CN106061950A - 吡唑化合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明可通过式(1)所示的吡唑化合物的制造方法而在工业上制造吡唑化合物，所述式(1)所示的吡唑化合物的制造方法包括在酸的存在下使式(2)所示的吡唑烷化合物与亚硝酸盐反应的工序。(式(2)中，R1表示可以具有取代基的碳数1～12的烷基、可以具有取代基的碳数3～12的环烷基、可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，R2及R3分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1～3的烷基或碳数1～3的卤代烷基。)(式(1)中，R1、R2及R3表示与上述相同的含义)。

Description

吡唑化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及一种吡唑化合物的制造方法。
背景技术
以1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑为代表的3位具有羟基的吡唑化合物作为医药等的制造中间体是有用的，需要该化合物的工业上的制造方法。
在US-6040458中公开了在碱与乙酸钴等金属盐的存在下将1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮在水中使用氧进行氧化的制造方法。
发明内容
本发明包含以下的发明。
[1]一种式(1)所示的吡唑化合物的制造方法，其包括在酸的存在下使式(2)所示的吡唑烷化合物与亚硝酸盐反应的工序。
(式中，R1表示可以具有取代基的碳数1～12的烷基、可以具有取代基的碳数3～12的环烷基、可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，R2及R3分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1～3的烷基或碳数1～3的卤代烷基。)
(式中，R1、R2及R3表示与上述相同的含义。)
[2]根据[1]所述的制造方法，其还包括在碱的存在下使式(3)所示的肼化合物与式(4)所示的化合物反应而得到式(2)所示的吡唑烷化合物的工序。
(式中，R1表示可以具有取代基的碳数1～12的烷基、可以具有取代基的碳数3～12的环烷基、可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有取代基的吡啶基。)
(式中，Y表示碳数1～4的烷氧基，R2及R3分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1～3的烷基或碳数1～3的卤代烷基。)。
具体实施方式
本发明为式(1)所示的吡唑化合物(以下，有时称作吡唑(1)。)的制造方法，其包括在酸的存在下使式(2)所示的吡唑烷化合物(以下，有时称作吡唑烷(2)。)与亚硝酸盐反应的工序。
(式中，R1表示可以具有取代基的碳数1～12的烷基、可以具有取代基的碳数3～12的环烷基、可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，R2及R3分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1～3的烷基或碳数1～3的卤代烷基。)
(式中，R1、R2及R3具有与上述相同的含义。)
作为碳数1～12的烷基的例子，可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基及十二烷基，优选碳数1～6的烷基，更优选碳数1～4的烷基。
该烷基可以具有1个以上的取代基，取代基是对反应呈惰性的取代基，具体而言，可列举：氟原子、氯原子、溴原子等卤素原子；甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己基氧基等碳数1～6的烷氧基；三氟甲氧基、五氟乙氧基等碳数1～6的卤代烷氧基；硝基；及氰基等。作为具有取代基的碳数1～12的烷基的具体例，可列举三氟甲基。
作为碳数3～12的环烷基的例子，可列举环戊基、环己基及环辛基，优选碳数3～8的环烷基。该环烷基可以具有1个以上的取代基，取代基是对反应呈惰性的取代基，具体而言，可列举：上述卤素原子；上述碳数1～6的烷氧基；上述碳数1～6的卤代烷氧基；硝基；及氰基等。作为具有取代基的碳数3～12的环烷基的具体例，可列举4-氟环己基。
作为碳数6～16的芳基的例子，可列举苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基及萘-2-基，优选碳数6～12的芳基。该芳基可以具有1个以上的取代基，取代基是对反应呈惰性的取代基，具体而言，可列举：上述卤素原子；上述碳数1～6的烷氧基；氯甲基、氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基等碳数1～6的卤代烷基；上述碳数1～6的卤代烷氧基；硝基；及氰基等。作为具有取代基的碳数6～16的芳基的具体例，可列举2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、五氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、5-氯一2-甲氧基苯基、4-硝基苯基及4-氰基苯基。
吡啶基可以具有1个以上的取代基，取代基是对反应呈惰性的取代基，具体而言，可列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等碳数1～6的烷基；上述卤素原子；上述碳数1～6的烷氧基；氯甲基、氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基等碳数1～6的卤代烷基；上述碳数1～6的卤代烷氧基；硝基；及氰基等。作为可以具有取代基的吡啶基的具体例，可列举吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基、6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-基、6-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基及5-(三氟甲基)吡啶-2-基。
