JP4971343B2 - エポキシ化合物及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、エポキシ化合物及びその製造方法に関する。
一般式（１）
Figure 0004971343
 ［式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す。
Ｒ２は、一般式（Ａ１）で表されるピペリジル基又は一般式（Ａ２）で表されるピペラジル基を示す。
Figure 0004971343
 （式中、Ｒ３は、
（Ａ１ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
（Ａ１ｂ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
（Ａ１ｃ）フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
（Ａ１ｄ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
（Ａ１ｅ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基、又は
（Ａ１ｆ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。）
Figure 0004971343
 （式中、Ｒ４は、
（Ａ２ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
（Ａ２ｂ）ハロゲン置換フェニル基を示す。）
ｎは１−６の整数を示す。］
で表される２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物又はその塩は、抗結核薬として有用な化合物である（国際公報第２００４／０３３４６３、国際公報第２００４／０３５５４７、国際公報第２００５／０４２５４２）。これらの特許文献には、当該２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物の製法として、例えば、下記の反応式Ａに示す方法が開示されている：
反応式Ａ
Figure 0004971343
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上記に同じ。Ｘ１は、ハロゲン原子又はニトロ基を示す。］
上記オキサゾール化合物は、抗結核薬として重要な化合物であり、該化合物を工業的に有利に製造する別の方法の開発が切望されている。
本発明は、一般式（１）で表される２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物を高収率かつ高純度で製造するための新規な中間体及び当該中間体の製法を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記一般式（１）で表される２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（２）で表されるエポキシ化合物を出発原料として用いることによって、抗結核薬の有効成分である一般式（１）で表される２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物を、高収率かつ高純度で製造することができることを見出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
本発明は、以下の項１及び２に示すエポキシ化合物又はその塩を提供する。
項１．
一般式（２）
Figure 0004971343
 ［式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す。
Ｒ２は、一般式（Ａ１）で表されるピペリジル基又は一般式（Ａ２）で表されるピペラジル基を示す。
Figure 0004971343
 （式中、Ｒ３は、
（Ａ１ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
（Ａ１ｂ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
（Ａ１ｃ）フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
（Ａ１ｄ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
（Ａ１ｅ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基又は
（Ａ１ｆ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。）
Figure 0004971343
 （式中、Ｒ４は、
（Ａ２ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
（Ａ２ｂ）ハロゲン置換フェニル基を示す。）
ｎは１−６の整数（好ましくは１）を示す。］
で表されるエポキシ化合物又はその塩。
項２．
１）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
２）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
３）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン
４）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン
５）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン
６）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン
７）（Ｒ）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピペリジン
８）（Ｒ）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン
９）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン
１０）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン
１１）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）］アミノピペリジン
１２）（Ｒ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）］アミノ−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン
１３）（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピペラジン
１４）（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペラジン
１５）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン、及び
１６）（Ｒ）−１−（４−（オキシラニルメトキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン
からなる群から選ばれるエポキシ化合物又はその塩。
本発明はまた、以下の項３に示すエポキシ化合物又はその塩の製造方法を提供する。
項３．一般式（３）：
Figure 0004971343
 ［式中、Ｒ１及びｎは前記と同じ。
Ｘ２はハロゲン又はハロゲンと同様の置換反応を起こす基を示す。］
で表される化合物又はその塩と一般式（４）：
Figure 0004971343
 ［式中、Ｒ２は前記と同じ。］
で表される化合物又はその塩とを反応させる、一般式（２）：
Figure 0004971343
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同じ］
で表されるエポキシ化合物又はその塩を製造する方法。
本発明は、また、以下の項４に示すオキサゾール化合物又はその塩の製造方法を提供する。
項４．一般式（５）
Figure 0004971343
 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩と一般式（２）
Figure 0004971343
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同じ。］
で表されるエポキシ化合物又はその塩とを反応させる、一般式（１）：
Figure 0004971343
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同じ。］
で表されるオキサゾール化合物又はその塩を製造する方法。
本発明の一般式（２）のエポキシ化合物又はその塩は、文献未記載の新規化合物である。
本発明の一般式（２）のエポキシ化合物又はその塩は、医薬、農薬の合成中間体、殊に抗結核薬として重要な一般式（１）で表されるオキサゾール化合物又はその塩を製造するための中間体として有用である。
上記一般式（２）で示されるエポキシ化合物としては、
１）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
２）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
３）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン
４）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン
５）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン
６）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン
７）（Ｒ）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピペリジン
８）（Ｒ）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン
９）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン
１０）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン
１１）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）］アミノピペリジン
１２）（Ｒ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）］アミノ−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン
１３）（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピペラジン
１４）（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペラジン
１５）（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン、及び
１６）（Ｒ）−１−（４−（オキシラニルメトキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン
からなる群から選ばれる化合物又はその塩が好ましい。
本明細書において示される各基は、具体的には次の通りである。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、例えば、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシ基等が含まれる。
ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、ハロゲン原子が１〜７個、好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、２−クロロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペンチルオキシ、５−クロロペンチルオキシ、６，６，６−トリフルオロへキシルオキシ、６−クロロヘキシルオキシ基等が含まれる。
フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基としては、例えば、フェニル基上に前記例示のハロゲン置換低級アルコキシ基が１〜３個（好ましくは１個）置換しているフェノキシ基を挙げることができる。
低級アルキル基としては、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル基等が含まれる。
ハロゲン置換低級アルキル基としては、ハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、３−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、４，４，４，３，３−ペンタフルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、２−クロロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、５−クロロペンチル、６，６，６−トリフルオロへキシル、６−クロロヘキシル等が含まれる。
フェノキシ置換低級アルキル基としては、フェノキシ基が１個置換した前記低級アルキル基を例示できる。より具体的には、フェノキシメチル、２−フェノキシエチル、１−フェノキシエチル、２−フェノキシエチル、２−フェノキシ−１−メチルエチル、２−フェノキシ−１−エチルエチル、３−フェノキシプロピル、４−フェノキシブチル等が含まれる。
フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基としては、例えば、フェニル基上に前記例示のハロゲン置換低級アルキル基が１〜３個（好ましくは１個）置換している前記例示のフェノキシ置換低級アルキル基を挙げることができる。
