WO2015129591A1 - ピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
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- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Definitions
- the present invention relates to a method for producing a pyrazole compound.
- a pyrazole compound having a hydroxy group at the 3-position typified by 1- (4-chlorophenyl) -3-hydroxypyrazole is useful as an intermediate for producing pharmaceuticals and the like, and an industrial production method thereof is required.
- US-6040458 discloses a production method in which 1- (4-chlorophenyl) pyrazolidine-3-one is oxidized with oxygen in water in the presence of a base and a metal salt such as cobalt acetate.
- the present invention includes the following inventions.
- the formula (2) (Wherein R 1 has an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and a substituent. Represents an optionally substituted aryl group having 6 to 16 carbon atoms or an optionally substituted pyridyl group, and R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms.
- Formula (1) including the process with which the pyrazolidine compound shown by this, and nitrite are made to react: (Wherein R 1 , R 2 and R 3 represent the same meaning as described above.) The manufacturing method of the pyrazole compound shown by these.
- Formula (3) in the presence of a base (Wherein R 1 has an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and a substituent. Represents an optionally substituted aryl group having 6 to 16 carbon atoms or an optionally substituted pyridyl group.
- a hydrazine compound represented by formula (4) (In the formula, Y represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or a haloalkyl having 1 to 3 carbon atoms. Represents a group.)
- the present invention provides a compound of formula (2): (Wherein R 1 has an optionally substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms, and a substituent. Represents an optionally substituted aryl group having 6 to 16 carbon atoms or an optionally substituted pyridyl group, and R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms.
- Formula (1) including a step of reacting a pyrazolidine compound represented by the following (hereinafter sometimes referred to as pyrazolidine (2)) and nitrite: (Wherein R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as described above.) Is a method for producing a pyrazole compound (hereinafter sometimes referred to as pyrazole (1)).
- alkyl group having 1 to 12 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, decyl group and dodecyl group.
- An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
- the alkyl group may have one or more substituents, and the substituent is a substituent inert to the reaction, specifically, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom; a methoxy group , An ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a tert-butoxy group, a hexyloxy group, etc., an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; a trifluoromethoxy group, a pentafluoroethoxy group, etc. having 1 to 6 carbon atoms A haloalkoxy group; a nitro group; and a cyano group.
- a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
- a methoxy group An ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group,
- alkyl group having 1 to 12 carbon atoms having a substituent include a trifluoromethyl group.
- the cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclooctyl group, and a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is preferable.
- the cycloalkyl group may have one or more substituents, and the substituent is a substituent inert to the reaction, specifically, the halogen atom; the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; Examples thereof include haloalkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms; nitro groups; and cyano groups.
- cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms having a substituent include 4-fluorocyclohexyl group.
- aryl group having 6 to 16 carbon atoms include phenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 4-ethylphenyl group and naphthalene-2- An aryl group having 6 to 12 carbon atoms is preferable.
- the aryl group may have one or more substituents, and the substituent is a substituent inert to the reaction, specifically, the halogen atom; the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; A haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group or a nonafluorobutyl group; the haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; a nitro group; and a cyano group Is mentioned.
- the substituent is a substituent inert to the reaction, specifically, the halogen atom; the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; A haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, a fluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group or a nonaflu
- aryl group having 6 to 16 carbon atoms having a substituent examples include a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a pentafluorophenyl group, a 2-chlorophenyl group, and a 3-chlorophenyl group.
- the pyridyl group may have one or more substituents, and the substituent is a substituent inert to the reaction, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group; the halogen atom; the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; a chloromethyl group, a fluoromethyl group, and a trifluoromethyl group.
- Haloalkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as pentafluoroethyl group and nonafluorobutyl group; haloalkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms; nitro groups; and cyano groups.
- R 1 is preferably an aryl group having 6 to 16 carbon atoms which may have a substituent or a pyridyl group which may have a substituent, and more preferably 1 selected from the following group P: It is an aryl group having 6 to 16 carbon atoms which may have the above substituents or a pyridyl group which may have one or more substituents selected from the following group Q.
- Group P halogen atom, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, nitro group, and cyano group
- Group Q alkyl group having 1 to 6 carbon atoms A halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a haloalkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group, and a cyano group as halogen atoms represented by R 2 and R 3 A fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
- Examples of the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group and an isopropyl group.
- Examples of the haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms include Examples thereof include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
- R 2 and R 3 are preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, one being a hydrogen atom and the other being a hydrogen atom, a halogen atom or 1 carbon atom. It is more preferable that the alkyl groups are ⁇ 3, and it is particularly preferable that both are hydrogen atoms.
- pyrazolidine (2) examples include 1-phenylpyrazolidine-3-one, 1- (2-fluorophenyl) pyrazolidine-3-one, 1- (3-fluorophenyl) pyrazolidine-3-one, 1 -(4-Fluorophenyl) pyrazolidine-3-one, 1- (pentafluorophenyl) pyrazolidine-3-one, 1- (2-chlorophenyl) pyrazolidine-3-one, 1- (3-chlorophenyl) pyrazolidine-3-one ON, 1- (4-chlorophenyl) pyrazolidine-3-one, 1- (2-bromophenyl) pyrazolidine-3-one, 1- (3-bromophenyl) pyrazolidine-3-one, 1- (4-bromophenyl) ) Pyrazolidine-3-one, 1- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) pyrazolidine-3-one, 1- (2-methylphenyl) Ny
- nitrites examples include alkali metal nitrites such as sodium nitrite and potassium nitrite, alkaline earth metal nitrites such as calcium nitrite, and silver nitrite. Alkali metal nitrites are preferred, and sodium nitrite is preferred. More preferred.
- the amount of nitrite used is usually 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of pyrazolidine (2).
- Nitrite may be used in the form of a solution such as an aqueous solution.
- the acid include hydrogen halides such as hydrogen chloride and hydrogen bromide, and alkane sulfonic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid and methanesulfonic acid.
- Hydrogen halides are preferable, and hydrogen chloride is more preferable.
- Such an acid may be used in the form of a solution such as an aqueous solution such as hydrochloric acid.
- the amount of the acid used is usually 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, per 1 mol of nitrite.
- the reaction is usually carried out in a solvent, and examples of the solvent include water and a mixed solvent of an organic solvent and water.
- organic solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and 1,2-dichlorobenzene; saturated hydrocarbon solvents such as hexane, cyclohexane and heptane; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane; Nitrile solvents such as acetonitrile, butyronitrile and benzonitrile; Aprotic amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylimidazolidinone Solvents; Ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran; and carboxylic acid ester solvents such as propyl acetate and butyl acetate.
- aromatic hydrocarbon solvents such as tolu
- the solvent is preferably water, a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon solvent and water, or a mixed solvent of a nitrile solvent and water.