R1优选为可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，更优选为可以具有选自下述组P中的1个以上取代基的碳数6～16的芳基或可以具有选自下述组Q中的1个以上取代基的吡啶基。
组P：卤素原子、碳数1～6的烷氧基、碳数1～6的卤代烷基、碳数1～6的卤代烷氧基、硝基及氰基
组Q：碳数1～6的烷基、卤素原子、碳数1～6的烷氧基、碳数1～6的卤代烷基、碳数1～6的卤代烷氧基、硝基及氰基
作为R2及R3所示的卤素原子，可列举氟原子、氯原子及溴原子，作为碳数1～3的烷基，可列举甲基、乙基、丙基及异丙基，作为碳数1～3的卤代烷基，可列举例如三氟甲基及五氟乙基。
R2及R3分别独立地优选为氢原子、卤素原子或碳数1～3的烷基，更优选使一方为氢原子且另一方为氢原子、卤素原子或碳数1～3的烷基，特别优选使两者为氢原子。
作为吡唑烷(2)的具体例，可列举1-苯基吡唑烷-3-酮、1-(2-氟苯基)吡唑烷-3-酮、1-(3-氟苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-氟苯基)吡唑烷-3-酮、1-(五氟苯基)吡唑烷-3-酮、1-(2-氯苯基)吡唑烷-3-酮、1-(3-氯苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮、1-(2-溴苯基)吡唑烷-3-酮、1-(3-溴苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-溴苯基)吡唑烷-3-酮、1-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(2-甲基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(3-甲基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-甲基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(2-乙基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-乙基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(2-甲氧基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(3-甲氧基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-甲氧基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-乙氧基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(2-异丙基氧基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(2-氟-4-甲基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(3-氟-4-甲基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-氯-3-氟苯基)吡唑烷-3-酮、1-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑烷-3-酮、1-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡唑烷-3-酮、1-(3-氯-2-甲氧基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-硝基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(4-氰基苯基)吡唑烷-3-酮、1-(萘-2-基)吡唑烷-3-酮、叔丁基吡唑烷-3-酮、环己基吡唑烷-3-酮、1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮、1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮、1-(6-氯吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮、1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮、1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮、1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮、1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮、1-(6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮、1-(6-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮、1-[6-(三氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基]吡唑烷-3-酮、1-(吡啶-2-基)吡唑烷-3-酮、1-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑烷-3-酮、1-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑烷-3-酮、1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡唑烷-3-酮、1-(吡啶-4-基)吡唑烷-3-酮、1-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑烷-3-酮、1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑烷-3-酮、4-溴-1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮及1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡唑烷-3-酮。
