobenceno o una mezcla de los mismos, preferentemente un no
solvente. En otro aspecto de la invención, el ácido adecuado de la
etapa (a) es un ácido protónico, tal como HCl, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido alquilsulfónico o arilsulfónico o un ácido de
Lewis, tal como TiCl_{4}, AlCl_{3}, preferentemente ácido
metanosulfónico. En otro aspecto de la invención, la temperatura
adecuada de la etapa (a) se encuentra comprendida entre 0ºC y
180ºC.
En un aspecto de la invención, el solvente
adecuado de la etapa 8b) es agua, un alcohol alquílico, tal como
MeOH, EtOH o éter dimetílico, éter dietílico, éter dipropílico, éter
diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano (THF), éter
etilenglicoldimetílico (DME), éter
terc-butilmetílico (MTBE), o una mezcla de los
mismos, preferentemente MeOH y agua. En otro aspecto de la
invención, la base adecuada de la etapa (b) es un hidróxido
metálico, tal como NaOH o KOH. En otro aspecto de la invención, la
temperatura adecuada de la etapa (b) se encuentra comprendida entre
0ºC y 100ºC.
En un aspecto de la invención, el solvente
adecuado de la etapa (c) es un hidrocarburo, tal como tolueno,
xileno, heptano o éteres alquílicos, tales como éter dimetílico,
éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter
dibutílico, tetrahidrofurano (THF), éter etilenglicoldimetilíco
(DME), éter terc-butilmetílico (MTBE), o una mezcla
de los mismos, preferentemente tolueno o xileno. En otro aspecto de
la invención, la base adecuada de la etapa (c) es piridina,
lutidina o bases amina, tales como trietilamina o base de Hünig,
preferentemente piridina. En otro aspecto de la invención, la
temperatura adecuada de la etapa (c) es de entre 20ºC y 150ºC.
En un aspecto de la invención, el solvente
adecuado de la etapa (d) es THF, DME, éter dietílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, MTBE, tolueno,
xileno o dimetilformamida (DMF). En otro aspecto de la invención,
la base adecuada de la etapa (d) es hexametildisilazida de litio
(LiHMDS), hexametildisilazida de sodio (NaHMDS),
hexametildisilazida de potasio (KHMDS), LDA, LiH, NaH, KH o
NaNH_{2}. En otro aspecto de la invención, el reactivo acetato
adecuado de la etapa (d) es acetato de metilo, acetato de etilo,
acetato de propilo o acetato de butilo. En otro aspecto de la
invención, la temperatura adecuada de la etapa (d) es de entre
-70ºC y 50ºC.
En otro aspecto de la invención, el solvente
adecuado de la etapa (e) es metanol, etanol, propanol, alcohol
isopropílico, butanol, terc-butanol, éter dietílico,
éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
tetrahidrofurano (THF), éter etilenglicoldimetílico (DME), éter
terc-butilmetílico (MTBE) o una mezcla de los
mismos, preferentemente tetrahidrofurano. En otro aspecto de la
invención, la base adecuada de la etapa (e) es hidróxido potásico,
hidróxido sódico o hidróxido de litio. En otro aspecto de la
invención, la temperatura adecuada de la etapa (e) es de entre
-40ºC y 80ºC.
En todavía otro aspecto de la invención, la base
adecuada para la resolución en la etapa (f) es (+ o
-)cis-1-amino-2-indanol,
quinina, quinidina, (+ o -)-efedrina, (+ o
-)-desoxiefedrina, (+ o
-)-metilbencilamina, (+ o
-)(1-naftil)etilamina, o (+ o
-)(2-naftil)etilamina. En otro aspecto de la
invención, la base adecuada de la etapa (f) es hidróxido potásico,
hidróxido de litio, bicarbonato sódico, carbonato sódico,
bicarbonato potásico, carbonato potásico o carbonato de litio.
Alternativamente, se obtiene un enantiómero puro de fórmula H
haciendo reaccionar un diastereómero puro con un ácido adecuado,
tal como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico. En otro aspecto de la
invención, el solvente adecuado de la etapa (f) es diclorometano,
éter dietílico, acetato de etilo o MTBE. En otro aspecto de la
invención, la temperatura adecuada de la etapa (f) es de entre -10ºC
y 150ºC.
En otro aspecto de la invención, la
esterificación de la etapa (g) se lleva a cabo mediante tratamiento
del ácido libre con metanol en presencia de un catalizador ácido
seleccionado de entre ácido sulfúrico, ácido hidroclórico, ácido
acético, ácido p-toluenosulfónico y ácido acético.
En otro aspecto de la invención, en el agente de grupo protector
PG-Y de la etapa (g), el grupo protector PG es un
grupo trialquilsililo, un éter alquílico inferior (por ejemplo éter
metoximetílico (éter MOM), un grupo alquilo inferior o protegido
internamente como una \beta-lactona con el grupo
carboxilo terminal, y el grupo saliente Y es Cl, Br, I, MsO, TsO y
TfO, preferentemente TfO. En otro aspecto de la invención, el
solvente adecuado de la etapa (g) es diclorometano. En otro aspecto
de la invención, la temperatura adecuada de la etapa (g) es de entre
0ºC y 150ºC.
En otro aspecto de la invención, el solvente
adecuado de la etapa (h) es THF, DME, éter dietílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, MTBE, tolueno,
benceno, xileno, hexano, pentano, heptano, cloruro de metileno o
una mezcla de los mismos, y preferentemente es THF. En otro aspecto
de la invención, la base adecuada de la etapa (h) es
n-BuLi, sec-BuLi,
terc-BuLi o LDA, incluyendo opcionalmente aditivos,
tales como N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
(TMEDA), \beta-dialquilaminoalcoholes, esparteína
o poliéteres, preferentemente sec-BuLi. En otro
aspecto de la invención, la temperatura adecuada de la etapa (h) es
de entre -70ºC y 50ºC.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de
fórmula J es
3-amino-4-picolina,
4-amino-3-picolina,
2-amino-3-picolina
o
3-amino-2-picolina,
cada uno opcionalmente sustituido en el anillo o grupo metilo con un
sustituyente compatible con alquil-litio,
preferentemente
3-amino-4-picolina.
Aunque determinadas realizaciones específicas de
la invención, incluyendo las condiciones específicas de reacción,
los solventes, los grupos protectores y otros reactivos y reactantes
indicados anteriormente al detallar diversos aspectos de la
invención, debe entenderse que ninguna limitación particular de
dichas realizaciones específicas o aspectos debería limitar la
invención en su sentido más amplio. De acuerdo con lo anteriormente
expuesto, debe entenderse que la invención incluye ninguno, alguno
o todos los diversos aspectos en diversas combinaciones.