- the amount of the solvent to be used is usually 0.5 to 50 parts by mass, preferably 1 to 20 parts by mass with respect to 1 part by mass of pyrazolidine (2).
- the ratio of water to the organic solvent in the mixed solvent of the organic solvent and water is not limited.
- the reaction is usually carried out by mixing pyrazolidine (2) and nitrite in the presence of an acid, and the mixing order is not limited.
- the reaction is carried out by a method of adding nitrite to a mixture of pyrazolidine (2) and an acid or a method of adding an acid to a mixture of pyrazolidine (2) and a nitrite.
- the reaction temperature is usually 0 ° C. to 25 ° C., preferably 0 ° C. to 10 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 50 hours.
- pyrazole (1) can be taken out by filtering the obtained reaction mixture.
- a reducing agent such as sulfite to decompose unreacted nitrite
- the extracted pyrazole (1) may be further purified by ordinary purification means such as chromatography and recrystallization.
- Specific examples of pyrazole (1) include 1-phenyl-1H-pyrazol-3-ol, 1- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-ol, 1- (3-fluorophenyl) -1H- Pyrazol-3-ol, 1- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-ol, 1- (pentafluorophenyl) -1H-pyrazol-3-ol, 1- (2-chlorophenyl) -1H-pyrazole -3-ol, 1- (3-chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-ol, 1- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-ol, 1- (2-bromophenyl) -1H-pyrazole- 3-ol, 1- (3-bromophenyl) -1H-pyrazol-3-o
- the pyrazolidine (2) is represented by the formula (3): (Wherein R 1 has the same meaning as described above.) And a hydrazine compound (hereinafter sometimes referred to as hydrazine (3)) and formula (4): (In the formula, Y represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 and R 3 have the same meaning as described above.) It can manufacture by making it react with the compound (henceforth a compound (4)) shown by these.
- hydrazine (3) examples include phenyl hydrazine, 2-fluorophenyl hydrazine, 3-fluorophenyl hydrazine, 4-fluorophenyl hydrazine, pentafluorophenyl hydrazine, 2-chlorophenyl hydrazine, 3-chlorophenyl hydrazine, 4-chlorophenyl hydrazine.
- Such hydrazine (3) may be in the form of an acid addition salt such as hydrochloride, sulfate, methanesulfonate, and p-toluenesulfonate.
- an acid addition salt such as hydrochloride, sulfate, methanesulfonate, and p-toluenesulfonate.
- alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms represented by Y in the formula (4) include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, and a tert-butoxy group.
- Examples of the compound (4) include methyl acrylate, ethyl acrylate, propyl acrylate, butyl acrylate, ethyl methacrylate, ethyl crotonate, ethyl 4,4,4-trifluorocrotonate, and ethyl 2-bromoacrylate. Is mentioned.
- the amount of compound (4) to be used is generally 1 mol-10 mol, preferably 3 mol-5 mol, per 1 mol of hydrazine (3).
- Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
- the amount of the base to be used is generally 1 mol-5 mol, preferably 2 mol-3 mol, per 1 mol of hydrazine (3).
- hydrazine (3) is used in the form of an acid addition salt, usually an amount of a base sufficient to neutralize the acid of the acid addition salt is further used.
- the reaction of hydrazine (3) and compound (4) is usually carried out in a solvent.
- Solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and 1,2-dichlorobenzene; saturated hydrocarbon solvents such as hexane, cyclohexane and heptane; dichloromethane, chloroform, 1 Halogenated aliphatic hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane; nitrile solvents such as acetonitrile, butyronitrile and benzonitrile; aprotic such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylimidazolidinone Amide solvents; ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran; carboxylic acid ester solvents such as propyl acetate and butyl acetate; and alcohols such as m
- Two or more solvents may be used in combination.
- it is a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon solvent, a halogenated aromatic hydrocarbon solvent, a saturated hydrocarbon solvent or a halogenated aliphatic hydrocarbon solvent and an alcohol solvent, and a solvent having a boiling point higher than that of the alcohol solvent and the alcohol.
- a mixed solvent with a solvent is more preferable.
- the amount of the solvent used is usually 0.5 to 20 parts by mass with respect to 1 part by mass of hydrazine (3).
- the reaction between hydrazine (3) and compound (4) is usually carried out by mixing hydrazine (3), compound (4) and a base. The mixing order is not limited.
- the reaction is carried out by adding compound (4) to a mixture of hydrazine (3) and a base.
- the reaction temperature is usually 20 ° C. to 150 ° C., preferably 40 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time is usually 1 hour to 50 hours.
- pyrazolidine (2) can be taken out by adding water and, if necessary, an organic solvent to the obtained reaction mixture and then concentrating.
- a pyrazolidine (2) can also be taken out by concentrating this aqueous layer.
- the amount of water added to the reaction mixture is usually 1 to 10 parts by weight, preferably 1 to 4 parts by weight, per 1 part by weight of hydrazine (3).
- the obtained pyrazolidine (2) is preferably washed with an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
- the pyrazolidine (2) can be further purified by ordinary purification means such as chromatography and recrystallization.
- the obtained reaction mixture may be used as it is or after concentration, and may be used for the reaction of the pyrazolidine (2) with nitrite, and the reaction mixture contains a solvent capable of reacting with nitrite. It is preferable to remove the solvent from the reaction mixture by means such as concentration, and use the resulting concentrate for the reaction of the pyrazolidine (2) with nitrite.
- Example 3 Under a nitrogen atmosphere, 302 mg of 1- (4-chlorophenyl) pyrazolidin-3-one, 127 mg of sodium nitrite and 1.0 mL of xylene were mixed and ice-cooled. To this, 1.0 mL of 10 wt% hydrochloric acid was added and stirred for 3 hours while cooling with ice, and then a small amount of sodium nitrite was added and stirred for 0.5 hour. Water, an aqueous sodium sulfite solution, and methyl tert-butyl ether were added to the resulting reaction mixture, and the solid content was obtained by filtration.
- Example 4 After 30.14 g of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride and 100.1 g of toluene were mixed, a 28 wt% sodium methoxide / methanol solution was added under a nitrogen atmosphere, and further 20.2 g of toluene was added and heated to 50 ° C. . A mixed solution of 50.70 g of ethyl acrylate and 30.3 g of toluene was added dropwise thereto, stirred at 50 ° C. for 1 hour, further stirred at 70 ° C.
- the resulting mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours, and then the solid content obtained by filtration was washed with toluene, water, a mixture of heptane and water, then heptane, dried, and 4-chlorophenyl- 26.7 g of 1H-pyrazol-3-ol was obtained (content: 99.0% by weight). Yield: 80.7% (based on 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride).
- the filtrate obtained by filtering the mixture contained 1.81 g of 4-chlorophenyl-1H-pyrazol-3-ol.
