JPWO2016158737A1 - 1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩の製造方法 - Google Patents
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2016158737A1 JPWO2016158737A1 JP2017509903A JP2017509903A JPWO2016158737A1 JP WO2016158737 A1 JPWO2016158737 A1 JP WO2016158737A1 JP 2017509903 A JP2017509903 A JP 2017509903A JP 2017509903 A JP2017509903 A JP 2017509903A JP WO2016158737 A1 JPWO2016158737 A1 JP WO2016158737A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- salt
- compound
- reaction
- piperidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c(cc1)ccc1OC(CC1)CCN1c(cc1)ccc1O Chemical compound *c(cc1)ccc1OC(CC1)CCN1c(cc1)ccc1O 0.000 description 1
- HLDIJEYVAMSFEY-OAQYLSRUSA-N C[C@@](CO)(COc(cc1)ccc1N(CC1)CCC1Oc(cc1)ccc1OC(F)(F)F)O Chemical compound C[C@@](CO)(COc(cc1)ccc1N(CC1)CCC1Oc(cc1)ccc1OC(F)(F)F)O HLDIJEYVAMSFEY-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- GSWKAUPDNWHGDX-NRFANRHFSA-N C[C@@]1(COc(cc2)ccc2N(CC2)CCC2Oc(cc2)ccc2OC(F)(F)F)OC1 Chemical compound C[C@@]1(COc(cc2)ccc2N(CC2)CCC2Oc(cc2)ccc2OC(F)(F)F)OC1 GSWKAUPDNWHGDX-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- RPQOTFPZKNHYFB-UHFFFAOYSA-N FC(Oc(cc1)ccc1OC1CCNCC1)(F)F Chemical compound FC(Oc(cc1)ccc1OC1CCNCC1)(F)F RPQOTFPZKNHYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Oc(cc1)ccc1O Chemical compound Oc(cc1)ccc1O QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4465—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
- C07B37/04—Substitution
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
下記式(2):
下記式(3):
前記式(2)で表わされるヒドロキノンの使用量が、前記式(3)で表わされる4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン1モルに対して、1.5モル以上である、
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩の製造方法。
(a) 前記項1〜6のいずれかの方法により1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩を製造する工程、及び
(b) 1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩を原料として下記式(12):
式(12)で表される化合物又はその塩を製造する方法。
項8.
工程(b)が、
X1はハロゲン原子又はニトロ基を示す。)
(b1) 1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩を原料として式(9)又はその塩で表される化合物を製造する工程であって、式(1)で表される化合物又はその塩と式(8)で表される化合物とを、相間転移触媒の存在下に反応させて、式(9)で表される化合物又はその塩を製造する工程、
(b2) 式(9)で表される化合物又はその塩と式(10)で表される化合物とを、反応させて、式(11)で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
(b3) 式(11)で表される化合物又はその塩を閉環反応に付して、式(12)で表される化合物又はその塩を製造する工程
を含む、項7に記載の方法。
項9−1.
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩を原料として式(9)又はその塩で表される化合物を製造する工程が、工程(b1)にかわり、以下の工程(c2)及び(c3)により行われる、項8に記載の方法。
(c3) 式(15)で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式(9)で表される化合物又はその塩を製造する工程
項9−2.
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩を原料として式(9)又はその塩で表される化合物を製造する工程が、工程(b1)にかわり、以下の工程(c1)、(c2)、及び(c3)により行われる、項8に記載の方法。
(c2) 式(14)で表される化合物と式(1)で表される化合物又はその塩とを反応させて、式(15)で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
(c3) 式(15)で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式(9)で表される化合物又はその塩を製造する工程
項10.
項7、8、9−1、又は9−2に記載の方法により式(12)で表される化合物又はその塩を製造する工程を含む、抗結核原薬の製造方法。
項11.