低級アルコキシ低級アルキル基としては、前記例示の低級アルコキシ基が１個置換した前記例示の低級アルキル基を例示できる。より具体的には、メトキシメチル、２−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、２−イソブトキシエチル、２，２−ジメトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−エチルエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−イソブトキシプロピル、３−ｎ−ブトキシプロピル、４−ｎ−プロポキシブチル、１−メチル−３−イソブトキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ｎ−ペンチルオキシエチル、５−ｎ−ヘキシルオキシペンチル、６−メトキシヘキシル、１−エトキシイソプロピル、２−メチル−３−メトキシプロピル基等が含まれる。
フェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基としては、低級アルコキシ基上にフェニル基が１個置換した前記低級アルコキシ低級アルキル基を例示できる。より具体的には、ベンジルオキシメチル、（２−フェニルエトキシ）メチル、（１−フェニルエトキシ）メチル、３−（３−フェニルプロポキシ）プロピル、４−（４−フェニルブトキシ）ブチル、５−（５−フェニルペンチルオキシ）ペンチル、６−（６−フェニルヘキシルオキシ）ヘキシル、１，１−ジメチル−（２−フェニルエトキシ）エチル、２−メチル−３−（３−フェニルプロポキシ）プロピル、２−ベンジルオキシエチル、１−ベンジルオキシエチル、３−ベンジルオキシプロピル、４−ベンジルオキシブチル、５−ベンジルオキシペンチル、６−ベンジルオキシヘキシル基等を例示できる。
フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、フェニル基上に、前記例示のハロゲン原子が１〜７個、より好ましくは１〜３個置換している前記例示のフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基を挙げることができる。
フェニル置換低級アルキル基としては、フェニル基が１個置換した前記低級アルキル基を例示できる。より具体的には、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、１，１−ジメチル−３−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル基等が含まれる。
フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基としては、例えば、フェニル基上に前記例示のハロゲン置換低級アルコキシ基が１〜３個（好ましくは１個）置換している前記例示のフェニル置換低級アルキル基を挙げることができる。
フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基としては、例えば、フェニル基上に前記例示のハロゲン置換低級アルコキシ基が１〜３個（好ましくは１個）置換しているフェニル基を挙げることができる。
フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基としては、例えば、アミノ基上に、前記例示のフェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び前記例示の低級アルキル基が、夫々１個ずつ置換したアミノ基を挙げることができる。
フェニル置換低級アルコキシ基としては、フェニル基が１個置換した前記低級アルコキシ基を例示できる。より具体的には、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、１−メチル−１−フェニルエトキシ、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、１，１−ジメチル−３−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ基等が含まれる。
フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基としては、例えば、フェニル基上に前記例示のハロゲン置換低級アルコキシ基が１〜３個（好ましくは１個）置換している前記例示のフェニル置換低級アルコキシ基を挙げることができる。
低級アルケニル基としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体の両者を包含する。より具体的には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル等が含まれる。
フェニル置換低級アルケニル基としては、フェニル基が１個置換した前記低級アルケニル基を例示できる。より具体的には、２−フェニルビニル、３−フェニル−１−プロペニル、３−フェニル−２−プロペニル、３−フェニル−１−メチル−１−プロペニル、３−フェニル−２−メチル−１−プロペニル、３−フェニル−２−メチル−２−プロペニル、４−フェニル−２−ブテニル、４−フェニル−１−ブテニル、４−フェニル−３−ブテニル、５−フェニル２−ペンテニル、５−フェニル−１−ペンテニル等が含まれる。
フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基としては、例えば、フェニル基上に前記例示のハロゲン置換低級アルコキシ基が１〜３個（好ましくは１個）置換している前記例示のフェニル置換低級アルケニル基を挙げることができる。
ハロゲン置換フェニル基としては、例えば、前記例示のハロゲン原子が１〜７個、好ましくは１〜３個置換したフェニル基を挙げることができる。
本発明の一般式（２）のエポキシ化合物の製造方法について、以下に説明する。
［反応式−１］
Figure 0004971343
［式中、Ｒ１、Ｘ２及びｎは前記に同じ。］
Ｘ２で示されるハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。
低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ｎ−プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ｎ−ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ｎ−ペンタンスルホニルオキシ、ｎ−ヘキサンスルホニルオキシ基の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を例示できる。
アリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、２−ニトロフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示できる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルスルホニルオキシ、β−ナフチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
アラルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示できる。上記ナフチル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ、β−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示できる。
一般式（２）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物とを反応させることによって製造される。
一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応は、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。
不活性溶媒としては、例えば、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ），１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基を挙げることができる。
これらの塩基性化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
塩基性化合物の使用量は、一般式（３）の化合物に対して、通常０．５〜１０倍モル、好ましくは０．５〜６倍モルである。
上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を添加して行うことができる。
上記反応式−１における一般式（３）の化合物と一般式（４）の化合物との使用割合は、通常前者１モルに対し後者を少なくとも０．５モル、好ましくは０．５〜５モル程度とすればよい。
上記反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃の温度条件下で行われ、一般に１〜３０時間程度にて終了する。
上記反応は、相間移動触媒の存在下に行ってもよい。相関移動触媒としては４級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムクロリド、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルオクチルアンモニウムクロリド、メチルトリヘキシルアンモニウムクロリド、オクタデシルトリメチルアンモニウムクロロリド、ベンジルジメチルオクタデカニルアンモニウムクロリド、メチルトリデカニルアンモニウムクロリド、ベンジルトリプロピルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、フェニルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトランメチルアンモニウムクロリド等の炭素数１〜１８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、フェニル基置換低級アルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した四級アンモニウム塩類）、１−ドデカニルピリジニウムクロリド等の炭素数１〜１８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が置換したピリジニウム塩類、ホスホニウム塩（テトラブチルホスホニウムクロリドなどの炭素数１〜１８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基及び／又はフェニル基置換低級アルキル基が置換したホスホニウム塩）等を使用できる。この場合、反応は、好ましくは、水のみ、または水と混ざらない有機溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、１、２−ジクロルエタン等）との混合液中で行われる。
一般式（４）で表される化合物と相関移動触媒との使用割合は、前者１モルに対して、後者が、通常０．０１〜０．５モル、好ましくは０．２〜０．３モルである。
上記反応を相関移動触媒の存在下に行う場合、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との使用割合は、前者１モルに対して、後者が０．７〜１．５モル、好ましくは０．８〜１．０モルである。
上記の反応において出発原料として用いられる一般式（４）で表される化合物は、リチウム塩の形態であるのが好ましい。一般式（４）で表される化合物のリチウム塩は、安定で取り扱いやすい利点を有している。また、一般式（４）で表される化合物のリチウム塩は、適当な溶媒中で、一般式（４）で表される化合物及び水酸化リチウムから容易に合成できる。従って、一般式（４）で表される化合物のリチウム塩は、単離したものを用いる必要はなく、一般式（４）及び水酸化リチウムを水に溶解したものでもよい。
本発明の反応において出発原料として用いられる一般式（３）及び（４）で表される化合物は、公知の化合物であるか、公知の方法に準じて容易に製造できる化合物である。
本発明に係るオキサゾール化合物の製造方法について、以下に説明する。
［反応式−２］
Figure 0004971343
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記に同じ。Ｘ１はハロゲン原子を示す。］
反応式−２によれば、一般式（１）で表される化合物は、塩基性化合物の存在下又は非存在下に、一般式（５）で表される４−ニトロイミダゾール化合物と一般式（２）で表されるエポキシ化合物とを反応させて一般式（６）で表される化合物を得、次いで得られた一般式（６）で表される化合物を閉環させることにより製造される。
一般式（５）の化合物と一般式（２）の化合物との使用割合は、通常前者１モルに対して後者を０．５〜５モル、好ましくは０．５〜３モルとするのがよい。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば金属水素化物、アルカリ金属低級アルコキシド、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機塩基及び酢酸塩等の有機塩基が挙げられる。
金属水素化物としては、具体的には、水素化ナトリウム、水素化カリウム等を例示できる。
アルカリ金属低級アルコキシドとしては、具体的には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等を例示できる。
水酸化物としては、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を例示できる。炭酸塩としては、具体的には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を例示できる。
炭酸水素塩としては、具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示できる。
無機塩基には、上記以外に、ナトリウムアミド等も包含される。