Los términos no definidos específicamente en la
presente invención deben presentar los significados que recibirían
de un experto en la materia a la luz de la descripción y del
contexto. Sin embargo, tal como se utiliza en la memoria y en las
reivindicaciones adjuntas, a menos que se indique lo contrario, los
términos siguientes presentan el significado indicado y se han
seguido las convenciones siguientes.
En los grupos, radicales o dominios definidos
posteriormente, el número de átomos de carbono con frecuencia se
especifica después del grupo, por ejemplo alquilo
C_{1}-C_{10} se refiere a un grupo alquilo o
radical que presenta entre 1 y 10 átomos de carbono. El término
"inferior" aplicado a cualquier grupo que contiene carbonos se
refiere a un grupo que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, según
resulte apropiado para el grupo (es decir, un grupo cíclico debe
presentar por lo menos 3 átomos para constituir un anillo). En
general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el
último grupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo
"alquilarilo" se refiere a un radical monovalente de fórmula
Alc-Ar-, mientras que "arilalquilo" se refiere
a un radical monovalente de fórmula Ar-Alc (en la
que Alc es un grupo alquilo y Ar es un grupo arilo). Además, la
utilización de un término que designa un radical monovalente en el
caso de que resulte apropiado un radical divalente debe
interpretarse que designa el radical divalente respectivo y
viceversa. A menos que se indique lo contrario, las definiciones
convencionales de los términos "control" y "valencias
convencionales de átomo estable" se presumen y se alcanzan en
todas las fórmulas y grupos.
Los términos "alquilo" o "grupo
alquilo" se refieren a un radical hidrocarburo monovalente
alifático saturado de cadena lineal o ramificada. Dicho término se
ejemplifica con grupos tales como metilo, etilo,
n-propilo, 1-metiletilo
(isopropilo), n-butilo, n-pentilo,
1,1-dimetiletilo (terc-butilo) y
similares. Puede abreviarse como "Alc".
Los términos "alquenilo" o "grupo
alquenilo" se refieren a un radical hidrocarburo monovalente
alifático de cadena lineal o ramificada que contiene por lo menos
un enlace doble carbono-carbono. Este término se
ejemplifica con grupos tales como etinilo, propinilo,
n-butinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo,
heptinilo, octinilo, decinilo y similares.
Los términos "alquileno" o "grupo
alquileno" se refieren a un radical hidrocarburo divalente
alifático saturado de cadena lineal o ramificada que contiene por
lo menos un enlace triple carbono-carbono. Dicho
término se ejemplifica con grupos tales como etinilo, propinilo,
n-butinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo,
heptinilo, octinilo, decinilo y similares.
Los términos "alquileno" o "grupo
alquileno" se refieren a un radical hidrocarburo divalente
alifático de cadena lineal o ramificada que presenta el número
especificado de átomos de carbono. Dicho término se ejemplifica con
grupos tales como metileno, etileno, propileno,
n-butileno y similares, y alternativa y
equivalentemente puede designarse en la presente invención como
-(alquilo)-.
Los términos "alquenileno" o "grupo
alquenileno" se refieren a un radical hidrocarburo divalente
alifático de cadena lineal o ramificada que presenta el número
especificado de átomos de carbono y por lo menos un enlace doble
carbono-carbono. Dicho término se ejemplifica con
grupos tales como etenileno, propenileno,
n-butenileno y similares, y alternativa y
equivalentemente puede designarse en la presente invención como
-(alquilenilo)-.
Los términos "alquinileno" o "grupo
alquinileno" se refieren a un radical hidrocarburo divalente
alifático de cadena lineal o ramificada que contiene por lo menos
un enlace triple carbono-carbono. Dicho término se
ejemplifica con grupos tales como etinileno, propinileno,
n-butinileno, 2-butinileno,
3-metilbutinileno, n-pentinileno,
heptinileno, octinileno, decinileno y similares, y alternativa y
equivalentemente puede designarse en la presente invención como
-(alquinilo)-.
Los términos "alquinileno" o "grupo
alquinileno" se refieren a un radical hidrocarburo divalente
alifático de cadena lineal o ramificada que contiene por lo menos
un enlace triple carbono-carbono. Dicho término se
ejemplifia con grupos tales como etinileno, propinileno,
n-butinileno, 2-butinileno,
3-metilbutinileno, n-pentinileno,
heptinileno, octinileno, decinileno y similares, y alternativa y
equivalentemente pueden designarse en la presente invención como
-(alquinilo).
Los términos "alcoxi" o "grupo alcoxi"
se refieren a un radical monovalente de fórmula AlcO, en la que Alc
es un grupo alquilo. Dicho término se ejemplifica con grupos tales
como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi y
similares.
Los términos "ariloxi" o "grupo
ariloxi" se refieren a un radical monovalente de fórmula ArO-, en
la que Ar es arilo. Dicho término se ejemplifica mediante grupos
tales como fenoxi, naftoxi y similares.
Los términos "alquilcarbonilo", "grupo
alquilcarbonilo", "alcanoilo" o "grupo alcanoilo" se
refieren a un radical monovalente de fórmula AlcC(O)-, en la
que Alc es alquilo o hidrógeno.
Los términos "arilcarbonilo", "grupo
arilcarbonilo", "aroilo" o "grupo aroilo" se refieren a
un radical monovalente de fórmula ArC(O)-, en la que Ar es
arilo.
Los términos "acilo" o "grupo acilo"
se refieren a un radical monovalente de fórmula RC(O)-, en la
que R es un sustituyente seleccionado de entre hidrógeno o un
sustituyente orgánico. Entre los sustituyentes ejemplares se
incluyen alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo y similares. Como tales, los
términos comprenden grupos alquilcarbonilos y grupos
arilcarbonilos.
Los términos "acilamino" o "grupo
acilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula
RC(O)N(R)-, en la que cada R es un
sustituyente seleccionado de entre hidrógeno o un grupo
sustituyente.
Los términos "alcoxicarbonilo" o "grupo
alcoxicarbonilo" se refieren a un radical monovalente de fórmula
AlcO-C(O)-, en la que Alc es alquilo. Entre
los grupos alcoxicarbonilo ejemplares se incluyen metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo y
similares.
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o
"grupo alquilaminocarboniloxi" se refieren a un radical
monovalente de fórmula R^{2}NC(O)O-, en la que cada
R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior.