項8に記載の工程(b1)、
項9−1に記載の工程(c2)及び(c3)、又は
項9−2に記載の工程(c1)、(c2)、及び(c3)を含む、
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩を原料として式(9)で表される化合物又はその塩を製造する方法。
本発明において、下記式(1):
下記式(3):
原料として用いられる前記式(3)のピペリジン化合物は、公知の化合物であり、例えば、下記反応式−1の方法により製造することができる。なお、反応を著しく阻害しない限り、反応式−1における各反応の反応物として、各化合物の塩を用いてもよい。
前記式(4)で表わされる化合物を前記式(5)で表わされる化合物に導く反応は、一般に適当な溶媒中、メシルクロリドの存在下、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行われる。
本発明の1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン(式(1)の化合物)又はその塩は、種々の医薬(好ましくは抗結核薬)、農薬等の合成中間体として有用な化合物であり、例えば、下記反応式−2に示す方法に従い、抗結核薬として有用なデラマニド(式(12)の化合物)に導くことができる。なお、反応を著しく阻害しない限り、反応式−2における各反応の反応物として、各化合物の塩を用いてもよい。
X1はハロゲン原子又はニトロ基を示す。)
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
アンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムクロリド等の、炭素数1〜18の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、アルキル部分が炭素数1〜6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基及びフェニル基なる群より選ばれた基が置換した4級アンモニウム塩等を例示できる。
参考例1
4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸エチル 9.72kg及びトリエチルアミン 10.0Lをトルエン 15.0Lに溶解し、10℃以下まで冷却した。この溶液にメシルクロリド 7.07kgを25℃以下で滴下し、さらに25℃以下で1時間撹拌した。次に、4−トリフルオロメトキシフェノール 5.00kg、トルエン 10L、25%水酸化ナトリウム水溶液 17.7L及び50%テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド水溶液 6.24kgを反応溶液に加え、2時間還流(内温:88℃)させた。その後、反応混合物を冷却し、水層を除去した。得られた有機層を水 10Lで洗浄した。次に、洗浄後の反応混合物に水酸化カリウム 14.2kg及びエタノール 10Lを加え、4時間還流(内温98℃)させた。冷却後、減圧下にて濃縮を行った。濃縮残渣にトルエン 50Lを加え、有機層を水 25L、食塩水 25L及び塩化アンモニウム水溶液 31Lで順次洗浄した。洗浄後のトルエン溶液を減圧下にて濃縮し、濃縮残渣にイソプロピルアルコール 5L、水 50L及び25%水酸化ナトリウム水溶液 2.5Lを加え、均一な溶液にした後、10℃以下まで冷却した。結晶析出後、10℃以下で1時間撹拌した後、析出物を濾過した。結晶を水 15Lで洗浄し、得られた結晶を風乾して4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 6.67kg(単離収率:90.9%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.41(2H,dddd),1.90(2H,m),2.55(2H,ddd),2.92(2H,ddd),3.33(1H,brs),4.39(1H,tt),7.03(2H,d),7.25(2H,d)
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジンの製造
実施例1
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 6.28g及びヒドロキノン 2.65g(1.0倍当量)を反応容器に入れて窒素置換した後、195〜210℃で2時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は49.5%であった。反応混合物に酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにp−トルエンスルホン酸一水和物 5.02g(1.1倍当量)を加えた。1時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチル 14ml及び水 2.8mlの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン p−トルエンスルホン酸塩 3.34g(単離収率:26.4%、純度:97.41%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm:1.9−2.2(2H,br),2.27(3H,s),2.2−2.4(2H,br),3.62(2H,br),4.77(1H,br),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.11(2H,d,J=7.8Hz),7.1−7.2(2H,m),7.32(2H,d,J=8.9Hz),7.45−7.55(2H,m),7.49(2H,d,J=7.9Hz)。
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 2.00g及びヒドロキノン 1.01g(1.2倍当量)を反応容器に入れて窒素置換した後、215〜225℃で2時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は52.9%であった。
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 6.28g及びヒドロキノン 3.18g(1.2倍当量)を反応容器に入れて窒素置換した後、195〜210℃で2時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は62.8%であった。反応混合物に酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにp−トルエンスルホン酸一水和物 5.02g(1.1倍当量)を加えた。1時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチル 80ml及び水 16mlの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン p−トルエンスルホン酸塩 4.54g(単離収率:35.9%、純度:99.75%)を得た。