酢酸塩としては、具体的には、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を例示できる。上記以外の有機塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、１−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等を例示できる。
かかる塩基性化合物は、一般式（５）の化合物１モルに対して、通常０．１〜２モル、好ましくは０．１〜１モル、より好ましくは０．１〜０．５モル用いるのがよい。
一般式（５）の化合物と一般式（２）の化合物との反応は、通常、適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば公知のものを広く使用できる。このような溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、流動パラフィン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、水が含まれていてもよい。
一般式（５）の化合物と一般式（２）の化合物との反応は、例えば、一般式（５）の化合物を反応溶媒に溶解し、撹拌しながら氷冷下乃至は室温（３０℃）で塩基性化合物を加え、室温〜８０℃で３０分〜１時間撹拌した後、一般式（２）の化合物を加え、通常室温〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で３０分〜６０時間、好ましくは１〜５０時間攪拌を続けることにより行われる。
原料として用いられる化合物（５）は公知化合物である。一般式（１）で表される本発明化合物は、一般式（６）で表される化合物を閉環反応に供することにより製造される。閉環反応は、上記で得られた一般式（６）で表される化合物を反応溶媒に溶解し、塩基性化合物を加えて撹拌することにより行われる。
反応溶媒及び塩基性化合物としては、上記一般式（５）の化合物と一般式（２）の化合物との反応で用いられる反応溶媒及び塩基性化合物と同じものを使用できる。
塩基性化合物の使用量は、一般式（６）の化合物１モルに対して、通常１モル〜過剰モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１〜２モルである。
閉環反応の反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは室温〜１２０℃、より好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は、通常３０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは１〜１２時間である。
本発明では、一般式（５）の化合物と一般式（２）の化合物との反応により生成する一般式（６）の化合物を単離することなく、反応混合物をそのまま引き続く閉環反応に供することができる。例えば、一般式（５）の化合物と一般式（２）の化合物とを室温〜８０℃で反応させた後、反応混合物に塩基性化合物を添加し、５０〜１００℃で更に攪拌を行うか、又は一般式（５）の化合物と一般式（２）の化合物とを室温〜８０℃で反応させた後、反応混合物を濃縮し、残留物を高沸点溶媒に溶解し、得られる溶液に塩基性化合物を添加し、５０〜１００℃で更に攪拌を行うことにより、一般式（１）で表される目的化合物を製造することもできる。
また、一般式（５）の化合物と一般式（２）の化合物との反応において、塩基性化合物を一般式（５）の化合物１モルに対して０．９〜２モル用い、５０〜１００℃で攪拌することにより、一般式（５）の化合物と一般式（２）の化合物との反応を一挙に行い、一般式（１）で表される目的化合物を製造することもできる。
本発明の反応において出発原料として用いられる一般式（５）で表される化合物は、公知の化合物であるか、公知の方法に準じて容易に製造できる化合物である。
上記各反応式において用いられる原料化合物は、好適な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も好適な塩を形成していてもよい。それらの好適な塩としては、薬理的に許容される塩であって、無機塩基の塩、有機塩基の塩、無機酸の塩及び有機酸の塩を挙げることができる。
無機塩基の塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等を挙げることができる。
有機塩基の塩としては、例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等を挙げることができる。
無機酸の塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等を挙げることができる。
有機酸の塩としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等を挙げることができる。
また、各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）が付加された形態の化合物も、各々の一般式に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。
また、一般式（２）で表される本発明のエポキシ化合物又はその塩と、一般式（５）で表される化合物とを反応させて、抗結核薬の有効成分である一般式（１）で表される２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物又はその塩を製造した場合、当該反応に伴い生じる副生成物は極めて少ない。従って、上記一般式（２）で表される本発明のエポキシ化合物又はその塩を用いることにより一般式（１）で表される２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール化合物を一段と高い収率及び高い純度で製造することができる。
また一般式（２）で表される本発明のエポキシ化合物又はその塩は、結晶化が容易な化合物である。従って、一般式（２）で表される本発明のエポキシ化合物又はその塩は、上記一般式（３）で表される化合物又はその塩と一般式（４）で表される化合物とを反応させた後、簡単な結晶化操作により高純度で得ることができる。
以下に、参考例及び実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
参考例１
１−エトキシカルボニル−４−メシルオキシピペリジン
１−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（３０．３ｇ）とトリエチルアミン（２３ｇ）とを酢酸エチル（１８２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を３℃まで冷却した。この中に塩化メタンスルホニル（２２．０５ｇ）を、攪拌下２０℃を超えないように注意しながら加えた後、氷冷下に１時間攪拌を続けた。得られた反応混合物を水で洗浄（９０ｍＬ×３）した。有機層を分取し、濃縮することによって、標記化合物が淡黄色油状物質として得られた。収量４３．０９ｇ（９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）；１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．８−１．９（２Ｈ、ｍ）、１．９−２．０５（２Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、３．３−３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．６９−３．８（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．８６−４．９４（１Ｈ、ｍ）。
参考例２
１−エトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
１−エトキシカルボニル−４−メシルオキシピペリジン（１３．６ｇ）、トリフルオロメトキシフェノール（４．０ｇ）、塩化テトラブチルアンモニウム（１．２ｇ）及び炭酸カリウム（７．７２ｇ）を水（２０ｍＬ）に懸濁し、懸濁液を３時間還流した。反応液を室温に冷却後、反応生成物をトルエン（２４ｍＬ）で抽出した。抽出液を水で洗浄（２０ｍＬ×２）後、溶媒を減圧濃縮することによって、標記化合物が淡黄色油状物質として得られた。収量１２．０３ｇ（％）。得られた標記化合物をそのまま精製することなく次反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００Ｈｚ）；１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７−１．８（２Ｈ、ｍ）、１．８９−２．０（２Ｈ、ｍ）、３．３−３．４６（２Ｈ、ｍ）、３．６８−３．７７（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．４３−４．４７（１Ｈ、ｍ）、６．８９（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。
参考例３
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
水酸化カリウム（１０．７ｇ）を１００℃に加熱し、イソブタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、この中に１−エトキシカルボニル−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（１２．０３ｇ）のイソブタノール（２５ｍＬ）溶液を炭酸ガスの発生に注意しながら滴下した。滴下後、混合物を約１００℃で２時間加熱攪拌した後、溶媒を濃縮し、得られた残渣にトルエン（４０ｍＬ）を加えた。トルエン溶液を水で洗浄（４０ｍＬ×２）した後、溶媒を減圧濃縮することによって、標記化合物が淡橙色固形物として得られた。収量５．７３ｇ（トリフルオロメトキシフェノールから９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００Ｈｚ）；１．５９−１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．６８−２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１８（２Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３７（１Ｈ、ｍ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）。
参考例４
４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノ−ル・パラトルエンスルホン酸塩
４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（４．０ｇ）、１，４−シクロヘキサンジオン（２．５７５ｇ）及びトリエチルアミン（２．１６ｍＬ）をエタノール（６０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物を５０〜６０℃に加熱し、空気をバブリングしながら、６時間反応させた。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル（２０ｍＬ）とパラトルエンスルホン酸１水和物（４．３７ｇ）とを加え、得られた混合物を冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄後、室温で乾燥することによって、標記化合物が淡黄色粉末状結晶として得られた。収量４．４６５ｇ（５５．５％）。
融点：２１１−２１４℃（分解）
純度（ＨＰＬＣ）；８２．５２％
ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＯＳＭＯＳＩＬ５Ｃ８−ＭＳ（４．６Φ×２５０ｍｍ）、検出波長：２７５ｎｍ、溶出条件１：メタノール／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液＝５０／５０（４０℃）、溶出条件２：メタノール／０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液＝８００／２００純度＝１００−（溶出条件１、２で検出された不純物を合計）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６測定温度７０℃）；２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、３．４８（２Ｈ、ｍ）、３．５９（２Ｈ、ｍ）、４．７１（１Ｈ、ｍ）、６．８７（２Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）；２７１４、１５０６、１２８８、１２１７、１０３３、８１３
この化合物は、１０倍容量の酢酸エチルと２倍容量の水の混合溶液から再結晶し、６０℃で乾燥することによって、更に精製することができた。
形状；無色燐片晶
純度（ＨＰＬＣ）；９９．８％（ＨＰＬＣ条件は上記に同じ）
純品の融点；２１８．１−２１９．３℃（分解）。
参考例５
４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノ−ル
炭酸カリウム（１９．３ｋｇ）を水（２４５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を２０〜３０℃で攪拌しながらこの中に４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノ−ル・パラトルエンスルホン酸塩（４９ｋｇ）を加えた。そのまま、１時間攪拌を続けた後、析出晶を濾取し、水（２４５Ｌ）で洗浄した（洗液が中性を示すまで）。得られた結晶を約６０℃で４２時間乾燥した。収量３１．８７ｋｇ（収率９６．７４％
褐色状粉末、融点；１１４−１１５℃
１Ｈ−ＮＭＲ；（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）
