CN106543206B - 一种头孢类二聚体化合物的制备方法 - Google Patents
一种头孢类二聚体化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公布了一种头孢类二聚体化合物的制备方法,即头孢类化合物与制备的Vilsmeier试剂在有机溶剂中反应,后处理纯化,得到头孢类二聚体化合物。该方法反应条件温和、反应试剂低毒高效,应用该方法可以合成很多三、四代头孢菌素中的二聚物,为头孢类药物的安全性进行充分的研究,对我国头孢类药物的更新换代具有极大的促进作用,具有实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医药化工合成技术领域,具体涉及一种头孢类二聚体的制备方法。
背景技术
头孢类药物对温度、湿度比较敏感,在该药物的各个流通环节中,都有可能致使头孢类药物的杂质变大,影响药物的疗效和安全性,其中头孢类二聚体化合物是头孢类药物中极其重要的一类杂质,是头孢类药物产生过敏反应的原因,在头孢类药物研发、生成过程中应该对其进行充分的研究。
与头孢类药物研究相比较,关于对头孢类二聚体杂质的化学合成方法报道较少,现亟待需要一种化学合成方法对该类杂质进行合成,以便对该杂质的安全性进行充分的研究,为头孢类药物的研发和生产提供依据。
结合头孢类药物的制备工艺和相关文献,头孢类二聚体化合物的合成大致有两种方法:方法一:控制头孢类药物的制备工艺条件,让头孢类二聚体化合物进行较大的转化,然后通过制备纯化获得该杂质;但该方法中,反应条件一般通过高温、光照等剧烈的反应条件,致使生成的产物含有较多的杂质,目标产物纯化困难;即使能够制备纯化,但纯化得到的头孢类二聚体化合物的纯化也较低;方法二:文献报道含有氨基官能团的简单化合物与甲醛反应,生成相应二聚体,如文献J.Heterocyclic Chem.43,791,2006.报道了二氨基嘧啶与甲醛在甲酸的催化下生成相应的二聚物;文献Chinese ChemicalLetters.23,1254-1258,2012.报道了苯胺与甲醛进行缩合生成相应的二聚物;文献J.HeterocyclicChem.11,937-942,1974.报道了脂肪族仲胺与甲醛进行缩合,生成相应的二聚物;我们参考该类文献,将头孢类药物与甲醛在酸催化下进行缩合,通过液相监控,反应液中有该化合物的生成(有关纯度20%),但是该化合物相对保留时间附近有其他很多杂质,我们对该混合物进行制备纯化,发现纯化后纯度较低,纯化过程有一定的难度。由于头孢类化合物对反应条件比较敏感,我们考虑在温和的反应条件下进行反应制备该类杂质,本发明中,我们通过头孢类化合物(I)与Vilsmeier(II)试剂进行反应制备头孢类二聚体化合物。
发明内容
针对头孢类二聚体化合物制备方法存在的问题,本发明的目的在于提供一种反应条件温和、反应选择性好、易于纯化的头孢类二聚体化合物的制备方法。
本发明的技术方案如下:
本发明以结构式(I)所示的头孢类化合物与结构式(II)所示的Vilsmeier试剂为原料,在有机溶剂A中进行反应,反应结束经后处理纯化后得到结构式(III)所示的头孢类二聚体化合物;反应路线如下:
其中结构式(I)、(III)中R1、R2以及相应头孢化合物的对应关系如下:
本发明中的Vilsmeier试剂由结构如双-(三氯甲基)碳酸酯(IV)或三氯氧磷(V)或二氯亚砜(VI)和结构如所示的N,N-二甲基甲酰胺(VII)制得;反应路线如下:
其中头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的摩尔投料量比为1:1.0~5.0;优选的头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的摩尔投料量比为1:1.2~3.6。
头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的反应温度为-10~60℃;反应时间为0.5h~20h;优选的头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的反应温度优选为0~35℃;反应时间优选为2h~12h。
本发明中有机溶剂A为苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、吡啶、乙醚、石油醚、1,4-二氧六烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种溶剂;有机溶剂A优选为1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一种。
本发明中的反应后处理纯化方法为:向反应液中加入有机溶剂B和水,用碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.0~8.0,分液,有机相依次用碳酸氢钠溶液洗、饱和食盐水洗、水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化。
其中后处理有机溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中溶剂的一种;碳酸氢钠溶液的浓度为2%~6%。
该反应过程的反应机理如下:
首先,头孢类化合物(I)中氨基亲核进攻Vilsmeier试剂(II),生成中间体(IV);另一分子头孢类化合物(I)中氨基接着亲核进攻生成的中间体(IV)生成中间体(V);然后中间体(V)脱去二甲胺,生成中间体(VI),然后通过氢离子的转移生成目标产物(III)。
本发明与现有技术相比其有益效果体现在:
(1)头孢类化合物与制备的Vilsmeier试剂反应制备头孢类二聚体化合物,反应条件温和、原料易得,副反应少,操作简便,所得产物纯度高,易于纯化;
(2)该方法反应过程中使用低毒高效的反应试剂,避免了使用具有遗传毒性的甲醛为反应原料,消除了现有类似方法中安全隐患大的问题;
(3)本发明中头孢类二聚体化合物的制备方法,是一种新的方法,应用该方法可以合成很多三代、四代头孢菌素中相应的二聚物,在药物研发过程中可以对头孢类药物的安全性进行充分的研究,为头孢类药物的研发、生产、流通提供依据;同时,为我国头孢类药物的更新换代具有极大的促进作用,具有实施价值和社会经济效益。
具体实施方式:
以下结合具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此。
实施例1:头孢妥仑匹酯二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.24g(0.8mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入50ml N,N-二甲基甲酰胺的反应液中,控温5℃制备2.4mmolVilsmeier试剂;
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌30min,加入1.24g(2.0mmol)头孢妥仑匹酯原料药,控温0℃反应12小时;然后,向反应液中加入40ml二氯甲烷和100ml水,用2%碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.0,分液,有机相依次用40ml 2%碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=20:1的混合溶剂,得到头孢妥仑匹酯二聚体化合物,0.4g淡白色固体,收率32.3%,HPLC:97%。
实施例2:头孢泊肟酯二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.36g(1.2mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入0.27g(3.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml二氯甲烷的反应液中,控温5℃,制备3.6mmolVilsmeier试剂;
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌30min,加入0.56g(1mmol)头孢泊肟酯酯原料药,控温15℃反应5小时。然后,向反应液中加入40ml氯仿和100ml水,用6%碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.0,分液,有机相依次用40ml 2%碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=10:1的混合溶剂,得到头孢泊肟酯二聚体化合物,0.16g淡白色固体,收率28.5%,HPLC:95%。
实施例3:头孢噻肟二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.20g(0.67mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在3℃分批加入0.16g(2.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml 1,2-二氯乙烷的反应液中,控温2℃,制备2.0mmolVilsmeier试剂;
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌30min,加入0.90g(2.0mmol)头孢噻肟原料药,控温35℃反应2小时。然后,向反应液中加入80ml乙酸乙酯和100ml水,用4%碳酸氢钠溶液调溶液的pH到8.0,分液,有机相依次用80ml 2%碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=4:1的混合溶剂,得到头孢噻肟二聚体化合物,0.32.6g淡白色固体,收率35.8%,HPLC:95.5%。
实施例4:头孢吡肟二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.30g(1.0mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入0.22g(3.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml乙腈的反应液中,控温10℃,制备3.0mmol Vilsmeier试剂;
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌60min,加入1.2g(2.0mmol)头孢吡肟原料药,控温30℃反应6小时。然后,向反应液中加入80ml氯仿和100ml水,用2%碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.5,分液,有机相相依次用80ml 2%碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯:石油醚=10:1),得到头孢吡肟二聚体化合物,0.43g淡白色固体,收率35.2%,HPLC:96.5%。
实施例5:头孢特仑新戊酯二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.50g(1.7mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入0.38g(5.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml四氢呋喃的反应液中,控温15℃,制备5.0mmolVilsmeier试剂;
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌20min,加入0.59g(1.0mmol)头孢特仑新戊酯原料药,控温15℃反应10小时。然后,向反应液中加入40ml二氯甲烷和100ml水,用2%碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.5,分液,有机相相依次用40ml 2%碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=10:1的混合溶剂,得到头孢特仑新戊酯二聚体化合物,0.25g固体,收率42.0%。
实施例6:头孢他美酯二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.36g(1.2mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在5℃分批加入0.44g(6.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺和60ml 1,4-二氧六环的反应液中,控温5℃,制备3.6mmolVilsmeier试剂;