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 6.28g及びヒドロキノン 3.97g(1.5倍当量)を反応容器に入れて窒素置換した後、195〜210℃で2時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は74.7%であった。反応混合物に酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにp−トルエンスルホン酸一水和物 5.02g(1.1倍当量)を加えた。1時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチル 80ml及び水 16mlの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン p−トルエンスルホン酸塩 6.02g(単離収率:47.7%、純度:99.89%)を得た。
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 15.0g及びヒドロキノン 15.8g(2.5倍当量)を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、195〜210℃で2時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は96.1%であった。反応混合物にジフェニルエーテル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにp−トルエンスルホン酸一水和物 12.0g(1.1倍当量)を加えた。1時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶(純度:98.4%)を酢酸エチル 300ml及び水 60mlの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン p−トルエンスルホン酸塩 25.7g(単離収率:85.3%、純度:99.85%)を得た。
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 15.0g及びヒドロキノン 15.8g(2.5倍当量)を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、195〜210℃で2時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は97.5%であった。反応混合物に酢酸n−オクチル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにp−トルエンスルホン酸一水和物 12.0g(1.1倍当量)を加えた。1時間室温で撹拌した後、析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、得られた結晶を風乾して1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン p−トルエンスルホン酸塩 28.6g(単離収率:94.8%、純度:99.09%)を得た。
融点:218.9−219.6℃。
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 5.00g及びヒドロキノン 6.32g (3.0倍当量)を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、155〜165℃で14時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は89.7%であった。反応混合物に酢酸n−オクチル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにp−トルエンスルホン酸一水和物 4.00g(1.1倍当量)を加えた。室温で1時間撹拌した。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶を風乾して1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン p−トルエンスルホン酸塩 8.47g(単離収率:84.2%、純度:94.36%)を得た。
融点:218.9−219.6℃。
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 15.0g及びヒドロキノン 19.0g(3.0倍当量)を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、195〜210℃で1.5時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は97.2%であった。反応混合物にジフェニルエーテル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにp−トルエンスルホン酸一水和物 12.0g(1.1倍当量)を加えた。30分間室温で、更に10℃以下で30分間撹拌した。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶(純度:99.1%)を酢酸エチル 300ml及び水 60mlの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン p−トルエンスルホン酸塩 26.8g(単離収率:88.8%、純度:99.96%)を得た。
融点:218.9−219.6℃。
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 12.0kg及びヒドロキノン 12.6(2.5倍当量)を反応容器に入れて窒素置換した後、窒素フロー下、195〜210℃で2時間撹拌した。反応後、HPLCより求めた変換率は95.6%であった。反応混合物にジフェニルエーテル及び酢酸エチルを加えて均一の溶液とし、次にこれにp−トルエンスルホン酸一水和物 9.61kg(1.1倍当量)を加えた。10℃〜室温で1時間撹拌した。析出物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた粗結晶(純度:96.8%)を酢酸エチル 240L及び水 48Lの混合液中にて再結晶した。析出物を濾過し、水及び酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、得られた結晶を風乾して1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン p−トルエンスルホン酸塩 21.1kg(単離収率:87.7%、純度:99.82%)を得た。