- Example 5 After mixing 4.01 g of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride, 16.1 g of toluene and 14.4 g of 28 wt% sodium methoxide / methanol solution and heating to 70 ° C. in a nitrogen atmosphere, 6.76 g of ethyl acrylate A mixed solution with 4.0 g of toluene was added dropwise. The resulting mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours to obtain a reaction mixture containing 1- (4-chlorophenyl) pyrazolidin-3-one. To the reaction mixture, 8.0 g of water was added and then concentrated.
- the filtrate obtained by filtering the reaction mixture contained 0.26 g of 4-chlorophenyl-1H-pyrazol-3-ol.
- Example 6> After mixing 4.00 g of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride, 12.2 g of heptane, and 17.4 g of 28 wt% sodium methoxide / methanol solution and heating to 70 ° C. under a nitrogen atmosphere, 9.01 g of ethyl acrylate A mixed solution with 8.1 g of heptane was added dropwise. The obtained mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour, 20 mL of water was added, and the mixture was separated at 60 ° C.
- a pyrazole compound useful as a production intermediate for pharmaceuticals and the like can be industrially produced.
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Abstract
酸の存在下に、式（２）： （式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１～１２のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～１２のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６～１６のアリール基または置換基を有していてもよいピリジル基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン 原子、炭素数１～３のアルキル基または炭素数１～３のハロアルキル基を表す。） で示されるピラゾリジン化合物と亜硝酸塩とを反応させる工程を含む式（１）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。） で示されるピラゾール化合物の製造方法により、ピラゾール化合物を工業的に製造できる。
Description
本発明はピラゾール化合物の製造方法に関する。
１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピラゾールに代表される３位にヒドロキシ基を有するピラゾール化合物は医薬等の製造中間体として有用であり、その工業的製造方法が求められている。
ＵＳ−６０４０４５８には、塩基と酢酸コバルト等の金属塩との存在下に、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを水中で酸素を用いて酸化する製造方法が開示されている。
ＵＳ−６０４０４５８には、塩基と酢酸コバルト等の金属塩との存在下に、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを水中で酸素を用いて酸化する製造方法が開示されている。
本発明は、以下の発明を含む。
［１］酸の存在下に、式（２）：
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１~１２のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３~１２のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または置換基を有していてもよいピリジル基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１~３のアルキル基または炭素数１~３のハロアルキル基を表す。）
で示されるピラゾリジン化合物と亜硝酸塩とを反応させる工程を含む式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）
で示されるピラゾール化合物の製造方法。
［２］塩基の存在下に、式（３）：
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１~１２のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３~１２のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または置換基を有していてもよいピリジル基を表す。）
で示されるヒドラジン化合物と式（４）：
（式中、Ｙは炭素数１~４のアルコキシ基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１~３のアルキル基または炭素数１~３のハロアルキル基を表す。）
で示される化合物とを反応させて、式（２）で示されるピラゾリジン化合物を得る工程をさらに含む［１］に記載の製造方法。
［１］酸の存在下に、式（２）：
で示されるピラゾリジン化合物と亜硝酸塩とを反応させる工程を含む式（１）：
で示されるピラゾール化合物の製造方法。
［２］塩基の存在下に、式（３）：
で示されるヒドラジン化合物と式（４）：
で示される化合物とを反応させて、式（２）で示されるピラゾリジン化合物を得る工程をさらに含む［１］に記載の製造方法。
本発明は、酸の存在下に、式（２）：
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１~１２のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３~１２のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または置換基を有していてもよいピリジル基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１~３のアルキル基または炭素数１~３のハロアルキル基を表す。）
で示されるピラゾリジン化合物（以下、ピラゾリジン（２）という場合がある。）と亜硝酸塩とを反応させる工程を含む式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有する。）
で示されるピラゾール化合物（以下、ピラゾール（１）という場合がある。）の製造方法である。
炭素数１~１２のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基およびドデシル基が挙げられ、炭素数１~６のアルキル基が好ましく、炭素数１~４のアルキル基がより好ましい。
該アルキル基は１以上の置換基を有していてもよく、置換基は反応に不活性な置換基であり、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１~６のアルコキシ基；トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等の炭素数１~６のハロアルコキシ基；ニトロ基；およびシアノ基などが挙げられる。置換基を有する炭素数１~１２のアルキル基の具体例としては、トリフルオロメチル基が挙げられる。
炭素数３~１２のシクロアルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロオクチル基が挙げられ、炭素数３~８のシクロアルキル基が好ましい。該シクロアルキル基は１以上の置換基を有していてもよく、置換基は反応に不活性な置換基であり、具体的には、前記ハロゲン原子；前記炭素数１~６のアルコキシ基；前記炭素数１~６のハロアルコキシ基；ニトロ基；およびシアノ基などが挙げられる。置換基を有する炭素数３~１２のシクロアルキル基の具体例としては、４−フルオロシクロヘキシル基が挙げられる。
炭素数６~１６のアリール基の例としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基およびナフタレン−２−イル基が挙げられ、炭素数６~１２のアリール基が好ましい。該アリール基は１以上の置換基を有していてもよく、置換基は反応に不活性な置換基であり、具体的には、前記ハロゲン原子；前記炭素数１~６のアルコキシ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ノナフルオロブチル基等の炭素数１~６のハロアルキル基；前記炭素数１~６のハロアルコキシ基；ニトロ基；およびシアノ基などが挙げられる。置換基を有する炭素数６~１６のアリール基の具体例としては、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−クロロ−２−メトキシフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基および４−シアノフェニル基が挙げられる。
ピリジル基は１以上の置換基を有していてもよく、置換基としては反応に不活性な置換基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１~６のアルキル基；前記ハロゲン原子；前記炭素数１~６のアルコキシ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ノナフルオロブチル基等の炭素数１~６のハロアルキル基；前記炭素数１~６のハロアルコキシ基；ニトロ基；およびシアノ基などが挙げられる。置換基を有していてもよいピリジル基の具体例としては、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−３−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル基、６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル基、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル基、５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル基、６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル基、６−シアノ−２−メトキシピリジン−３−イル基、６−（トリフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、６−メチルピリジン−２−イル基および５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基が挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または置換基を有していてもよいピリジル基であり、より好ましくは、下記群Ｐから選ばれる１以上の置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または下記群Ｑから選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基である。
群Ｐ：ハロゲン原子、炭素数１~６のアルコキシ基、炭素数１~６のハロアルキル基、炭素数１~６のハロアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基
群Ｑ：炭素数１~６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１~６のアルコキシ基、炭素数１~６のハロアルキル基、炭素数１~６のハロアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基
Ｒ２およびＲ３で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられ、炭素数１~３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基が挙げられ、炭素数１~３のハロアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基およびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１~３のアルキル基であることが好ましく、一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子または炭素数１~３のアルキル基であることがより好ましく、両方が水素原子であることが特に好ましい。
ピラゾリジン（２）の具体例としては、１−フェニルピラゾリジン−３−オン、１−（２−フルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−フルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−フルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（ペンタフルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−ブロモフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−ブロモフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−ブロモフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−エチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−エチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−エトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリジン−３−オン、１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾリジン−３−オン、１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−ニトロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−シアノフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（ナフタレン−２−イル）ピラゾリジン−３−オン、ｔｅｒｔ−ブチルピラゾリジン−３−オン、シクロヘキシルピラゾリジン−３−オン、１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−クロロピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−シアノ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−［６−（トリフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピラゾリジン−３−オン、１−（ピリジン−２−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピラゾリジン−３−オン、１−（ピリジン−４−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾリジン−３−オン、４−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンおよび１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラゾリジン−３−オンが挙げられる。
亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸カルシウム等の亜硝酸アルカリ土類金属塩および亜硝酸銀が挙げられ、亜硝酸アルカリ金属塩が好ましく、亜硝酸ナトリウムがより好ましい。亜硝酸塩の使用量は、ピラゾリジン（２）１モルに対して、通常１モル~２０モル、好ましくは２モル~１０モルである。亜硝酸塩は、水溶液等の溶液の形態で使用してもよい。
酸としては、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸が挙げられ、ハロゲン化水素が好ましく、塩化水素がより好ましい。かかる酸は、塩酸のように水溶液等の溶液の形態で使用してもよい。酸の使用量は、亜硝酸塩１モルに対して、通常１モル~１０モル、好ましくは１モル~３モルである。
反応は、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、水および有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。有機溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性アミド溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；および酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル溶媒が挙げられる。二種以上の有機溶媒を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくは、水、芳香族炭化水素溶媒と水との混合溶媒またはニトリル溶媒と水との混合溶媒である。溶媒の使用量は、ピラゾリジン（２）１質量部に対して、通常０．５質量部~５０質量部であり、好ましくは１質量部~２０質量部である。有機溶媒と水との混合溶媒における有機溶媒に対する水の割合は、制限されない。
反応は、通常、ピラゾリジン（２）と亜硝酸塩とを、酸の存在下に混合することにより実施され、その混合順序は制限されない。好ましくは、ピラゾリジン（２）と酸との混合物に、亜硝酸塩を加える方法またはピラゾリジン（２）と亜硝酸塩との混合物に、酸を加える方法により反応が実施される。
反応温度は、通常０℃~２５℃であり、好ましくは０℃~１０℃である。反応時間は、通常１時間~５０時間である。
反応終了後、例えば、得られた反応混合物を濾過することにより、ピラゾール（１）を取り出すことができる。反応混合物を亜硫酸塩等の還元剤で処理して、未反応の亜硝酸塩を分解した後、ピラゾール（１）を取り出してもよい。取り出したピラゾール（１）は、クロマトグラフィや再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
ピラゾール（１）の具体例としては、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ペンタフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−シアノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−［６−（トリフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、４−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールおよび１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オールが挙げられる。
ピラゾリジン（２）は、塩基の存在下に、式（３）：
（式中、Ｒ１は上記と同一の意味を有する。）
で示されるヒドラジン化合物（以下、ヒドラジン（３）という場合がある。）と式（４）：
（式中、Ｙは炭素数１~４のアルコキシ基を表し、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を有する。）
で示される化合物（以下、化合物（４）という場合がある。）とを反応させることにより製造することができる。
ヒドラジン（３）の具体例としては、フェニルヒドラジン、２−フルオロフェニルヒドラジン、３−フルオロフェニルヒドラジン、４−フルオロフェニルヒドラジン、ペンタフルオロフェニルヒドラジン、２−クロロフェニルヒドラジン、３−クロロフェニルヒドラジン、４−クロロフェニルヒドラジン、２−ブロモフェニルヒドラジン、３−ブロモフェニルヒドラジン、４−ブロモフェニルヒドラジン、３−フルオロ−４−メトキシフェニルヒドラジン、２−メチルフェニルヒドラジン、３−メチルフェニルヒドラジン、４−メチルフェニルヒドラジン、２−エチルフェニルヒドラジン、４−エチルフェニルヒドラジン、２−メトキシフェニルヒドラジン、３−メトキシフェニルヒドラジン、４−メトキシフェニルヒドラジン、４−エトキシフェニルヒドラジン、２−イソプロピルオキシフェニルヒドラジン、２−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン、３−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン、４−クロロ−３−フルオロフェニルヒドラジン、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン、３−クロロ−２−メトキシフェニルヒドラジン、４−クロロ−２−メトキシフェニルヒドラジン、５−クロロ−２−メトキシフェニルヒドラジン、４−ニトロフェニルヒドラジン、４−シアノフェニルヒドラジン、ナフタレン−２−イルヒドラジン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン、シクロヘキシルヒドラジン、３−ヒドラジノピリジン、３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、６−クロロ−３−ヒドラジノピリジン、６−ブロモ−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、６−クロロ−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、２，６−ジメトキシ−３−ヒドラジノピリジン、５−クロロ−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、６−メチル−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、６−シアノ−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、３−ヒドラジノ−６−（トリフルオロメチル）−２−メトキシピリジン、２−ヒドラジノピリジン、２−ヒドラジノ−５−メチルピリジン、２−ヒドラジノ−６−メチルピリジン、２−ヒドラジノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンおよび４−ヒドラジノピリジンが挙げられる。かかるヒドラジン（３）は、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の酸付加塩の形態であってもよい。