１．７１−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．０−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．８１−２．８９（２Ｈ、ｍ）、３．２−３．３（２Ｈ、ｍ）、４．５０−４．５１（１Ｈ、ｍ）、６．６４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ），８．８２（１Ｈ、ｓ）。
参考例６
リチウム４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノレート
４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノ−ル・パラトルエンスルホン酸塩（１０５ｇ）と炭酸カリウム（４１．５ｇ）とを水（５２５ｍＬ）中に加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール（５２５ｍＬ）に溶解し、この中に、水酸化リチウム・１水和物（８．０ｇ）を水（４５ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した後、反応液を３／５まで減圧濃縮し、残液にトルエンを加えて液量が１／４程度になるまで減圧濃縮した。残渣にトルエン（２００ｍＬ）を加えて結晶を濾取し、４０−５０℃で終夜乾燥することにより、標記リチウム塩が微褐色結晶として得られた。
収量６６．６ｇ（９３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；１．６−１．８（２Ｈ、ｍ）、１．９−２．１（２Ｈ、ｍ）、２．６−２．８（２Ｈ、ｍ）、３．０−３．２（２Ｈ、ｍ）、４．３−４．５（１Ｈ、ｍ）、６．１−６．４（２Ｈ、ｂｒ），６．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ、ｄ、９Ｈｚ），７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
参考例７
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−Ｎ−オキシドの調製
４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシド（８４．００ｇ）、４−トリフルオロメトキシフェノール（１０７．８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１６５．７ｇ）及びＤＭＦ（４２０ｍＬ）を容器に仕込み、８０〜９０℃で４．５時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（２５００ｍＬ）と酢酸エチル（２５００ｍＬ）とを加えた。有機物を酢酸エチル中に溶解し、次いで水層を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で抽出した。すべての有機抽出物を水（１０００ｍＬ×３）で３回洗浄した。次いで有機抽出物を減圧濃縮することによって、粗製の生成物（１５０．７ｇ）が得られた。粗製の生成物（１５０．７ｇ）とｎ−ヘキサン（１５００ｍＬ）とを容器に仕込み、６０℃で０．５時間攪拌し、次いで混合物を１０℃下に１時間冷却した。次いで混合物を濾過し、結晶性粉末をｎ−ヘキサン（１６８ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１７時間乾燥させることによって、茶褐色結晶の標記化合物１３９．４ｇ（８５．７３％収率）が得られた。
融点１０８．５〜１０９．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８６〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、８．１５〜８．１８（ｍ，２Ｈ）
参考例８
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジンの調製
４−クロロピリジン塩酸塩（１７．３ｇ）、４−トリフルオロメトキシフェノール（２４．６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３５．１ｇ）及びＤＭＦ（１７３ｍＬ）を容器に仕込み、２８〜４０℃で１．５時間攪拌し、次いで７５〜８４℃で６時間攪拌し、次いで１３９〜１４６℃で３４．５時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（２５６ｍＬ）、少量のＮａＣｌ及び酢酸エチル（２５６ｍＬ）を加えた。有機物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水（２５６ｍＬ）と少量のＮａＣｌとで洗浄した。次いで有機層を１０Ｖ／Ｖ％ＨＣｌ（２５６ｍＬ×３）で３回抽出した。有機物を１０Ｖ／Ｖ％ＨＣｌ中に溶解した。次いで水層をＮａＯＨによりｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチル（２５６ｍＬ）で抽出した。有機物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水（２５６ｍＬ）と少量のＮａＣｌとで洗浄した。有機層を減圧濃縮することによって、茶褐色油状の標記化合物１５．３ｇ（５２．０％収率）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８４〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、８．４９〜８．５３（ｍ，２Ｈ）
参考例９
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジンの調製
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−Ｎ−オキシド（１３０．０ｇ）をエタノール（５００ｍＬ）中に溶解した後、（５０％ウェット）炭素坦持５Ｗ／Ｗ％パラジウム（６．５ｇ）を加えた。得られる混合物を３ａｔｍの水素雰囲気下２７〜４９℃で６．５時間攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、淡黄色油状の粗製生成物が定量的収率（１２２．９ｇ）で得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６００ｇのシリカゲル６０、球状、酢酸エチル）により精製することによって、純粋な標記化合物生成物が無色油として得られた（８６．７４ｇ、７０．９１％収率）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８４〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、８．４７〜８．５１（ｍ，２Ｈ）
参考例１０
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジンの調製
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン−Ｎ−オキシド（５０ｍｇ）をエタノール（１．８ｍＬ）中に溶解した後、炭素坦持１０Ｗ／Ｗ％パラジウム（４ｍｇ）を加えた。次いでギ酸アンモニウム（１２０ｍｇ）を加えた。得られる混合物を２０℃で６時間攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、残物質が得られた。残物質をジクロロメタンで抽出した。抽出物を減圧濃縮することによって、無色油状の標記化合物４６ｍｇ（９８％収率）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８４〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、８．４９〜８．５１（ｍ，２Ｈ）
参考例１１
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジンの調製
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン（２．００ｇ）を酢酸（２０ｍＬ）中に溶解した後、酸化白金（ＩＶ）（２００ｍｇ）を加えた。得られる混合物を４ａｔｍの水素雰囲気下２３〜３０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、黄色油状の粗製生成物３．３２ｇが得られた。粗製生成物をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、１０Ｗ／Ｖ％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ×３）で３回洗浄し、次いで水（５０ｍＬ×３）で３回洗浄した。有機層を減圧濃縮することによって、淡黄色結晶の標記化合物６７５ｍｇ（３３．０％収率）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．５０〜１．６０（ｂｓ，１Ｈ）、１．６０〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．３６（ｍ，１Ｈ）、６．８３〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ）
参考例１２
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジンの調製
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピリジン（２．００ｇ）を酢酸（２０ｍＬ）中に溶解した後、酸化白金（ＩＶ）（２００ｍｇ）を加えた。得られる混合物を５０ａｔｍの水素雰囲気下２４〜２６℃で７時間４０分攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、無色油状の粗製生成物３．８９ｇが得られた。粗製生成物をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解し、１０Ｗ／Ｖ％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ×３）で３回洗浄し、次いで水（５０ｍＬ×３）で３回洗浄した。有機層を減圧濃縮することによって、淡黄色結晶の標記化合物７７２ｍｇ（３７．７％収率）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．５０〜１．６０（ｂｓ，１Ｈ）、１．６０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ）
参考例１３
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジンの調製
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン（２６．１ｇ）、ベンジル４−ブロモフェニルエーテル（２６．３ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．４ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート（５２．３ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．６ｇ）及びトルエン（１３０ｍＬ）を容器に仕込み、アルゴン下４時間加熱還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（２６０ｍＬ）と酢酸エチル（２６０ｍＬ）とを加えた。有機物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水（２６０ｍＬ×２）で２回洗浄した。有機層を濾過して濁りを除去し、次いで有機層を減圧濃縮することによって、淡黄色生成物４３．３４ｇ（９７．８２％粗製収率、９７．３４％ＨＰＬＣ純度）が得られた。粗製生成物（４３．３ｇ）とエタノール（４３３ｍＬ）とを容器に仕込み、溶解するまで加熱し、次いで混合物を０℃に１時間冷却した。次いで混合物を濾過し、結晶性粉末を冷エタノール（４３ｍＬ）で洗浄し、次いで４０℃で１５時間乾燥させることによって、淡黄色結晶の標記化合物３９．７ｇ（９１．７％収率）が得られた。
全収率８９．７％
ＨＰＬＣ純度１００％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．９３〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．８９〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ，５Ｈ）
参考例１４
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジンの調製
４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン（２．６１ｇ）、ベンジル４−ブロモフェニルエーテル（２．６３ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６７ｍｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート（１．５７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０６ｇ）及びトルエン（１３ｍＬ）を容器に仕込み、アルゴン下６時間加熱還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とを加えた。有機物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水（１００ｍＬ×３）で３回洗浄した。有機層を濾過してハルツ（ｈａｒｚ）を除去し、次いで有機層を減圧濃縮することによって、淡黄色結晶の標記化合物４．３６ｇ（９８．４％収率）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．９３〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．８９〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ，５Ｈ）
参考例１５
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジンの調製
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ピペリジン（２０．０ｇ）とエチルアルコール（２００ｍＬ）とを混合した後、次いで（５０％ウェット）炭素坦持５Ｗ／Ｗ％パラジウム（１ｇ）を加えた。得られる混合物を４ａｔｍの水素雰囲気下６０〜６１℃で３時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、象牙色結晶の標記化合物１６．２ｇ（９９．５％収率）が得られた。
ＨＰＬＣ純度９９．６７％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．９３〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３８〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｂｓ，１Ｈ）６．７２〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．８７〜６．９２（ｍ，４Ｈ）、７．１２〜７．１５（ｍ，２Ｈ）
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート１０．００ｋｇ、ジメトキシエタン４０Ｌとナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９．５５ｋｇを混合し、２〜１７℃で３０分間撹拌した。これに４−ブロモメチル−１−トリフルオロメトキシベンゼン１３．３１ｋｇとジメトキシエタン１０Ｌを１２〜１４℃で混合し、２１〜２３℃で３時間攪拌した。反応液に水１００Ｌで希釈し、酢酸エチル１００Ｌで抽出し、有機層を１％ＮａＣｌ水溶液１００Ｌで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮して黄色油状物の目的物１９．２１ｋｇを定量的に得た。
収率１０３％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ、８．７Ｈｚ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、８．７Ｈｚ）
参考例１７
４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート１９．２１ｋｇとエタノール５０Ｌを混合し、６０℃で撹拌した。これに濃塩酸８．２８Ｌを混合し６０℃で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にトルエン８０Ｌを加え、水１５０Ｌで抽出し、さらに水層をトルエン４０Ｌで洗浄した。水層に２５％ＮａＯＨ水溶液１５．５Ｌを加え、トルエン８０Ｌ及び４０Ｌで２回抽出し、有機層を合わせてから、水８０Ｌで洗浄し、有機層を減圧濃縮した後、残渣にエタノール２０Ｌを加え２回、減圧濃縮して黄色油状物の目的物１０．４０ｋｇを得た。
収率７６．０４％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、
２．５７−２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、８．７Ｈｚ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、８．７Ｈｚ）
参考例１８
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン４−メチルベンゼンスルホン酸の合成
４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン３０．０ｇ、１，４−シクロヘキサンジオン１８．３ｇ、トリエチルアミン１１．０４ｇとエタノール１５０ｍＬを混合した。空気（３１０ｍＬ／分）を吹き込みながら５５℃で７．５時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル６０ｍＬを混合し、減圧濃縮し、酢酸エチル１５０ｍＬと４−メチルベンゼンスルホン酸３１．２ｇを加え、１０℃以下で３時間攪拌後、結晶を濾過し、６０℃で終夜乾燥して、象牙色結晶の目的物４２．５ｇを得た。
収率７２．３％
ＨＰＬＣ純度 ９２．２％
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．７０−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、
３．３０−４．１０（ｍ、５Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、８．６Ｈｚ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、８．４Ｈｚ）、
７．３７（ｄ、２Ｈ、７．９Ｈｚ）、７．４０−７．８０（ｍ、６Ｈ）
実施例１
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
アセトン（１６４Ｌ）に４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノ−ル（２１．２０Ｋｇ）を攪拌しながら溶解し、１０℃以下に冷却した。攪拌下、この中にナトリウムｔ−ブトキシド（６．３４ｋｇ）を混合液の温度が２５℃を超えないように注意しながら添加した。混合液を１０℃以下に冷却し、これに（Ｒ）−２−メチルグリシジル パラニトロベンゼンスルフォネート（１６．４０ｋｇ）を加えた後、得られた混合物を４０℃に加温して４時間攪拌した。反応液に、水（１６４Ｌ）を加え、１０℃以下まで冷却し、得られた混合物を１時間攪拌した。析出晶を濾取し、水（８２Ｌ）で洗浄した。得られた結晶を約５０℃で２０時間乾燥し、灰黄色の結晶性粉末として目的物を得た。収量２３．６１ｋｇ（９２．９１％）。この結晶を精製することなく次の反応に使用した。
結晶の一部をエタノールから再結晶した。
融点；８５．８−８６．５℃
純度；８９．７６％（ＨＰＬＣ）ＨＰＬＣ条件 カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＣ８（４．６φ×１５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動相組成；０．０２５Ｍリン酸塩緩衝水溶液／テトラヒドロフラン／アセトニトリル＝４００／３００／３００、測定温度４０℃
光学純度；９６．１％ｅｅ（ＨＰＬＣ）ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）、移動層組成：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９００：１００：１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．９−２．１（４Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．９−３．１（２Ｈ、ｍ）、３．３−３．５（２Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０ＪＨｚ）、４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）、６．８−７．０（６Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
実施例２
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
トルエン（２００ｍＬ）と水（３３３ｍＬ））との混合液中に、リチウム４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノレート（６６．６ｇ）、（Ｒ）−２−メチルグリシジル パラニトロベンゼンスルフォネート（４９．１ｇ）、及び塩化テトラブチルアンモニウム（１５．５ｇ）を加え、混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、トルエン層を分取し、水洗後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルアルコール（１４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０℃で３０分間攪拌した。攪拌した混合物を冷却後、析出晶を濾取し、少量の含水イソプロピルアルコールで洗浄した後、５０℃で終夜乾燥すると、目的物が橙色結晶として得られた。収量６３．５ｇ（７８％）
これをイソプロピルアルコールから再結晶することによって、融点８４−８５℃の無色針状晶が得られた。
純度；９４．６％（ＨＰＬＣ）ＨＰＬＣ条件 カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＣ８（４．６φ×１５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動相組成；０．０２５Ｍリン酸塩緩衝水溶液／テトラヒドロフラン／アセトニトリル＝４００／３００／３００、測定温度４０℃
光学純度；９０％ｅｅ ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）、移動層組成：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９００：１００：１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．９−２．１（４Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．９−３．１（２Ｈ、ｍ）、３．３−３．５（２Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０ＪＨｚ）、４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）、６．８−７．０（６Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
実施例３
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノ−ル・パラトルエンスルホン酸塩（５．０ｇ）と水酸化リチウム・１水和物（０．９ｇ）とをトルエン（５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合液中に加え、得られた混合物を４０〜５０℃で１時間攪拌した。反応液を３０〜４０℃に冷却した後、この中に（Ｒ）−２−メチルグリシジル パラニトロベンゼンスルフォネート（２．８６ｇ）と塩化テトラブチルアンモニウム（０．５２ｇ）との水溶液（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却後、トルエン層を分取し、水洗した後、溶媒を留去した。残渣にメタノール（２５ｍＬ）を加え、混合物を加熱溶解した後、氷冷下に約３０〜６０分間攪拌し、結晶が析出したところで水（１０ｍＬ）をゆっくり加えて１５分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量の含水メタノールで洗浄した後、５０℃で終夜乾燥すると、目的物が黄色結晶として得られた。収量３．８９ｇ（８４％）
純度；８３％（ＨＰＬＣ） ＨＰＬＣ条件 カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＣ８（４．６φ×１５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動相組成；０．０２５Ｍリン酸塩緩衝水溶液／テトラヒドロフラン／アセトニトリル＝４００／３００／３００、測定温度４０℃
光学純度；８５％ｅｅ（ＨＰＬＣ） ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ ＡＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）、移動層組成：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９００：１００：１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（３Ｈ、ｓ）、１．９−２．１（４Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２．９−３．１（２Ｈ、ｍ）、３．３−３．５（２Ｈ、ｍ）、３．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０ＪＨｚ）、４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）、６．８−７．０（６Ｈ，ｍ）、７．１４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
実施例４
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノ−ル（１２．９３ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液を５℃に冷却し，ナトリウムｔ−ブトキシド（３．８７ｇ）を加えた。１０℃程度まで発熱した．５℃までの冷却時間を含めて３０分間攪拌した後、５℃にて（Ｒ）−２−メチルグリシジル パラニトロベンゼンスルフォネート（１０ｇ）を一度に加えた。３５〜４０℃にて攪拌した。ＨＰＬＣにて反応追跡し、反応進行が見られなくなったため、６時間にて反応を終了した。反応容器に水（１００ｍｌ）を加え、１０℃以下にて３０分間攪拌した。ろ過し、水（１００ｍｌ）でかけ洗浄し、ｗｅｔ晶として１８．６３ｇの標記化合物を得た（粗収率１２０．２％）。水分値２４．４％（カールフィッシャー法）、ＨＰＬＣにて定量し収率を求めると、換算収率８３．５０％ＨＰＬＣ純度８６．３３％であった。
ＨＰＬＣ反応追跡条件：ＴＳＫ ＯＤＳ−８０Ｔｓ（４．６×１５０ｍｍ）、２０ｍＭＮａ２ＳＯ４ａｑ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ（３：３：３），ＵＶ２５４ｎｍ，１ｍｌ／ｍｉｎ，ｒｔ。
