JP2009534291A - エポキシ化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(A1a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
(A1b)フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
(A1c)フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
(A1d)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
(A1e)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基、又は
(A1f)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。)
(A2a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
(A2b)ハロゲン置換フェニル基を示す。)
nは1−6の整数を示す。]
で表される2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール化合物又はその塩は、抗結核薬として有用な化合物である(国際公報第2004/033463、国際公報第2004/035547、国際公報第2005/042542)。これらの特許文献には、当該2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール化合物の製法として、例えば、下記の反応式Aに示す方法が開示されている:
反応式A
上記オキサゾール化合物は、抗結核薬として重要な化合物であり、該化合物を工業的に有利に製造する別の方法の開発が切望されている。
一般式(2)
(A1a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
(A1b)フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
(A1c)フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
(A1d)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
(A1e)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基又は
(A1f)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。)
(A2a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
(A2b)ハロゲン置換フェニル基を示す。)
nは1−6の整数(好ましくは1)を示す。]
で表されるエポキシ化合物又はその塩。
1)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
2)(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
3)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン
4)(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン
5)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン
6)(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン
7)(R)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]ピペリジン
8)(R)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペリジン
9)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン
10)(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン
11)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−[N−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)]アミノピペリジン
12)(R)−4−[N−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)]アミノ−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペリジン
13)(R)−1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]ピペラジン
14)(R)−1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペラジン
15)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン、及び
16)(R)−1−(4−(オキシラニルメトキシ)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン
からなる群から選ばれるエポキシ化合物又はその塩。
1)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
2)(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
3)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン
4)(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン
5)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン
6)(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン
7)(R)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]ピペリジン
8)(R)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペリジン
9)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン
10)(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン
11)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−[N−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)]アミノピペリジン
12)(R)−4−[N−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)]アミノ−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペリジン
13)(R)−1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]ピペラジン
14)(R)−1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペラジン
15)(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン、及び
16)(R)−1−(4−(オキシラニルメトキシ)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン
からなる群から選ばれる化合物又はその塩が好ましい。
[反応式−1]
X2で示されるハロゲン原子と同様の置換反応を起こす基としては、例えば、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基等を例示できる。
[反応式−2]
反応式−2によれば、一般式(1)で表される化合物は、塩基性化合物の存在下又は非存在下に、一般式(5)で表される4−ニトロイミダゾール化合物と一般式(2)で表されるエポキシ化合物とを反応させて一般式(6)で表される化合物を得、次いで得られた一般式(6)で表される化合物を閉環させることにより製造される。
1−エトキシカルボニル−4−メシルオキシピペリジン
1−エトキシカルボニル−4−ヒドロキシピペリジン(30.3g)とトリエチルアミン(23g)とを酢酸エチル(182mL)に溶解し、得られた混合物を3℃まで冷却した。この中に塩化メタンスルホニル(22.05g)を、攪拌下20℃を超えないように注意しながら加えた後、氷冷下に1時間攪拌を続けた。得られた反応混合物を水で洗浄(90mL×3)した。有機層を分取し、濃縮することによって、標記化合物が淡黄色油状物質として得られた。収量43.09g(98%)。
1H−NMR(CDCl3、300MHz);1.27(3H、t、J=7.1Hz)、1.8−1.9(2H、m)、1.9−2.05(2H、m)、3.05(3H、s)、3.3−3.45(2H、m)、3.69−3.8(2H、m)、4.14(2H、q、J=7.1Hz)、4.86−4.94(1H、m)。
1−エトキシカルボニル−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