式（４）におけるＹで表される炭素数１~４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基およびｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
化合物（４）としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸エチル、クロトン酸エチル、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルおよび２−ブロモアクリル酸エチルなどが挙げられる。
化合物（４）の使用量は、ヒドラジン（３）１モルに対して、通常１モル~１０モル、好ましくは３モル~５モルである。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられ、アルカリ金属アルコキシドが好ましく、ナトリウムメトキシドがより好ましい。塩基の使用量は、ヒドラジン（３）１モルに対して、通常１モル~５モルであり、好ましくは２モル~３モルである。ヒドラジン（３）を酸付加塩の形態で使用する場合は、通常、該酸付加塩の酸を中和にするに足る量の塩基がさらに用いられる。
ヒドラジン（３）と化合物（４）との反応は、通常溶媒中で実施される。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性アミド溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル溶媒；およびメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒が挙げられる。二種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。好ましくは、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、飽和炭化水素溶媒またはハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒であり、中でもアルコール溶媒よりも高沸点の溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、ヒドラジン（３）１質量部に対して、通常０．５質量部~２０質量部である。
ヒドラジン（３）と化合物（４）との反応は、通常ヒドラジン（３）と化合物（４）と塩基とを混合することにより実施される。その混合順序は制限されず、例えば、ヒドラジン（３）と塩基との混合物に、化合物（４）を加えることにより反応が実施される。
反応温度は、通常２０℃~１５０℃であり、好ましくは４０℃~８０℃である。反応時間は、通常１時間~５０時間である。
反応終了後、例えば、得られた反応混合物に、水と、必要に応じて有機溶媒を加えた後、濃縮することにより、ピラゾリジン（２）を取り出すことができる。また、反応混合物に水を加えた後、分液して、有機層と水層とを得、該水層を濃縮することにより、ピラゾリジン（２）を取り出すこともできる。反応混合物に加える水の量は、ヒドラジン（３）１質量部に対して、通常１質量部~１０質量部であり、好ましくは１質量部~４質量部である。
得られたピラゾリジン（２）は、好ましくは、塩酸、硫酸等の酸の水溶液で洗浄される。ピラゾリジン（２）は、クロマトグラフィや再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製することもできる。また、得られた反応混合物をそのままもしくは濃縮した後、前記ピラゾリジン（２）と亜硝酸塩との反応に用いてもよく、該反応混合物中に亜硝酸塩と反応し得る溶媒が含まれている場合には、濃縮等の手段により該溶媒を反応混合物から除去し、得られる濃縮物を、前記ピラゾリジン（２）と亜硝酸塩との反応に用いることが好ましい。
で示されるピラゾリジン化合物（以下、ピラゾリジン（２）という場合がある。）と亜硝酸塩とを反応させる工程を含む式（１）：
で示されるピラゾール化合物（以下、ピラゾール（１）という場合がある。）の製造方法である。
炭素数１~１２のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基およびドデシル基が挙げられ、炭素数１~６のアルキル基が好ましく、炭素数１~４のアルキル基がより好ましい。
該アルキル基は１以上の置換基を有していてもよく、置換基は反応に不活性な置換基であり、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１~６のアルコキシ基；トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等の炭素数１~６のハロアルコキシ基；ニトロ基；およびシアノ基などが挙げられる。置換基を有する炭素数１~１２のアルキル基の具体例としては、トリフルオロメチル基が挙げられる。
炭素数３~１２のシクロアルキル基の例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロオクチル基が挙げられ、炭素数３~８のシクロアルキル基が好ましい。該シクロアルキル基は１以上の置換基を有していてもよく、置換基は反応に不活性な置換基であり、具体的には、前記ハロゲン原子；前記炭素数１~６のアルコキシ基；前記炭素数１~６のハロアルコキシ基；ニトロ基；およびシアノ基などが挙げられる。置換基を有する炭素数３~１２のシクロアルキル基の具体例としては、４−フルオロシクロヘキシル基が挙げられる。
炭素数６~１６のアリール基の例としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基およびナフタレン−２−イル基が挙げられ、炭素数６~１２のアリール基が好ましい。該アリール基は１以上の置換基を有していてもよく、置換基は反応に不活性な置換基であり、具体的には、前記ハロゲン原子；前記炭素数１~６のアルコキシ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ノナフルオロブチル基等の炭素数１~６のハロアルキル基；前記炭素数１~６のハロアルコキシ基；ニトロ基；およびシアノ基などが挙げられる。置換基を有する炭素数６~１６のアリール基の具体例としては、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、３−フルオロ−４−メチルフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−クロロ−２−メトキシフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、４−ニトロフェニル基および４−シアノフェニル基が挙げられる。
ピリジル基は１以上の置換基を有していてもよく、置換基としては反応に不活性な置換基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１~６のアルキル基；前記ハロゲン原子；前記炭素数１~６のアルコキシ基；クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ノナフルオロブチル基等の炭素数１~６のハロアルキル基；前記炭素数１~６のハロアルコキシ基；ニトロ基；およびシアノ基などが挙げられる。置換基を有していてもよいピリジル基の具体例としては、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、２−メトキシピリジン−３−イル基、６−クロロピリジン−３−イル基、６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル基、６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル基、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル基、５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル基、６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル基、６−シアノ−２−メトキシピリジン−３−イル基、６−（トリフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イル基、５−メチルピリジン−２−イル基、６−メチルピリジン−２−イル基および５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル基が挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または置換基を有していてもよいピリジル基であり、より好ましくは、下記群Ｐから選ばれる１以上の置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または下記群Ｑから選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基である。
群Ｐ：ハロゲン原子、炭素数１~６のアルコキシ基、炭素数１~６のハロアルキル基、炭素数１~６のハロアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基
群Ｑ：炭素数１~６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１~６のアルコキシ基、炭素数１~６のハロアルキル基、炭素数１~６のハロアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基
Ｒ２およびＲ３で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられ、炭素数１~３のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基が挙げられ、炭素数１~３のハロアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基およびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子または炭素数１~３のアルキル基であることが好ましく、一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子または炭素数１~３のアルキル基であることがより好ましく、両方が水素原子であることが特に好ましい。