参考例2
4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン90.0g、4−ブロモフェノール62.6g、酢酸パラジウム(II)77.0mg、テトラフェニルほう酸トリ−t−ブチルホスホニウム360mg、ナトリウム−t−ブトキシド76g及びトルエン450mlを加え窒素置換した後、90℃以上で2時間反応を行った。反応混合物を冷却し、塩酸33.5ml、アスコルビン酸6.3g及びシリカゲル18gを加え、60℃で30分撹拌した。撹拌後、不溶物を濾過し、濾液に水270mlを加え、分液した。有機層を濃縮後、濃縮残渣に酢酸エチル900ml及びp−トルエンスルホン酸一水和物72.1gを加え、室温で30分撹拌した。撹拌後、水180ml及びメタノール90mlを加え、還流下溶解した。溶解確認後、冷却し、10℃以下で1時間撹拌を行った。撹拌後、析出物を濾過し、水270ml及び酢酸エチル270mlで洗浄し、風乾した後、1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジンp−トルエンスルホン酸塩157.4g(単離収率:87.0%)を得た。
実施例10
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン 120kg、水酸化リチウム1水和物 20.1kg、トルエン 240L、水 588Lを反応容器に加え、窒素置換した後、40〜50℃で1時間撹拌した。次に、(R)−2−メチルグリシジル−4−ニトロベンゼンスルフォネイト 62.4kg及び50%テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド水溶液 25.4kgを加え、3時間還流(内温:87℃)させた。反応混合物を冷却し、トルエン 120Lを加え分液を行った。有機層を水 240Lで洗浄し、減圧下にて濃縮を行った。濃縮残渣にメタノール 600Lを加え、濃縮残渣が溶解したことを確認した後、冷却を行い、10℃以下で1時間撹拌した。水 240Lを加え、10℃以下でさらに30分撹拌した。析出物を濾過し、得られた結晶を水 480Lで洗浄し、ウェット結晶を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:1.33(3H,s),1.88−2.02(2H,m),2.03−2.19(2H,m),2.95−3.08(2H,m),3.30−3.44(2H,m),3.81(1H,d,J=9.4Hz),3.85(1H,d,J=9.4Hz),4.15(1H,d,J=14.3Hz),4.28(1H,d,J=14.3Hz),4.37−4.48(1H,m),6.81(2H,d,J= 8.6Hz),6.87−6.97(4H,m),7.14(2H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,s)。
(R)−2−メチル−3−(4−(4-(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)フェノキシ)プロパン−1,2−ジオール p−トルエンスルホン酸塩の製造
実施例11
2−メチルアリルアルコール3.84kg、D−(−)−酒石酸ジイソプロピル0.75kg、モレキュラーシーブス(商品名:ゼオラムA−3(東ソー株式会社製))1.12kgをトルエン28Lに溶解し、窒素置換を行い、撹拌下で約−20℃に冷却した。−25〜−15℃でチタニウムイソプロポキシド 0・76kgを加え、30分撹拌した後、−20〜−10℃で80%クメンヒドロペルオキシド13.2kgを滴下して加えた。滴下終了後、−20〜−10℃で2時間撹拌した。反応終了後、−15〜15℃でジメチルスルホキシド0.52kgを加え、15℃付近まで昇温し、ジメチルスルホキシド2.18kgを15〜40℃で加え、30〜50℃で3時間撹拌した。一夜静置した後に、ケイソウ質ろ過助剤(商品名:シリカ#600H(中央シリカ株式会社製))0.56kgを加え、40〜50℃に昇温し、熱時濾過にて不溶物を除去し、反応容器をトルエン14Lで洗い込んだ。その濾液に1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジンのp−トルエンスルホン酸塩14kgと、水酸化リチウム一水和物1.79kg、ジメチルスルホキシド14Lを加え、窒素置換し、15〜35℃で30分攪拌した。その後昇温し、還流下で2時間撹拌を行った。撹拌後、70℃付近まで冷却し、トルエン70L、乳酸2.40kg、水28Lを加えて、60〜70℃で30分撹拌した。水層を除去し、有機層を重曹水24L、水24Lで順次洗浄した。常圧濃縮にてトルエン42Lを留去し、60℃付近まで冷却した。イソプロピルアルコール28L、p−トルエンスルホン酸一水和物5.32kgを加え、50〜60℃に温度調節し、結晶析出後、50〜60℃で2時間撹拌した。撹拌後、10℃以下に冷却し、析出物を濾過した。結晶をトルエン21L/イソプロピルアルコール2.8L混合溶液で洗浄し、得られた結晶を風乾した。乾燥後、(R)−2−メチル−3−(4−(4-(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)フェノキシ)プロパン−1,2−ジオール p−トルエンスルホン酸塩 12.4kg (単離収率:75.6%)を得た。
実施例12
(R)−2−メチル−3−(4−(4-(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)フェノキシ)プロパン−1,2−ジオール p−トルエンスルホン酸塩12.0kg、トリエチルアミン4.55kg、シクロペンチルメチルエーテル12Lを反応容器に加え、50℃以下で加熱溶解した。溶解後、0℃以下まで冷却し、メシルクロリド2.35kgを10℃以下で滴下して加えた。滴下終了後、10分間撹拌した。撹拌後、シクロペンチルメチルエーテル12L、水12L、25%水酸化ナトリウム水溶液12Lを加え、40〜60℃で1時間30分撹拌した。撹拌後、イソプロピルアルコール2.4Lを加え撹拌し、水層を除去し、有機層を水12Lで洗浄した。洗浄後、シクロペンチルメチルエーテル溶液を減圧下にて濃縮し、濃縮残渣にイソプロピルアルコール60Lを加え、60℃まで加熱した。水24Lを50〜70℃で加え、加熱撹拌し、溶解を確認した。溶解確認後、30〜50℃に冷却し、結晶の析出を確認した。結晶の析出を確認後、30〜50℃で1時間撹拌した。撹拌後、水36Lを加え、10℃以下に冷却し、10℃以下で1時間撹拌した。撹拌後、析出物を濾過し、結晶を水36Lで洗浄した。洗浄後、得られた結晶をウェット結晶として保管した(ウェット収量:8.39kg)。
