TW201538487A - 吡唑化合物之製造方法 - Google Patents

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TW201538487A TW104106406A TW104106406A TW201538487A TW 201538487 A TW201538487 A TW 201538487A TW 104106406 A TW104106406 A TW 104106406A TW 104106406 A TW104106406 A TW 104106406A TW 201538487 A TW201538487 A TW 201538487A
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Yasuyuki Nakae
Takashi Miyamoto
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Sumitomo Chemical Co
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Abstract

本發明可藉由一種由式(1)所表示之吡唑化合物之製造方法而於工業上製造吡唑化合物，該製造方法包括於酸之存在下，使式(2)所表示之吡唑啶化合物與亞硝酸鹽反應之步驟， □(式中，R1表示可具有取代基之碳數1~12之烷基、可具有取代基之碳數3~12之環烷基、可具有取代基之碳數6~16之芳基或可具有取代基之吡啶基，R2及R3分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碳數1~3之烷基或碳數1~3之鹵烷基) □(式中，R1、R2及R3表示與上述相同之含義)。

Description

吡唑化合物之製造方法
本發明係關於一種吡唑化合物之製造方法。
以1-(4-氯苯基)-3-羥基吡唑為代表之於3位具有羥基之吡唑化合物可用作醫藥等之製造中間物，要求其工業製造方法。
於US-6040458中，揭示於鹼及乙酸鈷等金屬鹽之存在下，於水中使用氧使1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮氧化之製造方法。
本發明包含以下發明。
[1]一種由式(1)所表示之吡唑化合物之製造方法，其包括於酸之存在下，使式(2)所表示之吡唑啶化合物與亞硝酸鹽反應之步驟，
(式中，R1表示可具有取代基之碳數1~12之烷基、可具有取代基之碳數3~12之環烷基、可具有取代基之碳數6~16之芳基或可具有取代基之吡啶基，R2及R3分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碳數1~3之烷基或碳數1~3之鹵烷基)
(式中，R1、R2及R3表示與上述相同之含義)。
[2]如[1]記載之製造方法，其進而包括於鹼之存在下，使式(3)所表示之肼化合物與式(4)所表示之化合物反應，獲得式(2)所表示之吡唑啶化合物之步驟，
(式中，R1表示可具有取代基之碳數1~12之烷基、可具有取代基之碳數3~12之環烷基、可具有取代基之碳數6~16之芳基或可具有取代基之吡啶基)
(式中，Y表示碳數1~4之烷氧基，R2及R3分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碳數1~3之烷基或碳數1~3之鹵烷基)。
本發明係一種由式(1)所表示之吡唑化合物(以下有時稱為吡唑(1))之製造方法，其包括於酸之存在下，使式(2)所表示之吡唑啶化合 物(以下有時稱為吡唑啶(2))與亞硝酸鹽反應之步驟，
(式中，R1表示可具有取代基之碳數1~12之烷基、可具有取代基之碳數3~12之環烷基、可具有取代基之碳數6~16之芳基或可具有取代基之吡啶基，R2及R3分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碳數1~3之烷基或碳數1~3之鹵烷基)
(式中，R1、R2及R3表示與上述相同之含義)。
作為碳數1~12之烷基之例，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、辛基、癸基及十二烷基，較佳為碳數1~6之烷基，更佳為碳數1~4之烷基。
該烷基亦可具有1個以上之取代基，取代基為對反應惰性之取代基，具體而言，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子等鹵素原子；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、己氧基等碳數1~6之烷氧基；三氟甲氧基、五氟乙氧基等碳數1~6之鹵烷氧基；硝基；及氰基等。作為具有取代基之碳數1~12之烷基之具體例，可列舉三氟甲基。
作為碳數3~12之環烷基之例，可列舉環戊基、環己基及環辛 基，較佳為碳數3~8之環烷基。該環烷基亦可具有1個以上之取代基，取代基為對反應惰性之取代基，具體而言，可列舉上述鹵素原子；上述碳數1~6之烷氧基；上述碳數1~6之鹵烷氧基；硝基；及氰基等。作為具有取代基之碳數3~12之環烷基之具體例，可列舉4-氟環己基。