1−エトキシカルボニル−4−メシルオキシピペリジン(13.6g)、トリフルオロメトキシフェノール(4.0g)、塩化テトラブチルアンモニウム(1.2g)及び炭酸カリウム(7.72g)を水(20mL)に懸濁し、懸濁液を3時間還流した。反応液を室温に冷却後、反応生成物をトルエン(24mL)で抽出した。抽出液を水で洗浄(20mL×2)後、溶媒を減圧濃縮することによって、標記化合物が淡黄色油状物質として得られた。収量12.03g(%)。得られた標記化合物をそのまま精製することなく次反応に使用した。
1H−NMR(CDCl3、300Hz);1.27(3H、t、J=7.1Hz)、1.7−1.8(2H、m)、1.89−2.0(2H、m)、3.3−3.46(2H、m)、3.68−3.77(2H、m)、4.14(2H、q、J=7.1Hz)、4.43−4.47(1H、m)、6.89(2H、d,J=9.1Hz)、7.13(2H、d,J=9.1Hz)。
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
水酸化カリウム(10.7g)を100℃に加熱し、イソブタノール(15mL)中に溶解し、この中に1−エトキシカルボニル−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン(12.03g)のイソブタノール(25mL)溶液を炭酸ガスの発生に注意しながら滴下した。滴下後、混合物を約100℃で2時間加熱攪拌した後、溶媒を濃縮し、得られた残渣にトルエン(40mL)を加えた。トルエン溶液を水で洗浄(40mL×2)した後、溶媒を減圧濃縮することによって、標記化合物が淡橙色固形物として得られた。収量5.73g(トリフルオロメトキシフェノールから98%)。
1H−NMR(CDCl3、300Hz);1.59−1.71(2H、m)、1.95−2.05(2H、m)、2.68−2.77(2H、m)、3.11−3.18(2H、m)、4.29−4.37(1H、m)、6.90(2H、d、J=9.1Hz)、7.13(2H、d、J=9.1Hz)。
4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノ−ル・パラトルエンスルホン酸塩
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン(4.0g)、1,4−シクロヘキサンジオン(2.575g)及びトリエチルアミン(2.16mL)をエタノール(60mL)中に溶解し、得られた混合物を50〜60℃に加熱し、空気をバブリングしながら、6時間反応させた。反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル(20mL)とパラトルエンスルホン酸1水和物(4.37g)とを加え、得られた混合物を冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量の酢酸エチルで洗浄後、室温で乾燥することによって、標記化合物が淡黄色粉末状結晶として得られた。収量4.465g(55.5%)。
融点:211−214℃(分解)
純度(HPLC);82.52%
HPLC条件 カラム:COSMOSIL5C8−MS(4.6Φ×250mm)、検出波長:275nm、溶出条件1:メタノール/0.1M酢酸アンモニウム水溶液=50/50(40℃)、溶出条件2:メタノール/0.1M酢酸アンモニウム水溶液=800/200純度=100−(溶出条件1、2で検出された不純物を合計)
1H−NMR(DMSO−d6測定温度70℃);2.05(2H、m)、2.23(2H、m)、2.28(3H、s)、3.48(2H、m)、3.59(2H、m)、4.71(1H、m)、6.87(2H、m)、7.09(2H、m)、7.13(2H、m)、7.28(2H、m)、7.38(2H、m)、7.50(2H、m)
IR(KBr、cm−1);2714、1506、1288、1217、1033、813
この化合物は、10倍容量の酢酸エチルと2倍容量の水の混合溶液から再結晶し、60℃で乾燥することによって、更に精製することができた。
形状;無色燐片晶
純度(HPLC);99.8%(HPLC条件は上記に同じ)
純品の融点;218.1−219.3℃(分解)。
4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノ−ル
炭酸カリウム(19.3kg)を水(245L)に溶解し、得られた溶液を20〜30℃で攪拌しながらこの中に4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノ−ル・パラトルエンスルホン酸塩(49kg)を加えた。そのまま、1時間攪拌を続けた後、析出晶を濾取し、水(245L)で洗浄した(洗液が中性を示すまで)。得られた結晶を約60℃で42時間乾燥した。収量31.87kg(収率96.74%
褐色状粉末、融点;114−115℃
1H−NMR;(300MHz;DMSO−d6)
1.71−1.78(2H、m)、2.0−2.05(2H、m)、2.81−2.89(2H、m)、3.2−3.3(2H、m)、4.50−4.51(1H、m)、6.64(2H、dd、J=3Hz,J=9Hz)、6.80(2H、dd、J=3Hz、J=9Hz)、7.06(2H、dd、J=3Hz,J=9Hz)、7.27(2H、d、J=9Hz),8.82(1H、s)。
リチウム4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノレート
4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノ−ル・パラトルエンスルホン酸塩(105g)と炭酸カリウム(41.5g)とを水(525mL)中に加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール(525mL)に溶解し、この中に、水酸化リチウム・1水和物(8.0g)を水(45mL)に溶かした溶液を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、反応液を3/5まで減圧濃縮し、残液にトルエンを加えて液量が1/4程度になるまで減圧濃縮した。残渣にトルエン(200mL)を加えて結晶を濾取し、40−50℃で終夜乾燥することにより、標記リチウム塩が微褐色結晶として得られた。
収量66.6g(93%)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ;1.6−1.8(2H、m)、1.9−2.1(2H、m)、2.6−2.8(2H、m)、3.0−3.2(2H、m)、4.3−4.5(1H、m)、6.1−6.4(2H、br),6.57(2H、d、J=8Hz),7.07(2H、d、9Hz),7.27(2H、d、J=9Hz)。
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン−N−オキシドの調製
4−ニトロピリジン−N−オキシド(84.00g)、4−トリフルオロメトキシフェノール(107.8g)、K2CO3(165.7g)及びDMF(420mL)を容器に仕込み、80〜90℃で4.5時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(2500mL)と酢酸エチル(2500mL)とを加えた。有機物を酢酸エチル中に溶解し、次いで水層を酢酸エチル(1000mL)で抽出した。すべての有機抽出物を水(1000mL×3)で3回洗浄した。次いで有機抽出物を減圧濃縮することによって、粗製の生成物(150.7g)が得られた。粗製の生成物(150.7g)とn−ヘキサン(1500mL)とを容器に仕込み、60℃で0.5時間攪拌し、次いで混合物を10℃下に1時間冷却した。次いで混合物を濾過し、結晶性粉末をn−ヘキサン(168mL)で洗浄し、50℃で17時間乾燥させることによって、茶褐色結晶の標記化合物139.4g(85.73%収率)が得られた。
融点108.5〜109.5℃
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=6.86〜6.89(m,2H)、7.11〜7.14(m,2H)、7.29〜7.32(m,2H)、8.15〜8.18(m,2H)
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジンの調製
4−クロロピリジン塩酸塩(17.3g)、4−トリフルオロメトキシフェノール(24.6g)、K2CO3(35.1g)及びDMF(173mL)を容器に仕込み、28〜40℃で1.5時間攪拌し、次いで75〜84℃で6時間攪拌し、次いで139〜146℃で34.5時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(256mL)、少量のNaCl及び酢酸エチル(256mL)を加えた。有機物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水(256mL)と少量のNaClとで洗浄した。次いで有機層を10V/V%HCl(256mL×3)で3回抽出した。有機物を10V/V%HCl中に溶解した。次いで水層をNaOHによりpH9に塩基性化し、酢酸エチル(256mL)で抽出した。有機物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水(256mL)と少量のNaClとで洗浄した。有機層を減圧濃縮することによって、茶褐色油状の標記化合物15.3g(52.0%収率)が得られた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=6.84〜6.87(m,2H)、7.11〜7.15(m,2H)、7.26〜7.30(m,2H)、8.49〜8.53(m,2H)
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジンの調製