実施例５
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
出発原料として４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノール及び（Ｒ）−グリシジルノシレートを用い上記実施例１と同様にして、標題化合物を製造した。
融点６７．５−６８．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−２．１７（４Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７５（１Ｈ、ｍ）、２．８３−３．０２（３Ｈ、ｍ）、３．２５−３．４０（３Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．３１−４．４５（１Ｈ、ｍ）、６．７９−６．９３（６Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
適当な出発物質を用い、上記実施例１〜５と同様にして、下記実施例６〜１８の化合物を製造した。
実施例６
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン
融点１２９．０−１２９．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ、ｓ）、１．５１−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．８４−２．０９（３Ｈ、ｍ）、２．５８−２．７８（３Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、３．７９−４．０３（４Ｈ、ｍ）、６．７７−７．０４（６Ｈ、ｍ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例７
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン
融点１３１−１３１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．８３−２．０２（３Ｈ、ｍ）、２．６２−２．７５（３Ｈ、ｍ）、２．８０−２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．２６−３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６４（２Ｈ、ｍ）、３．８１−３．９３（３Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、６．７８−７．００（６Ｈ、ｍ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
実施例８
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン
融点１０６．２−１０６．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ、ｓ）、２．５６−２．７６（５Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．０２−３．３０（６Ｈ、ｍ）、３．８３−４．０１（２Ｈ、ｍ）、６．１８−６．３６（１Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．７９−６．９４（４Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
実施例９
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン
融点８８．２−８９．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．６０−２．７９（５Ｈ、ｍ）、２．８１−２．９３（１Ｈ、ｍ）、３．０５−３．３６（７Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１５．９Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．８１−６．９３（４Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
実施例１０
（Ｒ）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピペリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２９−１．５４（５Ｈ、ｍ）、１．６３−１．９８（３Ｈ、ｍ）、２．５１−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、６．７２−６．９５（４Ｈ、ｍ）、７．１８−７．３７（４Ｈ、ｍ）。
実施例１１
（Ｒ）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン
融点４９−５０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２９−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．６４−１．９３（３Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１２．０Ｈｚ）、２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８２−２．９０（１Ｈ、ｍ）、３．２５−３．４０（３Ｈ、ｍ）、３．４３−３．５９（２Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、６．７９−６．９３（４Ｈ、ｍ）、７．２１−７．６３（４Ｈ、ｍ）。
実施例１２
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．８４（８Ｈ、ｍ）、２．４３−２．６７（４Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．７５−６．９７（４Ｈ、ｍ）、７．０７−７．２４（４Ｈ、ｍ）。
実施例１３
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン
融点６２．５−６３．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．５２−１．７８（３Ｈ、ｍ）、２．４５−２．６３（４Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７６（１Ｈ、ｍ）、２．７８−２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．２６−３．３８（１Ｈ、ｍ）、３．４３−３．５７（２Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１１．１Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１１．１Ｈｚ）、６．７６−６．９０（４Ｈ、ｍ）、７．０５−７．２６（４Ｈ、ｍ）。
実施例１４
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）］アミノピペリジン
融点７４．０−７４．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．６９−２．１１（４Ｈ、ｍ）、２．６１−２．９０（７Ｈ、ｍ）、３．４３−３．７５（３Ｈ、ｍ）、
３．９２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、６．６４−６．８２（２Ｈ、ｍ）、６．８４−６．９９（４Ｈ、ｍ）、７．０１−７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
実施例１５
（Ｒ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）］アミノ−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン
融点９２−９３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−２．０２（４Ｈ、ｍ）、２．６４−２．９３（７Ｈ、ｍ）、３．２６−３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．７５（３Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、６．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８１−６．９５（４Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
実施例１６
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピペラジン
融点１６９．９−１７０．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（３Ｈ、ｓ）、２．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．０７−３．４１（８Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、６．８３−６．９９（６Ｈ、ｍ）、７．１４−７．３２（２Ｈ、ｍ）。
実施例１７
（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペラジン
融点１７７．５−１７８．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．６９−２．７９（１Ｈ、ｍ）、２．８３−２．９２（１Ｈ、ｍ）、３．１７−３．３８（９Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、６．８１−６．９８（６Ｈ、ｍ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。
実施例１８
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン
融点９７．６−９７．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．７１−１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７６−２．９３（３Ｈ、ｍ）、３．３１−３．６４（３Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ、ｓ）、６．７５−６．９６（４Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
実施例１９
（Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（８．０４ｇ）、２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール（４．５３ｇ）、酢酸ナトリウム（３８７ｍｇ）を混合し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液にジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加えて内容物を溶解後、氷冷した。ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）を追加し、−５℃に冷却した。この中に、０℃を超えないようにナトリウムｔ−ブトキシド（２．９４９ｇ）を少しずつ加えた。約３時間後、反応液に水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）加えて、６０℃で１時間攪拌した。３０℃まで冷却し、析出晶を濾取し、水（４５ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。この結晶を酢酸エチル（２５ｍｌ）とメタノール（２５ｍｌ）の混合液中に懸濁し、再度６０℃で１時間攪拌した。５℃に冷却し、析出した結晶を濾取後乾燥（６０℃、終夜）すると標記化合物が得られた。収量７．２５８ｇ（７１．５％）純度９９．４９％（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ−０ＴＳ（４．６φ×１５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動層組成：０．０２Ｍ硫酸ナトリウム／テトラヒドロフラン／アセトニトリル＝４００／３００／３００、測定温度４０℃
光学純度；９９．６％ｅｅ（ＨＰＬＣ）ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動相組成：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝３００／７００／１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．８−２．２（４Ｈ、ｍ）、２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８−７．０（４Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ、ｓ）。
実施例２０
（Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（２．０ｇ）と２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール（１．０ｇ）とを酢酸ｔ−ブチル（２ｍＬ）中に溶解し、これに酢酸ナトリウム（７７．５ｍｇ）を加え、混合物を９５〜１００℃で３時間攪拌した。得られた溶液にＮ、Ｎ−ジメチル酢酸アミド（１８ｍＬ）と水酸化リチウム・１水和物（２３８ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を冷却後、水（３５ｍＬ）を加えて攪拌し、析出する結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール（２０ｍＬ）と酢酸エチル（４ｍＬ）との混合液から再結晶し、６０℃で終夜乾燥して目的物を淡黄色晶として得た。収量１．７９ｇ（収率７１％）
