KR101280086B1 - Ｎ-페닐피라졸-1-카르복사미드의 제조 방법 - Google Patents

Ｎ-페닐피라졸-1-카르복사미드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드를 배합하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시된다. 또한 이 방법을 위한 출발 물질로서 유용한 화학식 3의 화합물이 개시된다.
Figure 112007049384919-pct00050
카르복실산, 안트라닐아미드, N-페닐피라졸-1-카르복사미드, 피라졸카르복실산

Description

Ｎ-페닐피라졸-1-카르복사미드의 제조 방법 {METHOD FOR PREPARING N-PHENYLPYRAZOLE-1-CARBOXAMIDES}
본 발명은 카르복실산을 안트라닐아미드와 커플링시켜 N-페닐피라졸-1-카르복사미드를 제조하는 방법 및 상기 방법에 적합한 안트라닐아미드 화합물에 관한 것이다.
PCT 특허 공개 제WO 03/015518호에는 아르트로포디시드 (arthropodicide)로서 하기 화학식 i의 N-아실 안트라닐산 유도체의 활용이 개시되어 있다.
Figure 112007049384919-pct00001
상기 식 중, A 및 B는 독립적으로 O 또는 S이고, R1은 H이고, R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알콕시카르보닐 또는 C2-C6 알킬카르보닐이고, R3은 특히 H 또는 C1-C6 알킬이고, R4는 특히 H 또는 C1-C6 알킬이고, R5는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고, R6은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고, R7은 특히 페닐 고리, 벤질 고리, 5원 또는 6원의 헤테로방향족 고리, 나프틸 고리계 (고리 또는 고리계 각각은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환됨)이고, R8은 특히 H이다. 이 문헌에는 화학식 i의 화합물을 제조하는 몇가지 방법이 개시되어 있다. 그러나 비용이 더 낮고, 더 효율적이고, 더 실용적이고 취급하기 더 용이한 신규 방법이 계속적으로 요구되고 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007049384919-pct00002
상기 식 중,
R1은 CH3 또는 Cl이고,
R2는 Br, Cl, I 또는 CN이고,
R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고,
R4는 Cl, Br, CF3, OCF2H 또는 OCH2CF3이고,
R5는 F, Cl 또는 Br이고,
R6은 H, F 또는 Cl이고,
Z는 CR7 또는 N이고,
R7은 H, F, Cl 또는 Br이다.
상기 방법은 (1) 하기 화학식 2의 카르복실산 화합물, (2) 하기 화학식 3의 아닐린 화합물, 및 3) 술포닐 클로라이드를 배합하여 화학식 1의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112007049384919-pct00003
Figure 112007049384919-pct00004
본 발명은 또한
R1이 CH3 또는 Cl이고,
R2가 Br, Cl, I 또는 CN이고,
R3이 H 또는 C1-C4 알킬이되,
(a) R1 및 R2가 Cl이면, R3은 H, CH2CH3 또는 CH(CH3)CH2CH3 이외의 것이고,
(b) R1이 CH3이고 R2가 Cl, Br 또는 CN이면, R3은 CH3 또는 CH(CH3)2 이외의 것이고,
(c) R1이 Cl이고 R2가 Cl 또는 Br이면, R3은 CH3 또는 CH(CH3)2 이외의 것이고,
(d) R1이 CH3이고 R2가 CN이면, R3은 H 이외의 것인
상기 화학식 3의 아닐린 화합물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다 (comprises, includes)" "포함하는 (comprising)", "비롯한 (including)", "갖는다 (has)", "갖는 (having)" 또는 이들의 임의의 변형은 비제한적인 포함을 망라하는 것을 의도한다. 예를 들어, 임의의 목록의 성분을 포함하는 조성물, 공정, 방법, 물품 또는 장치는 필수적으로 이들 성분 만으로 제한되는 것이 아니라, 명확하게 나열되어 있지 않거나 또는 이러한 조성물, 공정, 방법, 물품 또는 장치에 고유한 다른 성분을 포함할 수 있다. 또한, 달리 언급되지 않으면, "또는"은 포괄적인 또는의 의미이며 배타적인 또는의 의미가 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는, A가 참 (또는 존재함)이고 B가 거짓 (또는 존재하지 않음), A가 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B가 참 (또는 존재함), 및 A와 B 모두가 참 (또는 존재함) 중 임의의 하나에 의해 충족된다.
화학물질을 배합한다는 것은 화학물질을 서로 접촉시키는 것을 나타낸다.
또한, 본 발명의 원소 또는 성분 앞의 "부정 관사 (a 및 an)"는 원소 또는 성분의 경우 (즉, 출현)의 수에 관해서 제한하지 않는 것을 의도한다. 따라서, "부정관사 (a 또는 an)"는 하나 또는 하나 이상을 포함하는 것으로 이해해야 하며, 수가 명백하게 단수를 의미하지 않으면 원소 또는 성분의 단수 형태는 또한 복수를 포함한다.
탄소계 라디칼은 단일 결합을 통해 화학 구조의 잔기에 라디칼을 연결하는 탄소 원자를 포함하는 1가 분자 성분을 나타낸다. 탄소계 라디칼은 포화, 불포화 및 방향족 기, 사슬, 고리, 및 고리계, 및 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있다. 탄소계 라디칼은 크기에 있어서 임의의 특정한 제한은 없지만, 본 발명과 관련하여 이들은 전형적으로 1 내지 16개의 탄소 원자 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C3 알킬, 할로겐 및 니트로에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택된 탄소계 라디칼을 주목할 만 한다.
본원의 언급에서, 약어 "Ph"는 페닐을 의미한다. 알킬은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 용어 자체 또는 "할로알킬"과 같은 화합물명에서 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬"과 같은 화합물명에서 사용되는 경우, 상기 알킬은 동일하거나 또는 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 하기의 실시양태를 포함한다.
실시양태 M1. 화학식 2의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.2:1 내지 약 1:1.2인 방법.
실시양태 M2. 실시양태 M1에 있어서, 화학식 2의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1:1 내지 약 1:1.2인 방법.
실시양태 M3. 실시양태 M2에 있어서, 화학식 2의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1:1.1인 방법.
실시양태 M4. 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 약 1:1 이상인 방법.
실시양태 M5. 실시양태 M4에 있어서, 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 약 1:1 내지 약 2.5:1인 방법.
실시양태 M6. 실시양태 M5에 있어서, 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 약 1.1:1 내지 약 1.4:1인 방법.
실시양태 M7. 실시양태 M6에 있어서, R2가 Br, Cl 또는 I인 경우, 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 약 1.2:1인 방법.
실시양태 M8. 실시양태 M6에 있어서, R2가 CN인 경우, 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 약 1.4:1인 방법.
실시양태 M9. 술포닐 클로라이드가 하기 화학식 4인 방법.
R8S(O)2Cl
상기 식 중, R8은 탄소계 라디칼이다.
실시양태 M10. 실시양태 M9에 있어서, R8이 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3 알킬 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐인 방법.
실시양태 M11. 실시양태 M10에 있어서, R8이 C1-C2 알킬, CF3, 페닐 또는 4- 메틸페닐인 방법.
실시양태 M12. 실시양태 M11에 있어서, R8이 C1-C2 알킬, 페닐 또는 4-메틸페닐인 방법.
실시양태 M13. 실시양태 M12에 있어서, R8이 CH3인 방법.
실시양태 M14. 화학식 2의 카르복실산, 화학식 3의 아닐린 및 술포닐 클로라이드를 약 -70 내지 100℃의 온도에서 배합하는 방법.
실시양태 M15. 실시양태 M14에 있어서, 온도가 약 -20 내지 40℃인 방법.
실시양태 M16. 실시양태 M15에 있어서, 온도가 약 -10 내지 20℃인 방법.
실시양태 M17. 화학식 2의 카르복실산을 화학식 3의 아닐린과 배합하여 혼합물을 형성하고, 이어서 상기 혼합물을 술포닐 클로라이드와 배합하는 방법.
실시양태 M18. 실시양태 M17에 있어서, 술포닐 클로라이드와 배합하기 전 또는 후에 염기를 혼합물과 배합하는 방법.
실시양태 M19. 실시양태 M17에 있어서, 술포닐 클로라이드와 배합하기 전 또는 후에 염기를 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물과 배합하여 혼합물을 형성하는 방법.
실시양태 M20. 염기를 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드와 배합하는 방법.
실시양태 M21. 실시양태 M18 내지 M20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 염기 의 양이 술포닐 클로라이드에 대해 약 2 당량 이상인 방법.
실시양태 M22. 실시양태 M21에 있어서, 염기의 양이 술포닐 클로라이드에 대해 약 2.1 당량 이상인 방법.
실시양태 M23. 실시양태 M22에 있어서, 염기의 양이 술포닐 클로라이드에 대해 약 2.1 내지 2.2 당량인 방법.
실시양태 M24. 실시양태 M18 내지 M20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 염기가 (임의로 치환된 피리딘을 비롯한) 3급 아민에서 선택되는 것인 방법.
실시양태 M25. 실시양태 M24에 있어서, 염기가 임의로 치환된 피리딘 및이의 혼합물에서 선택되는 것인 방법.
실시양태 M26. 실시양태 M25에 있어서, 염기가 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 피리딘 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것인 방법.
실시양태 M27. 실시양태 M26에 있어서, 염기가 3-피콜린인 방법.
실시양태 M28. 용매를 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드와 배합하는 방법.
실시양태 M29. 실시양태 M17에 있어서, 술포닐 클로라이드와 배합하기 전에 용매를 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물과 배합하여 혼합물을 형성하는 방법.
실시양태 M30. 실시양태 M28 또는 M29에 있어서, 용매가 니트릴 (예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 에스테르 (예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 케톤 (예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 할로알칸 (예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄), 에테르 (예를 들어 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, p-디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 3급 아민 (예를 들어 트리알킬아민, 디알킬아닐린, 임의로 치환된 피리딘), 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것인 방법.
실시양태 M31. 실시양태 M30에 있어서, 용매가 3급 아민 (예를 들어, 트리알킬아민, 디알킬아닐린, 임의로 치환된 피리딘) 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것인 방법.
실시양태 M32. 실시양태 M30에 있어서, 용매가 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 에스테르 (예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 할로알칸 (예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄), 에테르 (예를 들어, 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, p-디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것인 방법.
실시양태 M33. 실시양태 M32에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 방법.
실시양태 C1. R1이 CH3인 화학식 3의 화합물.
실시양태 C2. R2가 Br 또는 Cl인 화학식 3의 화합물.
실시양태 C3. R2가 I인 화학식 3의 화합물.
실시양태 C4. R2가 CN인 화학식 3의 화합물.
실시양태 C5. R3이 H 또는 CH3인 화학식 3의 화합물.
실시양태 C6. R3이 CH3인 화학식 3의 화합물.
R1이 CH3이고, R2가 Cl이고, R3이 H, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 또는 C(CH3)3인 화학식 3의 화합물을 주목할 만하다. 또한 R1이 CH3이고, R2가 Br이고, R3이 H, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 또는 C(CH3)3인 화학식 3의 화합물을 주목할 만하다. 또한 R1이 CH3이고, R2가 I이고, R3이 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 또는 C(CH3)3인 화학식 3의 화합물을 주목할 만하다. 또한 R1이 CH3이고, R2가 CN이고, R3이 CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 또는 C(CH3)인 화학식 3의 화합물을 주목할 만하다. 또한 R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R3이 CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2 또는 C(CH3)3인 화학식 3의 화합물을 주목할 만하다. R1이 Cl이고, R2가 Br이고, R3이 H, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 또는 C(CH3)3인 화학식 3의 화합물을 주목할 만하다. R1이 Cl이고, R2가 I이고, R3이 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 또는 C(CH3)3인 화학식 3의 화합물을 주목할 만하다. R1이 Cl이고, R2가 CN이고, R3이 H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3 또는 C(CH3)3인 화학식 3의 화합물을 주목할 만하다.
하기 반응식에서, 달리 지시되지 않으면 하기 화학식 1의 화합물 내지 화학식 34의 화합물에서 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6의 정의는 발명의 개요 및 실시양태의 설명에서 정의된 바와 같다.
반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은, 전형적으로는 염기 및 용매의 존재하에서, 술포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 2의 카르복실산을 화학식 3의 안트라닐아미드와 커플링시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112007049384919-pct00005
따라서, 본 발명의 방법에서 화학식 2의 피라졸카르복실산, 화학식 3의 아닐린 및 술포닐 클로라이드를 배합하여 (즉, 접촉시켜) 상응하는 화학식 1의 N-페닐-피라졸-1-카르복사미드를 제공한다.
다양한 범위의 반응물 비가 가능하지만, 화학식 3의 화합물 대 화학식 2의 화합물의 공칭 몰비는 전형적으로는 약 0.9 내지 1.1이고, 모든 화합물이 완전히 소모될 수 있도록 약 1.0이 바람직하다. 본 발명의 방법은 다양한 범위의 온도에 걸쳐서 수행할 수 있지만, 통상적으로는 -70℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행한다. -20℃ 내지 +40℃의 온도를 주목할 만하다. 편리한 작동, 유리한 반응 속도 및 선택성, 및 높은 공정 수율의 이유로 -10℃ 내지 +20℃의 온도를 특히 주목할 만하다.
카르복실산과 안트라닐아미드의 커플링을 용이하게 하기 위해서 술포닐 클로라이드 화합물을 반응물로서 사용하여 N-페닐피라졸-1-카르복사미드를 형성한다. 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 공칭 몰비는 전형적으로는 약 1.0 내지 2.5이고, 하기에 기재된 고리화 부반응이 소량 (즉, 0 내지 10％)을 넘지않게 발생하게 하는 경우에는 바람직하게는 약 1.1 내지 1.4이다. 술포닐 클로라이드는 일 반적으로는 화학식 R8S(O)2Cl (화학식 4) (여기서, R8은 탄소계 라디칼임)이다. 본 발명을 위해서 전형적으로 R8은 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3 알킬 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다. 시판되기 때문에 본 발명을 위해서 바람직한 술포닐 클로라이드 화합물은 메탄술포닐 클로라이드 (R8이 CH3임), 프로판술포닐 클로라이드 (R8이 (CH2)2CH3임), 벤젠술포닐 클로라이드 (R8이 Ph임), 및 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (R8이 4-CH3-Ph임)를 포함한다. 더 가격이 싸고/싸거나 첨가가 용이하고/용이하거나 폐기물이 적은 이유 때문에 메탄술포닐 클로라이드이 보다 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 술포닐 클로라이드를 화학식 2의 피라졸카르복실산 및 화학식 3의 아닐린과 배합한다. 다양한 순서, 예를 들어 술포닐 클로라이드를 화학식 2의 카르복실산과 배합하여 혼합물을 형성하고 이어서 상기 혼합물을 화학식 3의 아닐린과 배합하는 순서로 반응물을 배합할 수 있다. 그러나, 특정 화학식 1의 N-페닐피라졸-1-카르복사미드를 제조하기 위해서, 가장 바람직한 배합 순서는 화학식 2의 카르복실산을 화학식 3의 아닐린과 배합하여 혼합물을 형성하고 이어서 술포닐 클로라이드를 상기 혼합물과 배합하는 것 (예를 들어, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 혼합물에 술포닐 클로라이드를 첨가하는 것)을 포함하는 것이라는 것을 발견하였고, 그 이유는 이러한 첨가 순서가 커플링 방법의 편리한 제어 를 가능하게 하기 때문이다. 술포닐 클로라이드 화합물의 첨가 속도를 간단히 제어함으로써 반응 속도를 쉽게 제어할 수 있다. 따라서 주목할 만한 본 발명의 방법의 실시양태는 (1) 화학식 2의 카르복실산과 화학식 3의 아닐린을 배합하여 혼합물을 형성하고, (2) 이어서 상기 혼합물을 술포닐 클로라이드와 배합하는 순차적인 단계를 포함한다. 화학식 2의 아닐린을 함유하는 혼합물에 술포닐 클로라이드를 첨가하는 것은 바람직하지 않은 부반응을 잠재적으로 일으킬 수 있지만, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물의 특정 입체전자 프로파일이 본 발명의 방법을 사용하여 현저하게 높은 수율로 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 용이하게 한다는 것을 발견하였다.
화학식 2의 출발 화합물과 화학식 3의 출발 화합물 및 술포닐 클로라이드를 이들 각각이 적어도 부분적으로 용해성인 배합된 액상 중에서 서로 접촉시킬 때 화학식 1의 화합물이 형성된다. 특별하게 화학식 2의 출발 물질 및 화학식 3의 출발 물질은 전형적으로는 통상의 주변 온도에서 고형물이기 때문에, 상기 방법은 가장 만족스럽게는 출발 화합물이 상당히 용해성인 용매를 사용하여 수행한다. 따라서 전형적으로 상기 방법은 용매를 포함하는 액상에서 수행한다. 일부 경우에서 화학식 2의 카르복실산은 단지 약간 용해성일 수 있지만, 첨가된 염기와의 상기 카르복실산의 염이 용매 중에서 보다 용해성일 수 있다. 이 방법을 위해서 적합한 용매는 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 및 부틸 아세테이트, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 및 메틸 부틸 케톤, 할로알칸, 예를 들어 디클로로메탄 및 트리 클로로메탄, 에테르, 예를 들어 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 및 p-디옥산, 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 디클로로벤젠, 3급 아민, 예를 들어 트리알킬아민, 디알킬아닐린, 및 임의로 치환된 피리딘, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 주목할 만한 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, MEK, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, THF, p-디옥산, 톨루엔, 및 클로로벤젠을 포함한다. 아세토니트릴은 대개 수율 및/또는 순도가 우수하게 생성물을 제공하기 때문에 용매로서 특히 주목할 만하다.
본 발명의 방법의 반응은 부산물로서 염화수소를 생성하고 이것은 화학식 1, 2 및 3의 화합물 내의 염기성 중심에 결합하기 때문에, 상기 방법은 가장 만족스럽게는 적어도 1종의 첨가된 염기의 존재하에서 수행한다. 염기는 또한 술포닐 클로라이드 화합물 및 안트라닐아미드와 카르복실산의 구조적인 상호작용을 용이하게 할 수 있다. 첨가된 염기와 화학식 2의 카르복실산의 반응은 염을 형성하고, 이것은 반응 매질 중에서 카르복실산보다 용해성이 더 클 수 있다. 염기는 술포닐 클로라이드의 첨가와 동시에, 차례로, 또는 직후에 첨가할 수 있지만 염기는 전형적으로는 술포닐 클로라이드의 첨가 전에 첨가한다. 일부 용매, 예를 들어 3급 아민은 또한 염기로서 작용하고, 이것을 용매로서 사용하는 경우 이것은 염기로서의 화학량론적인 양보다 훨씬 과량으로 존재할 것이다. 염기를 용매로서 사용하지 않는 경우, 충전된 염기 대 충전된 술포닐 클로라이드의 공칭 몰비는 전형적으로는 약 2.0 내지 2.2이고, 바람직하게는 약 2.1 내지 2.2이다. 바람직한 염기는 치환된 피리딘을 비롯한 3급 아민이다. 보다 바람직한 염기는 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 및 피리딘을 포함한다. 화학식 2의 카르복실산과 3-피콜린의 염이 대개 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 고도로 용해성이기 때문에 3-피콜린을 염기로서 특히 주목할 만하다.
본 발명의 방법의 특징은 N-페닐피라졸-1-카르복사미드를 형성하는 동안 소모되는 카르복실산, 술포닐 클로라이드 및 안트라닐아미드의 양을 제한하고 폐기물을 감소시키면서 화학식 1의 N-페닐피라졸-1-카르복사미드가 효율적으로 생성되게 한다. 본 발명의 방법은 커플링 방법을 편리하게 제어하고 화학식 1과 같은 N-페닐피라졸-1-카르복사미드의 제조를 위해 이미 공지된 방법에 비해 보다 단계가 적고 공정이 간단한 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 화학식 2의 피라졸카르복실산, 화학식 3의 안트라닐산, 및 적합한 염기를 적합한 용매 중에서 배합하고, 그 후 (단독으로 또는 적합한 용매와 혼합하여) 술포닐 클로라이드 화합물을 첨가하는 것이다.
화학식 1의 N-페닐피라졸-1-카르복사미드 생성물은 결정화, 여과 및 추출을 비롯한 당업자에게 공지된 방법에 의해 반응 혼합물에서 분리할 수 있다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 일부 경우에 커플링 반응 조건 하에서 아미드 1이 화학식 시클로-1의 이미노벤족사진으로 부분적으로 고리화된다.
Figure 112007049384919-pct00006
이 경우에, 반응 생성물을 분리하기 전에 화학식 시클로-1의 화합물을 화학식 1의 아미드로 다시 전환시키는 것이 종종 유리하다. 이러한 전환은 반응 혼합물을 수성산으로 처리함으로써 성취될 수 있다. 별법으로, 화학식 시클로-1의 이미노벤족사진과 화학식 1의 아미드의 혼합물을 단리한 후, 임의로는 적합한 유기 용매의 존재하에서, 예를 들어 묽은 수성산으로 처리함으로써 이 혼합물을 화학식 1의 아미드로 전환할 수 있다.
이 방법의 바람직한 조건 하에서, 화학식 1의 목적 생성물을 화학식 시클로-1의 화합물로 전환시키는 고리화 부반응은 일반적으로 단지 소량으로 일어나며, 일어나더라도 이 경우 술포닐 클로라이드와 염기의 바람직한 비는 커플링 반응을 완결시키기에 충분하다. 그러나, 일부 화학식 2의 피라졸카르복실산, 화학식 3의 안트라닐산 (예를 들어 R2가 CN인 경우) 및 반응 조건 (예를 들어, 염기로서 2,6-루티딘과 같은 입체 장애형 치환된 피리딘을 사용하는 경우)의 경우에, 화학식 1의 목적 생성물의 화학식 시클로-1 화합물로의 전환은 보다 상당한 양으로 발생할 수 있거나 또는 우세한 반응일 수 있다. 이러한 경우, 술포닐 클로라이드 및 염기를 높 은 비율로 사용하는 것이 커플링 반응의 완결을 용이하게 할 수 있다. 고리화 부반응은 커플링 반응에서 소모되는 술포닐 클로라이드의 당량 이외에 술포닐 클로라이드의 당량을 화학량론적으로 소모한다. 따라서, 100％ 고리화를 발생시키려면, 출발 물질의 완전한 소모를 성취하기 위해서 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 2:1인 것이 화학량론적으로 필요하고, 전형적으로는 몰비가 약 2.5:1 이하인 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물을 사용하고, 이에 비해 고리화가 단지 5 내지 10％ (R2가 CN인 경우 대부분의 염기의 사용에서 전형적임)인 정도로 발생하는 경우에는 몰비가 약 1.4:1인 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물을 사용하고, 고리화 부반응이 무시될 정도 (R2가 Br, Cl 또는 I인 경우 대부분의 염기의 사용에서 전형적임)로 발생하는 경우에는 몰비가 약 1.2:1인 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물을 사용한다. 고리화 반응이 발생하는 것이 관찰되면 술포닐 클로라이드 및 염기의 추가량을 반응이 진행되는 동안 첨가할 수 있다.
상기는 전환을 완결하기 위해 필요한 만큼 공정의 임의의 성분의 추가량을 어느 시간에나 첨가할 수 있는, 본 발명의 방법의 가치있는 특징을 설명한다. 가치있는 이러한 특징의 다른 예는 화학식 2의 성분 또는 화학식 3의 성분을 반응 혼합물에 부주의하게 불충분하게 충전시켰을 상황과 관련된다. 이러한 불충분 충전은 HPLC 및 NMR을 비롯한 일반적으로 공지되고 이용가능한 임의의 다양한 방법을 사용하여 반응 혼합물을 분석함으로써 감지할 수 있다. 이것이 감지되면, 반응 혼합물에 적절한 성분을 더 첨가함으로써 불충분 충전을 수정할 수 있다. 이것은 충 전 오류를 회복시켜주고 발생할 수도 있는 값비싼 중간체의 생성 폐기물을 방지하기 때문에 큰 규모의 작업에 특히 유용할 수 있다.
화학식 2의 피라졸카르복실산은 문헌 [Rodd's Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa to IVl, S. Coffey editor, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973], [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984], [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996], 및 연속 간행물인 [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York]을 비롯한 문헌에서 공지된 헤테로시클릭 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. (피라졸카르복실산을 비롯한) 다양한 헤테로시클릭산 및 이들의 합성을 위한 일반적인 방법은 PCT 특허 공개 제WO 98/57397호에서 발견된다.
화학식 2a의 피라졸카르복실산을 제조하기에 특히 유용한 한 절차를 하기 반응식 3에 나타내었다.
Figure 112007049384919-pct00007
화학식 6의 피라졸과 화학식 7의 2-할로피리딘의 반응은 목적하는 위치화학 에 대한 특이성이 양호한 화학식 8의 1-피리디닐피라졸을 양호한 수율로 산출한다. 화학식 8의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)로 금속화하고 그 후 리튬염을 이산화탄소로 켄칭함으로써 화학식 2a의 1-(2-피리디닐)피라졸카르복실산을 산출한다. 이러한 방법의 주요 참고문헌으로서 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호를 참조하기 바란다.
하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 9의 적절하게 치환된 이미노할라이드를 화학식 10의 치환된 프로피올레이트 또는 화학식 11의 아크릴레이트와 3+2 시클로첨가반응시켜 화학식 2b의 피라졸카르복실산을 제조할 수 있다.
Figure 112007049384919-pct00008
아크릴레이트와의 시클로첨가반응은 중간체 피라졸린의 피라졸로의 추가 산화가 필요하다. 화학식 12의 에스테르의 가수분해는 화학식 2b의 피라졸카르복실 산을 산출한다. 이 반응을 위해서 바람직한 이미노할라이드는 화학식 9a의 트리플루오로메틸 이미노클로라이드 및 화학식 9b의 이미노디브로마이드를 포함한다. 화학식 9a와 같은 화합물은 문헌 [J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8)]에 공지되어 있다. 화학식 9b와 같은 화학식 9의 다른 화합물은 공지된 방법 (문헌 [Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605])에 의해 수득가능하다.
화학식 2b의 피라졸카르복실산을 제조하는 다른 방법을 반응식 하기 5에 나타내었다.
Figure 112007049384919-pct00009
화학식 13의 피라졸을 문헌 [Klapars, J. C. Antilla, X. Huang and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729]에 기록된 바와 같은 방법을 사용하여 아릴 요오드와, 또는 문헌 [P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan and A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944]에 기록된 바와 같은 방법을 사용하여 아릴 보론산과 축합할 수 있다. 화학식 15의 생성된 부가물을 과망간산칼륨과 같은 산화제로 산화시켜 화학식 2b의 피라졸카르복실산을 산출할 수 있다.
화학식 6 및 화학식 13의 출발 피라졸은 공지 화합물이거나 또는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 화학식 6a의 피라졸 (R4가 CF3인 화학식 6의 화합물)은 문헌 절차에 의해 제조할 수 있다 (문헌 [J. Fluorine Chem. 1991, 55(1), 61-70]). 화학식 6b의 피라졸 (R4가 Cl 또는 Br인 화학식 6의 화합물)은 문헌 [Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7]에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
화학식 6b의 화합물을 제조하기 위한 유용한 대안의 방법을 하기 반응식 6에 도시하였다.
Figure 112007049384919-pct00010
화학식 16의 술파모일피라졸을 n-부틸리튬으로 금속화한 후 음이온을 헥사클로로에탄 (R4가 Cl인 경우) 또는 1,2-디브로모테트라클로로에탄 (R4가 Br인 경우)으로 직접 할로겐화시켜 화학식 17a의 할로겐화 유도체를 산출한다. 실온에서 트리플루오로아세트산 (TFA)으로 술파모일기의 제거를 깨끗하게 진행시켜 양호한 수율로 화학식 6c의 피라졸을 산출한다. 당업자는 화학식 6c의 화합물이 화학식 6b의 화합물의 토토머인 것을 인식할 것이다.
또한 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 화학식 18의 피라졸린을 산화시켜 화학식 19의 피라졸을 얻고 그 후 카르복실산으로 가수분해하여 피라졸카르복실산 2를 제조할 수 있다.
Figure 112007049384919-pct00011
산화제는 과산화수소, 유기 과산화물, 과황산칼륨, 과황산나트륨, 과황산암모늄, 칼륨 모노퍼술페이트 (예를 들어, 옥손? (Oxone?), 또는 과망간산칼륨일 수 있다. 이러한 산화 반응은 용매, 바람직하게는 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 및 p-디옥산 등, 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 및 디메틸 카르보네이트 등, 또는 극성 비양자성 유기물, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 및 아세토니트릴 등의 존재하에서 수행할 수 있다.
R4가 Cl 또는 Br인 화학식 18의 할로피라졸린은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 적절한 할로겐화 시약으로의 처리에 의해서 화학식 20의 피라졸론으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007049384919-pct00012
사용할 수 있는 할로겐화 시약은 인 옥시할라이드, 인 트리할라이드, 인 펜타할라이드, 티오닐 클로라이드, 디할로트리알킬포스포란, 디할로트리페닐포스포란, 옥살릴 클로라이드 및 포스겐을 포함한다. 인 옥시할라이드 및 인 펜타할라이드가 바람직하다. 이러한 할로겐화를 위한 전형적인 용매는 할로겐화 알칸, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 및 클로로부탄 등, 방향족 용매, 예를 들어 벤젠, 크실렌, 및 클로로벤젠 등, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, p-디옥산, 및 디에틸 에테르 등 및 극성 비양자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 및 N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 임의로, 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 피리딘, 또는 N,N-디메틸아닐린 등을 첨가할 수 있다. 촉매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드의 첨가 또한 임의적이다.
별법으로, R4가 할로겐인 화학식 18의 화합물은 R4가 상이한 할로겐 (예를 들어, R4가 Br인 화학식 18의 화합물을 제조하기 위해서는 Cl) 또는 술포네이트기, 예를 들어 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트인 화학식 18 의 상응하는 화합물을 브롬화수소 또는 염화수소로 각각 처리하여 제조할 수 있다. 이 방법에 의해서, 화학식 18의 출발 물질 내의 R4인 할로겐 또는 술포네이트 치환체가 브롬화수소 또는 염화수소 각각으로부터의 Br 또는 Cl로 치환된다. R4가 Cl 또는 Br인 화학식 18의 출발 화합물은 이미 기재된 바와 같이 화학식 20의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. R4가 술포네이트기인 화학식 18의 출발 화합물은 표준 방법, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 술포닐 클로라이드 (예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드) 및 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민)과 같은 염기로의 처리에 의해서 화학식 20의 상응하는 화합물로부터 마찬가지로 제조할 수 있다.
R4가 OCHF2 또는 OCH2CF3인 화학식 2c의 피라졸카르복실산은 하기 반응식 9에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007049384919-pct00013
이 방법에서, 반응식 8에 나타낸 할로겐화 대신에, 화학식 20의 화합물을 화학식 21의 화합물로 산화시킨다. 이러한 산화의 반응 조건은 반응식 7에서 화학식 18의 화합물을 화학식 19의 화합물로 전환시키기 위해서 이미 기재한 바와 같다. 이어서 화학식 21의 화합물을 염기의 존재하에서 CHClF2로부터 동일계에서 제조된 디플루오로카르벤과 접촉시킴으로써 알킬화시켜 화학식 22의 화합물을 형성할 수 있다. 또한 화학식 21의 화합물을 염기의 존재하에서 알킬화 시약인 CF3CH2Lg와 접촉시킴으로써 알킬화시켜 화학식 24의 화합물을 형성할 수 있다. 알킬화 반응은 일반적으로 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 및 극성 비양자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함할 수 있는 용매 중에서 수행한다. 염기는 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 반응은 탄산칼륨과 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴을 사용하여 수행한다. 알킬화 시약 CF3CH2Lg에서, Lg는 핵제거제 (nucleofuge) (즉, 이탈기), 예를 들어 할로겐 (예를 들어, Br, I), OS(O)2CH3 (메탄술포네이트), OS(O)2CF3, 및 OS(O)2Ph-p-CH3 (p-톨루엔술포네이트) 등이다. 화학식 22의 생성물은 통상적인 기술, 예를 들어 추출에 의해서 분리할 수 있다. 이어서 반응식 4에서 화학식 12의 화합물을 화학식 2b의 화합물로 전환시키기 위해서 이미 기재된 방법에 의해서 에스테르를 화학식 2c의 카르복실산으로 전환할 수 있다.
화학식 20의 화합물은 반응식 10에서 나타낸 바와 같이 화학식 25의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007049384919-pct00014
이 방법에서, 화학식 25의 히드라진 화합물을 염기 및 용매의 존재하에서 화학식 26의 화합물 (푸마레이트 에스테르 또는 말레에이트 에스테르 또는 이들의 혼 합물을 사용할 수 있음)과 접촉시킨다. 염기는 전형적으로는 금속 알콕시드염, 예를 들어 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 및 리튬 tert-부톡시드 등이다. 극성 양자성 및 극성 비양자성 유기 용매, 예를 들어 알콜, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 및 디메틸 술폭시드 등을 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올이다. 알콜이 푸마레이트 또는 말레에이트 에스테르 및 알콕시드 염기에 상응하는 것 (즉, 이들을 구성하는 것과 동일한 것)이 특히 바람직하다. 반응 조건 및 분리 수단에 따라서, 화학식 20의 화합물 내의 -CO2R 관능기가 -CO2H로 가수분해될 수 있고, 예를 들어 반응 혼합물 중의 물의 존재는 이러한 가수분해를 촉진시킬 수 있다. 카르복실산 (-CO2H)이 형성되면, 당업계에 공지된 에스테르화 방법을 사용하여 R이 C1-C4 알킬인 -CO2R로 다시 전환시킬 수 있다. 목적 생성물 화학식 20의 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 결정화, 추출 또는 증류에 의해서 분리할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 방법에서 중요한 중간체인 화학식 3의 안트라닐아미드에 관한 것이다. 화학식 3의 안트라닐아미드의 샘플은 또한 안트라닐아미드의 존재를 결정하기 위한 분석 표준물질로서 유용한다.
화학식 3의 안트라닐아미드는 예를 들어 문헌 [L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 1971, 36, 777-781]에 기재된 절차와 같은 절차를 사용하여 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 화학식 27의 이사톤산 무수물 (isatoic anhydride)과 암 모니아 또는 알킬아민의 반응으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007049384919-pct00015
화학식 27의 이사톤산 무수물은 화학 문헌에 잘 기재되어 있는 다양한 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 이사톤산 무수물은 안트라닐산과 포스겐 또는 포스겐 등가물의 반응을 포함하는 고리화반응을 통해 상응하는 안트라닐산으로부터 수득가능하다. 상기 방법에 중요한 문헌에 대해서는 문헌 [Coppola, Synthesis 1980, 505] 및 [Fabis et al., Tetrahedron, 1998, 10789]을 참고할 수 있다.
화학식 27의 이사톤산 무수물의 합성은 또한 반응식 하기 12에 나타낸 바와 같이 화학식 30의 이사틴으로부터 성취될 수 있다.
Figure 112007049384919-pct00016
화학식 30의 이사틴은 예를 들어 문헌 [F. D. Popp, Adv. Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58] 및 [J. F. M. Da Silva et al., Journal of the Brazilian Chemical Society 2001, 12(3), 273-324]의 절차에 따라서 화학식 29의 아닐린 유도체로부터 수득가능하다. 일반적으로, 이사틴 30을 과산화수소로 산화시켜 상응하는 이사톤산 무수물 28을 양호한 수율로 산출한다 (문헌 [G. Reissenweber and D. Mangold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223]).
하기 반응식 13에 나타낸 바와 같이, R2가 Cl, Br 또는 I인 화학식 30의 이사틴은 또한 할로겐화에 의해서 화학식 31의 5-비치환된 이사틴으로부터 수득가능하다. 이어서 시아나이드 치환이 화학식 30a (R2가 CN인 화학식 30)의 이사틴을 제공할 수 있다.
Figure 112007049384919-pct00017
할로겐화 반응은 문헌에 공지된 많은 시약 및 절차를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 시약은 원소 할로겐 (염소, 브롬, 또는 요오드), "양성 (positive)-할로겐" 시약, 예를 들어 트리클로로이소시아누르산, N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS) 또는 N-요오도숙신이미드 (NIS), 및 할로겐화 시약, 예를 들어 과산화수소 및 히드로겐 할라이드를 포함하는 혼합물을 포함한다. R2가 Cl, Br 또는 I인 화학식 30의 이사틴의 5-위치의 할로겐은 문헌에 공지된 방법을 사용 하여 시아나이드로 치환될 수 있다. 이 방법은 대개 리간드, 예를 들어 치환된 포스핀 또는 치환된 비스포스피노알칸의 존재하에서 일반적으로 금속 화합물을 사용한 시아나이드염의 사용을 포함한다. 적합한 방법은 문헌 [P. E. Maligres et al., Tetrahedron Letters 1999, 40, 8193-8195], 및 [M. Beller et al., Chem. Eur. J. 2003, 9(8), 1828-1836]에 기재된 것과 같이 팔라듐 화합물을 사용하는 방법, 문헌 [S. L. Buchwald in J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2890-2891]에 기재된 것과 같이 구리 화합물을 사용하는 방법 및 유럽 특허 제384392호, 및 문헌 [K. Sasaki in Bull. Chem. Soc. Japan 2004, 77, 1013-1019], 및 [R. K. Arvela and N. E. Leadbeater in J. Org. Chem. 2003, 68, 9122-9125]에 기재된 것과 같이 니켈 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 당업자는 R1이 Cl인 경우, 시안화 (즉, 시아나이드에 의한 할로겐의 치환)에서 선택성을 얻기 위해서 화학식 30의 R2가 Br 또는 I인 것이 바람직함을 인식할 것이다.
하기 반응식 14에 나타낸 바와 같이, 화학식 3의 안트라닐아미드는 전형적으로는 니트로기의 촉매화 수소화반응, 그 후 화학식 33의 안트라닐산 에스테르와 암모니아 또는 알킬아민의 반응을 통해 상응하는 화학식 32의 2-니트로벤조산 (또는 에스테르)으로부터 수득가능하다.
Figure 112007049384919-pct00018
전형적인 환원 절차는 금속 촉매, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐 또는 백금 옥시드의 존재하에서 수산기 용매, 예를 들어 에탄올 및 이소프로판올 중에서 수소로의 환원을 포함한다. 환원은 또한 아세트산 중의 아연의 존재하에서 수행할 수 있다. 니트로기를 환원시키기 위한 이들 방법은 화학 문헌에 잘 기록되어 있다. 카르복실산, 에스테르, 및 아미드의 상호전환을 위한 많은 방법도 화학 문헌에 잘 기록되어 있다.
하기 반응식 15에 나타낸 바와 같이, 화학식 3의 안트라닐아미드는 또한 할로겐화에 의해서 화학식 34의 5-비치환된 안트라닐아미드로부터 수득가능하고, 이것은 R2가 Br, Cl 또는 I인 화학식 3의 안트라닐아미드를 제공하고, 그 후 임의로 시아나이드 치환에 의해 화학식 3a (R2가 CN인 화학식 3)의 안트라닐아미드를 제공한다.
Figure 112007049384919-pct00019
적합한 방법 및 절차는 문헌에 공지되어 있고 반응식 13에 나타낸 할로겐화 및 시아나이드 치환에 대해 기재한 것과 유사하다. 당업자는 할로겐화 및 시안화는 또한 화학식 3의 안트라닐아미드의 제조에서 다른 단계에서 수행할 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 제조하기 위해서 상기에 기재한 일부 시약 및 반응 조건은 중간체 내에 존재하는 특정 관능기와 상용성이 아닐 수도 있다는 것을 인지할 것이다. 이런 경우에, 합성에 보호/탈보호 순서 또는 관능기 상호전환을 추가하여 목적 생성물을 수득하는 것을 보조할 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성분야의 숙련자들에게 자명할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T. W., Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, New York, 1991] 참고). 당업자는 일부 경우에서, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물의 합성을 완결하기 위해서 임의의 개별 반응식에서 도시되었을 때 주어진 시약의 도입 후에 상세하게 기재하지 않은 추가의 일상적인 합성 단계를 수행하는 것이 필요할 수도 있음을 인식할 것이다. 당업자는 상기 반응식에 설명된 단계의 배합을 또한 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 제조하기 위해 제공된 특정 순서에 함축된 것 이외의 다른 순서로 수행하는 것이 필요할 수도 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물 및 본원에 기재된 중간체는 다양한 친전자성 반응, 친핵성 반응, 라디칼 반응, 유기금속 반응, 산화 반응 및 환원 반응에 적용되어 치환체가 추가되거나 또는 존재하는 치환체가 개질될 수 있음을 인식할 것이다.
추가의 노력 없이, 당업자는 상기 설명을 사용하여 완전하게 본 발명을 활용할 수 있다고 생각된다. 따라서 하기 실시예는 단지 설명으로서만 해석되어야 하고 어떤 경우에든 본원을 제한하고자 함이 아니다. 하기 실시예의 단계는 전반적인 합성 변환에서 각 단계에 대한 절차를 설명하고, 각 단계의 출발 물질은 다른 실시예 또는 단계에서 기재된 특정 예비 수행의 절차에 의해서 반드시 제조된 것이 아닐 수 있다. 크로마토그래피 용매 혼합물을 제외하고 또는 달리 지시되지 않으면 백분율은 중량을 기준으로 한다. 달리 지시되지 않으면 크로마토그래피 용매 혼합물에 대한 부 및 백분율은 부피를 기준으로 한다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운필드로 기록하였고, s는 단일항, d는 이중항, t는 삼중항, q는 사중항, m은 다중항, dd는 이중항의 이중항, dt는 삼중항의 이중항, br s는 넓은 단일항이다. 에이스 (Ace) C18 또는 C4 울트라 이너트® (Ultra Inert®) 크로마토그래피 컬럼 (미국 19317 펜실배니아주 채드 포드에 소재한 맥모드 아날리티컬 인크 (MacMod Analytical Inc.)에서 제조한 역상 컬럼) (입자 크기 3 ㎛, 4.6 mm x 15 cm, 용리액 5에서 80％로의 아세토니트릴/ pH 3 포스페이트 완충액)을 사용하여 생성물의 정량 HPLC를 수행하였다.
실시예 1
2-아미노-5- 클로로 -N,3- 디메틸벤자미드의 제조
아세토니트릴 (700 mL) 중의 6-클로로-8-메틸-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온 (211.6 g, 1000 mmol)의 현탁액에 아세트산 (7.3 g, 122 mmol)을 첨가하였다. 이어서 40％ 수성 메틸아민 (104 mL)을 25 내지 30℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 2시간 동안 계속한 후, 물 (700 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5℃로 냉각하고, 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서 현탁액을 여과하고, 고형물을 물 (3 x 200 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 회백색 바늘형으로서 표제 화합물을 산출하였다 (172.8 g (수율 87.0％)).
Figure 112007049384919-pct00020
실시예 2
메틸 2-아미노-5-클로로-3-메틸벤조에이트의 제조
단계 A: 2-아미노-5- 클로로 -3- 메틸벤조산의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 2-아미노-3-메틸벤조산 (알드리치 (Aldrich), 15.0 g, 99.2 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (13.3 g, 99.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열하였다. 가열기를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 밤새 방치하였다. 이어서 반응 혼합물을 빙수 (250 mL) 내에 천천히 부어서 백색 고형물을 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 4회 세척한 후, 에틸 아세테이트 (900 mL) 중에 취했다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 증발시키고, 잔류 고형물을 에테르로 세척하여 백색 고체로서 목적 중간체를 산출하였다 (13.9 g (수율 75.4％)).
Figure 112007049384919-pct00021
단계 B: 메틸 2-아미노-5- 클로로 -3- 메틸벤조에이트의 제조
0 내지 5℃에서 아세토니트릴 (500 mL) 중의 2-아미노-5-클로로-3-메틸벤조산 (즉, 단계 A의 생성물) (92.8 g, 500 mmol)의 현탁액에 1,4-디아자-비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU, 90 mL, 92 g, 600 mmol)을 첨가한 후, 디메틸 술페이트 (57 mL, 76 g, 600 mmol)을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 이 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 DBU (15 mL) 및 디메틸 술페이트 (10 mL)를 첨가하였다. 이 온도에서 3시간 더 교반한 후, 추가의 DBU (15 mL) 및 디메틸 술페이트 (10 mL)를 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 더 교반한 후, 진한 염산 (60 mL, 720 mmol)을 0 내지 10℃에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반한 후, 여과하고, 고형물을 얼음 냉각된 2:1 물-아세토니트릴 (3 x 100 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올 (250 mL) 중에 현탁시키고, 물 (1000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 고형물을 여과하고, 4:1 물-메탄올 (100 mL), 이어서 물 (3 x 100 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 융점이 낮은 백색 고형물로서 표제 화합물을 산출하였다 (87.6 g (수율 87.8％)). 고형 생성물의 HPLC는 표제 에스테르가 99.7 면적％로 존재함을 나타내었다.
Figure 112007049384919-pct00022
실시예 3
2-아미노-5- 클로로 -N,3- 디메틸벤자미드의 제조
아세토니트릴 (12.4 g) 중의 메틸 2-아미노-5-클로로-3-메틸벤조에이트 (즉, 실시예 2의 생성물) (4.03 g, 20.2 mmol)의 현탁액에 에틸렌 글리콜 (12.4 g) 중의 메틸아민 (3.1 g, 0.10 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 23시간 동안 60℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물 (25 mL)을 적가하고, 생성된 슬러리를 5℃로 냉각하고, 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 백색 바늘형으로서 표제 화합물을 산출하였다 (3.43 g (수율 85.5％)).
실시예 4
2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드의 제조
단계 A: 메틸 2-아미노-3- 메틸벤조에이트의 제조
메틸 3-메틸-2-니트로벤조에이트 (98.5 g, 505 mmol), 5％ Pd/C (데구사 (Degussa) CE 105 XRC/W, 1.0 g), 및 아세토니트릴 (300 mL)을 600-mL 압력 용기 중에서 배합하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 65 psi (450 kPa)에서 8시간 동안 수소화시켰다. 추가의 5％ Pd/C (1.0 g)를 첨가하고, 100 psi (690 kPa)에서 8.5 시간 동안 수소화를 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각하고, 질소로 퍼징하고, 셀라이트® 규조류 여과 보조기를 통해 여과하고, 아세토니트릴 (3 x 25 mL)로 헹구었다. 합한 여과액을 약 160 g의 중량으로 부분적으로 증발시킨 후, 200 g의 총 중량으로 아세토니트릴로 희석하였다. 이 용액의 정량 HPLC는 표제 화합물이 40.3 중량％로 존재함을 나타내었다 (80.6 g, 수율 97.5％).
단계 B: 메틸 2-아미노-5- 클로로 -3- 메틸벤조에이트의 제조
단계 A에서 제조한 용액 (195 g, 475 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL)로 희석하고, 50℃로 가열하였다. 이어서 아세토니트릴 (100 mL) 중의 술푸릴 클로라이드 (70.6 g, 523 mmol)의 용액을 50 내지 55℃에서 3.25 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 직후, 혼합물을 5℃로 냉각하고, 물 (150 g)을 첨가하고, 50％ 수성 수산화나트륨 (103 g)을 천천히 첨가하여 용액의 pH를 6.0으로 조정하였다. 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 아세토니트릴 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 193.7 g의 중량으로 부분적으로 증발시켰다. 이 용액의 정량 HPLC는 표제 화합물이 41.5 중량％로 존재함을 나타내었다 (80.4 g, 수율 84.8％).
단계 C: 2-아미노-5- 클로로 -N,3- 디메틸벤자미드의 제조
단계 B에서 제조한 용액 (96.2 g, 200 mmol)을 아세토니트릴 (60.0 g) 및 에틸렌 글리콜 (180 g)로 희석하고, 클라이젠 (Claisen) 증류 헤드 하에서 대기압에서 증류시킴으로써 공비적으로 건조시켜서 약 72 mL의 휘발물질을 제거하였다. 이 어서 증류 헤드를 건조-얼음-냉각 (dry-ice-cooled) 응축기로 교체하고, 잔류 용액을 0 내지 5℃로 냉각하고, 반응 혼합물의 표면 아래로 메틸아민 기체 (31.1 g, 1000 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 17.5시간 동안 70℃에서 가열한 후, 물 (400 mL)을 천천히 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 5℃로 천천히 냉각하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, 고형물을 물로 세척하고 질소 하에서 건조시켜 목적 화합물을 산출하였다 (36.36 g, 91.5％ 수율). HPLC는 순도가 99.3 면적％임을 나타내었다.
실시예 5
2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드의 제조
단계 A: 2-아미노-N,3- 디메틸벤자미드의 제조
에틸 아세테이트 (200 mL) 중의 8-메틸-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온 (PCT 특허 공개 제WO 00/27831호) (18 g, 0.1 mol) 및 아세트산 (1.2 g, 0.02 mol)의 혼합물을 35℃로 가온하고, 수성 메틸아민 (40％, 9.0 g, 0.12 mol)을 35 내지 37℃에서 50분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서 추가의 수성 메틸아민 (40％, 0.9 g, 12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 2.5시간 동안 36℃에서 교반하였다. 이어서 물 (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 산출하였다 (15.45 g (92％)).
Figure 112007049384919-pct00023
단계 B: 2-아미노-5- 클로로 -N,3- 디메틸벤자미드의 제조
2-아미노-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 단계 A의 생성물) (16.6 g, 100 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15.0 g)의 혼합물을 10℃로 냉각하고, 진한 염산 (70 g, 700 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물을 30℃로 가열하고, 30％ 수성 과산화수소 (18.5 g, 160 mmol)를 30 내지 35℃에서 15분에 걸쳐서 적가하였다. 약 35℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 약 10℃로 냉각한 후, 물 (200 mL)을 첨가하였다. 나트륨 술파이트 (7.56 g, 60 mmol)를 첨가한 후, 50％ 수성 수산화나트륨 (38.1 g)을 천천히 첨가하여 pH를 2.2로 조정하였다. 10℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 고형물을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 분홍색 고형물로서 표제 화합물을 산출하였다 (14.61 g (수율 72.7％)). 고형 생성물의 정량 HPLC는 표제 화합물이 99.1 중량％ 존재함을 나타내었다.
실시예 6
2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤자미드의 제조
단계 A: 2-아미노-5- 브로모 -N,3- 디메틸벤자미드의 제조
2-아미노-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 실시예 5의 단계 A의 생성물) (14 g, 85 mmol), 아세트산 (50 mL), 및 물 (50 mL)의 혼합물을 12℃로 냉각하고, 진한 브롬수소산 (28.5 g, 0.34 mol)을 이 온도에서 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서 30％ 수성 과산화수소 (9 g, 0.08 mol)를 10 내지 11℃에서 5분에 걸쳐서 첨가하고, 2.5시간 교반하면서 혼합물을 실온으로 천천히 승온시켰다. 이어서 추가의 진한 브롬수소산 (2.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물에 물 (5O mL), 나트륨 비술파이트 (1.5 g)를 첨가한 후, 50％ 수성 수산화나 트륨 (약 15 mL)을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 산출하였다 (19.5 g (94％)).
Figure 112007049384919-pct00024
단계 B: 2-아미노-5- 시아노 -N,3- 디메틸벤자미드의 제조
무수 질소로 퍼징된 플라스크에 팔라듐(II) 아세테이트 (370 mg, 1.64 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (850 mg, 2 mmol), 활성 아연 분말 (500 mg, 7.64 mmol), 시안화아연(II) (51 g, 434 mmol), 및 2-아미노-5-브로모-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 단계 A의 생성물) (200 g, 820 mmol)를 충전시켰다. 이어서 새로 탈기된 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25.5시간 동안 130℃에서 가열하였다. 이어서 온도를 95℃로 내리고, 아세트산 (200 mL)을 첨가하였다. 실온으로 냉각하는 동안 혼합물에 질소를 살포하여 수성 수산화나트륨 및 나트륨 하이포클로라이트 용액이 충전된 집진기 (scrubber)를 통해 시안화수소를 제거하였다. 이어서 물 (1500 mL)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하고, 질소 살포를 밤새 계속하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고형물을 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 솜털형 연황색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (141.5 g (수율 90.9％)).
Figure 112007049384919-pct00025
실시예 7
3- 브로모 -N-[4- 클로로 -2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )카르보닐] 페닐 ]-1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
아세토니트릴 (35 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (순도 93.6％, 16.16 g, 50.0 mmol) 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 실시예 1, 3, 4 및 5의 생성물) (10.43 g, 52.5 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (12.65 mL, 12.11 g, 130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각한 후, 아세토니트릴 (10 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (4.64 mL, 6.89 g, 60 mmol)을 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (15 mL)을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 3:1 아세토니트릴-물 (2 x 10 mL)로, 이어서 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 연갈색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (23.98 g (부정확한 수율 92.9％)). m.p. 239 내지 240℃.
Figure 112007049384919-pct00026
실시예 8
염기로서 피리딘을 사용하는 3- 브로모 -N-[4- 클로로 -2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )카르보닐] 페닐 ]-1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
아세토니트릴 (18 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (6.05 g, 20.0 mmol) 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 실시예 1, 3, 4 및 5의 생성물) (4.17 g, 21.0 mmol)의 혼합물에 피리딘 (4.20 mL, 4.11 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol)를 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (6 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 3:1 아세토니트릴-물 (2 x 4 mL)로, 이어서 아세토니트릴 (2 x 4 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (9.35 g (부정확한 수율 96.8％)).
실시예 9
염기로서 "혼합된 피콜린"을 사용하는 3- 브로모 -N-[4- 클로로 -2- 메틸 -6-[(메틸아미노)카르보닐] 페닐 ]-1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
아세토니트릴 (18 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해서 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (6.05 g, 20.0 mmol) 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 실시예 1, 3, 4 및 5의 생성물) (4.17 g, 21.0 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (2.53 mL, 2.42 g, 26 mmol), 이어서 4-피콜린 (2.53 mL, 2.42 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 4-피콜린을 첨가한 후, 혼합물이 매우 진해졌다. 혼합물을 -5℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol)를 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (6 mL)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 3:1 아세토니트릴-물 (2 x 4 mL)로, 이어서 아세토니트릴 (2 x 4 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (9.15 g (부정확한 수율 94.7％)).
실시예 10
아세톤 중의 3- 브로모 -N-[4- 클로로 -2- 메틸 -6-[(메틸아미노)카르보닐] 페닐 ]-1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
아세톤 (18 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (6.05 g, 20.0 mmol) 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드 (즉,실시예 1, 3, 4 및 5의 생성물) (4.17 g, 21.0 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol)를 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (9 mL)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 얼음 냉각된 2:1 아세톤-물 (2 x 4 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 거의 백색인 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (9.32 g (부정확한 수율 96.4％)).
실시예 11
테트라히드로푸란 중의 3- 브로모 -N-[4- 클로로 -2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )카르보닐] 페닐 ]-1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
테트라히드로푸란 (THF, 18 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (6.05 g, 20.0 mmol) 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드 (실시예 1, 3, 4 및 5의 생성물) (4.17 g, 21.0 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol)를 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (9 mL)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 얼음 냉각된 2:1 THF-물 (2 x 4 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 거의 백색인 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (6.93 g (부정확한 수율 71.7％)).
실시예 12
디클로로메탄 중의 3- 브로모 -N-[4- 클로로 -2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )카르보닐] 페닐 ]-1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
디클로로메탄 (18 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (6.05 g, 20.0 mmol) 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드 (즉,실시예 1, 3, 4 및 5의 생성물) (4.17 g, 21.0 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol)를 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (9 mL)을 적가하였다. 추가의 디클로로메탄 (18 mL)을 첨가 하여 진한 현탁액을 교반하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 얼음 냉각된 2:1 디클로로메탄-물 (2 x 4.5 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 거의 백색인 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (8.86 g (부정확한 수율 91.7％)).
실시예 13
프로피오니트릴 중의 3- 브로모 -N-[4- 클로로 -2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )카르보닐] 페닐 ]-1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
프로피오니트릴 (18 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (6.05 g, 20.0 mmol) 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드 (즉,실시예 1, 3, 4 및 5의 생성물) (4.17 g, 21.0 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol)를 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (9 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 3:1 프로피오니트릴-물 (2 x 4 mL)로, 이어서 프로피오니트릴 (2 x 4 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 거의 백색인 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (9.37 g (부정확한 수율 97.0％)).
실시예 14
메틸 에틸 케톤 중의 3- 브로모 -N-[4- 클로로 -2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )카르보닐] 페닐 ]-1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
메틸 에틸 케톤 (MEK, 18 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (6.05 g, 20.0 mmol) 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤자미드 (실시예 1, 3, 4 및 5의 생성물) (4.17 g, 21.0 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (5.06 mL, 4.84 g, 52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (1.86 mL, 2.75 g, 24 mmol)를 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (9 mL)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 3:1 MEK-물 (2 x 4 mL)로, 이어서 MEK (2 x 4 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 거의 백색인 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (9.27 g (부정확한 수율 95.9％)).
실시예 15
3- 브로모 -1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-N-[4- 시아노 -2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )- 카르보닐] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
아세토니트릴 (120 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (순도 95.4％, 15.85 g, 50.0 mmol) 및 2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 실시예 6의 생성물) (9.93 g, 52.5 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (17.5 mL, 16.7 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol)을 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5분 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (55 mL)을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 진한 염산 (5.0 mL, 60 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고형물을 2:1 아세토니트릴-물 (2 x 10 mL)로, 이어서 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (24.70 g (부정확한 수율 99.5％)). m.p. 177-181℃ (분해됨).
1-프로판올 (50 mL)로부터 조 생성물 (5.00 g)을 결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 산출하였다 (4.44 g (회수율 88.8％)). m.p. 217-219℃
Figure 112007049384919-pct00027
실시예 16
염기로서 피리딘을 사용하는 3- 브로모 -1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-N-[4- 시아노 -2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )-카르보닐] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
아세토니트릴 (120 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (순도 95.4％, 15.85 g, 50.0 mmol) 및 2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤자미드 (실시예 6의 생성물) (9.93 g, 52.5 mmol)의 혼합물에 피리딘 (14.6 mL, 14.3 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol)을 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5분 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 가온하고, 물 (85 mL)을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 진한 염산 (5.0 mL, 60 mmol)을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고형물을 4:3 아세토니트릴-물 (2 x 10 mL), 이어서 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (24.29 g (부정확한 수율 97.9％)).
실시예 17
염기로서 2-피콜린을 사용하는 3- 브로모 -1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-N-[4-시아노-2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )-카르보닐] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
아세토니트릴 (120 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (순도 96.7％, 15.64 g, 50.0 mmol) 및 2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 실시예 6의 생성물) (9.93 g, 52.5 mmol)의 혼합물에 2-피콜린 (17.8 mL, 16.8 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol)을 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5분 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 3시간 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (25 mL)을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 진한 염산 (5.0 mL, 60 mmol)을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고형물을 4:1 아세토니트릴-물 (2 x 10 mL), 이어서 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (22.52 g (부정확한 수율 92.0％)).
실시예 18
염기로서 2,6- 루티딘을 사용하는 3- 브로모 -1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-N-[4- 시아노 -2- 메틸 -6-[( 메틸아미노 )-카르보닐] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
아세토니트릴 (120 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (순도 97.6％, 15.50 g, 50.0 mmol) 및 2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 실시예 6의 생성물) (9.93 g, 52.5 mmol)의 혼합물에 2,6-루티딘 (21.0 mL, 19.3 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol)을 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5분 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물의 NMR 분석은 표제 화합물이 거의 존재하지 않지만, 10.3％의 고리화 유도체가 형성되었음을 나타내었다. 추가의 2,6-루티딘 (11.7 mL, 10.8 g, 100 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (3.9 mL, 5.8 g, 50 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응물의 분석은 9.6％의 표제 화합물 및 89.8％의 고리화 유도체가 형성되었음을 나타내었다. 물 (55 mL)을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 진한 염산 (5.0 mL, 60 mmol)을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고형물을 2:1 아세토니트릴-물 (2 x 10 mL)로, 이어서 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시 켜 밝은 황색 분말을 산출하였다 (21.92 g). 이 고형물을 아세토니트릴 (60 mL) 중에 현탁시키고, 물 (10 mL) 및 염산 (1 N, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고형물을 3:1 아세토니트릴-물 (2 x 10 mL)로, 이어서 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (20.72 g (부정확한 수율 85.4％)).
실시예 19
아세톤 중의 3- 브로모 -1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-N-[4- 시아노 -2- 메틸 -6-[(메틸아미노)-카르보닐] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
아세톤 (120 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (순도 97.6％, 15.50 g, 50.0 mmol) 및 2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤자미드 (즉, 실시예 6의 생성물) (9.93 g, 52.5 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (17.5 mL, 16.7 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol)을 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5분 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (55 mL)을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 진한 염산 (5.0 mL, 60 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고형물을 2:1 아세톤-물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 회백색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (24.07 g (부정확한 수율 99.2％)). 이 고형물의 칼 피셔 (Karl Fisher) 적정 (KFT)은 그것에 5.5 중량％의 물이 함유되어 있음을 나타내었다. 고형물의 일부 (23.35 g)를 진공 오븐에서 건조시켜서 회백색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (22.16 g, KFT의 측정 결과 0.76 중량％의 물 함유).
실시예 20
프로피오니트릴 중의 3- 브로모 -1-(3- 클로로 -2- 피리디닐 )-N-[4- 시아노 -2-메틸-6-[( 메틸아미노 )-카르보닐] 페닐 ]-1H- 피라졸 -5- 카르복사미드의 제조
프로피오니트릴 (120 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (제조를 위해 PCT 특허 공개 제WO 03/015519호 참고) (순도 97.6％, 15.50 g, 50.0 mmol) 및 2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤자미드 (실시예 6의 생성물) (9.93 g, 52.5 mmol)의 혼합물에 3-피콜린 (17.5 mL, 16.7 g, 180 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각한 후, 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (5.4 mL, 8.0 g, 70 mmol)을 -10 내지 -5℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 5분 동안, 이어서 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (55 mL)을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 진한 염산 (5.0 mL, 60 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 고형물을 2:1 프로피오니트릴-물 (2 x 10 mL)로, 이어서 프로피오니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 산출하였다 (21.85 g (부정확한 수율 90.1％)). 이 고형물의 칼 피셔 적정 (KFT)은 그것에 5.4 중량％의 물이 함유되어 있음을 나타내었다. 고형물의 일부 (21.03 g)를 진공 오븐에서 건조시켜서 회백색 분말로서 표제 화합물을 산출하였다 (20.07 g, KFT의 측정 결과 0.9 중량％의 물 함유).
하기 약어를 하기 표에서 사용하였다.
t는 3급을 의미하고, s는 2급을 의미하고, n은 노르말을 의미하고, i는 이소를 의미하고, Me는 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미하고, Pr은 프로필을 의미하고, i-Pr은 이소프로필을 의미하고, Bu는 부틸을 의미한다. 당업계에 공지된 방법과 함께 본원에 기재한 절차에 의해서, 하기 표 1의 화합물을 제조할 수 있고 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다.
Figure 112007049384919-pct00028
표 2에 본 발명의 방법에 따라서 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 특정 전환을 예시하였다.
Figure 112007049384919-pct00029
Figure 112007049384919-pct00030
Figure 112007049384919-pct00031
Figure 112007049384919-pct00032
Figure 112007049384919-pct00033
Figure 112007049384919-pct00034
Figure 112007049384919-pct00035
Figure 112007049384919-pct00036
Figure 112007049384919-pct00037
Figure 112007049384919-pct00038
Figure 112007049384919-pct00039
Figure 112007049384919-pct00040
Figure 112007049384919-pct00041
Figure 112007049384919-pct00042
Figure 112007049384919-pct00043
Figure 112007049384919-pct00044
Figure 112007049384919-pct00045

Claims (12)

  1. (1) 하기 화학식 2의 카르복실산 화합물, (2) 하기 화학식 3의 아닐린 화합물, 및 (3) 술포닐 클로라이드를 배합하여 하기 화학식 1의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112010080142549-pct00046
    <화학식 2>
    Figure 112010080142549-pct00047
    <화학식 3>
    Figure 112010080142549-pct00048
    상기 식 중,
    R1은 CH3 또는 Cl이고,
    R2는 Br, Cl, I 또는 CN이고,
    R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고,
    R4는 Cl, Br, CF3, OCF2H 또는 OCH2CF3이고,
    R5는 F, Cl 또는 Br이고,
    R6은 H, F 또는 Cl이고,
    Z는 CR7 또는 N이고,
    R7은 H, F, Cl 또는 Br이다.
  2. 제1항에 있어서, 술포닐 클로라이드가 하기 화학식 4인 방법.
    <화학식 4>
    R8S(O)2Cl
    상기 식 중, R8은 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3 알킬 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  3. 제2항에 있어서, 술포닐 클로라이드가 메탄술포닐 클로라이드인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 2의 카르복실산을 화학식 3의 아닐린과 배합하여 혼합물을 형성하고, 이어서 혼합물을 술포닐 클로라이드와 배합하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 술포닐 클로라이드와 배합하기 전에 염기를 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물과 배합하여 혼합물을 형성하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기가 3급 아민에서 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 염기가 치환되거나 비치환된 피리딘에서 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 염기가 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘 및 피리딘에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 술포닐 클로라이드가 하기 화학식 4인 방법.
    <화학식 4>
    R8S(O)2Cl
    상기 식 중, R8은 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3 알킬 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  10. 제1항 또는 제4항에 있어서, 용매를 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드와 배합하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 방법.
  12. 하기 화학식 3의 화합물.
    <화학식 3>
    Figure 112007049384919-pct00049
    상기 식 중,
    R1은 CH3 또는 Cl이고,
    R2는 Br, Cl, I 또는 CN이고,
    R3은 H 또는 C1-C4 알킬이되,
    (a) R1 및 R2가 Cl이면, R3은 H, CH2CH3 또는 CH(CH3)CH2CH3 이외의 것이고,
    (b) R1이 CH3이고 R2가 Cl, Br 또는 CN이면, R3은 CH3 또는 CH(CH3)2 이외의 것이고,
    (c) R1이 Cl이고 R2가 Cl 또는 Br이면, R3은 CH3 또는 CH(CH3)2 이외의 것이고,
    (d) R1이 CH3이고 R2가 CN이면, R3은 H 이외의 것이다.
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