作为亚硝酸盐，可列举：亚硝酸钠、亚硝酸钾等亚硝酸碱金属盐；亚硝酸钙等亚硝酸碱土金属盐；及亚硝酸银，优选亚硝酸碱金属盐，更优选亚硝酸钠。亚硝酸盐的使用量相对于吡唑烷(2)1摩尔通常为1摩尔～20摩尔、优选为2摩尔～10摩尔。亚硝酸盐可以以水溶液等溶液的形态使用。
作为酸，可列举：氯化氢、溴化氢等卤化氢；硫酸；磷酸；及甲磺酸等烷烃磺酸。优选卤化氢，更优选氯化氢。上述酸可以像盐酸那样以水溶液等溶液的形态使用。酸的使用量相对于亚硝酸盐1摩尔通常为1摩尔～10摩尔、优选为1摩尔～3摩尔。
反应通常在溶剂中实施，作为溶剂，可列举水以及有机溶剂与水的混合溶剂。作为有机溶剂，可列举：甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂；氯苯、1，2-二氯苯等卤代芳香族烃溶剂；己烷、环己烷、庚烷等饱和烃溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃溶剂；乙腈、丁腈、苯甲腈等腈溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮等非质子性酰胺溶剂；乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚溶剂；及乙酸丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯溶剂。此外，也可以将两种以上的有机溶剂组合使用。溶剂优选为水、芳香族烃溶剂与水的混合溶剂或腈溶剂与水的混合溶剂。溶剂的使用量相对于吡唑烷(2)1质量份通常为0.5质量份～50质量份，优选为1质量份～20质量份。在有机溶剂与水的混合溶剂中的水相对于有机溶剂的比例并无限制。
反应通常通过在酸的存在下将吡唑烷(2)与亚硝酸盐混合来实施，其混合顺序并无限制。优选通过在吡唑烷(2)与酸的混合物中添加亚硝酸盐的方法或者在吡唑烷(2)与亚硝酸盐的混合物中添加酸的方法来实施反应。
反应温度通常为0℃～25℃，优选为0℃～10℃。反应时间通常为1小时～50小时。
例如，通过在反应结束后对所得的反应混合物进行过滤，从而可以取出吡唑(1)。可以对反应混合物利用亚硫酸盐等还原剂进行处理，使未反应的亚硝酸盐分解后，取出吡唑(1)。取出的吡唑(1)可以通过色谱法、重结晶等通常的纯化手段进行纯化。
作为吡唑(1)的具体例，可列举1-苯基-1H-吡唑-3-醇、1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(五氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-溴苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-异丙基氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-醇、1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇、1-叔丁基-1H-吡唑-3-醇、1-环己基-1H-吡唑-3-醇、1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H一吡唑-3-醇、1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-[6-(三氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-醇、1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3一醇、1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-醇、1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇、4-溴-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇及1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇。
吡唑烷(2)可以通过在碱的存在下使式(3)所示的肼化合物(以下，有时称作肼(3)。)与式(4)所示的化合物(以下，有时称作化合物(4)。)反应来制造。
(式中，R1具有与上述相同的含义。)
(式中，Y表示碳数1～4的烷氧基，R2及R3具有与上述相同的含义。)
作为肼(3)的具体例，可列举苯基肼、2-氟苯基肼、3-氟苯基肼、4-氟苯基肼、五氟苯基肼、2-氯苯基肼、3-氯苯基肼、4-氯苯基肼、2-溴苯基肼、3-溴苯基肼、4-溴苯基肼、3-氟-4-甲氧基苯基肼、2-甲基苯基肼、3-甲基苯基肼、4-甲基苯基肼、2-乙基苯基肼、4-乙基苯基肼、2-甲氧基苯基肼、3-甲氧基苯基肼、4-甲氧基苯基肼、4-乙氧基苯基肼、2-异丙基氧基苯基肼、2-氟-4-甲基苯基肼、3-氟-4-甲基苯基肼、4-氯-3-氟苯基肼、4-(三氟甲基)苯基肼、4-(三氟甲氧基)苯基肼、3-氯-2-甲氧基苯基肼、4-氯-2-甲氧基苯基肼、5-氯-2-甲氧基苯基肼、4-硝基苯基肼、4-氰基苯基肼、萘-2-基肼、叔丁基肼、环己基肼、3-肼基吡啶、3-肼基-2-甲氧基吡啶、6-氯-3一肼基吡啶、6-溴-3-肼基-2-甲氧基吡啶、6-氯-3-肼基-2-甲氧基吡啶、2，6-二甲氧基-3-肼基吡啶、5-氯-3-肼基-2-甲氧基吡啶、6-甲基-3-肼基-2-甲氧基吡啶、6-氰基-3-肼基-2-甲氧基吡啶、3-肼基-6-(三氟甲基)-2-甲氧基吡啶、2-肼基吡啶、2-肼基-5-甲基吡啶、2-肼基-6-甲基吡啶、2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶及4-肼基吡啶。上述肼(3)可以为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等酸加成盐的形态。