作為碳數6~16之芳基之例，可列舉：苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基及萘-2-基，較佳為碳數6~12之芳基。該芳基亦可具有1個以上之取代基，取代基為對反應惰性之取代基，具體而言，可列舉：上述鹵素原子；上述碳數1~6之烷氧基；氯甲基、氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基等碳數1~6之鹵烷基；上述碳數1~6之鹵烷氧基；硝基；及氰基等。作為具有取代基之碳數6~16之芳基之具體例，可列舉：2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、五氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-異丙氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、4-硝基苯基及4-氰基苯基。
吡啶基亦可具有1個以上之取代基，作為取代基，為對反應惰性之取代基，具體而言，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等碳數1~6之烷基；上述鹵素原子；上述碳數1~6之烷氧基；氯甲基、氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、九氟丁基等碳數1~6之鹵烷基；上述碳數1~6之鹵烷氧基；硝基；及氰基等。作為可具有取代基之吡啶基之具體例，可列舉：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基、6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基、2,6-二甲氧基吡啶-3- 基、5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-基、6-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基、6-(三氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基及5-(三氟甲基)吡啶-2-基。
R1較佳為可具有取代基之碳數6~16之芳基或可具有取代基之吡啶基，更佳為可具有選自下述群P之1種以上之取代基之碳數6~16之芳基或可具有選自下述群Q之1種以上之取代基之吡啶基。
群P：鹵素原子、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之鹵烷基、碳數1~6之鹵烷氧基、硝基及氰基
群Q：碳數1~6之烷基、鹵素原子、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之鹵烷基、碳數1~6之鹵烷氧基、硝基及氰基
作為R2及R3所表示之鹵素原子，可列舉氟原子、氯原子及溴原子，作為碳數1~3之烷基，可列舉甲基、乙基、丙基及異丙基，作為碳數1~3之鹵烷基，例如可列舉三氟甲基及五氟乙基。
R2及R3較佳為分別獨立為氫原子、鹵素原子或碳數1~3之烷基，更佳為一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子或碳數1~3之烷基，尤佳為兩者為氫原子。
作為吡唑啶(2)之具體例，可列舉：1-苯基吡唑啶-3-酮、1-(2-氟苯基)吡唑啶-3-酮、1-(3-氟苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-氟苯基)吡唑啶-3-酮、1-(五氟苯基)吡唑啶-3-酮、1-(2-氯苯基)吡唑啶-3-酮、1-(3-氯苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮、1-(2-溴苯基)吡唑啶-3-酮、1-(3-溴苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-溴苯基)吡唑啶-3-酮、1-(3-氟-4-甲氧基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(2-甲基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(3-甲基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-甲基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(2-乙基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-乙基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(2-甲氧基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(3-甲氧基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-甲氧基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-乙氧基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(2-異丙氧基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(2-氟-4- 甲基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(3-氟-4-甲基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-氯-3-氟苯基)吡唑啶-3-酮、1-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑啶-3-酮、1-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡唑啶-3-酮、1-(3-氯-2-甲氧基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-硝基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(4-氰基苯基)吡唑啶-3-酮、1-(萘-2-基)吡唑啶-3-酮、第三丁基吡唑啶-3-酮、環己基吡唑啶-3-酮、1-(吡啶-3-基)吡唑啶-3-酮、1-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑啶-3-酮、1-(6-氯吡啶-3-基)吡唑啶-3-酮、1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑啶-3-酮、1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑啶-3-酮、1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)吡唑啶-3-酮、1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑啶-3-酮、1-(6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑啶-3-酮、1-(6-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡唑啶-3-酮、1-[6-(三氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基]吡唑啶-3-酮、1-(吡啶-2-基)吡唑啶-3-酮、1-(5-甲基吡啶-2-基)吡唑啶-3-酮、1-(6-甲基吡啶-2-基)吡唑啶-3-酮、1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡唑啶-3-酮、1-(吡啶-4-基)吡唑啶-3-酮、1-(4-氯苯基)-4-甲基吡唑啶-3-酮、1-(4-氯苯基)-5-甲基吡唑啶-3-酮、4-溴-1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮及1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基吡唑啶-3-酮。
作為亞硝酸鹽，可列舉亞硝酸鈉、亞硝酸鉀等亞硝酸鹼金屬鹽、亞硝酸鈣等亞硝酸鹼土金屬鹽及亞硝酸銀，較佳為亞硝酸鹼金屬鹽，更佳為亞硝酸鈉。關於亞硝酸鹽之使用量，相對於吡唑啶(2)1莫耳，通常為1莫耳~20莫耳，較佳為2莫耳~10莫耳。亞硝酸鹽可以水溶液等溶液之形態使用。
作為酸，可列舉：氯化氫、溴化氫等鹵化氫、硫酸、磷酸及甲磺酸等烷磺酸，較佳為鹵化氫，更佳為氯化氫。該酸可如鹽酸般以水溶液等溶液之形態使用。關於酸之使用量，相對於亞硝酸鹽1莫耳，通常為1莫耳~10莫耳，較佳為1莫耳~3莫耳。
反應通常係於溶劑中實施，作為溶劑，可列舉水及有機溶劑與水之混合溶劑。作為有機溶劑，可列舉：甲苯、二甲苯等芳香族烴溶劑；氯苯、1,2-二氯苯等鹵化芳香族烴溶劑；己烷、環己烷、庚烷等飽和烴溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵化烴溶劑；乙腈、丁腈、苯甲腈等腈溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基咪唑啶酮等非質子性醯胺溶劑；二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃等醚溶劑；及乙酸丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯溶劑。 可將兩種以上之有機溶劑組合使用。溶劑較佳為水、芳香族烴溶劑與水之混合溶劑或腈溶劑與水之混合溶劑。關於溶劑之使用量，相對於吡唑啶(2)1質量份，通常為0.5質量份~50質量份，較佳為1質量份~20質量份。有機溶劑與水之混合溶劑中之水相對於有機溶劑之比率並無特別限制。
反應通常係藉由使吡唑啶(2)與亞硝酸鹽於酸之存在下混合而實施，其混合順序並無限制。較佳為藉由於吡唑啶(2)與酸之混合物中添加亞硝酸鹽之方法或於吡唑啶(2)與亞硝酸鹽之混合物中添加酸之方法實施反應。
反應溫度通常為0℃~25℃，較佳為0℃~10℃。反應時間通常為1小時~50小時。
反應結束後，例如可藉由將所獲得之反應混合物過濾而提取吡唑(1)。亦可利用亞硫酸鹽等還原劑處理反應混合物，使未反應之亞硝酸鹽分解後，提取吡唑(1)。提取之吡唑(1)可藉由層析法或再結晶等通常之精製方法進一步精製。
作為吡唑(1)之具體例，可列舉：1-苯基-1H-吡唑-3-醇、1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(五氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-溴 苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-乙基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-異丙氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-醇、1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-醇、1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-3-醇、1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-醇、1-第三丁基-1H-吡唑-3-醇、1-環己基-1H-吡唑-3-醇、1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-甲基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-氰基-2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇、1-[6-(三氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-醇、1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-醇、1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-3-醇、1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-醇、1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇、4-溴-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-醇及1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-醇。
吡唑啶(2)可藉由於鹼之存在下，使式(3)所表示之肼化合物(以下 有時稱為肼(3))與式(4)所表示之化合物(以下有時稱為化合物(4))反應而製造，
(式中，R1具有與上述相同之含義)
(式中，Y表示碳數1~4之烷氧基，R2及R3具有與上述相同之含義)。
作為肼(3)之具體例，可列舉：苯基肼、2-氟苯基肼、3-氟苯基肼、4-氟苯基肼、五氟苯基肼、2-氯苯基肼、3-氯苯基肼、4-氯苯基肼、2-溴苯基肼、3-溴苯基肼、4-溴苯基肼、3-氟-4-甲氧基苯基肼、2-甲基苯基肼、3-甲基苯基肼、4-甲基苯基肼、2-乙基苯基肼、4-乙基苯基肼、2-甲氧基苯基肼、3-甲氧基苯基肼、4-甲氧基苯基肼、4-乙氧基苯基肼、2-異丙氧基苯基肼、2-氟-4-甲基苯基肼、3-氟-4-甲基苯基肼、4-氯-3-氟苯基肼、4-(三氟甲基)苯基肼、4-(三氟甲氧基)苯基肼、3-氯-2-甲氧基苯基肼、4-氯-2-甲氧基苯基肼、5-氯-2-甲氧基苯基肼、4-硝基苯基肼、4-氰基苯基肼、萘-2-基肼、第三丁基肼、環己基肼、3-肼基吡啶、3-肼基-2-甲氧基吡啶、6-氯-3-肼基吡啶、6-溴-3-肼基-2-甲氧基吡啶、6-氯-3-肼基-2-甲氧基吡啶、2,6-二甲氧基-3-肼基吡啶、5-氯-3-肼基-2-甲氧基吡啶、6-甲基-3-肼基-2-甲氧基吡 啶、6-氰基-3-肼基-2-甲氧基吡啶、3-肼基-6-(三氟甲基)-2-甲氧基吡啶、2-肼基吡啶、2-肼基-5-甲基吡啶、2-肼基-6-甲基吡啶、2-肼基-5-(三氟甲基)吡啶及4-肼基吡啶。該肼(3)亦可為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等酸加成鹽之形態。
作為式(4)中之Y所表示之碳數1~4之烷氧基，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基等。
作為化合物(4)，可列舉：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸乙酯、丁烯酸乙酯、4,4,4-三氟丁烯酸乙酯及2-溴丙烯酸乙酯等。
關於化合物(4)之使用量，相對於肼(3)1莫耳，通常為1莫耳~10莫耳，較佳為3莫耳~5莫耳。
作為鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；及甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物，較佳為鹼金屬烷氧化物，更佳為甲醇鈉。關於鹼之使用量，相對於肼(3)1莫耳，通常為1莫耳~5莫耳，較佳為2莫耳~3莫耳。於以酸加成鹽之形態使用肼(3)之情形時，通常進而使用足以使該酸加成鹽之酸中和之量之鹼。
