JPH0224827B2

JPH0224827B2 -

Info

Publication number: JPH0224827B2
Application number: JP56000833A
Authority: JP
Inventors: Buratsudoshoo Jon; Watoson Kurizero Jon
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1980-01-08
Filing date: 1981-01-08
Publication date: 1990-05-30
Also published as: KR830005191A; GB2067991A; GB2067991B; CH654830A5; KR840002007B1; BE886997A; JPS56103171A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、フラン誘導体の製法に関する。

式（）で示されるフラン誘導体は、ラニチジンとして知
られ、英国特許第1565966号明細書に有効なしか
も選択的なH₂−拮抗剤として示されている。

本発明は、式（）で示されるチオールと、式（）〔ただし式中、R₁は−CH₂CH₂L基（ただし、
Ｌは離脱する基）であり、R₂は水素原子である
か、或いはR₁およびR₂はそれに結合している窒
素原子とともにエチレンイミノ基を形成する〕で
示されるアルキル化剤とを反応させることにより
成る式（）で示されるフラン誘導体の製法に関
する。

好適な離脱基Ｌの例は、ハロゲン原子であり、
塩素が好ましい。

本発明方法は、化合物ラニチジンの新規且有用
な製法を提供する。

R₁が−CH₂CH₂L基でありR₂は水素原子である
とき、本発明方法は適当な溶媒例えば水、含水テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アル
カノール（例えばメタノール）又はケトン性溶媒
例えばアセトン（任意に水を添加）中で実施され
る。反応は、好ましくは、塩基例えば無機塩基
（例えば、アルカリ金属炭酸塩又は水酸化物例え
ば炭酸ウリウム又は水酸化カリウム或いは水酸化
ナトリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウ
ムメトキシド）或いは第三級アミン（例えば、ト
リエチルアミン）の存在下、適当な温度例えば10
〜80℃の範囲内で行われる。反応は、好ましく
は、不活性雰囲気中例えば窒素中で行われる。本
発明の変型として、式（）で示されるチオール
は、相転移触媒（例えば、第四級アンモニウム塩
例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライ
ド）及び塩基（例えば、水酸化ナトリウム）の存
在下、例えばクロロホルム及び水を用いる二相系
中で、アルキル化剤（）と反応させられる。

アルキル化反応を実施するのに特に有利な条件
は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カリ
ウム）と水との存在下か、又は溶媒として含水テ
トラヒドロフランを用いる炭酸カリウムの存在
下、式（）（ただし式中、R₁は−CH₂CH₂Cl基
であり、R₂は水素原子である）で示されるアル
キル化剤により式（）で示されるチオールを処
理することを含む。有利には、反応は窒素の雰囲
気下室温で実施される。

R₁及びR₂がそれらに結合している窒素原子と
共にエチレンイミノ基を形成するとき、反応は溶
媒の存在下又は非存在下実施される。適当な溶媒
は、水、アルカノール（例えば、メタノール）又
はジメチルホルムアミドを含む。反応は、好まし
くは、加熱例えば100℃により、不活性雰囲気例
えば窒素中で実施される。

チオール（）は、直接用いられるか又は酸付
加塩例えばシユウ酸塩からその場で生成される。
一方、反応が塩基の存在下で実施されるとき、チ
オール（）は、反応の塩基性条件下、イソチオ
尿素（）又はその塩例えばビスマレイン酸塩か
らその場で生成される。

式（）で示されるチオールは、濃縮された酸
例えば濃塩酸の存在下チオ尿素と式（）で示される対応するアルコールとを反応させてイ
ソチオ尿素（）を生成させ、それは次に好まし
くは抗酸化剤例えばナトリウムジチオナイト又は
メタ重亜硫酸ナトリウムの存在下、塩基例えば炭
酸ナトリウム又は5N水酸化ナトリウムによる処
理により、式（）で示されるチオールに転換さ
れる。単離されると、このように形成された遊離
の塩基は、好ましくは溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中で、適当な酸特にシユウ酸による処理によ
り、安定な酸付加塩に転換される。

もしイソチオ尿素（）を単離することが望ま
しいならば、これは又好ましくは溶媒例えばテト
ラヒドロフラン中、適当な酸による処理により、
安定な塩例えばビスマレイン酸塩の形で好ましく
は単離される。

R₁がCH₂CH₂L基（ただし、Ｌがハロゲン例え
ば塩素である）であり、R₂が水素原子である式
（）で示される化合物は、好ましくは塩例えば
塩酸塩の形のハロアルキルアミン例えばクロロエ
チルアミンと、式（）（ただし式中、L′は離脱する基例えばメチルチ
オ基である）で示される化合物とを反応させるこ
とにより製造される。反応は、適当な溶媒例えば
水中で、塩基例えばトリエチルアミンの存在下、
そして好ましくは高温度例えば約100℃で実施さ
れる。

R₁R₂Nがエチレンイミノ基である式（）で
示される化合物は、式（）（ただし式中、L″は離脱する基例えばC₁−⁴ア
ルコキシ基又はC_1-4アルキルチオ基好ましくはメ
チルチオ基である）で示されるニトロエテンアミ
ンとエチレンイミンとの反応により製造される。
反応は、適当な非プロトン性溶媒例えばアセトニ
トリル中で実施される。

式（）で示されるチオールの酸付加塩、
R₁R₂Nがエチレンイミノ基である式（）で示
される化合物即ち式（）で示される化合物そして式（）で示されるイソ
チオ尿素及びその酸付加塩は、すべて新規な化合
物である。

式（）で示されたチオール及び式（）で示
されたイソチオ尿素は特に安定でないが、それら
は酸付加塩の形に転換することにより安定化され
ることが知られている。この安定な酸付加塩の例
は、塩酸塩、硫酸塩、アルキルスルホン酸塩、ア
リールスルホン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩及び安息香酸塩を含む。式（）で示
されるチオールの好ましい酸付加塩は、シユウ酸
塩であり、そしてイソチオ尿素（）の好ましい
酸付加塩は、ビスマレイン酸塩である。

本発明は、次の実施例により説明される。

製造１１〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フ
ラニル〕メチル〕チオ〕メタンイミドアミド、
マレイン酸塩（１：２）５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラン
メタノール（3.1g）を濃塩酸（５ml）中のチオ尿
素（1.53g）の溶液に徐々に添加した。18時間室
温に放置した後、溶液を30分間98〜100゜に加熱し
た。溶液を冷却し、テトラヒドロフラン（100ml）
及び過剰の無水炭酸ナトリウムを添加し、30分後
に混合物を過した。無水テトラヒドロフラン
（40ml）中のマレイン酸（4.65g）の溶液を液に
加え、分離した固体を過し、テトラヒドロフラ
ン及びエーテルで洗うと、標題の化合物（8.1g）
融点144−145゜が得られる。

製造２５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラン
メタンチオール、シユウ酸塩（１：１）５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラン
メタノール（7.76g）を濃塩酸（12.5ml）中のチ
オ尿素（3.81g）の溶液に徐々に加えた。18時間
後、溶液を98−100゜で30分間加熱し、蒸発させて
減量させた。水（50ml）中の水酸化ナトリウムの
溶液及びナトリウムジチオナイト（10g）を加
え、１時間後溶液をエーテル（６×50ml）で抽出
した。ホウ酸（35g）を水性部分に加え、懸濁物
をエーテル（４×50ml）で抽出した。合わせたエ
ーテル性抽出物にナトリウムジチオナイト（2g）
及び過剰の無水炭酸ナトリウムを加えた。３時間
後、混合物を無水テトラヒドロフラン（60ml）中
のシユウ酸（6.3g）の溶液に過した。分離した
固体を過し、テトラヒドロフランで洗滌し、乾
燥して標題の化合物（5.84g）融点116.5−118゜を
得た。

製造３Ｎ−（２−クロロエチル）N′−メチル−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン 98−100゜の水（４ml）中のＮ−メチル−（１−
メチルチオ）−２−ニトロエテンアミン（5.93g）
及び２−クロロエタンアミン塩酸塩（18.56g）の
溶液に、トリエチルアミン（24ml）を加えた。混
合物を10分間98−100゜で撹拌し、50分間真空（12
−20mm）にした。水（８ml）を加え、混合物を20
分間98−100゜で減圧下で加熱した。アセトン
（200ml）及び過剰の無水硫酸マグネシウムを残渣
に加え、懸濁物を45分間還流した。固体を去
し、加熱アセトン（３×50ml）で洗滌した。合わ
せた液及び洗滌液を冷却し、得られた結晶状沈
澱物を別した。液を100mlに濃縮し、分離し
た固体を去し、液を蒸発して減量し、クロマ
トグラフ（シリカ／アセトン）にかけた。適切な
溶出液を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル：エー
テル（１：４）に懸濁し、過すると、標題の化
合物（2.8g）融点113−115゜を得た。t.1.c.シリ
カ：２−ブタノン：Rf0.4。

製造４Ｎ−メチル−α−（ニトロメチレン）−１−アジ
リジン−メタンアミン／アセトニトリル（５ml）
中のエチレンイミン（0.47g）及びＮ−メチル−
（１−メチルチオ）−２−ニトロエテンアミン
（1.48g）の溶液を２日間室温で撹拌した。懸濁物
を室温で減圧蒸発させ、残渣を熱酢酸エチル
（100ml）で抽出した。抽出物の減圧蒸発により残
渣を得、それを酢酸エチル（50ml）中に懸濁し、
過した。液を蒸発して約５mlとし、クロマト
グラフ（シリカ／酢酸エチル）にかけた。適切な
溶出液〔TLC（シリカ／酢酸エチル）Rf0.28〕を
減圧蒸発して標題化合物（0.33g）融点118−119゜
を得た。

製造５５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラン
メタンチオールシユウ酸塩（１：１）水（140ml）及びエーテル（160ml）の中の炭酸
カリウム（83.5g）、メタ重亜硫酸ナトリウム
（22.9g）及び１−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕−２−フラニル〕メチル〕チオ〕メタンイ
ミドアミドマレイン酸塩（１：２）（26.73g）の
混合物を、24時間室温で窒素雰囲気中で撹拌し
た。無水炭酸ナトリウム（10g）を加え、さらに
２時間撹拌した後エーテル部分を分離し、水（60
ml）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（5g）及び炭
酸カリウム（8g）の溶液で洗滌した。エーテル
抽出物を１時間乾燥（Na₂SO₄）し、テトラヒド
ロフラン（100ml）中のシユウ酸（7.6g）の溶液
中に過した。分離した固体（13.33g）をテトラ
ヒドロフランから結晶させると標題化合物
（1220g）融点116.5−119゜を得た。

実施例１Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンＮ−（２−クロロエチル）−N′−メチル−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン（0.9g）、５−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フランメタン
チオールシユウ酸塩（１：１）（1.3g）及び炭酸
カリウム（2.7g）の水（10ml）及びテトラヒドロ
フラン（10ml）中の混合物を５日間室温で窒素中
で撹拌した。懸濁物を減圧蒸発させ、残渣を水
（40ml）と混合し、懸濁物をエーテル（２×30ml）
で抽出した。水性部分を減圧蒸発させ、残渣をエ
タノール（２×10ml）と共に蒸発させた。テトラ
ヒドロフラン（20ml）、MgSO₄及び脱色炭を加
え、１時間後混合物を過した。液を蒸発させ
て油（1g）を得、それをクロマトグラフ（シリ
カ／メタノール：0.88アンモニア79：１）にかけ
た。適切な溶出液を蒸発させ、油状に残渣
（0.66g）を熱酢酸イソプロピルにより抽出した。
分離した固体を過すると、標題化合物（0.4g）、
融点65−68゜を得、それは英国特許第1565966号の
実施例15の方法により製造したサンプルと混合し
ても低下しなかつた。

実施例２Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン水（10ml）及びテトラヒドロフラン（10ml）中
の１−〔〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−
フラニル〕メチル〕チオ〕メタンイミドアミドマ
レイン酸塩（１：２）（2.23g）、Ｎ−（２−クロロ
エチル）−N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エ
テンジアミン（0.9g）及び炭酸カリウム（3.46g）
の混合物を５日間室温で窒素中で撹拌した。懸濁
物を減圧蒸発させ、残渣を水（５ml）中に懸濁さ
せ、エーテル（２×40ml）で抽出した。水性部分
を減圧蒸発させ、硫酸マグネシウム及びテトラヒ
ドロフラン（100ml）を加えた。18時間後、混合
物を過し、液を蒸発させて半固体を得、それ
をクロマトグラフ（シリカ／メタノール）にかけ
た。適切な溶出液を減圧蒸発させて標題化合物
（0.3g）を得、それは前述の実施例１に従つて作
つた生成物のm.m.rと同じn.m.r.を有した。

実施例３Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニル−メチル〕チオ〕エチル〕−N′−
メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン水（0.4ml）中の５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−２−フランメタンチオールシユウ酸塩
（１：１）（0.156g）、ナトリウムジチオナイト
（0.05g）及び無水炭酸ナトリウム（0.15g）の混
合物に、エーテル（15ml）及び過剰の炭酸ナトリ
ウムを加えた。混合物を過し、液を減圧蒸発
させた。残渣に、Ｎ−メチル−α−（ニトロメチ
レン）−１−アジリジンメタンアミン（0.072g）
及びメタノール（２ml）を加え、溶液を蒸発乾固
させた。残渣を1.25時間98−100゜で加熱し、生成
物をクロマトグラフ（シリカ／メタノール：0.88
アンモニア、79：１）にかけた。適切な溶出液を
減圧蒸発させると標題化合物（0.113g）を得、そ
れは上述の実施例の生成物のn.m.r.と同じn.m.r.
を有した。

実施例４Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン窒素の雰囲気下45゜の水（20ml）中の５−〔（ジ
メチルアミノ）メチル〕−２−フランメタン−チ
オールシユウ酸塩（１：１）（1.31g）及びＮ−
（２−クロロエチル）−N′−メチル−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミン（1.08g）の撹拌した
混合物に、水（３ml）中の水酸化カリウム
（1.04g）の溶液を加えた。溶液を2.5時間45゜で撹
拌し、次に15時間室温で撹拌した。溶液を次に減
圧蒸発させ、残渣を水に溶解し、空気流を15分間
混合物中に通した。混合物をエーテル（２×15
ml）で抽出し、水性部分を減圧蒸発させた。残渣
に、テトラヒドロフラン（70ml）、過剰の無水炭
酸ナトリウム及び脱色炭を加えた。１時間後、混
合物を過し、液を減圧蒸発させ、油状残渣を
４−メチル−ペンタン−２−オン（８ml）に溶解
した。分離した固体を過し、４−メチルペンタ
ン−２−オンで洗滌すると標題化合物（0.72g）、
融点63−66゜を得、それは英国特許第1565966号の
実施例15の方法に従つて作つたサンプルと混合し
ても低下しなかつた。

実施例５Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン窒素雰囲気下の45゜の水（20ml）中の１−〔５−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラニルメチ
ル〕チオ〕メタンイミドジアミドマレイン酸塩
（１：２）（2.23g）及びＮ−（２−クロロエチル）
−N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン（1.08g）の撹拌した溶液に、水（３ml）
中の水酸化カリウム（1.68g）の溶液を加えた。
室温で40時間後、溶液をエーテル（２×50ml）で
抽出し、水性相を減圧蒸発させた。テトラヒドロ
フラン（70ml）、脱色炭及び過剰の無水炭酸ナト
リウムを残渣に加え、混合物を30分間還流した。
３時間後、混合物を過し、液を減圧蒸発させ
て半固体を得、それをメタール及びアセトンの混
合物に溶解し、クロマトグラフ（シリカ：メタノ
ール：アセトン１：１）にかけた。適切な溶出液
を減圧蒸発させて油（0.37g）として標題化合物
を得、その一部を４−メチルペンタン−２−オン
で結晶化（融点68−70゜）し、それを英国特許第
1565966号の実施例15の方法に従つて作つたサン
プルと混合しても低下しなかつた。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）で示されるチオールと式（）〔ただし式中、R₁は−CH₂CH₂L基（ただし、
Ｌは離脱する基）であり、R₂は水素原子である
か、或いはR₁及びR₂はそれらに結合している窒
素原子と一緒になつてエチレンイミノ基を形成す
る〕で示されるアルキル化剤とを反応させること
により成る式（）で示されるフラン誘導体の製法。２ R₁は−CH₂CH₂L基（ただし、Ｌは離脱する
基）であり、R₂は水素原子である特許請求の範
囲第１項記載の方法。３ R₁R₂Nがエチレンイミノ基である特許請求
の範囲第１載記載の方法。４Ｌがハロゲン原子である特許請求の範囲第１
項或いは第２項記載の方法。５式（）で示されるチオールが、酸付加塩か
らその場で生成される特許請求の範囲第１項乃至
第４項のいずれかに記載の方法。６式（）で示されるチオールが、式（）で示されるイソチオ尿素又はその塩から塩基性条
件下でその場で生成される特許請求の範囲第１項
乃至第４項のいずれかに記載の方法。