作为式(4)中的Y所示的碳数1～4的烷氧基，可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基及叔丁氧基等。
作为化合物(4)，可列举丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙酯、巴豆酸乙酯、4，4，4-三氟巴豆酸乙酯及2-溴丙烯酸乙酯等。
化合物(4)的使用量相对于肼(3)1摩尔通常为1摩尔～10摩尔，优选为3摩尔～5摩尔。
作为碱，可列举例如：氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；及甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐。优选碱金属醇盐，更优选甲醇钠。碱的使用量相对于肼(3)1摩尔通常为1摩尔～5摩尔，优选为2摩尔～3摩尔。在以酸加成盐的形态使用肼(3)的情况下，通常还使用对中和该酸加成盐的酸而言足量的碱。
肼(3)与化合物(4)的反应通常在溶剂中实施。作为溶剂，可列举：甲苯、二甲苯等芳香族烃溶剂；氯苯、1，2-二氯苯等卤代芳香族烃溶剂；己烷、环己烷、庚烷等饱和烃溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃溶剂；乙腈、丁腈、苯甲腈等腈溶剂；N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮等非质子性酰胺溶剂；乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚溶剂；乙酸丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯溶剂；及甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂。也可以将两种以上的溶剂组合使用。优选为芳香族烃溶剂、卤化芳香族烃溶剂、饱和烃溶剂或卤化脂肪族烃溶剂与醇溶剂的混合溶剂，其中，更优选沸点比醇溶剂高的溶剂与醇溶剂的混合溶剂。溶剂的使用量相对于肼(3)1质量份通常为0.5质量份～20质量份。
肼(3)与化合物(4)的反应通常通过将肼(3)、化合物(4)和碱混合来实施。其混合顺序并无限制，例如，通过在肼(3)与碱的混合物中添加化合物(4)来实施反应。
反应温度通常为20℃～150℃、优选为40℃～80℃。反应时间通常为1小时～50小时。
例如，通过在反应结束后在所得的反应混合物中添加水和根据需要的有机溶剂，之后，进行浓缩，从而可以取出吡唑烷(2)。另外，通过在反应混合物中加入水后，进行分液，得到有机层和水层，并对该水层进行浓缩，从而可以取出吡唑烷(2)。在反应混合物中添加的水的量相对于肼(3)1质量份通常为1质量份～10质量份、优选为1质量份～4质量份。
所得的吡唑烷(2)优选用盐酸、硫酸等酸的水溶液进行清洗。吡唑烷(2)也可以通过色谱法、重结晶等通常的纯化手段进一步纯化。另外，可以将所得的反应混合物直接或浓缩后用于上述吡唑烷(2)与亚硝酸盐的反应，当在该反应混合物中包含能够与亚硝酸盐反应的溶剂的情况下，优选：利用浓缩等手段将该溶剂从反应混合物中除去，再将所得的浓缩物用于上述吡唑烷(2)与亚硝酸盐的反应。
实施例
以下，利用实施例对本发明进行更详细地说明。含量基于高效液相色谱法(HPLC)分析的结果进行计算。
<参考例>
将4-氯苯基肼盐酸盐4.01g与二甲苯12.02g混合，在所得的混合物中加入28重量％甲醇钠/甲醇溶液13.33g。将所得的混合物加热到70℃后，滴加丙烯酸乙酯10.0mL。将所得的混合物在该温度下搅拌2小时。在所得的反应混合物中添加庚烷24.0g，进行过滤。将所得的固体成分用庚烷、水、10重量％盐酸清洗，再用水清洗后，进行干燥，得到1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮3.40g(含量：96.2％)。收率：77.0％。
<实施例1>
在氮气气氛下，混合1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮0.80g、浓盐酸1.03g及水3.0g，进行冰冷却。向其中滴加将亚硝酸钠565.8mg溶解于水1.14g的水溶液。将所得的混合物边进行冰冷却边搅拌3小时，添加水后，通过过滤取得固体成分。将所得的固体成分用水清洗，再用己烷清洗，进行干燥，得到4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇0.80g(含量：83.3重量％)。收率：84.1％。
<实施例2>
在氮气气氛下，混合1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮103mg、亚硝酸钠38.5mg及乙腈1.0mL，进行冰冷却。向其中滴加10重量％盐酸0.5mL，边进行冰冷却边搅拌2.5小时后，添加少量的亚硝酸钠，搅拌0.5小时。在所得的反应混合物中加入水和亚硫酸钠水溶液后，通过过滤取得固体成分。将所得的固体成分用水、甲基叔丁基醚清洗，再用己烷清洗，进行干燥，得到4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇86.5mg。
<实施例3>