純度；１００％（ＨＰＬＣ） ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ−０ＴＳ（４．６φ×１５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動層組成：０．０２Ｍ硫酸ナトリウム／テトラヒドロフラン／アセトニトリル＝４００／３００／３００、測定温度４０℃
光学純度；９３．７％ｅｅ（ＨＰＬＣ）ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動相組成：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝３００／７００／１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．８−２．２（４Ｈ、ｍ）、２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８−７．０（４Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ、ｓ）。
実施例２１
（Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（２．０ｇ、純度８６％）と２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール（１．０ｇ）とを酢酸ｔ−ブチル（２ｍＬ）中に溶解し、これに酢酸ナトリウム（０．２ｇ）を加え、混合物を９５〜１００℃で３時間攪拌した。得られた溶液にメタノール（５．５ｍＬ）を加え、次いでナトリウムメチラートの２８％メタノール溶液（２．１ｍＬ）を−１０〜０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、これに水（１５ｍＬ）を滴下し、次いで酢酸エチル（１．１ｍＬ）を加えた。その後、得られた混合物を４５〜５５℃に加熱し、１時間撹拌した後、析出する結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール（１３ｍＬ）と酢酸エチル（１３ｍＬ）との混合液から再結晶し、６０℃で終夜乾燥して目的物を白色結晶として得た。収量１．３１ｇ（純度換算後の収率６０％）
純度；９９．７％（ＨＰＬＣ） ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ−０ＴＳ（４．６φ×１５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動層組成：０．０２Ｍ硫酸ナトリウム／テトラヒドロフラン／アセトニトリル＝４００／３００／３００、測定温度４０℃
光学純度；９９．５％ｅｅ（ＨＰＬＣ）ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動相組成：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝３００／７００／１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．８−２．２（４Ｈ、ｍ）、２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８−７．０（４Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ、ｓ）。
実施例２２
（Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（２３．６６ｇ、純度８６％）と２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール（１０．９０ｇ）を酢酸ｔ−ブチル（２０ｍＬ）中に溶解し、これに酢酸ナトリウム（７７５ｍｇ）を加えて９５−１００℃で３時間攪拌した。得られた溶液にメタノール（６０ｍＬ）を加え、次いで水酸化ナトリウム（５．０ｇ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶かした溶液に−１０〜０℃で滴下した。０℃で１時間３０分間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を滴下、ついで酢酸エチル（１１ｍＬ）を加える。その後、４５−５５℃に加熱し、１時間撹拌後、析出する結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール（１６０ｍＬ）と酢酸エチル（１６０ｍＬ）の混合液から再結晶し、６０℃で終夜乾燥して目的物を微黄色結晶として得た。収量１７．０５ｇ（純度換算後の収率６７．５％）
純度；９９．９％（ＨＰＬＣ） ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ−０ＴＳ（４．６φ×１５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動層組成：０．０２Ｍ硫酸ナトリウム／テトラヒドロフラン／アセトニトリル＝４００／３００／３００、測定温度４０℃
光学純度；９８．９％ｅｅ（ＨＰＬＣ）ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動相組成：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝３００／７００／１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．８−２．２（４Ｈ、ｍ）、２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８−７．０（４Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ、ｓ）。
実施例２３
（Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
（Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン（２３．６６ｇ、純度８４．５％）と２−ブロモ−４−ニトロイミダゾール（１０．９ｇ）を酢酸ｔ−ブチル（２０ｍＬ）中に溶解し、これに酢酸ナトリウム（７７５ｍｇ）を加えて９５−１００℃で３時間攪拌した。得られた溶液にメタノール（１００ｍＬ）を加え、次いで２５％水酸化ナトリウム水溶液（２０．００ｇ）を−１０〜０℃で滴下した。０℃で２時間攪拌した後、水（８４ｍＬ）を滴下、ついで酢酸エチル（１１ｍＬ）を加える。その後、４５−５５℃に加熱し、１時間撹拌後、析出する結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール（１６０ｍＬ）と酢酸エチル（１６０ｍＬ）の混合液から再結晶し、６０℃で終夜乾燥して目的物を微黄色結晶として得た。収量１６．８０ｇ（純度換算後の収率６６．５％）
純度；９９．８％（ＨＰＬＣ） ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ−０ＴＳ（４．６φ×１５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動層組成：０．０２Ｍ硫酸ナトリウム／テトラヒドロフラン／アセトニトリル＝４００／３００／３００、測定温度４０℃
光学純度；９９．１％ｅｅ（ＨＰＬＣ）ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動相組成：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝３００／７００／１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．８−２．２（４Ｈ、ｍ）、２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８−７．０（４Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ、ｓ）。
実施例２４
（Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール
上記実施例１９−２３で得られた（Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールは十分純度が高いが、例えば以下の操作により更に純度を上げることができた。
実施例１９で得た（Ｒ）−２−メチル−６−ニトロ−２−｛４−［４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］フェノキシメチル｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール（７．０ｇ）、活性炭（０．７ｇ）、アセトン（７０ｍｌ）の混合物を還流下に３０分間攪拌した。活性炭を熱時ろ過し、少量のアセトンで洗浄した。母液に活性炭（０．７ｇ）を加え、同じ操作を繰り返した。このようにして得られた母液を乾固するまで減圧下濃縮した。残渣をエタノール（３８．５ｍｌ）とアセトン（３８．５ｍｌ）の混合溶液に加熱溶解後、室温で１時間攪拌した後、１０℃以下に冷却、析出晶を濾取した。この結晶を６０℃にて終夜送風乾燥すると、５．７４６ｇ（８２．０９％）の標記化合物が得られた。
純度９９．９６％（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣ条件 カラム：ＯＤＳ−０ＴＳ（４．６φ×１５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動層組成：０．０２Ｍ硫酸ナトリウム／テトラヒドロフラン／アセトニトリル＝４００／３００／３００、測定温度４０℃
光学純度；９９．９７％ｅｅ（ＨＰＬＣ）ＨＰＬＣ条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（４．６φ×２５０ｍｍ）、検出波長：２５４ｎｍ、移動相組成：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝３００／７００／１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．８−２．２（４Ｈ、ｍ）、２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）、３．２−３．４（２Ｈ，ｍ）、３．９−４．１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４−４．５（１Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８−７．０（４Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ、ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ／ｃｍ−１）；３１３３、１６０９、１５１３、１３４０、１０３８、８２６
粉末Ｘ線（２θ）；５，２６°、７．８８°、１０．５２°、１５．７６°、２１．０６°
ジェットミル粉砕品（平均粒子径２．２μｍ）
粉末Ｘ線（２θ）；５．２２°、１０，４６°、１７，２８°、２０．９４°、２８．１６°。
実施例２５
（Ｒ）−１−（４−オキシラニルメトキシ）フェニル−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジンの合成
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン４−メトキシベンゼンスルホン酸３１．２６ｋｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２５Ｌと水酸化カリウム８．０３ｋｇを混合し、室温で撹拌した。これに（Ｒ）−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルフォネート１５．７７ｋｇを混合し、１９〜２０℃で２．５時間攪拌し、１０℃以下まで冷却した。これにリン酸二水素ナトリウム二水和物０．９０４ｋｇと水３１３Ｌを混合し、５０〜６０℃で０．５時間攪拌後、結晶を濾過し、水１５６Ｌで洗浄後、６０℃で１６時間乾燥して、象牙色結晶の目的物２４．０６ｋｇを得た。
収率９８．０９％
ＨＰＬＣ純度 ９４．７％
光学純度 ９９．５％ｅｅ （Ｒ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．７０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、６．８０−６．９５（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ、８．７Ｈｚ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、８．８Ｈｚ）
実施例２６
（Ｒ）−１−（４−オキシラニルメトキシ）フェニル−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジンの合成
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン４−メトキシベンゼンスルホン酸６９．７ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２７９ｍＬ、水酸化カリウム（粉末）１７．９ｇと（Ｒ）−オキシラニルメチル４−メチルベンゼンスルフォネート３１．０ｇを混合した。１５〜２１℃で２１時間攪拌した後、混合物にリン酸二水素ナトリウム二水和物２．０１ｇと水６９７ｍＬを混合し、３５〜４５℃で１時間攪拌後、結晶を濾過し、水３４９ｍＬで洗浄後、５０℃で４８時間乾燥して、象牙色結晶の目的物５３．６５ｇを得た。
収率９８．１％
ＨＰＬＣ純度 ９７．９％
光学純度 ８４．６％ｅｅ （Ｒ体）
実施例２７