Claims (7)
- 下記式(1):
下記式(2):
下記式(3):
前記式(2)で表わされるヒドロキノン又はその塩の使用量が、前記式(3)で表わされる4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩1モルに対して、1.5モル以上である、
1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩の製造方法。 - 前記式(2)で表わされるヒドロキノン又はその塩の使用量が、前記式(3)で表わされる4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩1モルに対して、2〜10モルである、前記請求項1に記載の製造方法。
- 前記加熱する工程が150℃以上で加熱する工程である、前記請求項1又は2に記載の製造方法。
- 前記加熱する工程を無溶媒条件下で行う、前記請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- 工程(b)が、
(c2) 式(14)で表される化合物と1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩とを反応させて、式(15)で表される化合物又はその塩を製造する工程、
(c3) 式(15)で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式(9)で表される化合物又はその塩を製造する工程、
(b2) 式(9)で表される化合物又はその塩と式(10)で表される化合物とを、反応させて、式(11)で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
(b3) 式(11)で表される化合物又はその塩を閉環反応に付して、式(12)で表される化合物又はその塩を製造する工程
を含む、請求項5に記載の方法。 - 工程(b)が、
(c1) 式(13)で表される化合物を酸化して式(14)で表される化合物を製造する工程、
(c2) 式(14)で表される化合物と1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩とを反応させて、式(15)で表される化合物又はその塩を製造する工程、
(c3) 式(15)で表される化合物又はその塩をエポキシ化して、式(9)で表される化合物又はその塩を製造する工程、
(b2) 式(9)で表される化合物又はその塩と式(10)で表される化合物とを、反応させて、式(11)で表される化合物又はその塩を製造する工程、及び
(b3) 式(11)で表される化合物又はその塩を閉環反応に付して、式(12)で表される化合物又はその塩を製造する工程
を含む、請求項5に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015065824 | 2015-03-27 | ||
JP2015065824 | 2015-03-27 | ||
JP2016036290 | 2016-02-26 | ||
JP2016036290 | 2016-02-26 | ||
PCT/JP2016/059599 WO2016158737A1 (ja) | 2015-03-27 | 2016-03-25 | 1-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2016158737A1 true JPWO2016158737A1 (ja) | 2018-01-18 |
JP6776226B2 JP6776226B2 (ja) | 2020-10-28 |
Family
ID=57004670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017509903A Active JP6776226B2 (ja) | 2015-03-27 | 2016-03-25 | 1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩の製造方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10252995B2 (ja) |
EP (1) | EP3275862B1 (ja) |
JP (1) | JP6776226B2 (ja) |
KR (1) | KR102597449B1 (ja) |
CN (1) | CN107406386B (ja) |
EA (1) | EA201792154A1 (ja) |
LT (1) | LT3275862T (ja) |
WO (1) | WO2016158737A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109705022A (zh) * | 2018-12-28 | 2019-05-03 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种芳香胺中间体的制备方法 |
WO2020202205A1 (en) * | 2019-04-01 | 2020-10-08 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the preparation of derivatives of 1,1-dialkylethane-1,2-diols as useful intermediates |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS509430A (ja) * | 1973-05-22 | 1975-01-30 | ||
JPS5673048A (en) * | 1979-11-20 | 1981-06-17 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Amination of dihydric phenol |
JPS58118545A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-14 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | 4−ヒドロキシジフエニルアミンの製造法 |
JP2003096030A (ja) * | 2001-09-27 | 2003-04-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | N、n−ジアルキルアミノフェノール類の製造方法 |