在氮气气氛下，混合1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮302mg、亚硝酸钠127mg及二甲苯1.0mL，进行冰冷却。向其中添加10重量％盐酸1.0mL，边进行冰冷却边搅拌3小时后，添加少量的亚硝酸钠，搅拌0.5小时。在所得的反应混合物中添加水、亚硫酸钠水溶液和甲基叔丁基醚后，通过过滤取得固体成分。将所得的固体成分干燥，得到4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇220mg。
<实施例4>
将4-氯苯基肼盐酸盐30.14g与甲苯100.1g混合后，在氮气气氛下，添加28重量％甲醇钠/甲醇溶液，再添加甲苯20.2g，将其加热到50℃。向其中滴加丙烯酸乙酯50.70g与甲苯30.3g的混合溶液，在50℃搅拌1小时，再在70℃搅拌2小时，得到包含1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮的反应混合物。在该反应混合物中添加水30.3g后，进行浓缩。在浓缩残渣中添加浓盐酸58.0g，向其中以约5℃滴加将亚硝酸钠23.12g与水46.3g混合而制备的水溶液。将所得的混合物在该温度搅拌1.5小时后，进行过滤，将所得的固体成分用甲苯、水、庚烷与水的混合液清洗，再用庚烷清洗，进行干燥，得到4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇26.7g(含量：99.0重量％)。收率：80.7％(4-氯苯基肼盐酸盐基准)。
在将混合物过滤而得的滤液中包含4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇1.81g。
<实施例5>
将4-氯苯基肼盐酸盐4.01g、甲苯16.1g和28重量％甲醇钠/甲醇溶液14.4g混合，在氮气气氛下加热到70℃后，滴加丙烯酸乙酯6.76g与甲苯4.0g的混合溶液。将所得的混合物在70℃搅拌2小时，得到包含1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮的反应混合物。在该反应混合物中添加水8.0g后，进行浓缩。向浓缩残渣中在冰冷却下添加将亚硝酸钠3.08g与水6.1g混合而制备的水溶液，再添加浓盐酸7.7g。将所得的混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。对所得的反应混合物进行过滤，将所得的固体成分用甲苯、水、己烷清洗，再用水清洗，将所得的固体成分干燥，得到4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇3.75g(含量：97.9重量％)。收率：84.2％(4-氯苯基肼盐酸盐基准)。
在将混合物过滤而得的滤液中包含4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇0.26g。
<实施例6>
将4-氯苯基肼盐酸盐4.00g、庚烷12.2g和28重量％甲醇钠/甲醇溶液17.4g混合，在氮气气氛下加热到70℃后，滴加丙烯酸乙酯9.01g与庚烷8.1g的混合溶液。将所得的混合物在70℃搅拌1小时，添加水20mL后，在60℃进行分液，得到包含1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮的溶液。将该溶液浓缩，得到浆料。在该浆料中添加浓盐酸6.9g后，添加将亚硝酸钠3.02g与水8.1g混合而制备的水溶液，搅拌1.5小时。添加包含亚硝酸钠0.76g的水溶液，搅拌30分钟，加入水和甲苯后，进行过滤。将所得的固体成分用甲苯清洗，再用己烷清洗，进行干燥，得到4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇3.41g(含量：100重量％)。收率：78.4％(4-氯苯基肼盐酸盐基准)。
<实施例7>
将4-氯苯基肼盐酸盐60.00g、甲苯300g和28重量％甲醇钠/甲醇溶液200.42g混合，在氮气气氛下加热到70℃后，滴加丙烯酸乙酯100.47g，在70℃搅拌4小时，得到包含1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮的混合物。在该混合物中加入水60g，进行浓缩。在浓缩残渣中添加浓盐酸125.6g，再添加33重量％亚硝酸钠水溶液138.7g，在5℃搅拌2小时。在所得的反应混合物中添加水120g，进行过滤，将所得的固体成分用水清洗，再用甲苯清洗，进行干燥，得到4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇51.1g(含量：98.9重量％)。收率：78.2％(4-氯苯基肼盐酸盐基准)。
产业上的可利用性
根据本发明，可以在工业上制造作为医药等的制造中间体有用的吡唑化合物。

Claims (8)

1.一种式(1)所示的吡唑化合物的制造方法，其包括在酸的存在下使式(2)所示的吡唑烷化合物与亚硝酸盐反应的工序，
式(2)中，R1表示可以具有取代基的碳数1～12的烷基、可以具有取代基的碳数3～12的环烷基、可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，R2及R3分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1～3的烷基或碳数1～3的卤代烷基，
式(1)中，R1、R2及R3表示与上述相同的含义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R2及R3均为氢原子。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为可以具有选自下述组P中的1个以上取代基的可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有选自下述组Q中的1个以上取代基的吡啶基，
组P：卤素原子、碳数1～6的烷氧基、碳数1～6的卤代烷基、碳数1～6的卤代烷氧基、硝基及氰基，