（Ｒ）−１−（４−オキシラニルメトキシ）フェニル−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジンの合成
１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン４−メチルベンゼンスルホン酸８．２３ｇ、Ｎ−メチルピロリドン４９．４ｍＬ、水酸化ナトリウム２．４４ｇ、水２４．７ｍＬ、硫酸水素テトラブチルアンモニウム８．２８ｇと（Ｓ）−エピクロルヒドリン２．８２ｇを混合した後、１０℃で４８時間攪拌し、結晶を濾過し、冷水１４８ｍＬで洗浄、ついで結晶を冷水４９ｍＬで分散させ、濾過した後、冷水１００ｍＬで洗浄し、５０℃で１８時間乾燥して、目的物５．１５ｇを得た。
収率７９．８％
ＨＰＬＣ純度 ９３．１％
光学純度 ９６．２％ｅｅ （Ｒ体）
実施例２８
（Ｒ）−６−ニトロ−２−（（４−（４−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール粗製体の合成
（Ｒ）−１−（４−オキシラニルメトキシ）フェニル−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン１６．３７ｋｇ、２−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール７．４２ｋｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６Ｌと酢酸ナトリウム６３０ｇを混合し、６５〜７１℃で８時間攪拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１３１Ｌを混合した。混合物を−６℃に冷却し、水酸化カリウム３．２５ｋｇを混合し、−７〜−４℃で６時間攪拌した。これに水２５５Ｌと酢酸エチル１３Ｌを混合して撹拌後、一夜静置した。これを３５〜３８℃で０．５時間攪拌後、２４℃に冷却し、結晶を濾過、水８２Ｌで洗浄し、ウエット結晶３２．４４ｋｇを得た。このウエット結晶３２．４４ｋｇ、酢酸エチル１６６Ｌとメタノール１５８Ｌを混合し、加熱し還流させながら撹拌して溶解させた。これを４０〜４２℃で０．５時間攪拌後、１０〜４℃で１時間攪拌後、結晶を濾過し、つぎに酢酸エチル８Ｌとメタノール８Ｌの混合液で結晶を洗浄し、６０℃で７．５時間乾燥して、黄土色結晶の目的物７６５０ｇを得た。
収率３７．０２％
ＨＰＬＣ純度 ９９．９％
光学純度 ９９．９％ｅｅ （Ｒ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．７３−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、５．５０−５．６５（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ、９．２Ｈｚ）、６．８９（ｄ、２Ｈ、９．２Ｈｚ）、７．１９（ｄ、２Ｈ、９．４Ｈｚ）、７．３８（ｄ、２Ｈ、８．７Ｈｚ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）
実施例２９
（Ｒ）−６−ニトロ−２−（（４−（４−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール粗製体の合成
（Ｒ）−１−（４−オキシラニルメトキシ）フェニル−４−（４−（トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン２０．４ｇ、２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール７．１３ｇ、ジメトキシエタン２０．４ｍＬとリン酸三カリウム３．０８ｇを混合し、還流下で２．５時間攪拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６３．２ｍＬを混合した。混合物を０℃に冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液１１．６ｇを混合し、０℃で２．５時間攪拌した。これにリン酸二水素ナトリウム二水和物７．５２ｇと水３６７ｍＬを混合し、３５〜４０℃で１時間攪拌後、結晶を濾過し、メタノール１６３ｍＬと水４１ｍＬを混合し、５０℃で０．５時間攪拌後、結晶を濾過し、ウエット結晶を得た。このウエット結晶、酢酸エチル１５３ｍＬとメタノール１５３ｍＬを混合し、加熱し還流させながら撹拌して溶解させた。これを５０℃で１時間攪拌、つぎに０℃で１時間攪拌後、結晶を濾過し、６０℃で一夜乾燥して、目的物９．１１ｇを得た。
収率３５．４％
ＨＰＬＣ純度 ９９．９％
光学純度 ９９．９％ｅｅ （Ｒ体）
実施例３０
（Ｒ）−６−ニトロ−２−（（４−（４−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールへの精製
（Ｒ）−６−ニトロ−２−（（４−（４−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾール粗製体７．６４ｋｇとアセトン３０６Ｌを混合し、１５℃で１０分間撹拌し、活性炭３８０ｇを混合し、１５℃で１５分間撹拌した後、ろ過した。このろ液に活性炭３８０ｇとＡｃｅｔｏｎｅ８Ｌを混合し、１５℃で１５分間撹拌した。これをろ過したろ液を常圧濃縮して２３７Ｌのアセトンを留去後、残留物にＥｔＯＨ１４０Ｌとアセトン１５Ｌを加えて還流下に溶解させた後、４５〜５５℃で１ｈ撹拌後、１０℃以下で１ｈ撹拌後、結晶を分離し、６０℃で１８時間乾燥して淡黄色結晶の目的物６．３２９ｋｇを得た。
収率８２．８２％
ＨＰＬＣ純度 １００％
光学純度 ９９．９７％ｅｅ （Ｒ体）

Claims (4)

  1. 一般式（２）
    Figure 0004971343
    ［式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す。
    Ｒ２は、一般式（Ａ１）で表されるピペリジル基又は一般式（Ａ２）で表されるピペラジル基を示す。
    Figure 0004971343
    （式中、Ｒ３は、
    （Ａ１ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
    （Ａ１ｂ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
    （Ａ１ｃ）フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
    （Ａ１ｄ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
    （Ａ１ｅ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基又は
    （Ａ１ｆ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。）
    Figure 0004971343
    （式中、Ｒ４は、
    （Ａ２ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
    （Ａ２ｂ）ハロゲン置換フェニル基を示す。）
    ｎは１−６の整数を示す。］
    で表されるエポキシ化合物又はその塩。
  2. １） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
    ２） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）ピペリジン
    ３） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン
    ４） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェノキシメチル）ピペリジン
    ５） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン
    ６） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロペニル］ピペラジン
    ７） （Ｒ）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピペリジン
    ８） （Ｒ）−４−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン
    ９） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン
    １０） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン
    １１） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）］アミノピペリジン
    １２） （Ｒ）−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）］アミノ−１−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン
    １３） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］ピペラジン
    １４） （Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル］ピペラジン、
    １５） （Ｒ）−１−［４−（２，３−エポキシ−２−メチルプロポキシ）フェニル］−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピペリジン、及び
    １６） （Ｒ）−１−（４−（オキシラニルメトキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）ピペリジン
    からなる群から選ばれるエポキシ化合物又はその塩。
  3. 一般式（３）
    Figure 0004971343
    ［式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す。
    ｎは１−６の整数を示す。
    Ｘ２はハロゲン又はハロゲンと同様の置換反応を起こす基を示す。］
    で表される化合物又はその塩と一般式（４）
    Figure 0004971343
    ［式中、Ｒ２は、一般式（Ａ１）で表されるピペリジル基又は一般式（Ａ２）で表されるピペラジル基を示す。
    Figure 0004971343
    （式中、Ｒ３は、
    （Ａ１ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
    （Ａ１ｂ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
    （Ａ１ｃ）フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
    （Ａ１ｄ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
    （Ａ１ｅ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基又は
    （Ａ１ｆ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。）
    Figure 0004971343
    （式中、Ｒ４は、
    （Ａ２ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
    （Ａ２ｂ）ハロゲン置換フェニル基を示す。）］
    で表される化合物又はその塩とを反応させることにより、一般式（２）
    Figure 0004971343
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同じ］
    で表されるエポキシ化合物又はその塩を製造する方法。
  4. 一般式（５）
    Figure 0004971343
    ［式中、Ｘ１はハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物又はその塩と一般式（２）
    Figure 0004971343
    ［式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基を示す。
    Ｒ２は、一般式（Ａ１）で表されるピペリジル基又は一般式（Ａ２）で表されるピペラジル基を示す。
    Figure 0004971343
    （式中、Ｒ３は、
    （Ａ１ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
    （Ａ１ｂ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
    （Ａ１ｃ）フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
    （Ａ１ｄ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
    （Ａ１ｅ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基又は
    （Ａ１ｆ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。）
    Figure 0004971343
    （式中、Ｒ４は、
    （Ａ２ａ）フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
    （Ａ２ｂ）ハロゲン置換フェニル基を示す。）
    ｎは１−６の整数を示す。］
    で表されるエポキシ化合物又はその塩とを反応させることにより、一般式（１）
    Figure 0004971343
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同じ。］
    で表されるオキサゾール化合物又はその塩を製造する方法。
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