El término "alcoxicarbonilamino" o "grupo
alcoxicarbonilamino" se refieren a un radical monovalente de
fórmula ROC(O)NH-, en la que R es alquilo
inferior.
Los términos "alquilcarbonilamino" o
"grupo alquilcarbonilamino" o "alcanoilamino" o "grupo
alcanoilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula
Alc-C(O)NH-, en la que Alc es alquilo.
Entre los grupos alquilcarbonilamino ejemplares se incluyen
acetamido (CH_{3}C(O)NH-).
Los términos "alquilaminocarboniloxi" o
"grupo alquilaminocarboniloxi" se refieren a un radical
monovalente de fórmula AlcNHC(O)O-, en la que Alc es
alquilo.
Los términos "amino" o "grupo amino"
se refieren a un grupo -NH_{2}.
Los términos "alquilamino" o "grupo
alquilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula
(Alc)NH-, en la que Alc es alquilo. Entre los grupos
alquilamino ejemplares se incluyen metilamino, etilamino,
propilamino, butilamino, terc-butilamino y
similares.
Los términos "dialquilamino" o "grupo
dialquilamino" se refieren a un radical monovalente de fórmula
(Alc)(Alc)N-, en la que cada Alc es, independientemente,
alquilo. Entre los grupos dialquilamino ejemplares se incluyen
dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, dipropilamino,
etilpropilamino y similares.
Las expresiones "amino sustituido" o
"grupo amino sustituido" se refieren a un radical monovalente
de fórmula -NR^{2}, en la que cada R es, independientemente, un
sustituyente seleccionado de entre hidrógeno o los sustituyentes
especificados (aunque en donde ambos Rs no pueden ser hidrógeno).
Entre los sustituyentes ejemplares se incluyen alquilo, alcanoilo,
arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo y similares.
Los términos "alcoxicarbonilamino" o
"grupo alcoxicarbonilamino" se refieren a un radical
monovalente de fórmula AlcOC(O)NH-, en la que Alc es
alquilo.
Los términos "ureido" o "grupo ureido"
se refieren a un radical monovalente de fórmula
R^{2}NC(O)NH-, en la que cada R es,
independientemente, hidrógeno o alquilo.
Los términos "halógeno" o "grupo
halógeno" se refieren a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "halo" se refiere a que uno o
más átomos de hidrógeno del grupo se sustituyen por grupos de
halógeno.
Los términos "alquiltio" o "grupo
alquiltio" se refieren a un radical monovalente de fórmula AlcS-,
en la que Alc es alquilo. Entre los grupos ejemplares se incluyen
metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio y similares.
Los términos "sulfonilo" o "grupo
sulfonilo" se refieren a un radical divalente de fórmula
-SO_{2}-.
Los términos "carbociclo" o "grupo
carbocíclico" se refieren a un radical monovalente o divalente
monocíclico o policíclico alifático estable de 3 a 15 elementos,
que consiste únicamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que
puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados,
preferentemente un anillo monocíclico de 5 a 7 elementos o un
anillo bicíclico de 7 a 10 elementos. A menos que se especifique lo
contrario, el carbociclo puede unirse en cualquier átomo de carbono
que resulte en una estructura estable y, en caso de encontrarse
sustituido, puede sustituirse en cualquier átomo de carbono adecuado
que resulte en una estructura estable. El término comprende
cicloalquilo (incluyendo espirocicloalquilo), cicloalquileno,
cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno
y similares.
Los términos "cicloalquilo" o "grupo
cicloalquilo" se refieren a un radical monovalente monocíclico o
policíclico alifático saturado de 3 a 15 elementos estable, que
consiste únicamente de átomos de carbono y de hidrógeno, que puede
comprender uno o más anillos fusionados o puenteados,
preferentemente un anillo monocíclico de 5 a 7 elementos o un
anillo bicíclico de 7 a 10 elementos. A menos que se especifique lo
contrario, el anillo cicloalquilo puede unirse en cualquier átomo
de carbono que resulte en una estructura estable y, en caso de
encontrarse sustituido, puede sustituirse en cualquier átomo de
carbono adecuado que resulte en una estructura estable. Entre los
grupos cicloalquilo ejemplares se incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclononilo, ciclodecilo, norbomanilo, adamantilo, tetrahidronaftilo
(tetialín), 1-decalinilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
1-metilciclopropilo,
2-metilciclopentilo,
2-metilciclooctilo y similares.
Los términos "arilo" o "grupo arilo"
se refieren a un radical carbocíclico aromático monovalente o
divalente de entre 6 y 14 átomos e carbono que presenta un único
anillo (por ejemplo fenilo o fenileno) o múltiples anillos
condensados (por ejemplo naftilo o antranilo). A menos que se
indique lo contrario, el anillo arilo puede unirse en cualquier
átomo de carbono adecuado que resulte en una estructura estable y,
en caso de sustituirse, puede sustituirse en cualquier átomo de
carbono adecuado que resulte en una estructura estable. Entre los
grupos arilo ejemplares se incluyen fenilo, naftilo, antrilo,
fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenilo y similares. Puede
abreviarse como "Ar".
Los términos "heteroarilo" o "grupo
heteroarilo" se refieren a un radical aromático estable de 5 a 14
elementos, monocíclico o policíclico, monovalente o divalente que
puede comprender uno o más anillos fusionados o puenteados,
preferentemente un radical monocílico de 5 a 7 elementos o un
radical bicíclico de 7 a 10 elementos, que presente entre uno y
cuatro heteroátomos en los anillos, independientemente seleccionados
de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que cualquier
heteroátomo de azufre puede oxidarse opcionalmente y cualquier
heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente oxidarse o
cuaternizarse. A menos que se indique lo contrario, el anillo
heteroarilo puede unirse en cualquier heteroátomo o átomo de
carbono adecuado que resulte en una estructura estable y, en caso
de sustituirse, puede sustituirse en cualquier heteroátomo o átomo
de carbono adecuado que resulte en una estructura estable. Entre
los heteroarilos ejemplares y preferentes se incluyen furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
tiiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
triazinilo, indolizinilo, azaindolizinilo, indolilo, azaindolilo,
diazaindolilo, dihidroindolilo, dihidroazaindoilo, isoindolilo,
azaisoindolilo, benzofuranilo, furanopiridinilo,
furanopirimidinilo, furanopirazinilo, furanopiridazinilo,
dihidrobenzofuranilo, dihidrofuranopiridinilo,
dihidrofuranopirimidinilo, benzodioxalanilo, benzotienilo,
tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tienopirazinilo,
tienopiridazinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrotienopiridinilo,
dihidrotienopirimidinilo, indazolilo, azaindazolilo,
diazaindazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotiazolilo,
tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo, benzoxazolilo,
oxazolopiridinilo, oxazolopirimidinilo, bencisoxazolilo, purinilo,
cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo, quinolinilo,
dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cinolinilo,
azacinolinilo, ftalazinilo, azaftalazinilo, quinazolinilo,
azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo, naftiridinilo,
dihidronaftiridinilo, tetrahidronaftiridinilo, pteridinilo,
carbazolilo, acridinilo, fenacinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo y
similares.