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン−N−オキシド(130.0g)をエタノール(500mL)中に溶解した後、(50%ウェット)炭素坦持5W/W%パラジウム(6.5g)を加えた。得られる混合物を3atmの水素雰囲気下27〜49℃で6.5時間攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、淡黄色油状の粗製生成物が定量的収率(122.9g)で得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(600gのシリカゲル60、球状、酢酸エチル)により精製することによって、純粋な標記化合物生成物が無色油として得られた(86.74g、70.91%収率)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=6.84〜6.86(m,2H)、7.11〜7.15(m,2H)、7.27〜7.30(m,2H)、8.47〜8.51(m,2H)
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジンの調製
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン−N−オキシド(50mg)をエタノール(1.8mL)中に溶解した後、炭素坦持10W/W%パラジウム(4mg)を加えた。次いでギ酸アンモニウム(120mg)を加えた。得られる混合物を20℃で6時間攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、残物質が得られた。残物質をジクロロメタンで抽出した。抽出物を減圧濃縮することによって、無色油状の標記化合物46mg(98%収率)が得られた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=6.84〜6.88(m,2H)、7.11〜7.15(m,2H)、7.26〜7.31(m,2H)、8.49〜8.51(m,2H)
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジンの調製
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン(2.00g)を酢酸(20mL)中に溶解した後、酸化白金(IV)(200mg)を加えた。得られる混合物を4atmの水素雰囲気下23〜30℃で12時間攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、黄色油状の粗製生成物3.32gが得られた。粗製生成物をトルエン(100mL)中に溶解し、10W/V%NaOH水溶液(50mL×3)で3回洗浄し、次いで水(50mL×3)で3回洗浄した。有機層を減圧濃縮することによって、淡黄色結晶の標記化合物675mg(33.0%収率)が得られた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.50〜1.60(bs,1H)、1.60〜1.68(m,2H)、1.98〜2.03(m,2H)、2.68〜2.76(m,2H)、3.10〜3.18(m,2H)、4.28〜4.36(m,1H)、6.83〜6.92(m,2H)、7.09〜7.15(m,2H)
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジンの調製
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン(2.00g)を酢酸(20mL)中に溶解した後、酸化白金(IV)(200mg)を加えた。得られる混合物を50atmの水素雰囲気下24〜26℃で7時間40分攪拌した。反応混合物を濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、無色油状の粗製生成物3.89gが得られた。粗製生成物をトルエン(100mL)中に溶解し、10W/V%NaOH水溶液(50mL×3)で3回洗浄し、次いで水(50mL×3)で3回洗浄した。有機層を減圧濃縮することによって、淡黄色結晶の標記化合物772mg(37.7%収率)が得られた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.50〜1.60(bs,1H)、1.60〜1.67(m,2H)、1.97〜2.03(m,2H)、2.68〜2.76(m,2H)、3.10〜3.17(m,2H)、4.28〜4.37(m,1H)、6.86〜6.92(m,2H)、7.09〜7.15(m,2H)
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジンの調製
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン(26.1g)、ベンジル4−ブロモフェニルエーテル(26.3g)、酢酸パラジウム(II)(22.4mg)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート(52.3mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(10.6g)及びトルエン(130mL)を容器に仕込み、アルゴン下4時間加熱還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(260mL)と酢酸エチル(260mL)とを加えた。有機物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水(260mL×2)で2回洗浄した。有機層を濾過して濁りを除去し、次いで有機層を減圧濃縮することによって、淡黄色生成物43.34g(97.82%粗製収率、97.34%HPLC純度)が得られた。粗製生成物(43.3g)とエタノール(433mL)とを容器に仕込み、溶解するまで加熱し、次いで混合物を0℃に1時間冷却した。次いで混合物を濾過し、結晶性粉末を冷エタノール(43mL)で洗浄し、次いで40℃で15時間乾燥させることによって、淡黄色結晶の標記化合物39.7g(91.7%収率)が得られた。
全収率89.7%
HPLC純度100%
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.93〜2.00(m,2H)、2.07〜2.11(m,2H)、2.94〜3.02(m,2H)、3.33〜3.40(m,2H)、4.37〜4.41(m,1H)、5.02(s,2H)、6.89〜6.92(m,2H)、7.11〜7.15(m,2H)、7.31〜7.44(m,5H)
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジンの調製
4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン(2.61g)、ベンジル4−ブロモフェニルエーテル(2.63g)、酢酸パラジウム(II)(0.67mg)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート(1.57mg)、ナトリウムtert−ブトキシド(1.06g)及びトルエン(13mL)を容器に仕込み、アルゴン下6時間加熱還流させた。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)とを加えた。有機物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水(100mL×3)で3回洗浄した。有機層を濾過してハルツ(harz)を除去し、次いで有機層を減圧濃縮することによって、淡黄色結晶の標記化合物4.36g(98.4%収率)が得られた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.93〜1.99(m,2H)、2.07〜2.11(m,2H)、2.93〜3.01(m,2H)、3.32〜3.39(m,2H)、4.38〜4.40(m,1H)、5.02(s,2H)、6.89〜6.91(m,2H)、7.11〜7.15(m,2H)、7.30〜7.41(m,5H)
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジンの調製
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピペリジン(20.0g)とエチルアルコール(200mL)とを混合した後、次いで(50%ウェット)炭素坦持5W/W%パラジウム(1g)を加えた。得られる混合物を4atmの水素雰囲気下60〜61℃で3時間攪拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過して触媒を除去した後、真空で濃縮することによって、象牙色結晶の標記化合物16.2g(99.5%収率)が得られた。
HPLC純度99.67%
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.93〜2.00(m,2H)、2.08〜2.13(m,2H)、2.93〜3.01(m,2H)、3.30〜3.38(m,2H)、4.38〜4.43(m,1H)、5.1(bs,1H)6.72〜6.75(m,2H)、6.87〜6.92(m,4H)、7.12〜7.15(m,2H)