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌30min,加入0.55g(1mmol)头孢他美酯原料药,控温20℃反应4小时。然后,向反应液中加入40ml二氯甲烷和100ml水,用6%碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.5,分液,有机相依次用40ml 2%碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚=4:1的混合溶剂,得到头孢他美酯二聚体化合物,0.25g固体,收率44.6%。
实施例7:头孢曲松二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.55g(3.6mmol)三氯氧磷在0℃加入50mlN,N-二甲基甲酰胺反应液中,控温5℃,制备3.6mmol Vilsmeier试剂;
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌45min,加入0.67g(1mmol)头孢曲松原料药,控温10℃反应8小时。然后,向反应液中加入80ml乙酸乙酯和100ml水,用6%碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.8,分液,有机相依次用40ml 2%碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化,洗脱剂为二氯甲烷:甲醇=10:1的混合溶剂,得到头孢曲松二聚体化合物,0.20g固体,收率29.5%。
实施例8:头孢匹罗二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.43g(3.6mmol)二氯亚砜在5℃加入0.27g(3.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml二氯甲烷的反应液中,控温15℃,制备3.6mmol Vilsmeier试剂;
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌15min,加入0.52g(1mmol)头孢匹罗原料药,控温60℃反应0.5小时。然后,向反应液中加入40ml乙酸乙酯和100ml水,用5%碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.5,分液,有机相依次用40ml 2%碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化为洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=1:1的混合溶剂,得到头孢匹罗二聚体化合物,0.19g固体,收率35.8%。
实施例9:头孢噻利二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.43g(3.6mmol)二氯亚砜在5℃加入0.27g(3.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml二氯甲烷的反应液中,控温15℃,制备3.6mmol Vilsmeier试剂;
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌15min,加入0.52g(1mmol)头孢噻利原料药,控温-10℃反应20小时。然后,向反应液中加入40ml乙酸乙酯和100ml水,用5%碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.5,分液,有机相依次用40ml 2%碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=1:2的混合溶剂,得到头孢噻利二聚体化合物,0.11g固体,收率21.2%。
Claims (5)
1.一种头孢类二聚体化合物的制备方法,其特征在于,以结构式(I)所示的头孢类化合物与结构式(II)所示的Vilsmeier试剂为原料,在有机溶剂A中进行反应,反应结束经后处理纯化后得到结构式(III)所示的头孢类二聚体化合物;反应路线如下:
其中结构式(I)、(III)中R1、R2以及相应头孢化合物的对应关系如下:
所述头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的摩尔投料量比为1:1.0~5.0;
所述头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的反应温度为-10~60℃;反应时间为0.5h~20h;
所述的有机溶剂A为1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法,其特征在于,
所述的Vilsmeier试剂由结构如双-(三氯甲基)碳酸酯(IV)或三氯氧磷(V)或二氯亚砜(VI)和结构如所示的N,N-二甲基甲酰胺(VII)制得;反应路线如下:
3.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法,其特征在于,头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的摩尔投料量比优选为1:1.2~3.6。
4.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法,其特征在于,头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的反应温度优选为0~35℃;反应时间优选为2h~12h。
5.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法,其特征在于,所述的反应后处理纯化方法为:向反应液中加入有机溶剂B和水,用碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.0~8.0,分液,有机相依次用碳酸氢钠溶液洗、饱和食盐水洗、水洗,有机相减压浓缩,柱层析纯化;
所述有机溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中溶剂的一种;所述碳酸氢钠溶液的浓度为2%~6%。
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