Los términos "heterociclo", "grupo
hterociclo", "heterociclilo" o "grupo heterociclilo" se
refieren a un anillo no aromático estable monocíclico de 5 a 7
elementos o policíclico de 7 a 10 elementos, que presenta entre uno
y tres heteroátomos en el anillo o anillos, independientemente
seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en los que
cualquier heteroátomo de azufre puede oxidarse opcionalmente y
cualquier heteroátomo de nitrógeno puede oxidarse o cuaternizarse
opcionalmente. A menos que se indique lo contrario, el anillo
heterociclilo puede unirse en cualquier heteroátomo o átomo de
carbono adecuado que resulte en una estructura estable y, en caso
de sustituirse, puede sustituirse en cualquier heteroátomo o átomo
de carbono adecuado que resulte en una estructura estable. Entre
los heterociclos ejemplares y preferentes se incluyen pirrolinilo,
pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo,
hexahidropiridazinilo y similares.
La expresión "compuestos de la invención" y
expresiones equivalentes pretenden comprender compuestos de fórmula
(I) tal como se describe en la presente invención, incluyendo los
tautómeros, los profármacos, las tales, particularmente las sales
farmacéuticamente aceptables, y los solvatos e hidratos de los
mismos, en donde el contexto lo permita. En general y
preferentemente, los compuestos de la invención y las formulas que
designan los compuestos de la invención se entiende que únicamente
incluyen los compuestos estables de los mismos y excluyen los
compuestos inestables, aunque un compuesto inestable pueda
considerarse literalmente comprendido por la fórmula del compuesto.
De manera similar, la referencia a intermediarios, se encuentren o
no reivindicados explícitamente, pretende comprender las sales y
solvatos de los mismos, en donde el contexto lo permita. En aras de
la claridad, en ocasiones se indican en el texto, en donde el
contexto lo permite, casos particulares, aunque estos casos son
puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros casos en donde
el contexto lo permite.
La expresión "grupo saliente" se refiere a
un grupo con el significado convencionalmente asociado a la misma
en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo
desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Entre los
ejemplos de grupos salientes se incluyen, aunque sin limitarse a
ellos, halógeno, alcanosulfoniloxi o arilensulfoniloxi, tal como
metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi,
tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente
sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares.
El término "solvente" o "solvente
adecuado" se refiere a un solvente o a una mezcla de solventes
que es sustancialmente inerte bajo las condiciones de la reacción
que se describe conjuntamente con dicho solvente o mezcla de
solventes, incluyendo, por ejemplo, éter dimetílico, éter
dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico,
tetrahidrofurano (THF), éter etilenglicoldimetílico (DME), éter
terc-butilmetílico (MTBE), benceno, tolueno,
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno, dicloroetano, acetato de etilo, acetona,
metiletil-cetona, metanol, etanol, propanol,
isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina y
similares, o mezclas de los mismos. A menos que se indique lo
contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente
invención son solventes sustanciaalmente inertes.
La expresión "grupo protector" se refiere a
un grupo químico que bloque selectivamente un sitio reactivo en un
compuesto multifuncional de manera que pueda llevarse a cabo una
reacción química selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido
en el significado asociado convencionalmente con el mismo en la
química sintética. Determinadas etapas sintéticas de la invención
se basan en que los grupos protectores bloquean átomos reactivos,
por ejemplo átomos de nitrógeno o de hidrógeno, presentes en los
reactivos. Por ejemplo, un grupo protector de amino o un grupo
protector de nitrógeno es un grupo orgánico destinado a proteger al
átomo de nitrógeno frente a reacciones no deseables durante los
procedimientos sintéticos. Entre los grupos protectores de nitrógeno
ejemplares se incluyen, aunque sin limitarse a ellos,
trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (BOC) y similares. De manera
similar, un grupo protector de hidroxi es un grupo orgánico
destinado a proteger el átomo de oxígeno de un grupo hidroxilo
frente a reacciones no deseables durante los procedimientos
sintéticos. Entre los grupos protectores de hidroxi se incluye,
aunque sin limitarse a ellos, bencilo, grupos sililo,
tetrahidropiranilo, ésteres y similares. El experto en la materia,
basándose en la descripción de la invención, sabrá cómo seleccionar
un grupo protector adecuado para su fácil eliminación y para la
capacidad de resistir las reacciones posteriores. Se describen
determinados grupos protectores en, por ejemplo, J.F.W. McOmie
(editor), Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press,
1973; T.W. Greene % P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis (3a edición), John Wiley & Sons, 1999; y P.J.
Kocienski, Protecting Groups (2a edición), Theime Medical Publ.,
2000, cada uno de los cuales se incorpora como referencia en su
totalidad. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa
posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica o
utilizando condiciones metabólicas u otras condiciones de
administración in vivo. La expresión "agente de grupo
protector" se refiere a condiciones de reacción o a un reactivo
que suministra un grupo protector deseado al sustrato.
Los términos "opcional" u
"opcionalmente" se refieren a que el suceso o circunstancia
posteriormente indicado puede ocurrir o no ocurrir, y que la
descripción incluye casos en los que ocurre el suceso o
circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, la
expresión "arilo opcionalmente sustituido" se refiere a que el
radical arilo puede sustituirse o no sustituirse y que la
descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como
radicales arilo que no presentan ninguna sustitución.
Las expresiones "compuesto estable" o
"estructura estable" se refieren a un compuesto que es
suficientemente robusto para resistir el aislamiento en un grado
útil de pureza respecto a la mezcla de reacción, y la formulación
en un agente terapéutico o diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un
compuesto que presente una "valencia incompleta" o que sea un
carbanión no es un compuesto contemplado por la invención.
El término "sustituido" se refiere a que
uno o más hidrógenos en un átomo de un grupo o dominio, designado
específicamente o no, se sustituye con una selección de entre el
grupo indicado de sustituyentes, con la condición de que la
valencia normal del átomo no se supere y que la sustitución resulte
en un compuesto estable. En el caso de que un enlace con un
sustituyente se demuestre que cruza el enlace que conecta dos átomos
en un anillo, en este caso dicho sustituyente puede unirse a
cualquier átomo en el anillo. En el caso de que se liste un
sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho
sustituyente se encuentra unido al resto del compuesto, dicho
sustituyente puede unirse mediante cualquier átomo en dicho
sustituyente. Por ejemplo, en el caso de que el sustituyente sea
piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo, a menos que se indique lo
contrario, dicho grupo piperazinilo, piperidinilo o tetrazolilo
puede unirse al resto del compuesto de la invención mediante
cualquier átomo en dicho grupo piperazinilo, piperidinilo o
tetrazolilo. Generalmente, en el caso de que cualquier sustituyente
o grupo aparezca más de una vez en cualquier constituyente o
compuesto, la definición del mismo en cada aparición es
independiente de su definición en cualquier otra aparición. De esta
manera, por ejemplo en el caso de que se demuestre que un grupo se
encuentra sustituido con 0 a 2 R^{5}, dicho grupo se encuentra
opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{5} en cada
aparición y se selecciona independientemente de entre la lista
definida de posibles R^{5}. Dichas combinaciones de sustituyentes
y/o variables, sin embargo, son permisibles únicamente en el caso
de que dichas combinaciones resulten en compuestos estables.
En una realización específica, el término "en
torno a" o "aproximadamente" se refiere a 20% o menos,
preferentemente 10% o menos, y más preferentemente 5% o menos, de
un valor o intervalo dado.
El rendimiento de cada una de las reacciones
indicadas en la presente invención se expresa en porcentaje del
rendimiento teórico.
La invención proporciona procedimientos para
preparar compuestos de fórmula (I). En todos los esquemas, a menos
que se indique lo contrario, R^{1} a R^{5} en las fórmulas,
posteriormente, pueden presentar los significados de R^{1} a
R^{5} indicados en la presente invención y además en las
solicitudes de patente de alcohol
trifluorometilo-sustituido. Los intermediarios
utilizados en la preparación de compuestos de la invención se
encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente
mediante métodos conocidos por el experto en la materia.
Las condiciones y tiempos de reacción óptimos
pueden variar dependiendo de los reactivos particulares utilizados.
A menos que se indique lo contrario, los solventes, temperaturas,
presiones y otras condiciones de reacción pueden ser fácilmente
seleccionados por el experto ordinario en la materia. Se
proporcionan procedimientos específicos en la sección de Ejemplos
experimentales. Típicamente puede llevarse a cabo el seguimiento del
progreso de la reacción mediante cromatografía líquida de alto
rendimiento (HPLC) o mediante cromatografía en capa fina (TLC), en
caso que se desee, y los intermediarios y productos pueden
purificarse mediante cromatografía en gel de sílice y/o mediante
recristalización.
A continuación se proporciona un ejemplo
representativo que ilustra el procedimiento de la invención. La HPLC
utilizada para caracterizar productos e intermediarios se llevó a
cabo en una columna Super-ODS C_{18} (Supelco,
parte nº 818197, 4,6 mm x 10 cm) eluyendo con un gradiente de 5% de
acetonitrilo/95% de agua/0,05% de TFA a 95% de acetonitrilo/5% de
agua/0,05% de TFA durante 15 minutos, manteniendo después las
proporciones 95% de acetonitrilo/5% de agua/0,05% de TFA durante 5
minutos. Las referencias a la concentración o a la evaporación de
las soluciones se refieren a la concentración en un evaporador
giratorio.
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Las condiciones de la síntesis eran las
siguientes:
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Se cargaron 287 g (2,24 moles) de
3,3-dimetilacrilato de etilo y 420 ml (3,36 moles)
de 4-bromoanisol en un matraz de tres cuellos de 5
litros bajo nitrógeno. A este matraz se añadieron 944 ml de ácido
metanosulfónico en una porción, bajo agitación. La temperatura
T_{int} se elevó de 18,6ºC a 25,6ºC. Se calentó la mezcla de
reacción a T_{int}=65ºC durante 19 horas. La HPLC indicó una
conversión de \sim60% del 3,3-dimetilacrilato de
etilo en producto. La mezcla de reacción se enfrió con la ayuda de
un baño de hielo-agua hasta T_{int}=15,0ºC. A
continuación, se añadió 1 litro de agua mediante un embudo de
adición a una tasa suficiente para mantener una T_{int} inferior
a 40ºC. Tras la adición, se llevó la temperatura a \sim20ºC y se
añadió 1 litro de heptano y la mezcla se agitó vigorosamente
durante 5 minutos. Las capas se separaron. La HPLC de la capa acuosa
demostró la ausencia de producto. La capa orgánica se lavó con dos
porciones de 500 ml de agua y se concentró in vacuo,
proporcionando 879 g de producto crudo, que se disolvió en 1 litro
de metanol. A continuación, se añadió una solución de 358,4 g de
NaOH en 1 litro de agua. La mezcla de reacción se calentó a
T_{int}=65ºC durante 3 horas. La HPLC demostró la conversión
completa del éster en el ácido correspondiente. La mezcla de
reacción se enfrió con un baño de hielo-agua hasta
T_{int}=18,0ºC. Se añadió 1 litro de agua y la mezcla de reacción
se extrajo con 1 litro de CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se
acidificó hasta pH 1 con HCl concentrado bajo enfriamiento con un
baño de hielo-agua. La capa acuosa se extrajo con
dos porciones de 1 litro de EtOAc y los extractos orgánicos se
concentraron in vacuo, proporcionando el producto crudo. Se
añadieron 800 ml de hexano al producto crudo y la mezcla se agitó
vigorosamente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sólido
se lavó con hexanos, proporcionando el producto puro. Tras secar
bajo alto vacío, se obtuvieron 294,2 g de sólido granular blanco
(rendimiento: 46%). HPLC: 99,8% del área. Quedó producto adicional
en el filtrado.
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Se cargaron 800 g (2,79 moles) del ácido
carboxílico de partida en un matraz de 22 litros. A continuación,
se añadieron 4 litros de tolueno y la suspensión resultante se agitó
a T_{int}=21,0ºC bajo un flujo de N_{2}, añadiendo
simultáneamente 2,36 litros (16,7 moles) de TFAA en una porción. Se
obtuvo una T_{int}=15,0ºC y una solución homogénea tras la
adición. La mezcla de reacción se enfrió hasta T_{int}=9,0ºC con
un baño de hielo seco/IPA (T_{ext}=-30ºC) y se añadieron 1,81
litros (22,3 moles) de piridina con un embudo de adición. La
temperatura T_{int} era de 16,7ºC tras la adición. El baño de
hielo seco/IPA se sustituyó por una manta de calentamiento y la
mezcla de reacción se calentó hasta T_{int}=60ºC durante 45
minutos. Se observó un reflujo moderado. El color de reacción viró
gradualmente de amarillo pálido a marrón oscuro. Tras 8 horas a
T_{int}=60ºC, se detuvo el calentamiento y se dejó que la mezcla
de reacción se enfriase hasta T_{int}=27,9ºC durante 14,5 horas.