tert−ブチル4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート10.00kg、ジメトキシエタン40Lとナトリウムtert−ブトキシド9.55kgを混合し、2〜17℃で30分間撹拌した。これに4−ブロモメチル−1−トリフルオロメトキシベンゼン13.31kgとジメトキシエタン10Lを12〜14℃で混合し、21〜23℃で3時間攪拌した。反応液に水100Lで希釈し、酢酸エチル100Lで抽出し、有機層を1%NaCl水溶液100Lで2回洗浄した。有機層を減圧濃縮して黄色油状物の目的物19.21kgを定量的に得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=1.46(s、9H)、1.50−1.67(m、2H)、1.80−1.97(m、2H)、3.07−3.23(m、2H)、3.50−3.60(m、1H)、3.70−3.90(m、2H)、4.54(s、2H)、7.19(d、2H、8.7Hz)、7.37(d、2H、8.7Hz)
4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジンの合成
tert−ブチル4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート19.21kgとエタノール50Lを混合し、60℃で撹拌した。これに濃塩酸8.28Lを混合し60℃で2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にトルエン80Lを加え、水150Lで抽出し、さらに水層をトルエン40Lで洗浄した。水層に25%NaOH水溶液15.5Lを加え、トルエン80L及び40Lで2回抽出し、有機層を合わせてから、水80Lで洗浄し、有機層を減圧濃縮した後、残渣にエタノール20Lを加え2回、減圧濃縮して黄色油状物の目的物10.40kgを得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=1.42−1.62(m、2H)、1.90−2.05(m、2H)、
2.57−2.73(m、2H)、3.04−3.20(m、2H)、3.42−3.58(m、1H)、4.55(s、2H)、7.18(d、2H、8.7Hz)、7.38(d、2H、8.7Hz)
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン4−メチルベンゼンスルホン酸の合成
4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン30.0g、1,4−シクロヘキサンジオン18.3g、トリエチルアミン11.04gとエタノール150mLを混合した。空気(310mL/分)を吹き込みながら55℃で7.5時間攪拌した後、混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル60mLを混合し、減圧濃縮し、酢酸エチル150mLと4−メチルベンゼンスルホン酸31.2gを加え、10℃以下で3時間攪拌後、結晶を濾過し、60℃で終夜乾燥して、象牙色結晶の目的物42.5gを得た。
HPLC純度 92.2%
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ=1.70−2.40(m、4H)、2.29(s、3H)、
3.30−4.10(m、5H)、4.61(s、2H)、6.88(d、2H、8.6Hz)、7.11(d、2H、8.4Hz)、
7.37(d、2H、7.9Hz)、7.40−7.80(m、6H)
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
アセトン(164L)に4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノ−ル(21.20Kg)を攪拌しながら溶解し、10℃以下に冷却した。攪拌下、この中にナトリウムt−ブトキシド(6.34kg)を混合液の温度が25℃を超えないように注意しながら添加した。混合液を10℃以下に冷却し、これに(R)−2−メチルグリシジル パラニトロベンゼンスルフォネート(16.40kg)を加えた後、得られた混合物を40℃に加温して4時間攪拌した。反応液に、水(164L)を加え、10℃以下まで冷却し、得られた混合物を1時間攪拌した。析出晶を濾取し、水(82L)で洗浄した。得られた結晶を約50℃で20時間乾燥し、灰黄色の結晶性粉末として目的物を得た。収量23.61kg(92.91%)。この結晶を精製することなく次の反応に使用した。
結晶の一部をエタノールから再結晶した。
融点;85.8−86.5℃
純度;89.76%(HPLC)HPLC条件 カラム:InertsilC8(4.6φ×150mm)、検出波長:254nm、移動相組成;0.025Mリン酸塩緩衝水溶液/テトラヒドロフラン/アセトニトリル=400/300/300、測定温度40℃
光学純度;96.1%ee(HPLC)HPLC条件 カラム:CHIRALPACK AD−H(4.6φ×250mm)、移動層組成:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=900:100:1
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:1.48(3H、s)、1.9−2.1(4H、m)、2.72(1H、d、J=5Hz)、2.86(1H、d、J=5Hz)、2.9−3.1(2H、m)、3.3−3.5(2H、m)、3.91(1H、d、J=10Hz)、3.98(1H、d、J=10JHz)、4.3−4.5(1H,m)、6.8−7.0(6H,m)、7.14(2H,d、J=9Hz)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
トルエン(200mL)と水(333mL))との混合液中に、リチウム4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノレート(66.6g)、(R)−2−メチルグリシジル パラニトロベンゼンスルフォネート(49.1g)、及び塩化テトラブチルアンモニウム(15.5g)を加え、混合物を60℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、トルエン層を分取し、水洗後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルアルコール(140mL)と水(60mL)を加え、得られた混合物を60℃で30分間攪拌した。攪拌した混合物を冷却後、析出晶を濾取し、少量の含水イソプロピルアルコールで洗浄した後、50℃で終夜乾燥すると、目的物が橙色結晶として得られた。収量63.5g(78%)
これをイソプロピルアルコールから再結晶することによって、融点84−85℃の無色針状晶が得られた。
純度;94.6%(HPLC)HPLC条件 カラム:InertsilC8(4.6φ×150mm)、検出波長:254nm、移動相組成;0.025Mリン酸塩緩衝水溶液/テトラヒドロフラン/アセトニトリル=400/300/300、測定温度40℃
光学純度;90%ee HPLC条件 カラム:CHIRALPACK AD−H(4.6φ×250mm)、移動層組成:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=900:100:1
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:1.48(3H、s)、1.9−2.1(4H、m)、2.72(1H、d、J=5Hz)、2.86(1H、d、J=5Hz)、2.9−3.1(2H、m)、3.3−3.5(2H、m)、3.91(1H、d、J=10Hz)、3.98(1H、d、J=10JHz)、4.3−4.5(1H,m)、6.8−7.0(6H,m)、7.14(2H,d、J=9Hz)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノ−ル・パラトルエンスルホン酸塩(5.0g)と水酸化リチウム・1水和物(0.9g)とをトルエン(5mL)と水(20mL)との混合液中に加え、得られた混合物を40〜50℃で1時間攪拌した。反応液を30〜40℃に冷却した後、この中に(R)−2−メチルグリシジル パラニトロベンゼンスルフォネート(2.86g)と塩化テトラブチルアンモニウム(0.52g)との水溶液(5mL)及びトルエン(5mL)を加え、混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却後、トルエン層を分取し、水洗した後、溶媒を留去した。残渣にメタノール(25mL)を加え、混合物を加熱溶解した後、氷冷下に約30〜60分間攪拌し、結晶が析出したところで水(10mL)をゆっくり加えて15分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量の含水メタノールで洗浄した後、50℃で終夜乾燥すると、目的物が黄色結晶として得られた。収量3.89g(84%)
純度;83%(HPLC) HPLC条件 カラム:InertsilC8(4.6φ×150mm)、検出波長:254nm、移動相組成;0.025Mリン酸塩緩衝水溶液/テトラヒドロフラン/アセトニトリル=400/300/300、測定温度40℃
光学純度;85%ee(HPLC) HPLC条件 カラム:CHIRALPACK AD−H(4.6φ×250mm)、移動層組成:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=900:100:1