肼(3)與化合物(4)之反應通常係於溶劑中實施。作為溶劑，可列舉：甲苯、二甲苯等芳香族烴溶劑；氯苯、1,2-二氯苯等鹵化芳香族烴溶劑；己烷、環己烷、庚烷等飽和烴溶劑；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴溶劑；乙腈、丁腈、苯甲腈等腈溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基咪唑啶酮等非質子性醯胺溶劑；二乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃等醚溶劑；乙酸丙酯、乙酸丁酯等羧酸酯溶劑；及甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶劑。可將兩種以上溶劑組合使用。較佳為芳香族烴溶劑、鹵化芳香族烴溶劑、飽和烴溶劑或鹵化脂肪族烴溶劑與醇溶劑之混合溶劑，其 中，更佳為沸點高於醇溶劑之溶劑與醇溶劑之混合溶劑。關於溶劑之使用量，相對於肼(3)1質量份，通常為0.5質量份~20質量份。
肼(3)與化合物(4)之反應通常係藉由使肼(3)、化合物(4)與鹼混合而實施。其混合順序並無限制，例如，藉由於肼(3)與鹼之混合物中添加化合物(4)而實施反應。
反應溫度通常為20℃~150℃，較佳為40℃~80℃。反應時間通常為1小時~50小時。
反應結束後，例如藉由於所獲得之反應混合物中添加水及視需要之有機溶劑後加以濃縮，可提取吡唑啶(2)。又，亦可於反應混合物中添加水後，進行分液，獲得有機層及水層，使該水層濃縮，藉此提取吡唑啶(2)。關於添加於反應混合物之水之量，相對於肼(3)1質量份，通常為1質量份~10質量份，較佳為1質量份~4質量份。
所獲得之吡唑啶(2)較佳為以鹽酸、硫酸等酸之水溶液清洗。吡唑啶(2)亦可藉由層析法或再結晶等通常之精製方法進一步精製。又，可將所獲得之反應混合物直接或者於濃縮後用於上述吡唑啶(2)與亞硝酸鹽之反應，於在該反應混合物中含有可與亞硝酸鹽反應之溶劑之情形時，較佳為藉由濃縮等方法將該溶劑自反應混合物去除，將所獲得之濃縮物用於上述吡唑啶(2)與亞硝酸鹽之反應。
實施例
以下，利用實施例進一步詳細地說明本發明。含量係基於高效液相層析法(HPLC)分析之結果算出。
<參考例>
將4-氯苯基肼鹽酸鹽4.01g及二甲苯12.02g混合，於所獲得之混合物中添加28重量%甲醇鈉/甲醇溶液13.33g。將所獲得之混合物加熱至70℃後，滴加丙烯酸乙酯10.0mL。將所獲得之混合物於該溫度下攪拌2小時。於所獲得之反應混合物中添加庚烷24.0g，進行過濾。 利用庚烷、水、10重量%鹽酸、繼而利用水清洗所獲得之固形物成分後，加以乾燥，獲得1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮3.40g(含量：96.2%)。 產率：77.0%。
<實施例1>
於氮氣環境下，將1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮0.80g、濃鹽酸1.03g及水3.0g混合，冰浴冷卻。於其中滴加將亞硝酸鈉565.8mg溶解於水1.14g而成之水溶液。將所獲得之混合物一面冰浴冷卻一面攪拌3小時，添加水後，藉由過濾取得固形物成分。利用水、繼而利用己烷清洗所獲得之固形物成分，加以乾燥，獲得4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇0.80g(含量：83.3重量%)。產率：84.1%。
<實施例2>
於氮氣環境下，將1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮103mg、亞硝酸鈉38.5mg及乙腈1.0mL混合，冰浴冷卻。於其中添加10重量%鹽酸0.5mL，一面冰浴冷卻一面攪拌2.5小時後，添加少量之亞硝酸鈉，攪拌0.5小時。於所獲得之反應混合物中添加水及亞硫酸鈉水溶液後，藉由過濾取得固形物成分。利用水、甲基第三丁基醚、繼而利用己烷清洗所獲得之固形物成分，加以乾燥，獲得4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇86.5mg。
<實施例3>
於氮氣環境下，將1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮302mg、亞硝酸鈉127mg及二甲苯1.0mL混合，冰浴冷卻。於其中添加10重量%鹽酸1.0mL，一面冰浴冷卻一面攪拌3小時後，添加少量之亞硝酸鈉，攪拌0.5小時。於所獲得之反應混合物中添加水、亞硫酸鈉水溶液及甲基第三丁基醚後，藉由過濾取得固形物成分。將所獲得之固形物成分乾燥，獲得4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇220mg。
<實施例4>
將4-氯苯基肼鹽酸鹽30.14g及甲苯100.1g混合後，於氮氣環境下添加28重量%甲醇鈉/甲醇溶液，進而添加甲苯20.2g，加熱至50℃。於其中滴加丙烯酸乙酯50.70g與甲苯30.3g之混合溶液，於50℃下攪拌1小時，進而於70℃下攪拌2小時，獲得含有1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮之反應混合物。於該反應混合物中添加水30.3g後，進行濃縮。於濃縮殘渣中添加濃鹽酸58.0g，於約5℃下於其中滴加藉由將亞硝酸鈉23.12g及水46.3g混合而製備之水溶液。將所獲得之混合物於該溫度下攪拌1.5小時後，進行過濾，利用甲苯、水、庚烷與水之混合液、繼而利用庚烷清洗獲得之固形物成分，加以乾燥，獲得4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇26.7g(含量：99.0重量%)。產率：80.7%(以4-氯苯基肼鹽酸鹽為基準)。
於將混合物過濾而獲得之濾液中含有4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇1.81g。