La mezcla de reacción se enfrió hasta T_{int}=9,0ºC en un baño de
hielo seco/IPA (T_{ext}=-50ºC). Se añadieron gota a gota 2 litros
de agua con un embudo de adición (precaución: exotérmico!). Se
añadió hielo seco según resultase necesario durante la adición para
mantener la temperatura interna entre 9,0ºC y 37,0ºC. Tras la
adición de los primeros \sim400 ml (20%) de agua, la exoterma era
mucho menos vigorosa. La adición requirió \sim30 minutos. Tras la
adición, se retiró el baño de enfriamiento y se sustituyó por una
manta de calentamiento. La mezcla de reacción se calentó a
T_{int}=45ºC durante 2 horas. La HPLC demostró la conversión de
todos los intermediarios en producto. Tras el enfriamiento hasta la
temperatura ambiente, se añadieron 200 gramos de NaCl y la mezcla
de reacción se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Las capas se
separaron y la capa orgánica se lavó con 2 litros de agua, seguido
de 2 litros de solución acuosa 2 N de NaOH y finalmente con 2
litros de agua, proporcionando ~4,1 litros de solución marrón
oscuro. Lo anterior se concentró in vacuo y se lavó con dos
porciones de 300 ml de tolueno y se secó bajo alto vacío,
proporcionando 742,8 g de producto crudo en forma de un aceite
marrón oscuro. El ensayo de HPLC demostró 91,0% en peso de producto
(676,0 g, 71%). KF=0,01% (105,2 ppm), HPLC: 91,7% del área.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron 77,3 ml (0,973 moles) de acetato de
metilo en un matraz de 5 litros bajo N_{2}. Se cargaron 1,1
litros de THF mediante una cánula y la mezcla de reacción se enfrió
hasta T_{int}=-70ºC. Se añadieron 778 ml (0,778 moles) de LiHMDS
(1 M en THF) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó bajo
agitación a T_{int}=-70ºC durante 30 minutos. Se añadió gota a
gota una solución de 165 g (0,487 moles) de la
trifluorometil-cetona en 300 ml de THF durante 20
minutos (se mantuvo la T_{int} a menos de -67ºC durante la
adición). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La
HPLC indicó que la reacción se había completado. Los extractos
orgánicos se concentraron in vacuo, proporcionando 256,2 g de
producto crudo, que se utilizó en la etapa siguiente. HPLC: 96,6%
del área.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 256,2 g (0,487 moles) del éster
metílico crudo anteriormente indicado en 1,0 litros de MeOH, en un
matraz de 5 litros. Se añadió una solución de 136,5 g (2,43 moles)
de KOH en 1,0 litro de agua. Se formó inmediatamente un precipitado
amarillo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas. La HPLC demostró la conversión completa en
producto. Se añadió 1,0 litro de agua y la mezcla de reacción se
extrajo con 1,0 litros de CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se
acidificó a pH=1 con solución acuosa al 10% de HCl y se extrajo con
2 x 1,0 litros de CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró in vacuo,
proporcionando 179,8 g del ácido deseado en forma de un sólido pardo
(93% en 2 etapas). HPLC: 100% del área.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 4,04 g del ácido crudo (0,12
mmoles) en 13,7183 g (15,0 ml) de EtOAc y la solución se calentó a
75ºC. Se añadieron 0,682 g (4,5714 mmoles, 0,4517 equivalentes) de
(+)-cis-1-amino-2-indanol
a la solución y la solución se inoculó con 15 mg del diastereómero
deseado. Tras 10 minutos, la suspensión semisólida se diluyó
adicionalmente con 2,6152 g (3,0 ml) de EtOAc a -78ºC y se envejeció
durante 10 minutos. La suspensión resultante se trató con 4
porciones, durante 40 minutos a intervalos de 10 minutos, de 0,171 g
(0,1133 equivalentes) del
(+)-cis-1-amino-2-indanol
hasta la adición de 1,3660 g (9,1562 milimoles, 9,048 equivalentes).
Tras agitar durante 1 hora, el lote se enfrió a 20ºC durante 1,5
horas utilizando una gradación lineal (38,7ºC/hora) y después se
envejeció a 20ºC durante 1 hora. La suspensión se filtró y se lavó
con 15 ml de EtOAc en porciones de 3,5 ml y se secó durante 1 hora
en el embudo de filtración utilizando un vacío. Se obtuvieron 2,6 g
(93% basado en el enantiómero deseado) del producto resuelto.
Pérdida de TGA <1%, ee: 99,61%.
Se suspendieron 773,3 g (1,410 moles) de sal en
2,0 litros de EtOAc. La suspensión se agitó añadiendo
simultáneamente 2,0 litros de solución acuosa 2 N de HCl. La mezcla
se agitó hasta la disolución de la sal (~20 minutos). Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con 0,5 litros de EtOAc. Las
capas orgánicas agrupadas se filtraron a través de una almohadilla
corta (1 cm) de SiO_{2} y se concentraron in vacuo,
proporcionando \sim660 g de un aceite viscoso. Éste se lavó con 1
litro de MeOH y se secó bajo alto vacío durante \sim80 horas,
proporcionando 592,5 g de un sólido cristalino blanco. HPLC: 99,5%
del área. La RMN ^{1}H mostró un ácido puro y una cantidad
reducida de MeOH. Puede hacerse que la capa acuosa sea básica y
extraerse para recuperar el aminoindanol.
Se disolvieron 91,85 g (0,230 moles) del ácido
anteriormente indicado en 0,82 litros de MeOH. A continuación, se
añadieron 16 ml de H_{2}SO_{4} concentrado y la mezcla de
reacción se calentó a Tint=65ºC durante 14 horas. La HPLC demostró
que 99,3% del área era producto. Tras enfriar hasta la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo hasta
\sim1/2 volumen y se añadieron 0,8 litros de EtOAc, seguido de la
adición cuidadosa de 2 x 500 ml de solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró in vacuo, proporcionando 95,8 g del producto puro
en forma de un sólido cristalino blanco. HPLC: 100% del área.