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:1.48(3H、s)、1.9−2.1(4H、m)、2.72(1H、d、J=5Hz)、2.86(1H、d、J=5Hz)、2.9−3.1(2H、m)、3.3−3.5(2H、m)、3.91(1H、d、J=10Hz)、3.98(1H、d、J=10JHz)、4.3−4.5(1H,m)、6.8−7.0(6H,m)、7.14(2H,d、J=9Hz)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノ−ル(12.93g)のアセトン(100ml)溶液を5℃に冷却し,ナトリウムt−ブトキシド(3.87g)を加えた。10℃程度まで発熱した.5℃までの冷却時間を含めて30分間攪拌した後、5℃にて(R)−2−メチルグリシジル パラニトロベンゼンスルフォネート(10g)を一度に加えた。35〜40℃にて攪拌した。HPLCにて反応追跡し、反応進行が見られなくなったため、6時間にて反応を終了した。反応容器に水(100ml)を加え、10℃以下にて30分間攪拌した。ろ過し、水(100ml)でかけ洗浄し、wet晶として18.63gの標記化合物を得た(粗収率120.2%)。水分値24.4%(カールフィッシャー法)、HPLCにて定量し収率を求めると、換算収率83.50%HPLC純度86.33%であった。
HPLC反応追跡条件:TSK ODS−80Ts(4.6×150mm)、20mMNa2SO4aq/CH3CN/THF(3:3:3),UV254nm,1ml/min,rt。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
出発原料として4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノール及び(R)−グリシジルノシレートを用い上記実施例1と同様にして、標題化合物を製造した。
融点67.5−68.7℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.83−2.17(4H、m)、2.67−2.75(1H、m)、2.83−3.02(3H、m)、3.25−3.40(3H、m)、3.93(1H、dd、J=5.6Hz、J=11.1Hz)、4.17(1H、dd、J=3.3Hz、J=11.1Hz)、4.31−4.45(1H、m)、6.79−6.93(6H、m)、7.14(2H、d、J=8.8Hz)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン
融点129.0−129.4℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.46(3H、s)、1.51−1.70(2H、m)、1.84−2.09(3H、m)、2.58−2.78(3H、m)、2.85(1H、d、J=4.9Hz)、3.52(2H、d、J=11.9Hz)、3.79−4.03(4H、m)、6.77−7.04(6H、m)、7.54(2H、d、J=8.6Hz)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン
融点131−131℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.45−1.64(2H、m)、1.83−2.02(3H、m)、2.62−2.75(3H、m)、2.80−2.88(1H、m)、3.26−3.43(1H、m)、3.50−3.64(2H、m)、3.81−3.93(3H、m)、4.17(1H、dd、J=3.3Hz、J=11.0Hz)、6.78−7.00(6H、m)、7.54(2H、d、J=8.7Hz)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン
融点106.2−106.7℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.47(3H、s)、2.56−2.76(5H、m)、2.85(1H、d、J=4.8Hz)、3.02−3.30(6H、m)、3.83−4.01(2H、m)、6.18−6.36(1H、m)、6.52(1H、d、J=15.9Hz)、6.79−6.94(4H、m)、7.16(2H、d、J=8.2Hz)、7.33−7.46(2H、m)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン
融点88.2−89.5℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:2.60−2.79(5H、m)、2.81−2.93(1H、m)、3.05−3.36(7H、m)、3.92(1H、dd、J=5.6Hz、J=11.1Hz)、4.16(1H、dd、J=3.3Hz、J=11.1Hz)、6.82(1H、dt、J=6.7Hz、15.9Hz)、6.55(1H、d、J=15.9Hz)、6.81−6.93(4H、m)、7.16(2H、d、J=8.1Hz)、7.40(2H、d、J=8.1Hz)。
(R)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]ピペリジン
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.29−1.54(5H、m)、1.63−1.98(3H、m)、2.51−2.69(2H、m)、2.73(1H、d、J=4.8Hz)、2.86(1H、d、J=4.8Hz)、3.34(2H、d、J=6.3Hz)、3.53(2H、d、J=12.0Hz)、3.93(2H、dd、J=10.5Hz、J=15.4Hz)、4.47(2H、s)、6.72−6.95(4H、m)、7.18−7.37(4H、m)。
(R)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペリジン
融点49−50℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.29−1.50(2H、m)、1.64−1.93(3H、m)、2.62(2H、dt、J=2.4Hz、12.0Hz)、2.69−2.75(1H,m)、2.82−2.90(1H、m)、3.25−3.40(3H、m)、3.43−3.59(2H、m)、3.92(1H、dd、J=5.5Hz、J=11.0Hz)、4.15(1H、dd、J=3.3Hz、J=11.0Hz)、4.48(2H、s)、6.79−6.93(4H、m)、7.21−7.63(4H、m)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.31−1.84(8H、m)、2.43−2.67(4H、m)、2.72(1H、d、J=4.8Hz)、2.85(1H、d、J=4.8Hz)、3.47(2H、d、J=12.1Hz)、3.91(2H、dd、J=10.5Hz、J=15.9Hz)、6.75−6.97(4H、m)、7.07−7.24(4H、m)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン
融点62.5−63.9℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.31−1.49(2H、m)、1.52−1.78(3H、m)、2.45−2.63(4H、m)、2.67−2.76(1H、m)、2.78−2.88(1H、m)、3.26−3.38(1H、m)、3.43−3.57(2H、m)、3.92(1H、d、J=5.5Hz、11.1Hz)、4.15(1H、d、J=3.3Hz、11.1Hz)、6.76−6.90(4H、m)、7.05−7.26(4H、m)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−[N−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)]アミノピペリジン
融点74.0−74.7℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.47(3H、s)、1.69−2.11(4H、m)、2.61−2.90(7H、m)、3.43−3.75(3H、m)、
3.92(2H、dd、J=10.5Hz、J=17.8Hz)、6.64−6.82(2H、m)、6.84−6.99(4H、m)、7.01−7.17(2H、d、J=8.5Hz)。
(R)−4−[N−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)]アミノ−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペリジン
融点92−93℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.75−2.02(4H、m)、2.64−2.93(7H、m)、3.26−3.40(1H、m)、3.55−3.75(3H、m)、3.93(1H、dd、J=5.6Hz、J=11.0Hz)、4.17(1H、dd、J=3.3Hz、J=11.0Hz)、6.77(2H、d、J=8.5Hz)、6.81−6.95(4H、m)、7.09(2H、d、J=8.5Hz)。
(R)−1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]ピペラジン
融点169.9−170.6℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.48(3H、s)、2.73(1H、d、J=4.8Hz)、2.86(1H、d、J=4.8Hz)、3.07−3.41(8H、m)、3.93(2H、dd、J=10.5Hz、J=18.9Hz)、6.83−6.99(6H、m)、7.14−7.32(2H、m)。
(R)−1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペラジン
融点177.5−178.5℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:2.69−2.79(1H、m)、2.83−2.92(1H、m)、3.17−3.38(9H、m)、3.94(1H、dd、J=5.6Hz、J=11.0Hz)、4.18(1H、dd、J=3.2Hz、J=11.0Hz)、6.81−6.98(6H、m)、7.23(2H、d、J=9.0Hz)。
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン
融点97.6−97.9℃
1H−NMR(250MHz、CDCl3)δ:1.47(3H、s)、1.71−1.93(2H、m)、1.96−2.16(2H、m)、2.70(1H、d、J=4.8Hz)、2.76−2.93(3H、m)、3.31−3.64(3H、m)、3.93(2H、dd、J=10.5Hz、J=16.5Hz)、4.57(2H、s)、6.75−6.96(4H、m)、7.18(2H、d、J=8.6Hz)、7.39(2H、d、J=8.6Hz)。
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン(8.04g)、2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール(4.53g)、酢酸ナトリウム(387mg)を混合し、110℃で2時間攪拌した。反応液にジメチルホルムアミド(20ml)を加えて内容物を溶解後、氷冷した。ジメチルホルムアミド(70ml)を追加し、−5℃に冷却した。この中に、0℃を超えないようにナトリウムt−ブトキシド(2.949g)を少しずつ加えた。約3時間後、反応液に水(200ml)と酢酸エチル(10ml)加えて、60℃で1時間攪拌した。30℃まで冷却し、析出晶を濾取し、水(45ml)、メタノール(20ml)で洗浄した。この結晶を酢酸エチル(25ml)とメタノール(25ml)の混合液中に懸濁し、再度60℃で1時間攪拌した。5℃に冷却し、析出した結晶を濾取後乾燥(60℃、終夜)すると標記化合物が得られた。収量7.258g(71.5%)純度99.49%(HPLC)
HPLC条件 カラム:ODS−0TS(4.6φ×150mm)、検出波長:254nm、移動層組成:0.02M硫酸ナトリウム/テトラヒドロフラン/アセトニトリル=400/300/300、測定温度40℃
光学純度;99.6%ee(HPLC)HPLC条件 カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6φ×250mm)、検出波長:254nm、移動相組成:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=300/700/1
1H−NMR(300MHz、CDCl3);1.77(3H、s)、1.8−2.2(4H、m)、2.9−3.1(2H,m)、3.2−3.4(2H,m)、3.9−4.1(2H、m)、4.02(1H,d、J=10Hz)、4.04(1H、d、J=10Hz)、4.18(1H、d、J=10Hz),4.4−4.5(1H、m)、4.50(1H、d、J=10Hz)、6.78(2H、d、J=9Hz)、6.8−7.0(4H、m)、7.14(2H、d、J=9Hz),7.56(1H、s)。
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン(2.0g)と2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール(1.0g)とを酢酸t−ブチル(2mL)中に溶解し、これに酢酸ナトリウム(77.5mg)を加え、混合物を95〜100℃で3時間攪拌した。得られた溶液にN、N−ジメチル酢酸アミド(18mL)と水酸化リチウム・1水和物(238mg)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を冷却後、水(35mL)を加えて攪拌し、析出する結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール(20mL)と酢酸エチル(4mL)との混合液から再結晶し、60℃で終夜乾燥して目的物を淡黄色晶として得た。収量1.79g(収率71%)
純度;100%(HPLC) HPLC条件 カラム:ODS−0TS(4.6φ×150mm)、検出波長:254nm、移動層組成:0.02M硫酸ナトリウム/テトラヒドロフラン/アセトニトリル=400/300/300、測定温度40℃
光学純度;93.7%ee(HPLC)HPLC条件 カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6φ×250mm)、検出波長:254nm、移動相組成:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=300/700/1
1H−NMR(300MHz、CDCl3);1.77(3H、s)、1.8−2.2(4H、m)、2.9−3.1(2H,m)、3.2−3.4(2H,m)、3.9−4.1(2H、m)、4.02(1H,d、J=10Hz)、4.04(1H、d、J=10Hz)、4.18(1H、d、J=10Hz),4.4−4.5(1H、m)、4.50(1H、d、J=10Hz)、6.78(2H、d、J=9Hz)、6.8−7.0(4H、m)、7.14(2H、d、J=9Hz),7.56(1H、s)。
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン(2.0g、純度86%)と2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール(1.0g)とを酢酸t−ブチル(2mL)中に溶解し、これに酢酸ナトリウム(0.2g)を加え、混合物を95〜100℃で3時間攪拌した。得られた溶液にメタノール(5.5mL)を加え、次いでナトリウムメチラートの28%メタノール溶液(2.1mL)を−10〜0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した後、これに水(15mL)を滴下し、次いで酢酸エチル(1.1mL)を加えた。その後、得られた混合物を45〜55℃に加熱し、1時間撹拌した後、析出する結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール(13mL)と酢酸エチル(13mL)との混合液から再結晶し、60℃で終夜乾燥して目的物を白色結晶として得た。収量1.31g(純度換算後の収率60%)
純度;99.7%(HPLC) HPLC条件 カラム:ODS−0TS(4.6φ×150mm)、検出波長:254nm、移動層組成:0.02M硫酸ナトリウム/テトラヒドロフラン/アセトニトリル=400/300/300、測定温度40℃
光学純度;99.5%ee(HPLC)HPLC条件 カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6φ×250mm)、検出波長:254nm、移動相組成:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=300/700/1
1H−NMR(300MHz、CDCl3);1.77(3H、s)、1.8−2.2(4H、m)、2.9−3.1(2H,m)、3.2−3.4(2H,m)、3.9−4.1(2H、m)、4.02(1H,d、J=10Hz)、4.04(1H、d、J=10Hz)、4.18(1H、d、J=10Hz),4.4−4.5(1H、m)、4.50(1H、d、J=10Hz)、6.78(2H、d、J=9Hz)、6.8−7.0(4H、m)、7.14(2H、d、J=9Hz),7.56(1H、s)。
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン(23.66g、純度86%)と2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール(10.90g)を酢酸t−ブチル(20mL)中に溶解し、これに酢酸ナトリウム(775mg)を加えて95−100℃で3時間攪拌した。得られた溶液にメタノール(60mL)を加え、次いで水酸化ナトリウム(5.0g)をメタノール(40mL)に溶かした溶液に−10〜0℃で滴下した。0℃で1時間30分間攪拌した後、水(100mL)を滴下、ついで酢酸エチル(11mL)を加える。その後、45−55℃に加熱し、1時間撹拌後、析出する結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール(160mL)と酢酸エチル(160mL)の混合液から再結晶し、60℃で終夜乾燥して目的物を微黄色結晶として得た。収量17.05g(純度換算後の収率67.5%)
純度;99.9%(HPLC) HPLC条件 カラム:ODS−0TS(4.6φ×150mm)、検出波長:254nm、移動層組成:0.02M硫酸ナトリウム/テトラヒドロフラン/アセトニトリル=400/300/300、測定温度40℃
光学純度;98.9%ee(HPLC)HPLC条件 カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6φ×250mm)、検出波長:254nm、移動相組成:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=300/700/1
1H−NMR(300MHz、CDCl3);1.77(3H、s)、1.8−2.2(4H、m)、2.9−3.1(2H,m)、3.2−3.4(2H,m)、3.9−4.1(2H、m)、4.02(1H,d、J=10Hz)、4.04(1H、d、J=10Hz)、4.18(1H、d、J=10Hz),4.4−4.5(1H、m)、4.50(1H、d、J=10Hz)、6.78(2H、d、J=9Hz)、6.8−7.0(4H、m)、7.14(2H、d、J=9Hz),7.56(1H、s)。
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール
(R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン(23.66g、純度84.5%)と2−ブロモ−4−ニトロイミダゾール(10.9g)を酢酸t−ブチル(20mL)中に溶解し、これに酢酸ナトリウム(775mg)を加えて95−100℃で3時間攪拌した。得られた溶液にメタノール(100mL)を加え、次いで25%水酸化ナトリウム水溶液(20.00g)を−10〜0℃で滴下した。0℃で2時間攪拌した後、水(84mL)を滴下、ついで酢酸エチル(11mL)を加える。その後、45−55℃に加熱し、1時間撹拌後、析出する結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール(160mL)と酢酸エチル(160mL)の混合液から再結晶し、60℃で終夜乾燥して目的物を微黄色結晶として得た。収量16.80g(純度換算後の収率66.5%)
純度;99.8%(HPLC) HPLC条件 カラム:ODS−0TS(4.6φ×150mm)、検出波長:254nm、移動層組成:0.02M硫酸ナトリウム/テトラヒドロフラン/アセトニトリル=400/300/300、測定温度40℃
光学純度;99.1%ee(HPLC)HPLC条件 カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6φ×250mm)、検出波長:254nm、移動相組成:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=300/700/1
1H−NMR(300MHz、CDCl3);1.77(3H、s)、1.8−2.2(4H、m)、2.9−3.1(2H,m)、3.2−3.4(2H,m)、3.9−4.1(2H、m)、4.02(1H,d、J=10Hz)、4.04(1H、d、J=10Hz)、4.18(1H、d、J=10Hz),4.4−4.5(1H、m)、4.50(1H、d、J=10Hz)、6.78(2H、d、J=9Hz)、6.8−7.0(4H、m)、7.14(2H、d、J=9Hz),7.56(1H、s)。
(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール
上記実施例19−23で得られた(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾールは十分純度が高いが、例えば以下の操作により更に純度を上げることができた。
実施例19で得た(R)−2−メチル−6−ニトロ−2−{4−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン−1−イル]フェノキシメチル}−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール(7.0g)、活性炭(0.7g)、アセトン(70ml)の混合物を還流下に30分間攪拌した。活性炭を熱時ろ過し、少量のアセトンで洗浄した。母液に活性炭(0.7g)を加え、同じ操作を繰り返した。このようにして得られた母液を乾固するまで減圧下濃縮した。残渣をエタノール(38.5ml)とアセトン(38.5ml)の混合溶液に加熱溶解後、室温で1時間攪拌した後、10℃以下に冷却、析出晶を濾取した。この結晶を60℃にて終夜送風乾燥すると、5.746g(82.09%)の標記化合物が得られた。
純度99.96%(HPLC)
HPLC条件 カラム:ODS−0TS(4.6φ×150mm)、検出波長:254nm、移動層組成:0.02M硫酸ナトリウム/テトラヒドロフラン/アセトニトリル=400/300/300、測定温度40℃
光学純度;99.97%ee(HPLC)HPLC条件 カラム:CHIRALPAK AD−H(4.6φ×250mm)、検出波長:254nm、移動相組成:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=300/700/1
1H−NMR(300MHz、CDCl3);1.77(3H、s)、1.8−2.2(4H、m)、2.9−3.1(2H,m)、3.2−3.4(2H,m)、3.9−4.1(2H、m)、4.02(1H,d、J=10Hz)、4.04(1H、d、J=10Hz)、4.18(1H、d、J=10Hz),4.4−4.5(1H、m)、4.50(1H、d、J=10Hz)、6.78(2H、d、J=9Hz)、6.8−7.0(4H、m)、7.14(2H、d、J=9Hz),7.56(1H、s)
IR(KBr/cm−1);3133、1609、1513、1340、1038、826
粉末X線(2θ);5,26°、7.88°、10.52°、15.76°、21.06°
ジェットミル粉砕品(平均粒子径2.2μm)
粉末X線(2θ);5.22°、10,46°、17,28°、20.94°、28.16°。
(R)−1−(4−オキシラニルメトキシ)フェニル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジンの合成
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン4−メトキシベンゼンスルホン酸31.26kg、N,N−ジメチルアセトアミド125Lと水酸化カリウム8.03kgを混合し、室温で撹拌した。これに(R)−オキシラニルメチル3−ニトロベンゼンスルフォネート15.77kgを混合し、19〜20℃で2.5時間攪拌し、10℃以下まで冷却した。これにリン酸二水素ナトリウム二水和物0.904kgと水313Lを混合し、50〜60℃で0.5時間攪拌後、結晶を濾過し、水156Lで洗浄後、60℃で16時間乾燥して、象牙色結晶の目的物24.06kgを得た。
HPLC純度 94.7%
光学純度 99.5%ee (R体)
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=1.70−1.90(m、2H)、1.98−2.12(m、2H)、2.70−2.77(m、1H)、2.80−2.95(m、3H)、3.28−3.35(m、1H)、3.35−3.50(m、2H)、3.50−3.65(m、1H)、3.88−3.94(m、1H)、4.12−4.18(m、1H)、4.56(s、2H)、6.80−6.95(m、4H)、7.19(d、2H、8.7Hz)、7.38(d、2H、8.8Hz)
実施例26
(R)−1−(4−オキシラニルメトキシ)フェニル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジンの合成
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン4−メトキシベンゼンスルホン酸69.7g、N,N−ジメチルアセトアミド279mL、水酸化カリウム(粉末)17.9gと(R)−オキシラニルメチル4−メチルベンゼンスルフォネート31.0gを混合した。15〜21℃で21時間攪拌した後、混合物にリン酸二水素ナトリウム二水和物2.01gと水697mLを混合し、35〜45℃で1時間攪拌後、結晶を濾過し、水349mLで洗浄後、50℃で48時間乾燥して、象牙色結晶の目的物53.65gを得た。
HPLC純度 97.9%
光学純度 84.6%ee (R体)
実施例27
(R)−1−(4−オキシラニルメトキシ)フェニル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジンの合成
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン4−メチルベンゼンスルホン酸8.23g、N−メチルピロリドン49.4mL、水酸化ナトリウム2.44g、水24.7mL、硫酸水素テトラブチルアンモニウム8.28gと(S)−エピクロルヒドリン2.82gを混合した後、10℃で48時間攪拌し、結晶を濾過し、冷水148mLで洗浄、ついで結晶を冷水49mLで分散させ、濾過した後、冷水100mLで洗浄し、50℃で18時間乾燥して、目的物5.15gを得た。
HPLC純度 93.1%
光学純度 96.2%ee (R体)
実施例28
(R)−6−ニトロ−2−((4−(4−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン−1−イルフェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール粗製体の合成
(R)−1−(4−オキシラニルメトキシ)フェニル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン16.37kg、2−ブロモ−4−ニトロ−1H−イミダゾール7.42kg、N,N−ジメチルアセトアミド16Lと酢酸ナトリウム630gを混合し、65〜71℃で8時間攪拌し、次にN,N−ジメチルアセトアミド131Lを混合した。混合物を−6℃に冷却し、水酸化カリウム3.25kgを混合し、−7〜−4℃で6時間攪拌した。これに水255Lと酢酸エチル13Lを混合して撹拌後、一夜静置した。これを35〜38℃で0.5時間攪拌後、24℃に冷却し、結晶を濾過、水82Lで洗浄し、ウエット結晶32.44kgを得た。このウエット結晶32.44kg、酢酸エチル166Lとメタノール158Lを混合し、加熱し還流させながら撹拌して溶解させた。これを40〜42℃で0.5時間攪拌後、10〜4℃で1時間攪拌後、結晶を濾過し、つぎに酢酸エチル8Lとメタノール8Lの混合液で結晶を洗浄し、60℃で7.5時間乾燥して、黄土色結晶の目的物7650gを得た。
HPLC純度 99.9%
光学純度 99.9%ee (R体)
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ=1.73−1.90(m、2H)、1.98−2.12(m、2H)、2.80−2.95(m、2H)、3.30−3.50(m、2H)、3.50−3.65(m、1H)、4.20−4.35(m、2H)、4.30−4.50(m、2H)、4.57(s、2H)、5.50−5.65(m、1H)、6.79(d、2H、9.2Hz)、6.89(d、2H、9.2Hz)、7.19(d、2H、9.4Hz)、7.38(d、2H、8.7Hz)、7.57(s、1H)