ピラゾリジン（２）の具体例としては、１−フェニルピラゾリジン−３−オン、１−（２−フルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−フルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−フルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（ペンタフルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−ブロモフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−ブロモフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−ブロモフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−エチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−エチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−エトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾリジン−３−オン、１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾリジン−３−オン、１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−ニトロフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−シアノフェニル）ピラゾリジン−３−オン、１−（ナフタレン−２−イル）ピラゾリジン−３−オン、ｔｅｒｔ−ブチルピラゾリジン−３−オン、シクロヘキシルピラゾリジン−３−オン、１−（ピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−クロロピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−シアノ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−［６−（トリフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イル］ピラゾリジン−３−オン、１−（ピリジン−２−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピラゾリジン−３−オン、１−（ピリジン−４−イル）ピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロフェニル）−４−メチルピラゾリジン−３−オン、１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾリジン−３−オン、４−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンおよび１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラゾリジン−３−オンが挙げられる。
亜硝酸塩としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属塩、亜硝酸カルシウム等の亜硝酸アルカリ土類金属塩および亜硝酸銀が挙げられ、亜硝酸アルカリ金属塩が好ましく、亜硝酸ナトリウムがより好ましい。亜硝酸塩の使用量は、ピラゾリジン（２）１モルに対して、通常１モル~２０モル、好ましくは２モル~１０モルである。亜硝酸塩は、水溶液等の溶液の形態で使用してもよい。
酸としては、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、硫酸、リン酸およびメタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸が挙げられ、ハロゲン化水素が好ましく、塩化水素がより好ましい。かかる酸は、塩酸のように水溶液等の溶液の形態で使用してもよい。酸の使用量は、亜硝酸塩１モルに対して、通常１モル~１０モル、好ましくは１モル~３モルである。
反応は、通常溶媒中で実施され、溶媒としては、水および有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。有機溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性アミド溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；および酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル溶媒が挙げられる。二種以上の有機溶媒を組み合わせて用いてもよい。溶媒は、好ましくは、水、芳香族炭化水素溶媒と水との混合溶媒またはニトリル溶媒と水との混合溶媒である。溶媒の使用量は、ピラゾリジン（２）１質量部に対して、通常０．５質量部~５０質量部であり、好ましくは１質量部~２０質量部である。有機溶媒と水との混合溶媒における有機溶媒に対する水の割合は、制限されない。
反応は、通常、ピラゾリジン（２）と亜硝酸塩とを、酸の存在下に混合することにより実施され、その混合順序は制限されない。好ましくは、ピラゾリジン（２）と酸との混合物に、亜硝酸塩を加える方法またはピラゾリジン（２）と亜硝酸塩との混合物に、酸を加える方法により反応が実施される。
反応温度は、通常０℃~２５℃であり、好ましくは０℃~１０℃である。反応時間は、通常１時間~５０時間である。
反応終了後、例えば、得られた反応混合物を濾過することにより、ピラゾール（１）を取り出すことができる。反応混合物を亜硫酸塩等の還元剤で処理して、未反応の亜硝酸塩を分解した後、ピラゾール（１）を取り出してもよい。取り出したピラゾール（１）は、クロマトグラフィや再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
ピラゾール（１）の具体例としては、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ペンタフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−イソプロピルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（３−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−メチル−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−シアノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−［６−（トリフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール、４−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールおよび１−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オールが挙げられる。
ピラゾリジン（２）は、塩基の存在下に、式（３）：
で示されるヒドラジン化合物（以下、ヒドラジン（３）という場合がある。）と式（４）：
で示される化合物（以下、化合物（４）という場合がある。）とを反応させることにより製造することができる。
ヒドラジン（３）の具体例としては、フェニルヒドラジン、２−フルオロフェニルヒドラジン、３−フルオロフェニルヒドラジン、４−フルオロフェニルヒドラジン、ペンタフルオロフェニルヒドラジン、２−クロロフェニルヒドラジン、３−クロロフェニルヒドラジン、４−クロロフェニルヒドラジン、２−ブロモフェニルヒドラジン、３−ブロモフェニルヒドラジン、４−ブロモフェニルヒドラジン、３−フルオロ−４−メトキシフェニルヒドラジン、２−メチルフェニルヒドラジン、３−メチルフェニルヒドラジン、４−メチルフェニルヒドラジン、２−エチルフェニルヒドラジン、４−エチルフェニルヒドラジン、２−メトキシフェニルヒドラジン、３−メトキシフェニルヒドラジン、４−メトキシフェニルヒドラジン、４−エトキシフェニルヒドラジン、２−イソプロピルオキシフェニルヒドラジン、２−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン、３−フルオロ−４−メチルフェニルヒドラジン、４−クロロ−３−フルオロフェニルヒドラジン、４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルヒドラジン、３−クロロ−２−メトキシフェニルヒドラジン、４−クロロ−２−メトキシフェニルヒドラジン、５−クロロ−２−メトキシフェニルヒドラジン、４−ニトロフェニルヒドラジン、４−シアノフェニルヒドラジン、ナフタレン−２−イルヒドラジン、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン、シクロヘキシルヒドラジン、３−ヒドラジノピリジン、３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、６−クロロ−３−ヒドラジノピリジン、６−ブロモ−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、６−クロロ−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、２，６−ジメトキシ−３−ヒドラジノピリジン、５−クロロ−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、６−メチル−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、６−シアノ−３−ヒドラジノ−２−メトキシピリジン、３−ヒドラジノ−６−（トリフルオロメチル）−２−メトキシピリジン、２−ヒドラジノピリジン、２−ヒドラジノ−５−メチルピリジン、２−ヒドラジノ−６−メチルピリジン、２−ヒドラジノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンおよび４−ヒドラジノピリジンが挙げられる。かかるヒドラジン（３）は、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の酸付加塩の形態であってもよい。
式（４）におけるＹで表される炭素数１~４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基およびｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
化合物（４）としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸エチル、クロトン酸エチル、４，４，４−トリフルオロクロトン酸エチルおよび２−ブロモアクリル酸エチルなどが挙げられる。
化合物（４）の使用量は、ヒドラジン（３）１モルに対して、通常１モル~１０モル、好ましくは３モル~５モルである。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；およびナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられ、アルカリ金属アルコキシドが好ましく、ナトリウムメトキシドがより好ましい。塩基の使用量は、ヒドラジン（３）１モルに対して、通常１モル~５モルであり、好ましくは２モル~３モルである。ヒドラジン（３）を酸付加塩の形態で使用する場合は、通常、該酸付加塩の酸を中和にするに足る量の塩基がさらに用いられる。