Se cargaron 39,1 g (0,574 moles) de imidazol en
un matraz de 3 litros. Se añadió una solución de 95,8 g (0,230
moles) de material de partida en 0,46 litros de DMF y la mezcla se
agitó hasta obtener una solución transparente. Se añadieron gota a
gota 43,7 ml (0,335 moles) de TMSCl durante 20 minutos mediante un
embudo de adición y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 46 horas. HPLC: producto en 98,5% del área. A
continuación se añadieron 0,8 litros de hexanos y 0,8 litros de agua
y la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con 0,4 litros de hexanos. Los
extractos orgánicos agrupados se lavaron con 0,8 litros de agua y
0,8 litros de solución saturada de NaHCO_{3} y se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron a través de una almohadilla corta
(1/2'') de SiO_{2}, y se concentraron in vacuo,
proporcionando 108,1 g del producto deseado en forma de un aceite
incoloro, 97% en 2 etapas. HPLC: 100% del área.
Se cargaron 59,5 g (0,550 moles) de
3-amino-4-metilpiridina
en un matraz seco bajo N_{2}. Se añadieron 2,36 litros de THF
anhidro mediante una cánula y la mezcla se agitó y se enfrió hasta
T_{int}=-65ºC. Se añadieron 786 ml (1,10 moles) de
sec-BuLi (1,4 M/ciclohexano) mediante una cánula a
una tasa suficiente para mantener una temperatura T_{int}
inferior a -50ºC (~50 minutos). Se dejó que la mezcla de reacción se
calentase hasta T_{int}=15ºC durante 3 horas y 20 minutos. Se
obtuvo una suspensión naranja. La mezcla de reacción se enfrió
hasta T_{int}=-45ºC y se añadieron gota agota 80,5 g (0,166 moles)
de éster metílico en 85 ml de THF anhidro durante \sim5 minutos.
La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos (se elevó la
T_{int} hasta -35ºC). La HPLC demostró la inexistencia de éster
de partida. La reacción se enfrió hasta T_{int}=-60ºC y se
refrescó con 315 ml de HCl 6 N, manteniendo simultáneamente una
temperatura T_{int} inferior a -30ºC (5 minutos). La reacción se
agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se dejó reposar a temperatura ambiente, durante la noche. Se
separaron las capas. La capa orgánica se lavó con 310 ml de solución
saturada de NaHCO_{3} y se concentró in vacuo hasta formar
un aceite naranja. El aceite se disolvió en 2,4 litros de metanol y
la solución se enfrió hasta T_{int}=12ºC. Se añadió una solución
de 200 ml de NaOH 2 N durante 1 minuto. Se retiró el baño de hielo
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas. La HPLC demostró que la desprotección se había completado.
Se añadieron 80 ml de solución 6 N de HCl hasta llevar el pH a
\sim7. Se evaporó el solvente in vacuo, proporcionando un
aceite naranja. Se añadieron 2,4 litros de MTBE y 1 litro de agua.
Tras la mezcla, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó
con 0,5 litros de solución saturada de NaHCO_{3} y después con
0,5 litros de solución hipersalina. La capa orgánica se concentró
in vacuo, proporcionando 82,4 g de un sólido pardo, Se
añadieron 250 ml de MTBE, proporcionando una solución transparente.
Tras agitar, se formó un precipitado sólido blanco. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, se filtró y el
sólido se lavó con el filtrado, seguido de MTBE/hexano 1:1, se secó
al aire y finalmente se secó bajo alto vacío, proporcionando 58,4 g
(63%) del compuesto del título en forma de un sólido pulverulento
blanco. La HPLC demostró que constituía 96,7% del área. La RMN
^{1}H demostró un solvato de MTBE.
Claims (31)
1. Procedimiento para la síntesis
estereoselectiva de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es un grupo arilo o heteroarilo, cada
uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos
sustituyentes,
en el que cada grupo sustituyente de R^{1} es,
independientemente, alquilo C_{1}-C_{5},
alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, alquiniloxi
C_{2}-C_{5}, ariloxi, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, alcanoilo
C_{1}-C_{5}, aroilo, trifluorometilo,
trifluorometoxi o alquiltio C_{1}-C_{5},
en el que cada grupo sustituyente de R^{1} se
sustituye opcionalmente, de manera independiente, con uno a tres
grupos sustituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi, flúor,
cloro o alcoxi,
R^{2} y R^{3} son, cada uno
independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{5}, o R^{2} y R^{3} conjuntamente
con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo
espirocicloalquilo C_{3}-C_{8},
R^{4} es CH_{2},
R^{5} es el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
A es el punto de unión a R^{4},
W, X, Y o Z es N o CH y por lo menos uno de
entre W, X, Y o Z es N, y
R^{6} es H, alquilo o arilo, y
R^{5} se sustituye opcionalmente con uno a
tres grupos sustituyentes, en los que cada grupo sustituyente de
R^{5} es, independientemente, alquilo
C_{1}-C_{5}, alquenilo
C_{2}-C_{5}, alquinilo
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo,
alcoxi C_{1}-C_{5}, alqueniloxi
C_{2}-C_{5}, alquiniloxi
C_{2}-C_{5}, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{5}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi,
alquil-C_{1}-C_{5}-aminocarboniloxi,
dialquil-C_{1}-C_{5}-aminocarboniloxi,
alcanoil-C_{1}-C_{5}-amino,
alcoxi-C_{1}-C_{5}-carbonilamino,
alquil-C_{1}-C_{5}-sulfonilamino,
aminosulfonilo,
alquil-C_{1}-C_{5}-aminosulfonilo,
dialquil-C_{1}-C_{5}-aminosulfonilo,
halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo,
trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, en los que el
átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente, de manera
independiente, con alquilo C_{1}-C_{5} o
alquiltio C_{1}-C_{5}, en el que el átomo de
azufre se oxida opcionalmente formando un sulfóxido o una
sulfona,
en los que cada grupo sustituyente de R^{5} se
sustituye opcionalmente, de manera independiente, con uno a tres
grupos sustituyentes seleccionados de entre alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxi, oxo, ciano,
amino o trifluorometilo,
\newpage
comprendiendo el procedimiento siguiente:
(a) hacer reaccionar un material de partida de
fórmula A con un éster insaturado de fórmula B en presencia de un
ácido adecuado, sin un solvente o con un solvente adecuado, a una
temperatura adecuada para proporcionar un éster de fórmula C:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hidrolizar el éster de fórmula C utilizando
una base adecuada en agua, con o sin un solvente orgánico, a una
temperatura adecuada para proporcionar un ácido de fórmula D:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(c) hacer reaccionar el ácido de fórmula D con
TFAA, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a
una temperatura adecuada para proporcionar una
trifluorometil-cetona de fórmula E:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) hacer reaccionar la
trifluorometil-cetona de fórmula E con un acetato en
presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una
temperatura adecuada para preparar un éster de fórmula F:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(e) hidrolizar el éster de fórmula F con una
base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada
para obtener un ácido de fórmula G:
\vskip1.000000\baselineskip
(f) hacer reaccionar el ácido de fórmula G con
una base de resolución adecuada para proporcionar un diastereómero
puro, seguido de la reacción del diastereómero puro con una base
adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para
proporcionar un enantiómero puro de fórmula H, o hacer reaccionar un
diastereómero puro del ácido de fórmula G con un ácido adecuado en
un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un
enantiómero puro de fórmula H:
\vskip1.000000\baselineskip
(g) hacer reaccionar el ácido de fórmula H,
seguido de un alcohol adecuado, R'-OH, en el que R'
es un grupo alquilo, seguido de la protección del alcohol terciario
con un agente de grupo protector PG-Y, en el que Y
es un grupo saliente, a una temperatura adecuada para proporcionar
el éster de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
y
(h) hacer reaccionar el éster de fórmula I con
un compuesto de fórmula J, en la que W, X, Y o Z es N o CH, por lo
menos uno de entre W, X, Y o Z es N, y R^{6} es H, alquilo o
arilo, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a
una temperatura adecuada para obtener un compuesto de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el solvente adecuado de la etapa (a) es tetracloruro de
carbono, disulfuro de carbono, hidrocarburos tales como heptano,
hexano o una mezcla de los mismos.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que no se utiliza ningún solvente de la etapa (a).
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el ácido adecuado de la etapa (a) es ácido hidroclórico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, un ácido alquilsulfónico o
arilsulfónico, o TiCl_{4} o AlCl_{3}.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura adecuada de la etapa (a) es de entre 0ºC y
180ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el solvente adecuado de la etapa (b) es agua, un alcohol
alquílico, éter dimetílico, éter dietílico, éter dipropílico, éter
diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, éter
etilenglicoldimetílico, éter terc-butilmetílico o
una mezcla de los mismos.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base adecuada de la etapa (b) es un hidróxido
metálico.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura adecuada de la etapa (b) es de entre 0ºC y
100ºC.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el solvente adecuado de la etapa (c) es tolueno, xileno,
heptano, éter dimetílico, éter dietílico, éter dipropílico, éter
diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, éter
etilenglicoldimetílico, éter terc-butilmetílico o
una mezcla de los mismos.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base adecuada de la etapa (c) es piridina, lutidina,
trietilamina o base de Hünig.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura adecuada de la etapa (c) es de entre 20ºC y
150ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el solvente adecuado de la etapa (d) es tetrahidrofurano,
éter etilenglicoldimetílico, éter
terc-butilmetílico, éter dietílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tolueno, xileno o
dimetilformamida.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base adecuada de la etapa (d) es hexametildisilazida de
litio (LiHMDS), hexametildisilazida sódica (NaHMDS),
hexametildisilazida de potasio (KHMDS), LDA, LiH, NaH, KH o
NaNH_{2}.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el reactivo acetato adecuado de la etapa (d) es acetato de
metilo, acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de
butilo.
15. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura adecuada de la etapa (d) es de entre -70ºC y
50ºC.
16. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el solvente adecuado de la etapa (e) es metanol, etanol,
propanol, alcohol isopropílico, butanol,
terc-butanol, éter dietílico, éter dipropílico, éter
diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, éter
etilenglicoldimetílico, éter terc-butilmetílico o
una mezcla de los mismos.
17. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base adecuada de la etapa (e) es hidróxido de potasio,
hidróxido de sodio o hidróxido de litio.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura adecuada de la etapa (e) es de entre -40ºC y
80ºC.
19. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base de resolución adecuada de la etapa (f) es (+ o
-)-cis-1-amino-2-indanol,
quinina, quinidina, (+ o -)-efedrina, (+ o
-)-desoxiefedrina, (+ o
-)-metilbencilamina, (+ o
-)-(1-naftil)etilamina o (+ o
-)(2-naftil)etilamina.
20. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base adecuada de la etapa (f) es hidróxido de potasio,
hidróxido de litio, bicarbonato sódico, carbonato sódico,
bicarbonato potásico, carbonato potásico o carbonato de litio.
21. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el ácido adecuado de la etapa (f) es ácido hidroclórico,
ácido sulfúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
p-tolilsulfónico u otro ácido arilsulfónico o
alquilsulfónico.
22. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el solvente adecuado de la etapa (f) es diclorometano, éter
dietílico, acetato de etilo o éter
terc-butilmetílico.
23. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura adecuada de la etapa (f) es de entre -10ºC y
150ºC.
24. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa de esterificación de la etapa (g) se lleva a cabo
mediante el tratamiento del ácido libre con metanol en presencia de
un catalizador ácido seleccionado de entre ácido sulfúrico, ácido
hidroclórico, ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico y ácido acético.
25. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que, en el agente de grupo protector PG-Y de la
etapa (g), el grupo protector PG es un grupo trialquilsililo, un
éter de alquilo inferior, un grupo alquilo inferior o se encuentra
internamente protegido en forma de una
\beta-lactona con el grupo
carboxilo-terminal, y el grupo saliente Y es Cl, Br,
I, MsO, TsO o TfO.
26. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el solvente adecuado de la etapa (g) es diclorometano.
27. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura adecuada de la etapa (g) es de entre 0ºC y
150ºC.
28. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el solvente adecuado de la etapa (h) es tetrahidrofurano,
éter etilenglicoldimetílico, éter
terc-butilmetílico, éter dietílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tolueno, benceno,
xileno, hexano, pentano, heptano, cloruro de metileno o una mezcla
de los mismos.
29. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la base adecuada de la etapa (h) es n-BuLi,
sec-BuLi o terc-BuLi, opcionalmente
incluyendo aditivos tales como
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA),
\beta-dialquilaminoalcoholes, esparteína o
poliéteres.
30. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la temperatura adecuada de la etapa (h) es de entre -70ºC y
50ºC.
31. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de fórmula J es
3-amino-4-picolina,
4-amino-3-picolina,
2-amino-3-picolina,
o
3-amino-2-picolina,
cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido en el
anillo o en el grupo metilo con un sustituyente compatible con
alquil-litio.
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