(R)−6−ニトロ−2−((4−(4−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン−1−イルフェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール粗製体の合成
(R)−1−(4−オキシラニルメトキシ)フェニル−4−(4−(トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン20.4g、2−クロロ−4−ニトロ−1H−イミダゾール7.13g、ジメトキシエタン20.4mLとリン酸三カリウム3.08gを混合し、還流下で2.5時間攪拌し、次にN,N−ジメチルアセトアミド163.2mLを混合した。混合物を0℃に冷却し、25%水酸化ナトリウム水溶液11.6gを混合し、0℃で2.5時間攪拌した。これにリン酸二水素ナトリウム二水和物7.52gと水367mLを混合し、35〜40℃で1時間攪拌後、結晶を濾過し、メタノール163mLと水41mLを混合し、50℃で0.5時間攪拌後、結晶を濾過し、ウエット結晶を得た。このウエット結晶、酢酸エチル153mLとメタノール153mLを混合し、加熱し還流させながら撹拌して溶解させた。これを50℃で1時間攪拌、つぎに0℃で1時間攪拌後、結晶を濾過し、60℃で一夜乾燥して、目的物9.11gを得た。
HPLC純度 99.9%
光学純度 99.9%ee (R体)
実施例30
(R)−6−ニトロ−2−((4−(4−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン−1−イルフェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾールへの精製
(R)−6−ニトロ−2−((4−(4−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン−1−イルフェノキシ)メチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾール粗製体7.64kgとアセトン306Lを混合し、15℃で10分間撹拌し、活性炭380gを混合し、15℃で15分間撹拌した後、ろ過した。このろ液に活性炭380gとAcetone8Lを混合し、15℃で15分間撹拌した。これをろ過したろ液を常圧濃縮して237Lのアセトンを留去後、残留物にEtOH140Lとアセトン15Lを加えて還流下に溶解させた後、45〜55℃で1h撹拌後、10℃以下で1h撹拌後、結晶を分離し、60℃で18時間乾燥して淡黄色結晶の目的物6.329kgを得た。
HPLC純度 100%
光学純度 99.97%ee (R体)
Claims (4)
- 一般式(2)
R2は、一般式(A1)で表されるピペリジル基又は一般式(A2)で表されるピペラジル基を示す。
(A1a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
(A1b)フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
(A1c)フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
(A1d)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
(A1e)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基又は
(A1f)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。)
(A2a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
(A2b)ハロゲン置換フェニル基を示す。)
nは1−6の整数を示す。]
で表されるエポキシ化合物又はその塩。 - 1) (R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
2) (R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン
3) (R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン
4) (R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン
5) (R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン
6) (R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−[3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−2−プロペニル]ピペラジン
7) (R)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]ピペリジン
8) (R)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペリジン
9) (R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン
10) (R)−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)ピペリジン
11) (R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−[N−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)]アミノピペリジン
12) (R)−4−[N−メチル−N−(4−トリフルオロメトキシフェニル)]アミノ−1−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペリジン
13) (R)−1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]ピペラジン
14) (R)−1−(4−クロロフェニル)−4−[4−(2,3−エポキシプロポキシ)フェニル]ピペラジン、
15) (R)−1−[4−(2,3−エポキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル]−4−(4−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)ピペリジン、及び
16) (R)−1−(4−(オキシラニルメトキシ)フェニル)−4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン
からなる群から選ばれるエポキシ化合物又はその塩。 - 一般式(3)
nは1−6の整数を示す。
X2はハロゲン又はハロゲンと同様の置換反応を起こす基を示す。]
で表される化合物又はその塩と一般式(4)
(A1a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
(A1b)フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
(A1c)フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
(A1d)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
(A1e)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基又は
(A1f)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。)
(A2a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
(A2b)ハロゲン置換フェニル基を示す。)]
で表される化合物又はその塩とを反応させることにより、一般式(2)
で表されるエポキシ化合物又はその塩を製造する方法。 - 一般式(5)
で表される化合物又はその塩と一般式(2)
R2は、一般式(A1)で表されるピペリジル基又は一般式(A2)で表されるピペラジル基を示す。
(A1a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェノキシ基、
(A1b)フェニル基上にハロゲン置換低級アルキル基が置換しているフェノキシ置換低級アルキル基、
(A1c)フェニル基上にハロゲンが置換しているフェニル置換低級アルコキシ低級アルキル基、
(A1d)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルキル基、
(A1e)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル基及び低級アルキル基を有するアミノ基又は
(A1f)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルコキシ基を示す。)
(A2a)フェニル基上にハロゲン置換低級アルコキシ基が置換しているフェニル置換低級アルケニル基、又は
(A2b)ハロゲン置換フェニル基を示す。)
nは1−6の整数を示す。]
で表されるエポキシ化合物又はその塩とを反応させることにより、一般式(1)
で表されるオキサゾール化合物又はその塩を製造する方法。
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