CN104844569A - 一种氯虫酰胺的合成方法 - Google Patents
一种氯虫酰胺的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104844569A CN104844569A CN201510251379.8A CN201510251379A CN104844569A CN 104844569 A CN104844569 A CN 104844569A CN 201510251379 A CN201510251379 A CN 201510251379A CN 104844569 A CN104844569 A CN 104844569A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chlorantraniliprole
- bromo
- chloropyridine
- pyridyl
- pyrazoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明一种氯虫酰胺的合成方法，属于药物合成领域。将3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸高收率的合成其N-羟基丁二酰亚胺的活性酯（3）,3的活性很高，易与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺直接进行酰化反应，得到氯虫酰胺。相对于传统氯虫酰胺合成路线，本路线原料易得，反应简单，并且提高了氯虫酰胺的收率，易工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种合成氯虫苯甲酰胺的可实现工业化的合成工艺，属于药物合成领域。
背景技术
氯虫酰胺是由杜邦公司开发的一种新型高效，低毒的邻甲酰胺类杀虫剂。上市后取代了一些传统的高毒性，高耐受性的农药。所占的市场份额很高，对氯虫苯甲酰胺的需求高速增长。因此开发出一条成本低，污染小稳定性高的氯虫酰胺合成路线具有极大的社会及经济效益。目前关于氯虫酰胺的合成有较多的专利及文献报道，比较成熟的工业化路线中，合成氯虫酰胺的最后2步是以关键中间体3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酸反应形成环合产物，然后甲胺的甲醇溶液开环生成氯虫酰胺。这两步往往收率比较低，影响了氯虫酰胺的总收率。也有文献报道用3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸乙酯或者3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酰氯直接与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺进行酰化反应得到氯虫酰胺，虽然合成步骤简化了，但是收率更低，无工业化生产价值。
发明内容
本发明提供了一种氯虫酰胺的合成新方法，该方法避免了合成惡嗪环的那一步，将3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）-1H-吡唑-5-甲酸高收率的合成其N-羟基丁二酰亚胺的活性酯（3）,3的活性很高，易与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺直接进行酰化反应，得到氯虫酰胺。相对于传统氯虫酰胺合成路线，本路线原料易得，反应简单，并且提高了氯虫酰胺的收率，易工业化生产。
该方法跟传统方法相比，避免了合成噁嗪环的步骤，也避免了合成酰氯的步骤。无需使用除水溶剂，无需氮气保护，避免了氯化亚砜的使用。合成的活性脂活性高，易与2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺直接进行酰化反应，条件温和，收率高，污染小。易于工业化生产。
上述方法的反应方程式如下所示：
本发明氯虫酰胺的合成方法，按照下述步骤进行：
（1）往四口烧瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸，N-羟基琥珀酰亚胺，DCC和无水THF将混合物在20-50℃下搅拌2小时至48小时，过滤，将滤液减压蒸馏出去THF，将残余物溶于氯仿中并用盐水洗涤后分出氯仿层，用无水硫酸镁干燥并将氯仿蒸干即可得到3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸的NHS活性酯。
其中3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-1:2。3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸和DCC的摩尔笔为1:1-1:2。THF的加入量和3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸的体积摩尔比为5-20ml/1mmol。
（2）将NHS活性酯溶于二恶烷加入四口烧瓶中于常温下滴加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的二恶烷溶液。滴完后反应体系与20-100℃下反应1-48小时，减压蒸馏将二恶烷蒸掉2/3，加水，用二氯甲烷萃取两次合并有机相，分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，将二氯甲烷除掉即可得到氯虫酰胺。
其中活性酯和加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的摩尔比为1:1-1:8，二恶烷与活性酯的体积摩尔比为10-20ml/1mmol，二恶烷与2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的体积摩尔比为2-5ml/mmol。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。