组Q：碳数1～6的烷基、卤素原子、碳数1～6的烷氧基、碳数1～6的卤代烷基、碳数1～6的卤代烷氧基、硝基及氰基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为4-氯苯基，R2及R3均为氢原子。
5.根据权利要求1所述的制造方法，其还包括在碱的存在下使式(3)所示的肼化合物与式(4)所示的化合物反应而得到式(2)所示的吡唑烷化合物的工序，
式(3)中，R1表示可以具有取代基的碳数1～12的烷基、可以具有取代基的碳数3～12的环烷基、可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，
式(4)中，Y表示碳数1～4的烷氧基，R2及R3分别独立地表示氢原子、卤素原子、碳数1～3的烷基或碳数1～3的卤代烷基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，R2及R3均为氢原子。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，R1为可以具有选自下述组P中的1个以上取代基的可以具有取代基的碳数6～16的芳基或可以具有选自下述组Q中的1个以上取代基的吡啶基，
组P：卤素原子、碳数1～6的烷氧基、碳数1～6的卤代烷基、碳数1～6的卤代烷氧基、硝基及氰基，
组Q：碳数1～6的烷基、卤素原子、碳数1～6的烷氧基、碳数1～6的卤代烷基、碳数1～6的卤代烷氧基、硝基及氰基。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，R1为4-氯苯基，R2及R3均为氢原子。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866531A (zh) * 2017-04-17 2017-06-20 安徽广信农化股份有限公司 一种吡唑醚菌酯中间体吡唑烷酮的合成工艺
CN109890794A (zh) * 2016-11-17 2019-06-14 巴斯夫欧洲公司 纯化1-(4-氯苯基)吡唑-3-醇的方法
CN112480009A (zh) * 2020-12-07 2021-03-12 江苏优普生物化学科技股份有限公司 一种1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇绿色合成工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1153779A (zh) * 1995-09-28 1997-07-09 山道士有限公司 2-(4-吡唑基氧基-嘧啶-5-基)乙酸衍生物
CN1190961A (zh) * 1995-07-14 1998-08-19 巴斯福股份公司 N－取代的3－羟基吡唑类化合物的制备方法
CN1240433A (zh) * 1996-12-17 2000-01-05 巴斯福股份公司 N－取代3－羟基吡唑类的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1415910A (en) * 1973-03-21 1975-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Kk Benzothiazoles
GB9519787D0 (en) * 1995-09-28 1995-11-29 Sandoz Ltd Organic compounds
UY30082A1 (es) * 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
CN102485743A (zh) * 2010-12-06 2012-06-06 北京韩美药品有限公司 抗肿瘤化合物
CN103588708B (zh) * 2013-11-12 2016-01-06 京博农化科技股份有限公司 一种1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1190961A (zh) * 1995-07-14 1998-08-19 巴斯福股份公司 N－取代的3－羟基吡唑类化合物的制备方法
CN1153779A (zh) * 1995-09-28 1997-07-09 山道士有限公司 2-(4-吡唑基氧基-嘧啶-5-基)乙酸衍生物
CN1240433A (zh) * 1996-12-17 2000-01-05 巴斯福股份公司 N－取代3－羟基吡唑类的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVOOD AZARIFAR，等: "Microwave-Promoted Oxidation of 1,3,5-Trisubstituted 4,5-Dihydro-1H-pyrazoles by In-Situ generation of NO+ and NO2+respectively from Sodium Nitrite and Sodium Nitrate in Acetic Acid", 《J. HETEROCYCLIC CHEM.》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109890794A (zh) * 2016-11-17 2019-06-14 巴斯夫欧洲公司 纯化1-(4-氯苯基)吡唑-3-醇的方法
CN109890794B (zh) * 2016-11-17 2023-04-11 巴斯夫欧洲公司 纯化1-(4-氯苯基)吡唑-3-醇的方法
CN106866531A (zh) * 2017-04-17 2017-06-20 安徽广信农化股份有限公司 一种吡唑醚菌酯中间体吡唑烷酮的合成工艺
CN112480009A (zh) * 2020-12-07 2021-03-12 江苏优普生物化学科技股份有限公司 一种1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇绿色合成工艺

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