<實施例5>
將4-氯苯基肼鹽酸鹽4.01g、甲苯16.1g及28重量%甲醇鈉/甲醇溶液14.4g混合，於氮氣環境下加熱至70℃後，滴加丙烯酸乙酯6.76g與甲苯4.0g之混合溶液。將所獲得之混合物於70℃下攪拌2小時，獲得含有1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮之反應混合物。於該反應混合物中添加水8.0g後，進行濃縮。於濃縮殘渣中於冰浴冷卻下添加藉由將亞硝酸鈉3.08g及水6.1g混合而製備之水溶液，進而添加濃鹽酸7.7g。將所獲得之混合物於冰浴冷卻下攪拌1.5小時。將所獲得之反應混合物過濾，利用甲苯、水、己烷、繼而利用水清洗獲得之固形物成分，將所獲得之固形物成分乾燥，獲得4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇3.75g(含量：97.9重量%)。產率：84.2%(以4-氯苯基肼鹽酸鹽為基準)。
於將反應混合物過濾而獲得之濾液中含有4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇0.26g。
<實施例6>
將4-氯苯基肼鹽酸鹽4.00g、庚烷12.2g及28重量%甲醇鈉/甲醇溶液17.4g混合，於氮氣環境下加熱至70℃後，滴加丙烯酸乙酯9.01g與庚烷8.1g之混合溶液。將所獲得之混合物於70℃下攪拌1小時，添加水20mL後，於60℃下分液，獲得含有1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮之溶液。使該溶液濃縮，獲得漿料。於該漿料中添加濃鹽酸6.9g後，添加藉由將亞硝酸鈉3.02g及水8.1g混合而製備之水溶液，攪拌1.5小時。添加含有亞硝酸鈉0.76g之水溶液，攪拌30分鐘，添加水及甲苯後，進行過濾。利用甲苯、繼而利用己烷清洗所獲得之固形物成分，加以乾燥，獲得4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇3.41g(含量：100重量%)。產率：78.4%(以4-氯苯基肼鹽酸鹽為基準)。
<實施例7>
將4-氯苯基肼鹽酸鹽60.00g、甲苯300g及28重量%甲醇鈉/甲醇溶液200.42g混合，於氮氣環境下加熱至70℃後，滴加丙烯酸乙酯100.47g，於70℃下攪拌4小時，獲得含有1-(4-氯苯基)吡唑啶-3-酮之混合物。於該混合物中添加水60g，加以濃縮。於濃縮殘渣中添加濃鹽酸125.6g，進而添加33重量%亞硝酸鈉水溶液138.7g，於5℃下攪拌2小時。於所獲得之反應混合物中添加水120g，加以過濾，利用水、繼而利用甲苯清洗獲得之固形物成分，加以乾燥，獲得4-氯苯基-1H-吡唑-3-醇51.1g(含量：98.9重量%)。產率：78.2%(以4-氯苯基肼鹽酸鹽為基準)。
[產業上之可利用性]
根據本發明，可於工業上製造可用作醫藥等之製造中間物之吡唑化合物。

Claims (8)

  1. 一種由式(1)所表示之吡唑化合物之製造方法，其包括於酸之存在下，使式(2)所表示之吡唑啶化合物與亞硝酸鹽反應之步驟， (式中，R1表示可具有取代基之碳數1~12之烷基、可具有取代基之碳數3~12之環烷基、可具有取代基之碳數6~16之芳基或可具有取代基之吡啶基，R2及R3分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碳數1~3之烷基或碳數1~3之鹵烷基) (式中，R1、R2及R3表示與上述相同之含義)。
  2. 如請求項1之方法，其中R2及R3均為氫原子。
  3. 如請求項1之方法，其中R1為可具有選自下述群P之1種以上之取代基之碳數6~16之芳基或可具有選自下述群Q之1種以上之取代基之吡啶基，群P：鹵素原子、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之鹵烷基、碳數1~6之鹵烷氧基、硝基及氰基群Q：碳數1~6之烷基、鹵素原子、碳數1~6之烷氧基、碳數 1~6之鹵烷基、碳數1~6之鹵烷氧基、硝基及氰基。
  4. 如請求項1之方法，其中R1為4-氯苯基，R2及R3均為氫原子。
  5. 如請求項1之製造方法，其進而包括於鹼之存在下，使式(3)所表示之肼化合物與式(4)所表示之化合物反應，獲得式(2)所表示之吡唑啶化合物之步驟， (式中，R1表示可具有取代基之碳數1~12之烷基、可具有取代基之碳數3~12之環烷基、可具有取代基之碳數6~16之芳基或可具有取代基之吡啶基) (式中，Y表示碳數1~4之烷氧基，R2及R3分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碳數1~3之烷基或碳數1~3之鹵烷基)。
  6. 如請求項5之方法，其中R2及R3均為氫原子。
  7. 如請求項5之方法，其中R1為可具有選自下述群P之1種以上之取代基之碳數6~16之芳基或可具有選自下述群Q之1種以上之取代基之吡啶基，群P：鹵素原子、碳數1~6之烷氧基、碳數1~6之鹵烷基、碳數1~6之鹵烷氧基、硝基及氰基群Q：碳數1~6之烷基、鹵素原子、碳數1~6之烷氧基、碳數 1~6之鹵烷基、碳數1~6之鹵烷氧基、硝基及氰基。
  8. 如請求項5之方法，其中R1為4-氯苯基，R2及R3均為氫原子。
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