JP2004149527A (ja) * | 2002-10-11 | 2004-05-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾ−ル化合物 |
JP2005306866A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-11-04 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アミノフェノール化合物の製造法 |
JP2005330266A (ja) * | 2004-04-09 | 2005-12-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2009534291A (ja) * | 2007-05-08 | 2009-09-24 | 大塚製薬株式会社 | エポキシ化合物及びその製造方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2437929A1 (de) * | 1974-08-07 | 1976-02-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von hydrochinon |
JPH0585994A (ja) | 1991-09-30 | 1993-04-06 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | N,n−ジアルキルアミノフエノール類の製造方法 |
TWI380975B (zh) * | 2004-03-25 | 2013-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | 製造胺基酚類化合物的方法 |
TW201200523A (en) * | 2010-01-29 | 2012-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Synthetic intermediate of oxazole compound and method for producing the same |
-
2016
- 2016-03-25 JP JP2017509903A patent/JP6776226B2/ja active Active
- 2016-03-25 KR KR1020177030268A patent/KR102597449B1/ko active IP Right Grant
- 2016-03-25 US US15/561,602 patent/US10252995B2/en active Active
- 2016-03-25 CN CN201680018591.2A patent/CN107406386B/zh active Active
- 2016-03-25 EA EA201792154A patent/EA201792154A1/ru unknown
- 2016-03-25 EP EP16772618.1A patent/EP3275862B1/en active Active
- 2016-03-25 LT LTEP16772618.1T patent/LT3275862T/lt unknown
- 2016-03-25 WO PCT/JP2016/059599 patent/WO2016158737A1/ja active Application Filing
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS509430A (ja) * | 1973-05-22 | 1975-01-30 | ||
JPS5042913A (ja) * | 1973-05-22 | 1975-04-18 | ||
JPS50120636A (ja) * | 1973-05-22 | 1975-09-22 | ||
JPS5673048A (en) * | 1979-11-20 | 1981-06-17 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | Amination of dihydric phenol |
JPS58118545A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-14 | Toyo Soda Mfg Co Ltd | 4−ヒドロキシジフエニルアミンの製造法 |
JP2003096030A (ja) * | 2001-09-27 | 2003-04-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | N、n−ジアルキルアミノフェノール類の製造方法 |
JP2004149527A (ja) * | 2002-10-11 | 2004-05-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]オキサゾ−ル化合物 |
JP2005306866A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-11-04 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | アミノフェノール化合物の製造法 |
JP2005330266A (ja) * | 2004-04-09 | 2005-12-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2009534291A (ja) * | 2007-05-08 | 2009-09-24 | 大塚製薬株式会社 | エポキシ化合物及びその製造方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
SASAKI, H. ET AL: "Synthesis and Antituberculosis Activity of a Novel Series of Optically Active 6-Nitro-2,3-dihydroimi", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49, no. 26, JPN6016023934, 2006, pages 7854 - 7860, XP002656698, ISSN: 0004294921, DOI: 10.1021/JM060957Y * |
TERDIC, M. H. ET AL: "Disubstituted phenothiazones. II. New halogeno-3H-phenothiazin-3-ones", BEVUE ROUMAINE DE CHIMIE, vol. 29, no. 6, JPN6016023936, 1984, pages 489 - 495, ISSN: 0004294923 * |
TERDIC, M. H. ET AL: "Disubstituted phenothiazones. III. Syntheses of dimethyl-3H-phenothiazin-3-ones", BEVUE ROUMAINE DE CHIMIE, vol. 30, no. 2, JPN6016023935, 1985, pages 133 - 139, ISSN: 0004294922 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10252995B2 (en) | 2019-04-09 |
EP3275862A1 (en) | 2018-01-31 |
WO2016158737A1 (ja) | 2016-10-06 |
EP3275862A4 (en) | 2018-12-05 |
JP6776226B2 (ja) | 2020-10-28 |
CN107406386A (zh) | 2017-11-28 |
US20180065931A1 (en) | 2018-03-08 |
EA201792154A1 (ru) | 2018-02-28 |
CN107406386B (zh) | 2021-06-01 |
KR102597449B1 (ko) | 2023-11-03 |
EP3275862B1 (en) | 2020-08-12 |
LT3275862T (lt) | 2020-09-25 |
KR20170129898A (ko) | 2017-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5656952B2 (ja) | ピペラジン誘導体蓚酸塩結晶 | |
US8981095B2 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
JP5735659B2 (ja) | シタグリプチンの中間体の製造方法 | |
JP2019194191A (ja) | ビロキサジン塩を製造する方法及びその新規な多形 | |
KR20190013553A (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법 | |
JPWO2016158737A1 (ja) | 1−(4−ヒドロキシフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ピペリジン又はその塩の製造方法 | |
TW201343642A (zh) | 製備利伐沙班(rivaroxaban)之方法 | |
US10858353B2 (en) | Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same | |
CN106061950A (zh) | 吡唑化合物的制造方法 | |
JP6961595B2 (ja) | 4−アルコキシ−3−トリフルオロメチルベンジルアルコールの製造方法 | |
US7220861B2 (en) | Processes for preparing quinolonecarboxylate derivatives | |
JP5660784B2 (ja) | N−(2−アミノエチル)アゾール系化合物の製造方法 | |
KR100612779B1 (ko) | 키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법 | |
EA041574B1 (ru) | Способ получения 1-(4-гидроксифенил)-4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидина или его соли | |
EP4375282A1 (en) | Preparation method for hepatitis b virus nucleocapsid inhibitor | |
EP4073051B1 (en) | Process and intermediate for the preparation of oxetan-2-ylmethanamine | |
KR102163068B1 (ko) | 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조 방법 | |
JP2008273841A (ja) | エチレンジアミン誘導体及びその製造法 | |
JP2024501494A (ja) | オシメルチニブまたはその塩を調製するための改良された方法 | |
JP2015140317A (ja) | (e)−1−ブロモ−2−ヨードエナミド誘導体又はその塩、及び、(e)−1−ブロモ−2−ヨードエナミド誘導体又はその塩を製造する方法 | |
EA041485B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина | |
JPWO2016013225A1 (ja) | ジフェニルスルフィド誘導体の製造方法及び製造中間体 | |
JPH1180145A (ja) | プロポキシニトロベンゼン類の製造法 | |
JPH05294931A (ja) | 新規中間体及び2−クロロ−5−(アミノメチル)ピリジンの製造方法 | |
JP2003096069A (ja) | ベンゾフラニル化合物及びその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190311 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200407 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200604 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200630 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200806 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200908 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201007 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6776226 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |