JPH0730063B2 - ラニチジン又はその酸付加塩の製造方法 - Google Patents
ラニチジン又はその酸付加塩の製造方法Info
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- JPH0730063B2 JPH0730063B2 JP61224067A JP22406786A JPH0730063B2 JP H0730063 B2 JPH0730063 B2 JP H0730063B2 JP 61224067 A JP61224067 A JP 61224067A JP 22406786 A JP22406786 A JP 22406786A JP H0730063 B2 JPH0730063 B2 JP H0730063B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
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- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はラニチジン又はその酸付加塩の製造方法に関
し、また、本発明はラニチジンを製造するための中間体
及びかかる中間体を製造するための中間体に関する。
し、また、本発明はラニチジンを製造するための中間体
及びかかる中間体を製造するための中間体に関する。
従来の技術 ラニチジンは、体系的命名法では、Ｎ−〔２−〔〔〔５
−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1
−エテンジアミンと呼ばれ、次の構造式（Ｉ） を有する既知の化合物である。この化合物は、選択的な
ヒスタミンH2拮抗剤として強力な作用を有し、特に、胃
潰瘍及び十二指腸潰瘍に対する重要な薬剤として知られ
ている。
−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1
−エテンジアミンと呼ばれ、次の構造式（Ｉ） を有する既知の化合物である。この化合物は、選択的な
ヒスタミンH2拮抗剤として強力な作用を有し、特に、胃
潰瘍及び十二指腸潰瘍に対する重要な薬剤として知られ
ている。
かかるラニチジンに関する最初の文献は英国特許第1,56
5,966号明細書であつて、これはまた、ラニチジン及び
関連化合物の多数の製造方法について記載している。そ
れらは、容易に入手し得る原料から一連の工程と煩瑣な
精製方法を必要とし、しかも収率が低い。
5,966号明細書であつて、これはまた、ラニチジン及び
関連化合物の多数の製造方法について記載している。そ
れらは、容易に入手し得る原料から一連の工程と煩瑣な
精製方法を必要とし、しかも収率が低い。
従つて、その後、ラニチジンの製造について、幾つかの
改善された方法が提案されている。これらのなかで特に
重要なものについて、以下に説明する。
改善された方法が提案されている。これらのなかで特に
重要なものについて、以下に説明する。
米国特許第4,497,961号明細書は、式（Ａ） で表わされるチオールを式（Ｂ） （式中、Ｌは脱離基であり、好ましくはハロゲンであ
る。） で表わされるアルキル化剤と反応させる方法を記載して
いる。この方法において、上記チオールに基づく収率は
20〜30％程度とみられ、従つて、容易に入手し得るフラ
ン誘導体に基づく収率は非常に低いものとみられる。
る。） で表わされるアルキル化剤と反応させる方法を記載して
いる。この方法において、上記チオールに基づく収率は
20〜30％程度とみられ、従つて、容易に入手し得るフラ
ン誘導体に基づく収率は非常に低いものとみられる。
米国特許第4,440,938号明細書は、前記チオール（Ａ）
と式（Ｃ） で表わされるアジリジン化合物（エチレンイミン化合
物）との反応によるラニチジンの製造方法を記載してお
り、また、英国特許第2,075,980号明細書も、前記
（Ａ）と（Ｃ）との反応によつてラニチジンを製造する
方法や、或いは（Ａ）と（Ｃ）とにおいてメチル基が結
合している窒素原子が他の異なる基で置換されている類
似の化合物を反応させることによつて、関連化合物を製
造する方法を記載している。この英国特許によれば、上
記反応による収率は高く、ラニチジン製造の上記最終反
応工程における収率は、通常、80％以上であるとされて
いる。
と式（Ｃ） で表わされるアジリジン化合物（エチレンイミン化合
物）との反応によるラニチジンの製造方法を記載してお
り、また、英国特許第2,075,980号明細書も、前記
（Ａ）と（Ｃ）との反応によつてラニチジンを製造する
方法や、或いは（Ａ）と（Ｃ）とにおいてメチル基が結
合している窒素原子が他の異なる基で置換されている類
似の化合物を反応させることによつて、関連化合物を製
造する方法を記載している。この英国特許によれば、上
記反応による収率は高く、ラニチジン製造の上記最終反
応工程における収率は、通常、80％以上であるとされて
いる。
しかし、上記二つの出発物質がかなりによい収率にて得
ることができるとされているとしても、上記方法は、ア
ジリジン化合物（Ｃ）を用いるので、工業的な方法とし
ては不適当である。アジリジン類は、一般に、低濃度で
あつても突然変異的に発癌的に作用する極めて有毒であ
り、且つ、非常に活性な物質である。工業的にかかる物
質を製造し、使用することは、非常に危険であり、費用
のかかる安全対策や管理対策を必要とする。
ることができるとされているとしても、上記方法は、ア
ジリジン化合物（Ｃ）を用いるので、工業的な方法とし
ては不適当である。アジリジン類は、一般に、低濃度で
あつても突然変異的に発癌的に作用する極めて有毒であ
り、且つ、非常に活性な物質である。工業的にかかる物
質を製造し、使用することは、非常に危険であり、費用
のかかる安全対策や管理対策を必要とする。
また、ヨーロッパ特許明細書55,626B1号によつて、化学
構造（Ｄ） （式中、ＲはC1〜C6のアルキル基である。）を有する化
合物を高温にて大過剰のニトロメタンと反応させること
によるラニチジンの製造が既に知られている。この方法
は、チオールの生成が少ない点で有利であるとされてい
るが、明細書の実施例によれば、収率は低く、精々20％
である。更に、ニトロメタンの使用は、かかる条件の下
では爆発のおそれがあるので、上記の方法は、工業的な
方法としては適当ではない。
構造（Ｄ） （式中、ＲはC1〜C6のアルキル基である。）を有する化
合物を高温にて大過剰のニトロメタンと反応させること
によるラニチジンの製造が既に知られている。この方法
は、チオールの生成が少ない点で有利であるとされてい
るが、明細書の実施例によれば、収率は低く、精々20％
である。更に、ニトロメタンの使用は、かかる条件の下
では爆発のおそれがあるので、上記の方法は、工業的な
方法としては適当ではない。
ヨーロッパ特許明細書第59,082A1号には、式（Ｅ） を有する１−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕−Ｎ−メチル−２−ニトロ
エタンアミンをアジリジンと反応させることによるニチ
ジンの製造が記載されている。明細書の実施例によれ
ば、この方法による収率は、35〜45％の範囲であるが、
しかし、極めて有毒で発癌性のアジリジンを使用するの
で、この方法は、工業的に採用するには不適当である。
２−フラニルメチル〕チオ〕−Ｎ−メチル−２−ニトロ
エタンアミンをアジリジンと反応させることによるニチ
ジンの製造が記載されている。明細書の実施例によれ
ば、この方法による収率は、35〜45％の範囲であるが、
しかし、極めて有毒で発癌性のアジリジンを使用するの
で、この方法は、工業的に採用するには不適当である。
更に、ヨーロッパ特許明細書第64,869A1号には、５−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フランメタノール
と下記式（Ｆ） を有するジスルフイドとからのラニチジンの製造が記載
されている。この方法による利点は、低廉で且つ容易に
入手し得る出発物質を用いる点にあるとされており、事
実、シスタミンから誘導される上記構造式（Ｆ）を有す
るジスルフイドは、純度の高い結晶として容易に単離す
ることができる。しかしながら、この利点は、上記方法
による収率が極めて低いことによつて、完全に消し去ら
れる。即ち、上記ヨーロッパ特許明細書における実施例
１の最終工程においては、３％（フラン誘導体に基づ
く。）の収率にて固体物質を得、実施例２では12％の収
率にて抽状物質を得ている。
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フランメタノール
と下記式（Ｆ） を有するジスルフイドとからのラニチジンの製造が記載
されている。この方法による利点は、低廉で且つ容易に
入手し得る出発物質を用いる点にあるとされており、事
実、シスタミンから誘導される上記構造式（Ｆ）を有す
るジスルフイドは、純度の高い結晶として容易に単離す
ることができる。しかしながら、この利点は、上記方法
による収率が極めて低いことによつて、完全に消し去ら
れる。即ち、上記ヨーロッパ特許明細書における実施例
１の最終工程においては、３％（フラン誘導体に基づ
く。）の収率にて固体物質を得、実施例２では12％の収
率にて抽状物質を得ている。
以上に述べた方法においては、出発物質として２−置換
−５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フランが用いられ
ており、その後の反応によつてニトロメチレン基が結合
されている分子の一部が完成されるものである。しか
し、米国特許第4,399,294号明細書には、式（Ｇ） で表わされるアルデヒドをジメチルアミン及びMe2NCH2-
基を導入するための還元的アルキル化を行ない得るアル
キル化剤によつて処理することによるラニチジンの製造
が記載されている。しかし、上記アルデヒド（Ｇ）は、
複雑な反応工程を経て、構造式（Ｈ） をもつ２−〔（アミノエチル）チオール〕メチルフラン
から誘導されるものである。この方法による利点がいず
れにあるかは上記明細書に説明されていないが、いずれ
にしても、実施例から判断して、最終工程における収率
が非常に低く、しかも、出発物質である上記アルデヒド
は、化合物（Ｈ）からアミノ基をフタルイミド基によつ
て保護しつつ、５工程を経て製造される。従つて、上記
方法は、商業的規模でラニチジンを製造するための方法
としては不適当である。
−５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フランが用いられ
ており、その後の反応によつてニトロメチレン基が結合
されている分子の一部が完成されるものである。しか
し、米国特許第4,399,294号明細書には、式（Ｇ） で表わされるアルデヒドをジメチルアミン及びMe2NCH2-
基を導入するための還元的アルキル化を行ない得るアル
キル化剤によつて処理することによるラニチジンの製造
が記載されている。しかし、上記アルデヒド（Ｇ）は、
複雑な反応工程を経て、構造式（Ｈ） をもつ２−〔（アミノエチル）チオール〕メチルフラン
から誘導されるものである。この方法による利点がいず
れにあるかは上記明細書に説明されていないが、いずれ
にしても、実施例から判断して、最終工程における収率
が非常に低く、しかも、出発物質である上記アルデヒド
は、化合物（Ｈ）からアミノ基をフタルイミド基によつ
て保護しつつ、５工程を経て製造される。従つて、上記
方法は、商業的規模でラニチジンを製造するための方法
としては不適当である。
発明が解決しようとする問題点 それ故に、容易に入手し得る出発物質から技術的に簡単
な反応工程にて高い収率で且つ高い純度で、しかも複雑
な精製工程を要せずして、ラニチジンを製造することが
できる工業的に採用し得る方法が強く要請されている。
な反応工程にて高い収率で且つ高い純度で、しかも複雑
な精製工程を要せずして、ラニチジンを製造することが
できる工業的に採用し得る方法が強く要請されている。
本発明は、かかる要請に応えるラニチジンの製造方法を
提供することを目的とする。
提供することを目的とする。
問題点を解決するための手段 本発明の方法による前記式（Ｉ）で表わされるラニチジ
ン又はその酸付加塩の製造方法は、式（Ｖ） で表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミンを有機溶剤
中、例えばジメチルホルムアミド中にてジメチルアミン
及び一般式（VI） （式中、Halは臭素又は塩素を示し。） で表わされるN,N−（ジメチルアミノ）トリフエニルホ
スホニウムハライドと反応させてラニチジンを得、その
後、ラニチジンを必要に応じてその酸付加塩に変換する
ことを特徴とする。
ン又はその酸付加塩の製造方法は、式（Ｖ） で表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミンを有機溶剤
中、例えばジメチルホルムアミド中にてジメチルアミン
及び一般式（VI） （式中、Halは臭素又は塩素を示し。） で表わされるN,N−（ジメチルアミノ）トリフエニルホ
スホニウムハライドと反応させてラニチジンを得、その
後、ラニチジンを必要に応じてその酸付加塩に変換する
ことを特徴とする。
本発明による方法は、以下の反応スキームＡに示され
る。この反応スキームはまた、本発明の方 法において必要とされる中間体であつて、従来、知られ
ていない新規化合物（IV）及び（Ｖ）の製造をも示す。
る。この反応スキームはまた、本発明の方 法において必要とされる中間体であつて、従来、知られ
ていない新規化合物（IV）及び（Ｖ）の製造をも示す。
出発物質である５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メ
チル〕−２−フランメタノール（II）は、米国特許第4,
233,302号明細書によつて既に知られており、そこで
は、この化合物は、２−〔〔（５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−フラニルメチル〕チオ〕エタンアミンと呼ば
れている。この化合物は、従来、ラニチジンの製造のた
めに用いられたことがなく、物理的なデータは知られて
いない。上記米国特許明細書中の実施例4Dによれば、上
記化合物は、フルフリルメルカプタンから４工程を経て
低い収率（21％）にて製造される。しかし、下記の反応
スキームＢに示すように、今や、その化合物が、異なる
方法によつて、商業的に入手し得る５−〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕−２−フランメタノールから高い収率
（81％）にて得ることができることが見いだされた。
チル〕−２−フランメタノール（II）は、米国特許第4,
233,302号明細書によつて既に知られており、そこで
は、この化合物は、２−〔〔（５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−フラニルメチル〕チオ〕エタンアミンと呼ば
れている。この化合物は、従来、ラニチジンの製造のた
めに用いられたことがなく、物理的なデータは知られて
いない。上記米国特許明細書中の実施例4Dによれば、上
記化合物は、フルフリルメルカプタンから４工程を経て
低い収率（21％）にて製造される。しかし、下記の反応
スキームＢに示すように、今や、その化合物が、異なる
方法によつて、商業的に入手し得る５−〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕−２−フランメタノールから高い収率
（81％）にて得ることができることが見いだされた。
化合物（II）と商業的に入手し得る1,1−ビス（メチル
チオ）−２−ニトロエチレン（IIIa）との反応は、有機
溶剤中、好ましくは、低級脂肪族アルコール若しくはア
セトニトリルのような他の低沸点極性有機溶剤中にて行
なわれ、この反応によつて化合物（IV）が70〜80％の収
率にて得られる。この反応は、好ましくは、室温から用
いる有機溶剤の沸点の間の温度で行なわれる。
チオ）−２−ニトロエチレン（IIIa）との反応は、有機
溶剤中、好ましくは、低級脂肪族アルコール若しくはア
セトニトリルのような他の低沸点極性有機溶剤中にて行
なわれ、この反応によつて化合物（IV）が70〜80％の収
率にて得られる。この反応は、好ましくは、室温から用
いる有機溶剤の沸点の間の温度で行なわれる。
この後の化合物（IV）とメチルアミンとの反応は、例え
ば、低級アルコールやニトリル等のような有機溶剤中に
て穏やかな温度条件下、好ましくは０〜100℃の温度に
て進行する。特に、エタノール、メタノール及びアセト
ニトリルが好適であることが見いだされた。化合物
（Ｖ）は高収率（90％以上）にて得られる。この方法
は、工業的な方法として好適である。
ば、低級アルコールやニトリル等のような有機溶剤中に
て穏やかな温度条件下、好ましくは０〜100℃の温度に
て進行する。特に、エタノール、メタノール及びアセト
ニトリルが好適であることが見いだされた。化合物
（Ｖ）は高収率（90％以上）にて得られる。この方法
は、工業的な方法として好適である。
驚くべきことには、化合物（Ｖ）は、本発明に従つて、
比較的穏やかな条件（約90℃）下に有機溶剤（例えば、
ジメチルホルムアミド）中にて、N,N−（ジメチルアミ
ノ）トリフエニルホスホニウム塩とジメチルアミンとで
処理することによつて、50〜70％の高収率にてラニチジ
ン（Ｉ）に変換されることが見いだされた。本発明の方
法によれば、ラニチジンは、高い純度にて遊離の塩基と
して得ることができ、また、所望な場合には、ラニチジ
ンは、酸によつて塩酸塩のような塩に変換される。
比較的穏やかな条件（約90℃）下に有機溶剤（例えば、
ジメチルホルムアミド）中にて、N,N−（ジメチルアミ
ノ）トリフエニルホスホニウム塩とジメチルアミンとで
処理することによつて、50〜70％の高収率にてラニチジ
ン（Ｉ）に変換されることが見いだされた。本発明の方
法によれば、ラニチジンは、高い純度にて遊離の塩基と
して得ることができ、また、所望な場合には、ラニチジ
ンは、酸によつて塩酸塩のような塩に変換される。
本発明の反応において用いられる試薬又は反応物（VI）
は、トリフエニルホスフインを例えばジメチルホルムア
ミドのような有機溶剤に溶解した後、これに塩素又はよ
り好ましくは臭素を加え、最後にジメチルアミンを過剰
量加えることによつて、その場で（in situ）、又は貯
蔵し得る溶液として調製することができる。
は、トリフエニルホスフインを例えばジメチルホルムア
ミドのような有機溶剤に溶解した後、これに塩素又はよ
り好ましくは臭素を加え、最後にジメチルアミンを過剰
量加えることによつて、その場で（in situ）、又は貯
蔵し得る溶液として調製することができる。
先行する反応工程と同様に、反応工程（iii）も工業的
製造に適し、そして全反応工程は、化合物（II）に基づ
いて、約50％の全収率にてラニチジンを製造することを
可能とする。
製造に適し、そして全反応工程は、化合物（II）に基づ
いて、約50％の全収率にてラニチジンを製造することを
可能とする。
従来、ジメチルアミノトリフエニルホスホニウム塩とジ
メチルアミンとを用いて、穏やかな加熱によつてアルコ
ール類をジメチルアミノ化合物に変換することは知られ
ていないので、以上に述べたように、中間体（Ｖ）を穏
やかな反応条件下に高い収率にてラニチジン（Ｉ）に変
換し得ることは、非常に驚くべきことである。
メチルアミンとを用いて、穏やかな加熱によつてアルコ
ール類をジメチルアミノ化合物に変換することは知られ
ていないので、以上に述べたように、中間体（Ｖ）を穏
やかな反応条件下に高い収率にてラニチジン（Ｉ）に変
換し得ることは、非常に驚くべきことである。
また、反応において、中間体がその水酸基においてのみ
反応し、予期される如くに、多数の活性な基を有する分
子の他の側鎖において反応しないことも、驚くべきこと
である。
反応し、予期される如くに、多数の活性な基を有する分
子の他の側鎖において反応しないことも、驚くべきこと
である。
本発明の方法における特に有利な点は、用いるすべての
出発物質が低廉であり、それらが最終化合物の一部を形
成しない限りは、それらが容易に再生されることである
（例えば、トリフエニルホスフイン）。
出発物質が低廉であり、それらが最終化合物の一部を形
成しない限りは、それらが容易に再生されることである
（例えば、トリフエニルホスフイン）。
本発明は、更に、本発明の方法のための出発物質、即
ち、構造式（Ｖ）で表わされる化合物、Ｎ−〔２−
〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1
−エテンジアミンに関する。
ち、構造式（Ｖ）で表わされる化合物、Ｎ−〔２−
〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1
−エテンジアミンに関する。
この化合物は、新規な化合物である。
更にまた、本発明は、構造式（IV） で表わされる新規化合物、Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒド
ロキシメチル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミンに関
し、この化合物は、化合物（Ｖ）のための出発物質をな
す。
ロキシメチル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミンに関
し、この化合物は、化合物（Ｖ）のための出発物質をな
す。
発明の効果 本発明の方法によれば、以上のように、前記式（Ｖ）で
表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）
−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチ
ル−２−ニチロ−1,1−エテンジアミンを例えばジメチ
ルホルムアミドのような有機溶剤中にてジメチルアミン
及び式（VI）で表わされるN,N−（ジメチルアミノ）ト
リフエニルホスホニウムハライドと反応させることによ
つて、ラニチジンを製造することができる。
表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）
−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチ
ル−２−ニチロ−1,1−エテンジアミンを例えばジメチ
ルホルムアミドのような有機溶剤中にてジメチルアミン
及び式（VI）で表わされるN,N−（ジメチルアミノ）ト
リフエニルホスホニウムハライドと反応させることによ
つて、ラニチジンを製造することができる。
上記出発物質（Ｖ）は、既に知られており、且つ、容易
に入手し得る物質から短い反応工程にて高収率て得るこ
とができる。従つて、本発明の方法によれば、容易に入
手し得る原料物質から工業的に簡単な反応工程にてラニ
チジンの全合成を行なうことができ、しかも、複雑な精
製工程の必要なしに、高純度のラニチジンを高収率で製
造することができる。ラニチジンは、必要に応じてその
酸付加塩に変換される。
に入手し得る物質から短い反応工程にて高収率て得るこ
とができる。従つて、本発明の方法によれば、容易に入
手し得る原料物質から工業的に簡単な反応工程にてラニ
チジンの全合成を行なうことができ、しかも、複雑な精
製工程の必要なしに、高純度のラニチジンを高収率で製
造することができる。ラニチジンは、必要に応じてその
酸付加塩に変換される。
更に、本発明によれば、本発明の方法に従つてラニチジ
ンを製造するための出発物質であつて、新規化合物であ
る前記式（Ｖ）で表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒ
ドロキシメチル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミ
ンと、この化合物（Ｖ）を製造するための出発物質であ
つて、新規化合物てある前記式（IV）で表わされるＮ−
〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−ニ
トロエテンアミンが提供される。
ンを製造するための出発物質であつて、新規化合物であ
る前記式（Ｖ）で表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒ
ドロキシメチル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミ
ンと、この化合物（Ｖ）を製造するための出発物質であ
つて、新規化合物てある前記式（IV）で表わされるＮ−
〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニ
ル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−ニ
トロエテンアミンが提供される。
実施例 以下に本発明の方法を実施例８〜10に基づいてより詳細
に説明する。実施例１〜７は、出発物質及び中間体の製
造を説明するものである。
に説明する。実施例１〜７は、出発物質及び中間体の製
造を説明するものである。
実施例１ ５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N−トリメチル−２−
フランメタンアミニウムブロミド（ａ）の製造 臭化メチル（38g、400mmol）のアセトン（100ml）溶液
を５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フランメタ
ノール（52.2g、336mmol）のアセトン（300ml）溶液に3
0分を要して20〜30℃の温度で滴下した。その後、25℃
で更に１時間反応させた後、生成した結晶を濾別し、ア
セトンにて洗浄した。60℃で乾燥して、標記化合物
（ａ）81.4gを白色結晶として得た（収率97％）。融点1
51〜153℃。
フランメタンアミニウムブロミド（ａ）の製造 臭化メチル（38g、400mmol）のアセトン（100ml）溶液
を５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フランメタ
ノール（52.2g、336mmol）のアセトン（300ml）溶液に3
0分を要して20〜30℃の温度で滴下した。その後、25℃
で更に１時間反応させた後、生成した結晶を濾別し、ア
セトンにて洗浄した。60℃で乾燥して、標記化合物
（ａ）81.4gを白色結晶として得た（収率97％）。融点1
51〜153℃。
元素分析（C9H16BrNO2として） 計算値 Ｃ 43.21,H 6.45,Br 31.95,N 5.60 測定値 Ｃ 43.11,H 6.45,Br 32.00,N 5.46％ ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−フ
ランメタノール（II）の製造 ５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N−トリメチル−２−
フランメタンアミニウムブロミド（ａ）（100.0g、400m
mol）、システアミン（cysteamine、β−メルカプトエ
チルアミン）塩酸塩（48.0g、420mmol）及び85％水酸化
カリウム粉末（52.8g、800mmol）を１−ブタノール／ト
ルエン（混合比1:1）（600ml）に懸濁させ、窒素下に18
時還流加熱した。25℃に冷却後、懸濁液を（１）水（16
0ml）、（２）25％塩化ナトリウム水溶液（160ml）にて
洗浄した。有機相を水流ポンプを用いて蒸発させ、その
後、残渣をメタノール（150ml）に溶解させ、次いで、
シユウ酸二水和物（50.4g、400mmol）のメタノール（60
0ml）溶液に室温で溶解させた。生成した結晶を濾別
し、メタノールで洗浄し、乾燥して、化合物（II）のシ
ユウ酸塩をやや黄色がかつた白色の結晶性生成物として
収量91.5g（収率83％）で得た。純度（HLPC）95％、融
点137〜138℃（分解）。メタノールから再結晶して、融
点140〜141℃の精製品を得た。
ランメタノール（II）の製造 ５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N−トリメチル−２−
フランメタンアミニウムブロミド（ａ）（100.0g、400m
mol）、システアミン（cysteamine、β−メルカプトエ
チルアミン）塩酸塩（48.0g、420mmol）及び85％水酸化
カリウム粉末（52.8g、800mmol）を１−ブタノール／ト
ルエン（混合比1:1）（600ml）に懸濁させ、窒素下に18
時還流加熱した。25℃に冷却後、懸濁液を（１）水（16
0ml）、（２）25％塩化ナトリウム水溶液（160ml）にて
洗浄した。有機相を水流ポンプを用いて蒸発させ、その
後、残渣をメタノール（150ml）に溶解させ、次いで、
シユウ酸二水和物（50.4g、400mmol）のメタノール（60
0ml）溶液に室温で溶解させた。生成した結晶を濾別
し、メタノールで洗浄し、乾燥して、化合物（II）のシ
ユウ酸塩をやや黄色がかつた白色の結晶性生成物として
収量91.5g（収率83％）で得た。純度（HLPC）95％、融
点137〜138℃（分解）。メタノールから再結晶して、融
点140〜141℃の精製品を得た。
元素分析（C10H15NO6Sとして） 計算値 Ｃ 43.31,H 5.45,N 5.05,S 11,57 測定値 Ｃ 43.21,H 5.42,N 5.08,S 11.65％ 標記化合物（II）の遊離塩基としての単離 上記（II）のシユウ酸塩（55.4g、200mmol）を水（350m
l）と１−ブタノール／トルエン（混合比1/1）（250m
l）に加え、これに粒状水酸化カリウム（30g、450mmo
l）を加えた。生成した相を分離させ、水性相を１−ブ
タノール／トルエン（混合比1/1）（250ml）にて抽出し
た。有機相を合体し、水流ポンプにて蒸発させ、これに
よつて化合物（II）37.4gを薄いレモン色の油状物とし
て得た。
l）と１−ブタノール／トルエン（混合比1/1）（250m
l）に加え、これに粒状水酸化カリウム（30g、450mmo
l）を加えた。生成した相を分離させ、水性相を１−ブ
タノール／トルエン（混合比1/1）（250ml）にて抽出し
た。有機相を合体し、水流ポンプにて蒸発させ、これに
よつて化合物（II）37.4gを薄いレモン色の油状物とし
て得た。
実施例２ Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミン（IV）の製造 化合物（II）（37.4g、200mmol）のアセトニトリル（60
ml）溶液を還流下に60分を要して、1,1−ビス（メチル
チオ）−２−ニトロエテン（IIIa）（33.0g、200mmol）
のアセトニトリル（300ml）溶液に滴下した。４時間還
流した後、180mlを留去した。室温で一晩攪拌し、その
後、氷浴上で２時間攪拌し、次いで、濾過し、アセトニ
トリルで洗浄し、乾燥して、標記化合物（IV）46.2g
（収率76％）をレモン色の粉末として得た。融点97〜10
0℃。
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミン（IV）の製造 化合物（II）（37.4g、200mmol）のアセトニトリル（60
ml）溶液を還流下に60分を要して、1,1−ビス（メチル
チオ）−２−ニトロエテン（IIIa）（33.0g、200mmol）
のアセトニトリル（300ml）溶液に滴下した。４時間還
流した後、180mlを留去した。室温で一晩攪拌し、その
後、氷浴上で２時間攪拌し、次いで、濾過し、アセトニ
トリルで洗浄し、乾燥して、標記化合物（IV）46.2g
（収率76％）をレモン色の粉末として得た。融点97〜10
0℃。
元素分析（C11H16N2O4S2として） 計算値 Ｃ 43.40,H 5.30,N 9.21,S 21.07 測定値 Ｃ 43.66,H 5.41,N 9.39,S 21.03％ この生成物の1H NMRスペクトルは、帰属される構造と合
致した。
致した。
実施例３ Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミン（IV）の製造 （化合物（ａ）から（II）の精製なしにて） ５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N−トリメチル−２−
フランメタンアミニウムブロミド（ａ）（25.0g、100mm
ol）、システムアミン塩酸塩（12.0g、105mmol）及び85
％水酸化カリウム粉末（13.2g、100mmol）を１−ブタノ
ール／トルエン（混合比1:1）（150ml）に懸濁させ、窒
素下に18時間還流加熱した。25℃に冷却した後、懸濁液
を（１）水（40ml）、（２）25％塩化ナトリウム水溶液
（40ml）にて洗浄した。有機相を水流ポンプを用いて蒸
発させて、粗製の化合物（II）18.5gを得た。これをア
セトニトリル（60ml）に溶解して、1,1−ビス（メチル
チオ）−２−ニトロエテン（IIIa）（16.5g、100mmol）
のアセトニトリル（150ml）溶液に還流下に90分を要し
て滴下した。更に、窒素下に５時間還流し、室温で一晩
攪拌し、氷浴中で４時間冷却し、濾過し、アセトニトリ
ルで洗浄し、乾燥して、標記化合物（IV）19.6g（化合
物（ａ）に基づく収率65％）をレモン色の粉末として得
た。融点97〜100℃。
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミン（IV）の製造 （化合物（ａ）から（II）の精製なしにて） ５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N−トリメチル−２−
フランメタンアミニウムブロミド（ａ）（25.0g、100mm
ol）、システムアミン塩酸塩（12.0g、105mmol）及び85
％水酸化カリウム粉末（13.2g、100mmol）を１−ブタノ
ール／トルエン（混合比1:1）（150ml）に懸濁させ、窒
素下に18時間還流加熱した。25℃に冷却した後、懸濁液
を（１）水（40ml）、（２）25％塩化ナトリウム水溶液
（40ml）にて洗浄した。有機相を水流ポンプを用いて蒸
発させて、粗製の化合物（II）18.5gを得た。これをア
セトニトリル（60ml）に溶解して、1,1−ビス（メチル
チオ）−２−ニトロエテン（IIIa）（16.5g、100mmol）
のアセトニトリル（150ml）溶液に還流下に90分を要し
て滴下した。更に、窒素下に５時間還流し、室温で一晩
攪拌し、氷浴中で４時間冷却し、濾過し、アセトニトリ
ルで洗浄し、乾燥して、標記化合物（IV）19.6g（化合
物（ａ）に基づく収率65％）をレモン色の粉末として得
た。融点97〜100℃。
実施例４ Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミン（IV）の製造 （化合物（ａ）から（II）の精製なしにて） ナトリウム（9.20g、400mmol）をエタノール（300ml）
に溶解した。冷却した後、これにシステアミン塩酸塩
（22.8g、200mmol）を加えた後、混合物を窒素下に１時
間攪拌した。５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N−トリ
メチル−２−フランメタンアミニウムブロミド（ａ）
（50.0g、200mmol）を加えて、窒素下に20時間還流し
た。150mlに蒸発濃縮した後、沈殿した塩を20℃で濾別
した。濾液を1,1−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエ
テン（IIIa）（32.2g、195mmol）のエタノール（320m
l）溶液に還流下に２時間を要して滴下した。更に３時
間還流した後、反応混合物を室温で一晩攪拌し、０℃で
１時間攪拌した。濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し
て、標記化合物（IV）27.7g（化合物（ａ）に基づく収
率46％）を得た。融点96〜98℃。
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミン（IV）の製造 （化合物（ａ）から（II）の精製なしにて） ナトリウム（9.20g、400mmol）をエタノール（300ml）
に溶解した。冷却した後、これにシステアミン塩酸塩
（22.8g、200mmol）を加えた後、混合物を窒素下に１時
間攪拌した。５−（ヒドロキシメチル）−N,N,N−トリ
メチル−２−フランメタンアミニウムブロミド（ａ）
（50.0g、200mmol）を加えて、窒素下に20時間還流し
た。150mlに蒸発濃縮した後、沈殿した塩を20℃で濾別
した。濾液を1,1−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエ
テン（IIIa）（32.2g、195mmol）のエタノール（320m
l）溶液に還流下に２時間を要して滴下した。更に３時
間還流した後、反応混合物を室温で一晩攪拌し、０℃で
１時間攪拌した。濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し
て、標記化合物（IV）27.7g（化合物（ａ）に基づく収
率46％）を得た。融点96〜98℃。
実施例５ Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミン（Ｖ）の製造 Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミン（IV）（39.5g、130mmol）を33％の
メチルアミンのエタノール（190ml）溶液に加え、室温
で20時間攪拌した。約60mlに蒸発濃縮後、テトラヒドロ
フラン（400ml）を加えた。室温で一晩攪拌した後、濾
過し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥して、表記化
合物（Ｖ）34.6g（収率93％）を白色粉末として得た。
融点105.5〜108℃。
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミン（Ｖ）の製造 Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンアミン（IV）（39.5g、130mmol）を33％の
メチルアミンのエタノール（190ml）溶液に加え、室温
で20時間攪拌した。約60mlに蒸発濃縮後、テトラヒドロ
フラン（400ml）を加えた。室温で一晩攪拌した後、濾
過し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥して、表記化
合物（Ｖ）34.6g（収率93％）を白色粉末として得た。
融点105.5〜108℃。
元素分析（C11H17N3O4Sとして） 計算値 Ｃ 45.98,H 5.97,N 14.62,S 11.16 測定値 Ｃ 45.95,H 6.02,N 14.72,S 11.20％ この生成物の1H NMR及び13C NMRスペクトルは、帰属さ
れる構造と合致した。
れる構造と合致した。
実施例６ Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミン（Ｖ）の製造（化合物（I
I）から化合物（IV）の精製なしにて） ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−フ
ランメタノール（II）（9.35g、50mmol）のエタノール
（30ml）溶液を1,1−ビス（メチルチオ）−２−ニトロ
エテン（IIIa）（8.25g、50mmol）のエタノール（150m
l）溶液に窒素下、還流下に45分を要して加えた。更に
７時間還流した後、33％メチルアミンのメタノール（40
ml）溶液を加え、この後、反応混合物を室温で一晩攪拌
した。蒸発させた後、生成した油状物質にテトラヒドロ
フラン（100ml）を加え、室温で24時間攪拌し、テトラ
ヒドロフランで洗浄し、乾燥して、標記化合物（Ｖ）9.
80g（化合物（II）に基づく収率68％）を得た。融点98
〜104℃。HPLCによる生成物の純度は95％であつた。
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミン（Ｖ）の製造（化合物（I
I）から化合物（IV）の精製なしにて） ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−フ
ランメタノール（II）（9.35g、50mmol）のエタノール
（30ml）溶液を1,1−ビス（メチルチオ）−２−ニトロ
エテン（IIIa）（8.25g、50mmol）のエタノール（150m
l）溶液に窒素下、還流下に45分を要して加えた。更に
７時間還流した後、33％メチルアミンのメタノール（40
ml）溶液を加え、この後、反応混合物を室温で一晩攪拌
した。蒸発させた後、生成した油状物質にテトラヒドロ
フラン（100ml）を加え、室温で24時間攪拌し、テトラ
ヒドロフランで洗浄し、乾燥して、標記化合物（Ｖ）9.
80g（化合物（II）に基づく収率68％）を得た。融点98
〜104℃。HPLCによる生成物の純度は95％であつた。
実施例７ Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミン（Ｖ）の製造 ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−フ
ランメタノール（II）（2.8g、15mmol）と１−メチルチ
オ−１−メチルアミノ−２−ニトロエテン（IIIb）（2.
2g、15mmol）をエタノール（25ml）中において、窒素下
に４時間還流加熱した。10mlに蒸発濃縮し、テトラヒド
ロフラン（35ml）を加えた後、種晶を加え、０℃に冷却
した。濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥し
て、標記化合物（Ｖ）1.7g（収率37％）を白色生成物と
して得た。融点101〜105℃。
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミン（Ｖ）の製造 ５−〔〔（２−アミノエチル）チオ〕メチル〕−２−フ
ランメタノール（II）（2.8g、15mmol）と１−メチルチ
オ−１−メチルアミノ−２−ニトロエテン（IIIb）（2.
2g、15mmol）をエタノール（25ml）中において、窒素下
に４時間還流加熱した。10mlに蒸発濃縮し、テトラヒド
ロフラン（35ml）を加えた後、種晶を加え、０℃に冷却
した。濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥し
て、標記化合物（Ｖ）1.7g（収率37％）を白色生成物と
して得た。融点101〜105℃。
本発明による方法 実施例８ Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン塩酸塩（ラニチジ
ン塩酸塩）（（１）塩酸塩）の製造 臭素（13.9g、87mmol）をトリフエニルホスフイン（23.
6g、90mmol）のジメチルホルムアミド（65ml）溶液に冷
却しつつ、50分を要して加えた。得られた懸濁液に冷却
下に20〜30℃の温度でジメチルアミン（13.0g、290ml）
を30分を要して加えた。得られた溶液にＮ−〔２−
〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1
−エテンジアミン（Ｖ）（8.61g、30mmol）を加え、反
応混合物を密閉容器中にて90℃の温度で24時間加熱し
た。
２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル
−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン塩酸塩（ラニチジ
ン塩酸塩）（（１）塩酸塩）の製造 臭素（13.9g、87mmol）をトリフエニルホスフイン（23.
6g、90mmol）のジメチルホルムアミド（65ml）溶液に冷
却しつつ、50分を要して加えた。得られた懸濁液に冷却
下に20〜30℃の温度でジメチルアミン（13.0g、290ml）
を30分を要して加えた。得られた溶液にＮ−〔２−
〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−1,1
−エテンジアミン（Ｖ）（8.61g、30mmol）を加え、反
応混合物を密閉容器中にて90℃の温度で24時間加熱し
た。
冷却後、反応混合物を水流ポンプにて蒸発させ、１−ブ
タノール／トルエン（混合比1:1）（100ml）、12％塩化
ナトリウム水溶液（100ml）及び濃塩酸（約0.2ml）を加
えてpHを3.5とした。この後、水性相を１−ブタノール
／トルエン（混合比1:1）（100ml）で洗浄し、次いで、
室温で活性炭にて処理した。濾液に１−ブタノール／ト
ルエン（混合比1:1）（100ml）を加え、11N水酸化ナト
リウム水溶液（約2.6ml）にてpHを9.0に調整した。水性
相を再び１−ブタノール／トルエン（混合比1:1）で洗
浄した。有機相は12％塩化ナトリウム水溶液（100ml）
で洗浄した。有機性の抽出物を合体し、水流ポンプにて
蒸発させた後、２−プロパノールに溶解させた。得られ
た溶液をシリカゲルの層（15g）を通して濾過し、上記
濾過層を２−プロパノールでリンスした。濾液を110ml
に蒸発濃縮し、8N塩酸（約3.0ml）を加えて、pHを4.0に
した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、氷浴中で１
時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、２−プロパノー
ルで洗浄した。これを乾燥して、ラニチジン塩酸塩7.02
g（収率67％）をベージユ色の生成物として得た。融点1
35〜139℃（分解）。
タノール／トルエン（混合比1:1）（100ml）、12％塩化
ナトリウム水溶液（100ml）及び濃塩酸（約0.2ml）を加
えてpHを3.5とした。この後、水性相を１−ブタノール
／トルエン（混合比1:1）（100ml）で洗浄し、次いで、
室温で活性炭にて処理した。濾液に１−ブタノール／ト
ルエン（混合比1:1）（100ml）を加え、11N水酸化ナト
リウム水溶液（約2.6ml）にてpHを9.0に調整した。水性
相を再び１−ブタノール／トルエン（混合比1:1）で洗
浄した。有機相は12％塩化ナトリウム水溶液（100ml）
で洗浄した。有機性の抽出物を合体し、水流ポンプにて
蒸発させた後、２−プロパノールに溶解させた。得られ
た溶液をシリカゲルの層（15g）を通して濾過し、上記
濾過層を２−プロパノールでリンスした。濾液を110ml
に蒸発濃縮し、8N塩酸（約3.0ml）を加えて、pHを4.0に
した。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、氷浴中で１
時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、２−プロパノー
ルで洗浄した。これを乾燥して、ラニチジン塩酸塩7.02
g（収率67％）をベージユ色の生成物として得た。融点1
35〜139℃（分解）。
元素分析（C13H23ClN4O3Sとして） 計算値 C 44.50,H 6.61,Cl 10.11,N 15.97,S 9.14 測定値 C 44.26,H 6.67,Cl 10.26,N 16.00,S 9.13％ ジメチルホルムアミド／酢酸エチルから再結晶した生成
物は、137〜138℃（分解）で融解した。
物は、137〜138℃（分解）で融解した。
また、1H NMR及びIRスペクトルは、生成物が標品ラニチ
ジン塩酸塩と同一であることを示した。
ジン塩酸塩と同一であることを示した。
実施例９ ラニチジン塩酸塩 実施例８において、臭素（13.9g、87mmol）に代えて、
塩素（6.2g、87mmol）を用いた以外は、実施例８と同じ
方法にてラニチジン塩酸塩を得た（収率48％）。
塩素（6.2g、87mmol）を用いた以外は、実施例８と同じ
方法にてラニチジン塩酸塩を得た（収率48％）。
実施例10 ラニチジン塩酸塩 ａ）N,N−（ジメチルアミノ）トリフエニルホスホニウ
ムブロミド（VI） トリフエニルホスフイン（78.6g、300mmol）をジメチル
ホルムアミド（300ml）に溶解させ、これに臭素（47.0
g、294mmol）を10〜14℃の温度で40分を要して加えた。
得られた懸濁液にジメチルアミン（67g、1.5mol）を20
〜30℃の温度で30分を要して加えた。かくして得られた
化合物（VI）（0.63mmol/g）の溶液を次の工程にそのま
ま用いた。
ムブロミド（VI） トリフエニルホスフイン（78.6g、300mmol）をジメチル
ホルムアミド（300ml）に溶解させ、これに臭素（47.0
g、294mmol）を10〜14℃の温度で40分を要して加えた。
得られた懸濁液にジメチルアミン（67g、1.5mol）を20
〜30℃の温度で30分を要して加えた。かくして得られた
化合物（VI）（0.63mmol/g）の溶液を次の工程にそのま
ま用いた。
ｂ）Ｎ−〔２−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン塩酸塩（ラ
ニチジン塩酸塩）（（Ｉ）塩酸塩）の製造 Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミン（Ｖ）（8.61g、30mmol）を
上記化合物（VI）（98.0g、60mmol）の溶液と共にオー
トクレーブ中で90℃の温度で20時間加熱した。反応混合
物を水洗ポンプにて蒸発させた後、１−ブタノール／ト
ルエン（混合比1:1）（100ml）、12％塩化ナトリウム水
溶液（100ml）及び濃塩酸（0.5ml）を加えてpHを4.0に
した。攪拌した後、生成した相を分離させ、水性相を１
−ブタノール／トルエン（混合比1:1）（２×100ml）で
洗浄した。水性相に１−ブタノール／トルエン（混合比
1:1）（100ml）を加え、次いで、9N水酸化ナトリウム水
溶液（4ml）を加えてpHを9.7に調整した。水性相を１−
ブタノール／トルエン（混合比1:1）（100ml）で抽出し
た。有機相を合体し、水流ポンプにて蒸発させた後、２
−プロパノール（80ml）を加えた。このようにして得ら
れた溶液をシリカゲルの層（15g）を通して濾過し、こ
の濾過層を２−プロパノールでリンスした。濾液を100m
lに蒸発濃縮し、8N塩酸（3ml）を加えて、pHを4.0にし
た。室温で一晩攪拌した後、濾過し、２−プロパノール
で洗浄した。これを乾燥して、ラニチジン塩酸塩6.1g
（収率58％）をベージユ色の生成物として得た。HPLCに
よる純度は96％であつた。融点130〜134℃（分解）。
ル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミン塩酸塩（ラ
ニチジン塩酸塩）（（Ｉ）塩酸塩）の製造 Ｎ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチル）−２−フラ
ニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−メチル−２−ニ
トロ−1,1−エテンジアミン（Ｖ）（8.61g、30mmol）を
上記化合物（VI）（98.0g、60mmol）の溶液と共にオー
トクレーブ中で90℃の温度で20時間加熱した。反応混合
物を水洗ポンプにて蒸発させた後、１−ブタノール／ト
ルエン（混合比1:1）（100ml）、12％塩化ナトリウム水
溶液（100ml）及び濃塩酸（0.5ml）を加えてpHを4.0に
した。攪拌した後、生成した相を分離させ、水性相を１
−ブタノール／トルエン（混合比1:1）（２×100ml）で
洗浄した。水性相に１−ブタノール／トルエン（混合比
1:1）（100ml）を加え、次いで、9N水酸化ナトリウム水
溶液（4ml）を加えてpHを9.7に調整した。水性相を１−
ブタノール／トルエン（混合比1:1）（100ml）で抽出し
た。有機相を合体し、水流ポンプにて蒸発させた後、２
−プロパノール（80ml）を加えた。このようにして得ら
れた溶液をシリカゲルの層（15g）を通して濾過し、こ
の濾過層を２−プロパノールでリンスした。濾液を100m
lに蒸発濃縮し、8N塩酸（3ml）を加えて、pHを4.0にし
た。室温で一晩攪拌した後、濾過し、２−プロパノール
で洗浄した。これを乾燥して、ラニチジン塩酸塩6.1g
（収率58％）をベージユ色の生成物として得た。HPLCに
よる純度は96％であつた。融点130〜134℃（分解）。
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） で表わされるラニチジン又はその酸付加塩の製造方法に
おいて、式（Ｖ） で表わされるＮ−〔２−〔〔〔５−（ヒドロキシメチ
ル）−２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
メチル−２−ニトロ−1,1−エテンジアミンを有機溶剤
中にてジメチルアミン及び一般式（VI） （式中、Halは臭素又は塩素を示す。） で表わされるN,N−（ジメチルアミノ）トリフエニルホ
スホニウムハライドと反応させてラニチジンを得、その
後、ラニチジンを必要に応じてその酸付加塩に変換する
ことを特徴とするラニチジン又はその酸付加塩の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK438485A DK153758C (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden |
| DK4384 | 1985-09-27 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6240952A Division JP2520376B2 (ja) | 1985-09-27 | 1994-10-05 | 新規な有機化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6272680A JPS6272680A (ja) | 1987-04-03 |
| JPH0730063B2 true JPH0730063B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=8133057
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61224067A Expired - Lifetime JPH0730063B2 (ja) | 1985-09-27 | 1986-09-22 | ラニチジン又はその酸付加塩の製造方法 |
| JP6240952A Expired - Lifetime JP2520376B2 (ja) | 1985-09-27 | 1994-10-05 | 新規な有機化合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6240952A Expired - Lifetime JP2520376B2 (ja) | 1985-09-27 | 1994-10-05 | 新規な有機化合物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219225B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0730063B2 (ja) |
| KR (1) | KR940003296B1 (ja) |
| AR (1) | AR241462A1 (ja) |
| AT (1) | ATE40888T1 (ja) |
| BR (1) | BR8604449A (ja) |
| CA (1) | CA1263400A (ja) |
| DE (1) | DE3662145D1 (ja) |
| DK (2) | DK153758B (ja) |
| ES (1) | ES2001804A6 (ja) |
| FI (1) | FI89596C (ja) |
| GR (1) | GR862445B (ja) |
| IS (1) | IS3148A7 (ja) |
| MA (1) | MA20777A1 (ja) |
| NO (1) | NO169650C (ja) |
| PT (1) | PT83420B (ja) |
| SU (1) | SU1531854A3 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5541335A (en) * | 1994-07-11 | 1996-07-30 | Torcan Chemical Ltd. | Process for preparing nizatidine |
| US5981757A (en) * | 1998-02-02 | 1999-11-09 | Torcan Chemical Ltd. | Nizatidine preparation |
| CN112028862A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-12-04 | 北京云鹏鹏程医药科技有限公司 | 一种低ndma含量盐酸雷尼替丁的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT74235B (en) * | 1980-12-30 | 1984-01-04 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of a furan derivative |
-
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- 1985-09-27 DK DK438485A patent/DK153758C/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 IS IS3148A patent/IS3148A7/is unknown
- 1986-09-10 AT AT86306998T patent/ATE40888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 DE DE8686306998T patent/DE3662145D1/de not_active Expired
- 1986-09-10 FI FI863651A patent/FI89596C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 EP EP86306998A patent/EP0219225B1/en not_active Expired
- 1986-09-12 AR AR86305230A patent/AR241462A1/es active
- 1986-09-17 BR BR8604449A patent/BR8604449A/pt not_active Application Discontinuation
- 1986-09-18 NO NO86863735A patent/NO169650C/no unknown
- 1986-09-22 CA CA000518765A patent/CA1263400A/en not_active Expired
- 1986-09-22 JP JP61224067A patent/JPH0730063B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-23 KR KR1019860007929A patent/KR940003296B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 PT PT83420A patent/PT83420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GR GR862445A patent/GR862445B/el unknown
- 1986-09-26 MA MA21005A patent/MA20777A1/fr unknown
- 1986-09-26 ES ES8602232A patent/ES2001804A6/es not_active Expired
- 1986-09-26 SU SU864028187A patent/SU1531854A3/ru active
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6240952A patent/JP2520376B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| EP0219225B1 (en) | 1989-02-22 |
| ATE40888T1 (de) | 1989-03-15 |
| FI863651A0 (fi) | 1986-09-10 |
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| CA1263400A (en) | 1989-11-28 |
| GR862445B (en) | 1987-01-27 |
| PT83420A (en) | 1986-10-01 |
| JPS6272680A (ja) | 1987-04-03 |
| IS3148A7 (is) | 1987-03-28 |
| NO863735L (no) | 1987-03-30 |
| DK153758C (da) | 1995-10-02 |
| DK153758B (da) | 1988-08-29 |
| NO169650B (no) | 1992-04-13 |
| BR8604449A (pt) | 1987-05-12 |
| ES2001804A6 (es) | 1988-06-16 |
| PT83420B (pt) | 1989-01-17 |
| JP2520376B2 (ja) | 1996-07-31 |
| EP0219225A1 (en) | 1987-04-22 |
| DK438485D0 (da) | 1985-09-27 |
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| FI89596B (fi) | 1993-07-15 |
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| AR241462A1 (es) | 1992-07-31 |
| FI863651A (fi) | 1987-03-28 |
| MA20777A1 (fr) | 1987-04-01 |
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