实施例1
往四口烧瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸258 g（1 mol），N-羟基琥珀酰亚胺115g（1 mol），DCC 206g（1 mol）和无水THF 5000 ml，通氮气保护，升温至50℃，搅拌2小时，过滤，将滤液减压蒸馏出去THF，将残余物溶于氯仿中并用盐水洗涤后分出氯仿层，用无水硫酸镁干燥并将氯仿蒸干，得到230 g固体。产率68%，纯度98%。
称取71 g上步所得活性酯（0.2 mol）溶于2000 ml二恶烷加入四口烧瓶，常温下搅拌，并滴加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的二恶烷溶液[37 g（0.2 mol）2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺溶于400 ml二恶烷]。滴完后升温至100℃保温1h。用旋转蒸发仪将溶剂除掉2/3。加入适量的水，用氯仿萃取2次，合并有机相。有机相分别用5%的NaOH和5%的HCl溶液洗一遍，用无水硫酸钠干燥。蒸掉氯仿，得到目标产物氯虫酰胺53 g, 产率55%，纯度97%。
实施例2
往四口烧瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸258 g（1 mol），N-羟基琥珀酰亚胺230g（2 mol），DCC 412 g（2 mol）和无水THF20000ml，通氮气保护，升温至20℃，搅拌48h，过滤，将滤液减压蒸馏出去THF，将残余物溶于氯仿中并用盐水洗涤后分出氯仿层，用无水硫酸镁干燥并将氯仿蒸干,共得到250 g固体, 产率74%，纯度98%。
称取71g上步所得活性酯（0.2 mol）溶于4000 ml二恶烷加入四口烧瓶，常温下搅拌，并滴加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基-苯甲酰胺的二恶烷溶液[108g（1.6 mol）2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺溶于8000 ml二恶烷]。滴完后升温至20℃保温48h。用旋转蒸发仪将溶剂除掉2/3。加入适量的水，用氯仿萃取2次，合并有机相。有机相分别用5%的NaOH和5%的HCl溶液洗一遍，用无水硫酸钠干燥,共得到目标产物氯虫酰胺70g,产率72%，纯度97%。
实施例3
往四口烧瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸258 g（1 mol），N-羟基琥珀酰亚胺230g（2 mol），DCC 226 g（1.1 mol）和无水THF 2000ml，通氮气保护，升温至50℃，搅拌2小时，过滤，将滤液减压蒸馏出去THF，将残余物溶于氯仿中并用盐水洗涤后分出氯仿层，用无水硫酸镁干燥并将氯仿蒸干, 共得到250 g固体, 产率73%，纯度98%。
称取71 g上步所得活性酯（0. 2 mol）溶于500 ml二恶烷加入四口烧瓶，常温下搅拌，并滴加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的二恶烷溶液[37 g（0.2 mol）2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺溶于200 ml二恶烷）。滴完后升温至100℃保温5h。用旋转蒸发仪将溶剂除掉2/3。加入适量的水，用氯仿萃取2次，合并有机相。有机相分别用5%的NaOH和5%的HCl溶液洗一遍，用无水硫酸钠干燥。将氯仿蒸掉，得到目标产物氯虫酰胺53 g。产率55%，纯度97%。
实施例4
往四口烧瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸258g（1 mol），N-羟基琥珀酰亚胺115 g（1 mol），DCC 400 g（2 mol）和无水THF 2000 ml，通氮气保护，升温至20℃，搅拌24小时，过滤，将滤液减压蒸馏出去THF，将残余物溶于氯仿中并用盐水洗涤后分出氯仿层，用无水硫酸镁干燥并将氯仿蒸干, 共得到190 g固体, 产率56%，纯度98%。
称取71 g上步所得活性酯（0.2 mol）溶于500 ml二恶烷加入四口烧瓶，常温下搅拌，并滴加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的二恶烷溶液[37g（0.2 mol）2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺溶于200 ml二恶烷]。滴完后升温至500℃反应过夜。用旋转蒸发仪将溶剂除掉2/3。加入适量的水，用氯仿萃取2次，合并有机相。有机相分别用5%的NaOH和5%的HCl溶液洗一遍，用无水硫酸钠干燥。将氯仿蒸掉，共得到目标产物氯虫酰胺60g。产率62%，纯度97%。
实施例5
往四口烧瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸258g（1 mol），N-羟基琥珀酰亚胺173g（1.5 mol），DCC 206g（1 mol）和无水THF 2000 ml，通氮气保护，升温至50℃，搅拌5小时，过滤，将滤液减压蒸馏出去THF，将残余物溶于氯仿中并用盐水洗涤后分出氯仿层，用无水硫酸镁干燥并将氯仿蒸干, 共得到200 g固体, 产率59%，纯度98%。
称取71 g上步所得活性酯（0.2 mol）溶于500 ml二恶烷加入四口烧瓶，常温下搅拌，并滴加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的二恶烷溶液[74g（0.4mmol）2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺溶于200 ml二恶烷]。滴完后升温至50℃反应过夜。用旋转蒸发仪将溶剂除掉2/3。加入适量的水，用氯仿萃取2次，合并有机相。有机相分别用5%的NaOH和5%的HCl溶液洗一遍，用无水硫酸钠干燥。将氯仿蒸掉，共得到目标产物氯虫酰胺53 g。产率73%，纯度97%。
实施例6
往四口烧瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸258 g（1 mol），N-羟基琥珀酰亚胺115g（1 mol），DCC 250 g（1.2 mol）和无水THF 2000 ml，通氮气保护，升温至50℃，搅拌10小时，过滤，将滤液减压蒸馏出去THF，将残余物溶于氯仿中并用盐水洗涤后分出氯仿层，用无水硫酸镁干燥并将氯仿蒸干, 共得到250 g固体, 产率73%，纯度98%。
称取71 g上步所得活性酯（0.2 mol）溶于500 ml二恶烷加入四口烧瓶，常温下搅拌，并滴加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的二恶烷溶液[37g (0.2 mol）2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺溶于100 ml二恶烷]。滴完后升温至20℃保温48。用旋转蒸发仪将溶剂除掉2/3。加入适量的水，用氯仿萃取2次，合并有机相。有机相分别用5%的NaOH和5%的HCl溶液洗一遍，用无水硫酸钠干燥。将氯仿蒸掉，共得到目标产物氯虫酰胺50 g。产率51%，纯度97%。
Claims (6)
1.氯虫酰胺的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）往四口烧瓶中加入3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸，N-羟基琥珀酰亚胺，DCC和无水THF将混合物在20-50℃下搅拌2小时至48小时，过滤，将滤液减压蒸馏出去THF，将残余物溶于氯仿中并用盐水洗涤后分出氯仿层，用无水硫酸镁干燥并将氯仿蒸干即可得到3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸的NHS活性酯；
（2）将NHS活性酯溶于二恶烷加入四口烧瓶中于常温下滴加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基-苯甲酰胺的二恶烷溶液；滴完后反应体系与20-100℃下反应1-48小时，减压蒸馏将二恶烷蒸掉2/3，加水，用二氯甲烷萃取两次合并有机相，分别用5%的NaOH和5%的HCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，将二氯甲烷除掉即可得到氯虫酰胺。
2.根据权利要求1所述的氯虫酰胺的合成方法，其特征在于其中步骤（1）中3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-1:2。
3.根据权利要求1所述的氯虫酰胺的合成方法，其特征在于其中步骤（1）3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸和DCC的摩尔笔为1:1-1:2。
4.根据权利要求1所述的氯虫酰胺的合成方法，其特征在于其中步骤（1）THF的加入量和3-溴-1-（3-氯吡啶-2-吡啶基）1H-吡唑-5-甲酸的体积摩尔比为5-20ml/1mmol。
5.根据权利要求1所述的氯虫酰胺的合成方法，其特征在于其中步骤（2）其中活性酯和加2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的摩尔比为1:1-1:8。
6.根据权利要求1所述的氯虫酰胺的合成方法，其特征在于其中步骤（2）其中二恶烷与活性酯的体积摩尔比为10-20ml/1mmol，二恶烷与2-氨基-5-氯-3-，N-二甲基 - 苯甲酰胺的体积摩尔比为2-5ml/mmol。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510251379.8A CN104844569A (zh) | 2015-05-18 | 2015-05-18 | 一种氯虫酰胺的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510251379.8A CN104844569A (zh) | 2015-05-18 | 2015-05-18 | 一种氯虫酰胺的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104844569A true CN104844569A (zh) | 2015-08-19 |
Family
ID=53844604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510251379.8A Pending CN104844569A (zh) | 2015-05-18 | 2015-05-18 | 一种氯虫酰胺的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104844569A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017219768A1 (zh) * | 2016-06-21 | 2017-12-28 | 华东理工大学 | 氯虫苯甲酰胺的多晶型及其制备方法 |
| CN114516855A (zh) * | 2020-11-20 | 2022-05-20 | 湖南化工研究院有限公司 | 吡啶基吡唑酰胺化合物及其中间体的制备 |