ヒドラジン（３）と化合物（４）との反応は、通常溶媒中で実施される。溶媒としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性アミド溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；酢酸プロピル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル溶媒；およびメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒が挙げられる。二種以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。好ましくは、芳香族炭化水素溶媒、ハロゲン化芳香族炭化水素溶媒、飽和炭化水素溶媒またはハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒であり、中でもアルコール溶媒よりも高沸点の溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、ヒドラジン（３）１質量部に対して、通常０．５質量部~２０質量部である。
ヒドラジン（３）と化合物（４）との反応は、通常ヒドラジン（３）と化合物（４）と塩基とを混合することにより実施される。その混合順序は制限されず、例えば、ヒドラジン（３）と塩基との混合物に、化合物（４）を加えることにより反応が実施される。
反応温度は、通常２０℃~１５０℃であり、好ましくは４０℃~８０℃である。反応時間は、通常１時間~５０時間である。
反応終了後、例えば、得られた反応混合物に、水と、必要に応じて有機溶媒を加えた後、濃縮することにより、ピラゾリジン（２）を取り出すことができる。また、反応混合物に水を加えた後、分液して、有機層と水層とを得、該水層を濃縮することにより、ピラゾリジン（２）を取り出すこともできる。反応混合物に加える水の量は、ヒドラジン（３）１質量部に対して、通常１質量部~１０質量部であり、好ましくは１質量部~４質量部である。
得られたピラゾリジン（２）は、好ましくは、塩酸、硫酸等の酸の水溶液で洗浄される。ピラゾリジン（２）は、クロマトグラフィや再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製することもできる。また、得られた反応混合物をそのままもしくは濃縮した後、前記ピラゾリジン（２）と亜硝酸塩との反応に用いてもよく、該反応混合物中に亜硝酸塩と反応し得る溶媒が含まれている場合には、濃縮等の手段により該溶媒を反応混合物から除去し、得られる濃縮物を、前記ピラゾリジン（２）と亜硝酸塩との反応に用いることが好ましい。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。含量は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析の結果に基づき算出した。
＜参考例＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩４．０１ｇとキシレン１２．０２ｇとを混合し、得られた混合物に、２８重量％ナトリウムメチラート／メタノール溶液１３．３３ｇを加えた。得られた混合物を７０℃に加熱した後、アクリル酸エチル１０．０ｍＬを滴下した。得られた混合物を同温度で２時間撹拌した。得られた反応混合物に、ヘプタン２４．０ｇを加え、濾過した。得られた固形分をヘプタン、水、１０重量％塩酸、次いで水で洗浄した後、乾燥して１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン３．４０ｇを得た（含量：９６．２％）。収率：７７．０％。
＜実施例１＞
窒素雰囲気下で、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン０．８０ｇ、濃塩酸１．０３ｇおよび水３．０ｇを混合し、氷冷した。ここに、亜硝酸ナトリウム５６５．８ｍｇを水１．１４ｇに溶解した水溶液を滴下した。得られた混合物を氷冷しながら３時間撹拌し、水を加えた後、固形分を濾過により取得した。得られた固形分を水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．８０ｇを得た（含量：８３．３重量％）。収率：８４．１％。
＜実施例２＞
窒素雰囲気下で、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン１０３ｍｇ、亜硝酸ナトリウム３８．５ｍｇおよびアセトニトリル１．０ｍＬを混合し、氷冷した。ここに、１０重量％塩酸０．５ｍＬを加え、氷冷しながら２．５時間撹拌した後、少量の亜硝酸ナトリウムを加え、０．５時間撹拌した。得られた反応混合物に、水と亜硫酸ナトリウム水溶液とを加えた後、固形分を濾過により取得した。得られた固形分を水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール８６．５ｍｇを得た。
＜実施例３＞
窒素雰囲気下で、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン３０２ｍｇ、亜硝酸ナトリウム１２７ｍｇおよびキシレン１．０ｍＬを混合し、氷冷した。ここに、１０重量％塩酸１．０ｍＬを加え、氷冷しながら３時間撹拌した後、少量の亜硝酸ナトリウムを加え、０．５時間撹拌した。得られた反応混合物に、水と亜硫酸ナトリウム水溶液とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとを加えた後、固形分を濾過により取得した。得られた固形分を乾燥し、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール２２０ｍｇを得た。
＜実施例４＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩３０．１４ｇとトルエン１００．１ｇとを混合した後、窒素雰囲気下で、２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を加え、さらにトルエン２０．２ｇを加え、５０℃に加熱した。ここに、アクリル酸エチル５０．７０ｇとトルエン３０．３ｇとの混合溶液を滴下し、５０℃で１時間撹拌し、さらに、７０℃で２時間撹拌して、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを含む反応混合物を得た。該反応混合物に、水３０．３ｇを加えた後、濃縮した。濃縮残渣に濃塩酸５８．０ｇを加え、ここに、亜硝酸ナトリウム２３．１２ｇと水４６．３ｇとを混合することにより調製した水溶液を約５℃で滴下した。得られた混合物を同温度で１．５時間撹拌後、濾過して得られた固形分をトルエン、水、ヘプタンと水との混合液、次いでヘプタンで洗浄し、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール２６．７ｇを得た（含量：９９．０重量％）。収率：８０．７％（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩基準）。
混合物を濾過して得られた濾液には、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール１．８１ｇが含まれていた。
＜実施例５＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩４．０１ｇとトルエン１６．１ｇと２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１４．４ｇとを混合し、窒素雰囲気下で７０℃に加熱した後、アクリル酸エチル６．７６ｇとトルエン４．０ｇとの混合溶液を滴下した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを含む反応混合物を得た。該反応混合物に、水８．０ｇを加えた後、濃縮した。濃縮残渣に、亜硝酸ナトリウム３．０８ｇと水６．１ｇとを混合することにより調製した水溶液を、氷冷下で加え、さらに、濃塩酸７．７ｇを加えた。得られた混合物を氷冷下で１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、得られた固形分をトルエン、水、ヘキサン、次いで水で洗浄し、得られた固形分を乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール３．７５ｇを得た（含量：９７．９重量％）。収率：８４．２％（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩基準）。
反応混合物を濾過して得られた濾液には、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．２６ｇが含まれていた。
＜実施例６＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩４．００ｇとヘプタン１２．２ｇと２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１７．４ｇとを混合し、窒素雰囲気下で７０℃に加熱した後、アクリル酸エチル９．０１ｇとヘプタン８．１ｇとの混合溶液を滴下した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、水２０ｍＬを加えた後、６０℃で分液して、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを含む溶液を得た。該溶液を濃縮し、スラリーを得た。該スラリーに、濃塩酸６．９ｇを加えた後、亜硝酸ナトリウム３．０２ｇと水８．１ｇとを混合することにより調製した水溶液を加え、１．５時間攪拌した。亜硝酸ナトリウム０．７６ｇを含む水溶液を加え、３０分攪拌し、水とトルエンを加えた後、濾過した。得られた固形分をトルエン、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール３．４１ｇを得た（含量：１００重量％）。収率：７８．４％（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩基準）。
＜実施例７＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩６０．００ｇとトルエン３００ｇと２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２００．４２ｇとを混合し、窒素雰囲気下で７０℃に加熱した後、アクリル酸エチル１００．４７ｇを滴下し、７０℃で４時間撹拌して、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを含む混合物を得た。該混合物に水６０ｇを加え、濃縮した。濃縮残渣に、濃塩酸１２５．６ｇを加え、さらに、３３重量％亜硝酸ナトリウム水溶液１３８．７ｇを加え、５℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物に水１２０ｇを加え、濾過し、得られた固形分を水、次いでトルエンで洗浄、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール５１．１ｇを得た（含量：９８．９重量％）。収率：７８．２％（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩基準）。
＜参考例＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩４．０１ｇとキシレン１２．０２ｇとを混合し、得られた混合物に、２８重量％ナトリウムメチラート／メタノール溶液１３．３３ｇを加えた。得られた混合物を７０℃に加熱した後、アクリル酸エチル１０．０ｍＬを滴下した。得られた混合物を同温度で２時間撹拌した。得られた反応混合物に、ヘプタン２４．０ｇを加え、濾過した。得られた固形分をヘプタン、水、１０重量％塩酸、次いで水で洗浄した後、乾燥して１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン３．４０ｇを得た（含量：９６．２％）。収率：７７．０％。
＜実施例１＞
窒素雰囲気下で、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン０．８０ｇ、濃塩酸１．０３ｇおよび水３．０ｇを混合し、氷冷した。ここに、亜硝酸ナトリウム５６５．８ｍｇを水１．１４ｇに溶解した水溶液を滴下した。得られた混合物を氷冷しながら３時間撹拌し、水を加えた後、固形分を濾過により取得した。得られた固形分を水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．８０ｇを得た（含量：８３．３重量％）。収率：８４．１％。
＜実施例２＞
窒素雰囲気下で、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン１０３ｍｇ、亜硝酸ナトリウム３８．５ｍｇおよびアセトニトリル１．０ｍＬを混合し、氷冷した。ここに、１０重量％塩酸０．５ｍＬを加え、氷冷しながら２．５時間撹拌した後、少量の亜硝酸ナトリウムを加え、０．５時間撹拌した。得られた反応混合物に、水と亜硫酸ナトリウム水溶液とを加えた後、固形分を濾過により取得した。得られた固形分を水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール８６．５ｍｇを得た。
＜実施例３＞
窒素雰囲気下で、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オン３０２ｍｇ、亜硝酸ナトリウム１２７ｍｇおよびキシレン１．０ｍＬを混合し、氷冷した。ここに、１０重量％塩酸１．０ｍＬを加え、氷冷しながら３時間撹拌した後、少量の亜硝酸ナトリウムを加え、０．５時間撹拌した。得られた反応混合物に、水と亜硫酸ナトリウム水溶液とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとを加えた後、固形分を濾過により取得した。得られた固形分を乾燥し、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール２２０ｍｇを得た。
＜実施例４＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩３０．１４ｇとトルエン１００．１ｇとを混合した後、窒素雰囲気下で、２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を加え、さらにトルエン２０．２ｇを加え、５０℃に加熱した。ここに、アクリル酸エチル５０．７０ｇとトルエン３０．３ｇとの混合溶液を滴下し、５０℃で１時間撹拌し、さらに、７０℃で２時間撹拌して、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを含む反応混合物を得た。該反応混合物に、水３０．３ｇを加えた後、濃縮した。濃縮残渣に濃塩酸５８．０ｇを加え、ここに、亜硝酸ナトリウム２３．１２ｇと水４６．３ｇとを混合することにより調製した水溶液を約５℃で滴下した。得られた混合物を同温度で１．５時間撹拌後、濾過して得られた固形分をトルエン、水、ヘプタンと水との混合液、次いでヘプタンで洗浄し、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール２６．７ｇを得た（含量：９９．０重量％）。収率：８０．７％（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩基準）。
混合物を濾過して得られた濾液には、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール１．８１ｇが含まれていた。
＜実施例５＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩４．０１ｇとトルエン１６．１ｇと２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１４．４ｇとを混合し、窒素雰囲気下で７０℃に加熱した後、アクリル酸エチル６．７６ｇとトルエン４．０ｇとの混合溶液を滴下した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを含む反応混合物を得た。該反応混合物に、水８．０ｇを加えた後、濃縮した。濃縮残渣に、亜硝酸ナトリウム３．０８ｇと水６．１ｇとを混合することにより調製した水溶液を、氷冷下で加え、さらに、濃塩酸７．７ｇを加えた。得られた混合物を氷冷下で１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、得られた固形分をトルエン、水、ヘキサン、次いで水で洗浄し、得られた固形分を乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール３．７５ｇを得た（含量：９７．９重量％）。収率：８４．２％（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩基準）。
反応混合物を濾過して得られた濾液には、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．２６ｇが含まれていた。
＜実施例６＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩４．００ｇとヘプタン１２．２ｇと２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液１７．４ｇとを混合し、窒素雰囲気下で７０℃に加熱した後、アクリル酸エチル９．０１ｇとヘプタン８．１ｇとの混合溶液を滴下した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌し、水２０ｍＬを加えた後、６０℃で分液して、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを含む溶液を得た。該溶液を濃縮し、スラリーを得た。該スラリーに、濃塩酸６．９ｇを加えた後、亜硝酸ナトリウム３．０２ｇと水８．１ｇとを混合することにより調製した水溶液を加え、１．５時間攪拌した。亜硝酸ナトリウム０．７６ｇを含む水溶液を加え、３０分攪拌し、水とトルエンを加えた後、濾過した。得られた固形分をトルエン、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール３．４１ｇを得た（含量：１００重量％）。収率：７８．４％（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩基準）。
＜実施例７＞
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩６０．００ｇとトルエン３００ｇと２８重量％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２００．４２ｇとを混合し、窒素雰囲気下で７０℃に加熱した後、アクリル酸エチル１００．４７ｇを滴下し、７０℃で４時間撹拌して、１−（４−クロロフェニル）ピラゾリジン−３−オンを含む混合物を得た。該混合物に水６０ｇを加え、濃縮した。濃縮残渣に、濃塩酸１２５．６ｇを加え、さらに、３３重量％亜硝酸ナトリウム水溶液１３８．７ｇを加え、５℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物に水１２０ｇを加え、濾過し、得られた固形分を水、次いでトルエンで洗浄、乾燥して、４−クロロフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール５１．１ｇを得た（含量：９８．９重量％）。収率：７８．２％（４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩基準）。
本発明によれば、医薬等の製造中間体として有用なピラゾール化合物を、工業的に製造することができる。
Claims (8)
- 酸の存在下に、式（２）：
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１~１２のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３~１２のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または置換基を有していてもよいピリジル基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１~３のアルキル基または炭素数１~３のハロアルキル基を表す。）
で示されるピラゾリジン化合物と亜硝酸塩とを反応させる工程を含む式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を表す。）
で示されるピラゾール化合物の製造方法。 - Ｒ２およびＲ３が共に水素原子である請求項１に記載の方法。
- Ｒ１が下記群Ｐから選ばれる１以上の置換基を有していてもよい置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または下記群Ｑから選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基である請求項１に記載の方法。
群Ｐ：ハロゲン原子、炭素数１~６のアルコキシ基、炭素数１~６のハロアルキル基、炭素数１~６のハロアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基
群Ｑ：炭素数１~６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１~６のアルコキシ基、炭素数１~６のハロアルキル基、炭素数１~６のハロアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基 - Ｒ１が４−クロロフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子である請求項１に記載の方法。
- 塩基の存在下に、式（３）：
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１~１２のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３~１２のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または置換基を有していてもよいピリジル基を表す。）
で示されるヒドラジン化合物と式（４）：
（式中、Ｙは炭素数１~４のアルコキシ基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１~３のアルキル基または炭素数１~３のハロアルキル基を表す。）
で示される化合物とを反応させて、式（２）で示されるピラゾリジン化合物を得る工程をさらに含む請求項１に記載の製造方法。 - Ｒ２およびＲ３が共に水素原子である請求項５に記載の方法。
- Ｒ１が下記群Ｐから選ばれる１以上の置換基を有していてもよい置換基を有していてもよい炭素数６~１６のアリール基または下記群Ｑから選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基である請求項５に記載の方法。
群Ｐ：ハロゲン原子、炭素数１~６のアルコキシ基、炭素数１~６のハロアルキル基、炭素数１~６のハロアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基
群Ｑ：炭素数１~６のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１~６のアルコキシ基、炭素数１~６のハロアルキル基、炭素数１~６のハロアルコキシ基、ニトロ基およびシアノ基 - Ｒ１が４−クロロフェニル基であり、Ｒ２およびＲ３が共に水素原子である請求項５に記載の方法。
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