| CN114516854A (zh) * | 2020-11-20 | 2022-05-20 | 湖南化工研究院有限公司 | 1-吡啶基吡唑酰胺类化合物及其中间体的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101072767A (zh) * | 2004-12-07 | 2007-11-14 | 杜邦公司 | 制备n－苯基吡唑－1－甲酰胺的方法 |
-
2015
- 2015-05-18 CN CN201510251379.8A patent/CN104844569A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101072767A (zh) * | 2004-12-07 | 2007-11-14 | 杜邦公司 | 制备n－苯基吡唑－1－甲酰胺的方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 单绍军等: "氯虫苯甲酰胺的合成及表征", 《化学世界》 * |
| 张华山等: "《分子探针与检测试剂》", 31 July 2002 * |
| 李旭琴: "《药物合成路线设计》", 31 March 2009 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017219768A1 (zh) * | 2016-06-21 | 2017-12-28 | 华东理工大学 | 氯虫苯甲酰胺的多晶型及其制备方法 |
| CN107522689A (zh) * | 2016-06-21 | 2017-12-29 | 华东理工大学 | 氯虫苯甲酰胺的多晶型及其制备方法 |
| CN114516855A (zh) * | 2020-11-20 | 2022-05-20 | 湖南化工研究院有限公司 | 吡啶基吡唑酰胺化合物及其中间体的制备 |
| CN114516854A (zh) * | 2020-11-20 | 2022-05-20 | 湖南化工研究院有限公司 | 1-吡啶基吡唑酰胺类化合物及其中间体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103304437B (zh) | 一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法 | |
| CN104844569A (zh) | 一种氯虫酰胺的合成方法 | |
| KR20070037335A (ko) | 5-메틸-2-푸르푸랄의 제조방법 | |
| CN101863858A (zh) | 灭草松的合成方法 | |
| CN106543206B (zh) | 一种头孢类二聚体化合物的制备方法 | |
| CN102675135B (zh) | 一种合成α-氨基酸酯的方法 | |
| CN105111103A (zh) | 邻羟基苯甲腈及其衍生物的制备方法 | |
| CN104016954B (zh) | 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法 | |
| CN104193643B (zh) | 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的中间体 | |
| CN107629009B (zh) | 一种一体系2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成方法 | |
| CN106478587A (zh) | 一种替格瑞洛中间体的合成方法 | |
| CN103570803B (zh) | 一种阿加曲班中间体的制备方法 | |
| CN102358725B (zh) | 一种异恶唑类化合物的中间体的制备方法 | |
| CN105294501B (zh) | 一种卡非佐米中间体化合物的制备方法 | |
| CN104086475B (zh) | 一种n-苄氧羰基-l-脯氨酰胺的制备方法 | |
| CN107266442A (zh) | 具有抗肿瘤活性的哌啶并吡啶类化合物的制备方法 | |
| CN106946724A (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
| CN102633802A (zh) | 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法 | |
| CN105175490A (zh) | 一种制备阿加曲班中间体的方法 | |
| CN103265479B (zh) | 一种6‑氯甲基烟酸叔丁酯的合成方法 | |
| CN103360363A (zh) | 一种2-(2-噻吩)乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法 | |
| CN104672179A (zh) | 一种[(1s)-3-甲基-1-[[(2r)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN104829470A (zh) | 一组合成伊伐布雷定的中间体化合物及其应用 | |
| CN104829492A (zh) | 一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法 | |
| CN104910068A (zh) | 一种2-氰基异烟酸酰肼1.5对甲苯磺酸盐的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150819 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |