JPS6330894B2 - - Google Patents

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JPS6330894B2
JPS6330894B2 JP55046443A JP4644380A JPS6330894B2 JP S6330894 B2 JPS6330894 B2 JP S6330894B2 JP 55046443 A JP55046443 A JP 55046443A JP 4644380 A JP4644380 A JP 4644380A JP S6330894 B2 JPS6330894 B2 JP S6330894B2
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compound
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Shingo Matsumura
Hiroshi Enomoto
Yoshiaki Aoyanagi
Haruo Tanaka
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はN4位にカルバモイル基を有する新規
なピペラジノプロパノール誘導体に関する。 本発明者らはかねてよりＮ−カルバモイルピペ
ラジンの各種の新規誘導体について広く研究を続
行中であつたが、下の〔〕式（Ｒは各種の芳香
族基を表わす）で表わされるN4−カルバモイル
ピペラジノプロパノール誘導体一般にアドレナリ
ンβ−遮断作用のある事を見出し、新しいタイプ
のβ−遮断剤を発明するに至つた。 アドレナリンのβ−作用が、フエノキシプロパ
ノールアミン型の薬剤によつて拮抗される事は良
く知られた事実であるが既存のフエノキシプロパ
ノールアミン型β−遮断剤は例外なく次の一般式
〔〕（Ｒは各種の芳香族基を表わす）で表わされ
る。 第２級アミン型構造を有しており、R′はイソ
プロピル基、第３級ブチル基、置換β−フエネチ
ル基が一般的である。アミン部分が第３級アミン
となつたものは極めて低活性とされている。本発
明によるβ遮断剤はそのアミン部分としてピペラ
ジン骨格を有しており、従つて第３級アミン構造
であり、しかもピペラジンのN4位にカルバモイ
ル基を有するという、過去に知られているβ遮断
剤とは全く異なる特異な構造的特徴を有してい
る。カルバモイル基はβ遮断作用発現に必須のも
のであつて，N4位が無置換の誘導体には活性は
ない。又N4位がカルバモイル基以外のアシル基，
スルホニル基で置換されたものや，あるいはカル
バモイル基の窒素上にアルキル置換基を有するも
の等は極めて低活性である。 さて〔〕式で表わされる既存のβ遮断薬にお
いて、その構造上の基本的特徴はモノアルキルア
ミノプロパノール部分であり、それに結合する芳
香環化合物Ｒの構造は極めて多種多様である。文
献上、各種の置換基例えば飽和又は不飽和のアル
キル基、アルコキシ基、アシル基、ハロゲン基、
シアノ基、ニトロ基、各種の置換アミノ基、アシ
ルアミノ基、水酸基、各種の置換アルキル基など
を置換基として有する芳香環化合物は活性の強い
事が報告されている。又、各種の縮合環化合物、
複素環化合物、および複素縮合環化合物例えばイ
ンドール、カルボスチリル、イソカルボスチリ
ル、クマリン、テトラロン、インダノン、ヒドロ
ナフタレン類、インデン、ベンゾチアゾール、ベ
ンツイミダゾール、ベンゾフラン、フタライド、
チアゾール、ベンゾチオフエン、チオクロマン、
チアジアゾールなども強い活性を有する事が文献
上明らかである。〔〕式で表わされる本発明化
合物の場合も、その特徴的基本構造であるN4−
カルバモイルピペラジノプロパノール部分に結合
するＲとしては、既存のβ遮断薬〔〕における
Ｒと全く同様に極めて多様な芳香族基が採用され
得る。事実上、〔〕式で表わされる従来型のβ
遮断薬において採用されているＲがすべて本発明
におけるＲとして採用され得る。例えば以下に示
すような化合物がその例である。
【式】（Ｘ、Ｙ、Ｚは同一又は異なつ て水素、飽和又は不飽和のアルキル基、アルコキ
シ基、シクロアルキル基、アシル基、アシロキシ
基、低級アルコキシ置換アルキル基、ハロゲン、
シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルバモイル基、
アシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、アル
キルアミノ基を表わす。）
【式】（―…は飽和又は不飽和 結合を表わす。）、
【式】（R′は水 素又はアルキル基）、
【式】 （R′は水素又はアルキル基）、
【式】
【式】 （ｎは１又は２）、
【式】（ｎは １又は２）、
【式】（ｎは１又 は２）、
【式】
【式】 （R′は水素又はアルキル、R″は水素又はSH）、
【式】
【式】（R′は アシル基）、
【式】
【式】（ｎは１又は２）、
【式】（Ｘはハロゲン、トリフルオ ロメチル又はニトロ基、ＹはＯ、Ｓ、又はCH2）、
【式】
【式】 （R′は水素又はOH）、
【式】
【式】 本発明による化合物はいずれも不斉炭素を有し
ており、光学活性体としても、又ラセミ体として
も存在し得る。 ラセミ体は光学分割法としてそれ自体公知の方
法、例えば不斉を有する他の化合物との付加物、
塩などを経由する方法によつて光学活性体に分割
する事ができる。これらの光学活性体も、ラセミ
体と同じく、本発明に含まれることは勿論であ
る。 本発明による化合物はいずれも塩基性物質であ
つて、酸と塩を形成する。一般的に医薬品として
許容し得る各種の酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、
臭化水素酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マロ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ニコチン酸、安息香酸
などが本発明による化合物との造塩に使用し得
る。 本発明による化合物は交感神経末梢のβ受容体
に拮抗する事によつて神経伝達を阻害し、臨床的
にヒトに対し１日５〜200mgの経口投与量で、高
血圧、狭心症、不整脈に代表される各種の循環器
系疾患および脂質代謝異常等の疾患に用いること
ができる。 本発明に含まれる化合物は一般に低毒性であ
り、しかも心臓の自発運動、なかんずく心膊数の
みを特異的に抑制し、心筋収縮力への影響が少な
い。これは本発明化合物に代表されるN4−カル
バモイルピペラジノプロパノール型β遮断剤に共
通して見られる最も特徴的な薬理作用であつて、
他の既存のβ遮断剤例えばプロプラノロールなど
と比較した場合との大きな相違点である。 表１に本発明に含まれる化合物の代表的例につ
いてラツト摘出心房の自発運動抑制効果をプロプ
ラノロールと比較して示す。活性は10-5ｇ／mlの
濃度における抑制活性を求め３点法により、プロ
プラノロールの活性を1.0とした場合の比活性で
表わす。このデータから、本発明化合物は既存薬
剤に匹敵する活性を有することが明白である。
【表】
【表】
【表】 本発明に含まれる化合物はすべて新規物質であ
り、以下に述べる方法により合成する事ができ
る。最も一般的な合成法は各種のアリールグリシ
ジルエーテル類を非反応性溶媒例えばアルコール
溶媒中でＮ−カルバモイルピペラジンと反応させ
る方法であつて、これは極めて簡易に実施し得
る。この場合の収率は一般的に70〜90％と良好で
ある。又、アリールグリシジルエーテル類をまず
過剰のピペラジンと反応させて１−アリ−ルオキ
シ−３−ピペラジノ−２−プロパノールとし、次
いでこれを例えばニトロ尿素又はシアン酸塩を用
いてＮ−カルバモイル化して目的物を合成する方
法も有利である。 以下本発明に含まれる化合物の具体例をあげ，
それらの合成法の実施例を示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 １ 化合物(1)の合成 ２，３−ジメチル−４−アミノフエノール
〔Compt.Rend.，259，4719（1964）〕5.7ｇをピリ
ジン50mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド
9.6ｇを冷却しつつ滴下し、３時間撹拌後一夜室
温に放置。反応液を氷上に注ぎ、析出した結晶を
取し、酢酸エチルより再結晶。融点148〜150
℃、収量6.5ｇ。上に得られた２，３−ジメチル
−４−メタンスルホンアミノフエノール4.0ｇを
メチルエチルケトン100ml中無水炭酸カリウム6.0
ｇおよびエピプロムヒドリン25ｇと４時間加熱撹
拌還流。反応終了後不溶液を去し溶媒を減圧下
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトにて
精製。（溶媒：ベンゼン−酢酸エチル ２：１）
無色油状の反応成積体4.1ｇを得る。ここに得ら
れたエポキシ化合物4.0ｇおよびＮ−カルバモイ
ルピペラジン2.0ｇをメタノール100ml中６時間加
熱還流する。反応終了後反応液を減圧下濃縮乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトにて精製
する。（溶媒：クロロホルム−メタノール ８：
１〜３：１ 混液）エーテルより再結晶。融点
113〜115℃。収量4.8ｇ。 実施例 ２ 化合物(2)の合成 ６−プロモチオクロマン−４−オンオキシムと
ソジウムメトキサイドより製したオキシムソジウ
ム塩をトルエン中エピクロルヒドリンと加熱還流
して製した３−（６−プロモチオクロマン−４−
イリデンオキシミド）１、２−エポキシプロパン
〔Europ.J.Med.Chem.13，347（1978）〕2.0ｇとＮ
−カルバモイルピペラジン0.9ｇをエタレール40
ml中６時間加熱還流。反応終了後減圧下蒸発乾固
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトにて精製
する。（溶媒：クロロホルム−メタノール ５：
１ 混液）。無色結晶2.6ｇを得る。融点101〜102
℃。塩酸塩：エタノールより再結晶。融点186〜
188℃。６−フルオロチオクロマン−４−オンオ
キシムより出発し、上と同様の方法により化合物
（17）を得る。塩酸塩：エタノールより再結晶。
融点185〜187℃。 実施例 ３ 化合物(3)の合成 ５−ハイドロキシ−α−テトラロンとエピクロ
ルヒドリンとより製したα−テトラロン−５−イ
ルグリシジルエーテル〔J.Pharm.Sci.，60，1589
（1971）〕3.13ｇとＮ−カルバモイルピペラジン
1.95ｇをメタノール40ml中６時間加熱還流、反応
終了後反応液を減圧下蒸発乾固し、残留する結晶
をエタノール−エーテル混液より再結晶。融点
178〜179℃、収量3.9ｇ、塩酸塩：エタノールよ
り再結晶。融点149〜153℃。 実施例 ４ 化合物(10)の合成 ３，４−ジヒドロクマリンと無水塩化アルミニ
ウムを200℃で反応して得られる４−ハイドロキ
シインダノンを水酸化ナトリウムの水溶液中エピ
クロルヒドリンと反応し４−（2.3−エポキシプロ
ポキシ）−１−インダノンを得る（特公昭48−817
号公報）。ここに得られたインダノングリシジル
エーテル6.15ｇとＮ−カルバモイルピペラジン
3.87ｇをメタノール90ml中3.5時間加熱還流する。
反応終了後反応液を減圧下乾固し、残留する結晶
をエタノール−ｎ−ヘキサン混液より再結晶す
る。融点161〜163℃。収量6.98ｇ。塩酸塩：エタ
ノールより再結晶。融点143〜150℃。 実施例 ５ 化合物(8)の合成 ４−ハイドロキシインダノンより1.4−インダ
ンジオール、４−アセトキシ−１−インダノー
ル、４−アセトキシ−１−インデンを経て得られ
る４−ハイドロキシ−１−インデンを水酸化ナト
リウムの水溶液中エピクロルヒドリンと反応して
４−（２，３−エポキシプロポキシ）インデンを
得る。〔薬学雑誌、92、1358（1972）〕ここに得ら
れたインデングリシジルエーテル1.80ｇとＮ−カ
ルバモイルピペラジン1.24ｇをメタノール50ml中
４時間加熱還流する。反応終了後メタノールを留
去し、残留する結晶をエタノール−酢酸エチル混
液より再結晶する。融点127〜129℃。収量1.84
ｇ。塩酸塩：エタノールより再結晶。融点185〜
190℃。 実施例 ６ 化合物(9)の合成 ５−ハイドロキシ−α−テトラロンより製した
７，８−ジヒドロα−ナフトールとエピクロルヒ
ドリンを水酸化ナトリウムの水溶液中で反応させ
１−（２，３−エポキシプロポキシ）−７，８−ジ
ヒドロナフタレンを得る。〔J.Med.Chem.，21，
913（1978）〕ここに得られるエポキシ化合物1.49
ｇをＮ−カルバモイルピペラジン0.97ｇとメタノ
ール40ml中５時間加熱還流する。反応終了後減圧
下メタノールを留去し、残留する結晶をエタノー
ルより再結晶。融点163〜164℃。収量1.94ｇ。塩
酸塩：エタノールより再結晶。融点201〜203℃。 実施例 ７ 化合物(4)の合成 １，５−ジヒドロキシナフタレンをエタノール
中等モルのソジウムエトキサイドと反応してモノ
ナトリウム塩とし、続いてエピクロルヒドリンと
反応して得られる１−（２，３−エポキシプロボ
キシ）−５−ハイドロキシナフタレン2.73ｇをメ
タノール70ml中Ｎ−カルバモイルピペラジン1.63
ｇと５時間加熱還流する。反応終了後、メタノー
ルを減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトにて精製する。（溶媒：クロロホルム−メ
タノール ５：１ 混液）。エタノールより再結
晶。融点93〜94℃、収量3.2ｇ。塩酸塩：エタノ
ールより再結晶。融点149〜151℃。 実施例 ８ 化合物(6)の合成 ５，６，７，８−テトラハイドロ−１−ナフト
ールをメタノール中ソジウムメトキサイドと反応
してナトリウム塩とし、続いてエピクロルヒドリ
ンと反応して１−（２，３−エポキシプロポキシ）
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンを得
る。（特開昭52−53842号公報）ここに得られたエ
ポキシ化合物10ｇおよびＮ−カルバモイルピペラ
ジン７ｇをメタノール140ml中2.5時間加熱還流。
反応終了後メタノールを減圧下留去し、残留する
結晶をエタノールｎ−ヘキサン混液より再結晶。
融点134〜136℃。収量10.74ｇ。塩酸塩：エタノ
ールより再結晶。融点189〜193℃。 実施例 ９ 化合物(5)の合成 イソワニリンより４工程を経て合成される５−
メチル−８−ハイドロキシクマリンをメチルエチ
ルケトン中、炭酸カリウム存在下エピプロムヒド
リンと反応して５−メチル−８−（２，３−エポ
キシプロポキシ）クマリンを得る。〔Chem.
Pharm.Bull.，20，905（1972）〕。ここに得られた
エポキシ化合物3.0ｇをＮ−カルバモイルピペラ
ジン1.75ｇとメタノール50ml中７時間加熱還流。
反応終了後メタノールを減圧下留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトにて精製。（溶媒：ク
ロロホルム−メタノール ８：１〜３：１）エー
テルより再結晶、融点171〜173℃。収量3.2ｇ。 実施例 10 化合物(11)の合成 ７−ハイドロキシクマリンをメチルエチルケト
ン中無水炭酸カリウム存在下エピプロムヒドリン
と反応して得られる７−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）クマリン5.0ｇおよびＮ−カルバモイル
ピペラジン3.1ｇをメタノール100ml中７時間加熱
還流。反応終了後メタノールを減圧下留去し、残
留する結晶を酢酸エチルで洗滌。収量7.9ｇ。塩
酸塩：エタノール−DMF混液より再結晶。融点
198〜200℃。 実施例 11 化合物(12)の合成 ４−ハイドロキシインドールとエピクロルヒド
リンとより得られる４−（２，３−エポキシプロ
ポキシ）インドール1.92ｇ（オランダ特許
6601040号）およびＮ−カルバモイルピペラジン
1.38ｇをメタノール60ml中６時間加熱還流。反応
終了後メタノールを減圧下留去し、残留する結晶
をメタノールより再結晶。融点193〜195℃。収量
2.6ｇ。塩酸塩：エタノールより再結晶。融点184
〜187℃。 実施例 12 化合物（13）の合成 シクロヘキサン−１，３−ジオンとアクリロニ
トリルとより３工程を経て得られる５−ハイドロ
キシ−３，４−ジヒドロ−２キノリノンとエピク
ロルヒドリンとより得られる５−（２，３−エポ
キシプロポキシ）３，４−ジヒドロ−２−キノリ
ノン〔J.Med.Chem.，17，529（1974）〕0.4ｇおよ
びＮ−カルバモイルピペラジン0.27ｇをメタノー
ル20ml中３時間加熱還流。反応終了後メタノール
を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトにて精製する。（溶媒：クロロホルム−メタ
ノール ８：１ 混液）。エタノール−ｎ−ヘキ
サン混液より再結晶。融点200〜203℃。収量0.50
ｇ。 実施例 13 化合物（14）の合成 ｍ−ハイドロキシアニリンとβ−クロロプロピ
オニルクロリドとより２工程で得られる７−ハイ
ドロキシ−３，４−ジヒドロ−２−キノリノンを
エピクロルヒドリンと反応して７−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−キ
ノリノンを得る。〔J.Med.Chem.，17，529
（1974）〕ここに得られたエポキシ化合物1.0ｇを
Ｎ−カルバモイルピペラジン0.6ｇとメタノール
30ml中2.5時間加熱還流。反応終了後メタノール
を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトにて精製。（溶媒：クロロホルム−メタノー
ル ８：１ 混液）。エタノール−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶。融点85〜90℃。収量0.93ｇ。塩
酸塩：エタノールより再結晶。融点154〜157℃。 実施例 14 化合物（15）の合成 メタクレゾールより６工程を経て得られる２−
（２，３−エポキシプロポキシ）−４−メチル−６
−ニトロアニリン1.83ｇ（特開昭54−112866号公
報）およびＮ−カルバモイルピペラジン1.11ｇを
メタノール20ml中６時間加熱還流。反応終了後メ
タノールを減圧下留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトにて精製。（溶媒：クロロホルム−
メタノール ４：１ 混液）。赤橙色ガラス状物
質2.1ｇを得る。マススペクトル：M+m／ｅ＝
353、ベースピーク ｍ／ｅ＝99。 ここに得られた反応成積体1.80ｇをメタノール
50mlに溶解し、ラネーニツケル触媒約１mlを加え
て常温常圧で接触還元する。水素ガスの吸収が停
止して後触媒を去し、液を減圧下濃縮乾固す
る。残留物をエタノール30mlに溶解し、キサント
ゲン酸カリウム0.82ｇを加え、６時間加熱還流。
反応終了後エタノールを減圧下留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトにて精製。（溶媒：ク
ロロホルム−メタノール ４：１ 混液）。エタ
ノールより再結晶。融点226〜229℃。収量1.2ｇ 実施例 15 化合物（16）の合成 ３−アセチル−４−ハイドロキシベンジルシア
ニド〔薬学雑誌、78，647（1957）〕7.5ｇを濃塩酸
30ml中50℃で２時間加温し、冷後氷上に注ぎ、析
出する結晶を取。酢酸エチルより再結晶。融点
162〜163℃。収量5.4ｇ。上に得られた３−アセ
チル−４−ハイドロキシフエニルアセトアミド
1.0ｇを金属ナトリウム0.12ｇを溶解したメタノ
ール10ml中に溶解し、エピクロルヒドリン10mlを
加えて６時間加熱撹拌還流。反応終了後反応液を
減圧下乾固し、残留物を酢酸エチルで抽出。酢酸
エチル層を水洗、乾燥後減圧下留去し、残留する
結晶を酢酸エチルより再結晶する。融点85〜87
℃。収量0.75ｇ。ここに得られた３−アセチル−
４−（２，３−エポキシプロポキシ）フエニルア
セトアミド0.62ｇをＮ−カルバモイルピペラジン
0.34ｇとメタノール10ml中８時間加熱還流し、反
応終了後メタノールを減圧下留去して残留する反
応成積体をシリカゲルカラムクロマトにて精製。
（溶媒：クロロホルム−メタノール ３：１）。無
色油状の（16）物質0.80ｇを得。塩酸塩：エタノ
ールより再結晶。融点143〜145℃。 実施例 16 化合物(7)の合成 ３−メチル−４−メトキシベンツアルデヒドと
ニトロメタンを氷酢酸中酢酸アンモニウム存在下
３時間加熱還流して製した３−メチル−４−メト
キシ−β−ニトロスチレンを亜鉛アマルガムと塩
酸でエタノール中、還元し、３−メチル−４−メ
トキシ−β−フエネチルアミンを得る。ここに得
られたフエネチルアミンを濃臭化水素酸中３時間
加熱還流し、反応終了後反応液を減圧下蒸発乾固
すれば３−メチル−４−ハイドロキシ−β−フエ
ネチルアミン臭化水素酸塩が残留する。ここに得
られた臭化水素酸塩を３％水酸化ナトリウム溶液
に溶解し、クロル炭酸メチルを加えて室温で１時
間激しく撹拌する。反応終了後反応液に塩化アン
モニウムを加えてアンモニアアルカリ性とし反応
成積体を酢酸エチルで抽出する。無色油状のＮ−
カルボメトキシ−３−メチル−４−ハイドロキシ
フエネチルアミンを得る。NMRスペクトル（重
クロロホルム中）：2.20ppm、3Hシングレツト；
2.5〜2.8ppm、2Hトリプレツト；3.2〜3.45ppm、
2Hトリプレツト；3.62ppm、3Hシングレツト；
6.7〜6.9ppm、3Hマルチブレツト。金属ナトリウ
ム0.94ｇをメタノール40mlに溶解し、上に得られ
た反応成積体8.58ｇを加え、更にエピクロルヒド
リン30mlを加えて６時間加熱還流。反応終了後反
応液を減圧下蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルで
抽出。抽出物をシリカゲルカラムクロマトにて精
製。（溶媒：ベンゼン−酢酸エチル ２：１ 混
液）。融点56〜57℃。収量8.3ｇ ここに得られたＮ−カルボメトキシ−３−メチ
ル−４−（２，３−エポキシプロポキシ）−β−フ
エネチルアミン4.0ｇとＮ−カルバモイルピペラ
ジン2.0ｇをメタノール50ml中６時間加熱還流。
反応終了後メタノールを減圧下留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトにて精製。（溶媒：ク
ロロホルム−メタノール ４：１ 混液）。無色
油状の反応成積体5.8ｇを得た。塩酸塩：エタノ
ールより再結晶。融点174〜176℃。 実施例17 化合物（18），（25）の合成 チラミン塩酸塩6.9ｇを10％水酸化ナトリウム
水溶液50mlに溶解し、撹拌下クロル炭酸イソブチ
ル7.0ｇを滴下。30分間室温で撹拌を続けた後反
応液を塩酸々性としエーテル抽出。抽出物をイソ
プロパノール30mlに溶解し、10％水酸化ナトリウ
ム水溶液30mlを加えて室温30分間撹拌。反応液を
水200mlで稀釈し、エーテルで洗滌後塩酸々性と
しエーテル抽出。無色油状の反応成積体8.8ｇを
得る。ここに得られた反応成積体8.6ｇを
DMF100mlに溶解し、アリルプロマイド6.6ｇ、
および無水炭酸カリウム7.0ｇを加えて70〜80℃
で３時間撹拌。水400mlで反応液を稀釈し、エー
テル抽出。淡黄色結晶6.4ｇを得る。融点57〜59
℃（Ｎ−カルボイソブトキシ−Ｏ−アリルチラミ
ン）。ここに得られた反応成積体6.0ｇをＮ，Ｎ−
ジメチルアニリン25ml中６時間加熱還流。冷後反
応液をエーテルで稀釈し、５％塩酸で洗滌後２％
水酸化ナトリウム溶液で抽出。アルカリ抽出液は
直ちに塩酸々性としエーテル抽出すればＮ−カル
ボイソプトキシ−３−アリルチラミン4.3ｇが得
られる。融点70〜71℃。上に得られた化合物4.0
ｇをDMF30mlに溶解し、エピプロムヒドリン10
ml、無水炭酸カリウム5.0ｇを加えて70〜80℃で
３時間撹拌。反応液を水200mlで稀釈しエーテル
抽出すれば無色油状の反応成積体5.0ｇが得られ
る。これをメタノール50mlに溶解し、Ｎ−カルバ
モイルピペラジン2.5ｇを加えて２時間加熱還流
する。反応液を減圧下蒸発乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトに付して精製（溶媒：クロ
ロホルム−メタノール10：１混液）。得られる反
応成積体（化合物（25））を塩酸塩としイソプロ
パノールより再結晶。融点175〜178℃，収量3.88
ｇ。クロル炭酸イソブチルの代りにクロル炭酸エ
チルを使用し，上と全く同様に反応すれば化合物
（18）が得られる。塩酸塩：エタノールより再結
晶，融点165〜167℃。 実施例18 化合物（19），（31）の合成 ｐ−ハイドロキシフエニル酢酸5.0ｇをDMF30
mlに溶解し，アリルプロマイド10mlおよび無水炭
酸カリウム10ｇを加えて70〜80℃で６時間撹拌。
反応液を水300mlで稀釈しエーテル抽出し，得ら
れる抽出物をそのままメタノール100mlに溶解し、
15％炭酸カリウム水溶液30mlを加えて１時間加熱
還流。反応液を減圧下濃縮し，水100mlを加えて
エーテルにて洗滌後塩酸々性としエーテル抽出。
ｐ−アリルオキシフエニル酢酸5.0ｇを得る。融
点61〜62℃。これをベンゼン50mlに溶解し、
SOCl24mlを加えて１時間加熱還流。反応液を減
圧下蒸発乾固し，残留物をベンゼン50mlに溶解。
水冷撹拌下ｎ−ブチルアミン10mlを滴下し，室温
で２時間撹拌。反応液を１％塩酸で洗滌後留去す
ればＮ−ｎ−ブチル−ｐ−アリルオキシフエニル
アセトアミド5.87ｇを得る。融点87〜89℃。これ
をＮ，Ｎ−ジメチルアニリン20ml中に溶解し，６
時間加熱還流。反応液を冷後エーテル100mlで稀
釈し，５％塩酸で洗滌後２％水酸化ナトリウムで
抽出し，アルカリ抽出液を直ちに塩酸々性としエ
ーテル抽出する。Ｎ−ｎ−ブチル−３−アリル−
４−ハイドロキシフエニルアセトアミド4.8ｇを
得る。融点48〜50℃。ここに得られた成積体4.8
ｇをDMF30mlに溶解し，エピプロムヒドリン15
ml，無水炭酸カリウム10ｇを加えて75〜80℃で２
時間撹拌。水100mlで稀釈し，エーテル抽出し，
得られる抽出物をシリカゲルカラムクロマトに付
して精製（溶媒；クロロホルム−酢酸エチル８：
１混液）。ここに得られる油状のフエニルグリシ
ジルエーテル4.3ｇをメタノール50mlに溶解し，
Ｎ−カルバモイルピペラジン2.0ｇを加え２時間
加熱還流。反応液を減圧下蒸発乾固し，残留物を
シリカゲルカラムクロマトに付して精製（溶媒：
クロロホルム−メタノール10：１混液）。化合物
（31）を得る。塩酸塩：イソプロパノールより再
結晶，融点162〜164℃，収量5.18ｇ。 ｎ−ブチルアミンの代りにジエチルアミンを使
用し，上記と全く同様に反応すれば化合物（19）
が得られる。 塩酸塩：イソプロパノールより再結晶，融点
126〜128℃。収量4.80ｇ。 実施例19 化合物（20），（26）の合成 ｏ−イソプロピルアニソール55ｇ，ホルマリン
35ｇおよび塩化亜鉛９ｇの混合物に氷冷撹拌下４
時間塩酸ガスを通じる。反応物を氷水中に加え，
エーテル抽出，粗製の３−イソプロピル−４−メ
トキシベンジルクロライド70ｇを得る。シアン化
カリウム26ｇをアセトニトリル400ml中に加え，
18−クラウン−6100mgを加えて加熱撹拌還流下，
上に得られたベンジルクロライドを滴下。滴下後
10時間加熱撹拌還流。反応液を減圧下濃縮し，残
留物に水を加えた後エーテル抽出。得られる抽出
物を減圧蒸留に付し精製。３−イソプロピル−４
−メトキシベンジルシアニド。沸点120〜125℃／
1mmHg収量40ｇ。リチウムアルミニウムハイド
ライド2.4ｇを無水エーテル100mlに懸濁し，室温
撹拌下，無水塩化アルミニウム8.2ｇの無水エー
テル50ml溶液を加え，５分間撹拌。上に得られた
ベンジルシアナイド10.6ｇを無水エーテル20mlに
溶解し，上の反応液中に適下し，更に１時間撹
拌。以後常法により処理し，塩基性物質をエーテ
ル抽出。無色油状の３−イソプロピル−４−メト
キシ−β−フエネチルアミン8.6ｇを得る。 ここに得られたフエネチルアミン3.8ｇをアセ
トン50mlに溶解し，無水炭酸カリウム8.2ｇを加
え，加熱撹拌還流下クロル炭酸イソブチル3.0ｇ
を滴下し，２時間撹拌還流。反応物を過して下
溶物を除き，液を減圧下蒸発乾固すれば淡黄色
油状のＮ−カルボイソブトキシ体5.9ｇを得る。
エチルメルカプタン５mlに氷冷下無水塩化アルミ
13ｇを加え，先に得られたＮ−カルボイソブトキ
シ体4.7ｇを塩化メチレン５mlに溶解して加え室
温で５時間撹拌。反応液を氷上にあけ，エーテル
抽出し，Ｎ−カルボイソプトキシ−３−イソプロ
ピル−４−ハイドロキシ−β−フエネチルアミン
3.67ｇを得る。融点87℃。 上に得られた成積体4.19ｇをDMF100mlに溶解
し，無水炭酸カリウム4.16ｇおよびエピプロムヒ
ドリン4.11ｇを加え，80℃で５時間撹拌。反応液
を水400mlで稀釈し，酢酸エチル抽出。抽出物を
シリカゲルカラムクロマトに付して精製（溶媒：
ベンゼン−酢酸エチル４：１混液）し，油状の反
応成積体4.16ｇを得る。これを3.88ｇ，メタノー
ル100mlに溶解し，カルバモイルピペラジン1.64
ｇを加えて５時間加熱還流。反応液を減圧下乾固
し，残留物をシリカゲルカラムクロマトに付して
精製（溶媒クロロホルム−メタノール５：１混
液）。化合物（20）を得る。塩酸塩：エタノール
より再結晶，融点156〜158℃。収量4.2ｇ。 クロル炭酸イソブチルの代りにクロル炭酸エチ
ルを使用し，上と全く同様に反応すれば化合物
（26）が得られる。 塩酸塩：エタノールより再結晶，融点153〜154
℃。 実施例20 化合物（32），（33）の合成 実施例19で得られた３−イソプロピル−４−メ
トキシベンジルシアニド10ｇを濃塩酸25mlに溶解
して１夜室温放置，後水70mlを加え，80℃で６時
間加温。反応液をエーテル抽出し，抽出液を２％
水酸化ナトリウムで抽出。アルカリ抽出液を塩酸
酸性としエーテル抽出して３−イソプロピル−４
−メトキシフエニル酢酸8.2ｇを得る。融点94〜
96℃。 上に得られたフエニル酢酸4.0ｇをSOCl25mlと
２時間加熱還流。減圧下反応物を蒸発乾固し，残
留物をクロロホルム15mlに溶解し，ジエチルアミ
ン2.8ｇのクロロホルム30mlの溶液中に氷冷撹拌
下滴下。２時間室温に放置後反応液を水洗し留去
すれば油状のＮ，Ｎ−ジエチル−３−イソプロピ
ル−４−メトキシフエニルアセトアミド4.8ｇを
得る。ここに得られた反応成積体4.7ｇを実施例
19と全く同じ方法でエチルメルカプタン／AlCl3
法にて脱メチル化反応に付し，Ｎ，Ｎ−ジエチル
−３−イソプロピル−４−ハイドロキシフエニル
アセトアミド2.6ｇを得る。融点112〜113℃。 ここに得られたハイドロキシフエニルアセトア
ミド2.44ｇ，無水炭酸カリウム0.73ｇおよびエピ
ブロムヒドリン3.5ｇをDMF30ml中80℃で３時間
加熱撹拌。反応液を水200mlで稀釈し，エーテル
抽出。得られる抽出物をそのままメタノール30ml
に溶解し，カルバモイルピペラジン2.5ｇを加え，
６時間加熱還流。反応液を減圧下乾固し，残留物
をシリカゲルカラムクロマトに付し精製（溶媒：
クロロホルム−メタノール７：１混液）。化合物
（32）1.4ｇを得る。塩酸塩：エタノールより再結
晶，融点107〜110℃，収量0.95ｇ。 ジエチルアミンの代りにジブチルアミンを使用
し，上と全く同様に反応すれば化合物（33）が得
られる。 塩酸塩：エタノールより再結晶，融点102〜105
℃。 実施例21 化合物（22），（27）の合成 ｏ−ｔ−ブチルアニソールを実施例19と同様に
反応し，３−ｔ−ブチル−４−メトキシベンジル
シアニドを得る。沸点140〜145゜／0.9mm・Hg。
これを実施例19と同様にAlH3で還元し，得られ
るフエネチルアミンを同様にクロル炭酸イソブチ
ルと反応してＮ−カルボイソブトキシ体とし，続
いて同様の操作により脱メチルしてＮ−カルボイ
ソブトキシ−３−ｔ−ブチル−４−ハイドロキシ
−β−フエネチルアミンを得る。融点77℃。以後
同様にエピブロムヒドリン，続いてカルバモイル
ピペラジンと反応し，化合物（27）を得る。融点
167℃。 クロル炭酸イソブチルの代わりにクロル炭酸エ
チルを用い，同様に反応すれば化合物（22）を得
る。融点156℃。 実施例22 化合物（34），（35）の合成 実施例21で得られた３−ｔ−ブチル−４−メト
キシベンジルシアニドを実施例20と同様にして加
水分解し，３−ｔ−ブチル−４−メトキシフエニ
ル酢酸を得る。 融点93〜94℃。以後実施例20と同様に反応し
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ｔ−ブチル−４−ハイド
ロキシフエニルアセトアミドを得る。融点124〜
126℃。 これを同様にエピブロムヒドリン，続いてカル
バモイルピペラジンと反応し，化合物（34）を得
る。融点138〜140℃。 ジエチルアミンの代りにジブチルアミンを使用
して上と同様に反応すれば化合物（35）が得られ
る。融点108〜110℃。 実施例23 化合物（21），（36）の合成 Ｏ−メチルチモールを実施例19と同様にして反
応し，２−メチル−４−メトキシ−５−イソプロ
ピルベンジルシアニドを得る。沸点127〜130℃
0.9mm.Hg。これを実施例20と同様にして加水分
解し，２−メチル−４−メトキシ−５−イソプロ
ピルフエニル酢酸を得る。融点107〜109℃。 これを実施例20と同様にして反応し，Ｎ，Ｎ−
ジエチル−２−メチル−４−ハイドロキシ−５−
イソプロピルフエニルアセトアミドを得る。融点
138〜139℃。以後同様にエピプロムヒドリン，続
いてカルバモイルピペラジンと反応し，化合物
（36）を得る。融点138〜141℃。ジエチルアミン
の代りにジブチルアミンを用いて同様に反応すれ
ば化合物（21）が得られる。融点95〜97℃。 実施例24 化合物（29），（30）の合成 実施例23で得られた２−メチル−４−メトキシ
−５−イソプロピルベンジルシアニドを実施例19
と同様にAlH3で還元し，続いてクロル炭酸エチ
ルと反応してウレタンとした後同様に脱メチルす
る。得られるＮ−カルボエトキシ−２−メチル−
４−ハイドロキシ−５−イソプロピル−β−フエ
ネチルアミンをエピブロムヒドリン，続いてカル
バモイルピペラジンと反応し，化合物（29）を得
る。塩酸塩：イソプロパノールより再結晶，融点
135〜138℃。クロル炭酸エチルの代りにクロル炭
酸イソブチルを使用し，上と全く同様に反応すれ
ば化合物（30）が得られる。融点92〜94℃。 実施例25 化合物（23）の合成 ｏ−シクロヘキシルアニソールを実施例19と同
様に反応し３−シクロヘキシル−４−メトキシベ
ンジルシアニドを得る。シリカゲルカラムクロマ
トにて精製（溶媒：ベンゼン）。これを実施例20
と同様にして加水分解し，３−シクロヘキシル−
４−メトキシフエニル酢酸を得る。融点112〜114
℃。 以後ｎ−ブチルアミンを用いて実施例20と同様
に反応し，続いて脱メチルしてＮ−ブチル−３−
シクロヘキシル−４−ハイドロキシフエニルアセ
トアミドを得る。融点118〜120℃。続いてエピブ
ロムヒドリン，カルバモイルピペラジンと反応し
化合物（23）を得る。融点148〜149℃。 実施例26 化合物（28）の合成 実施例25で得られた３−シクロヘキシル−４−
メトキシベンジルシアニドを実施例19と同様に還
元し，得られるフエネチルアミンをクロル炭酸エ
チルと反応してウレタンとし，続いて脱メチルし
てＮ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル−４
−ハイドロキシ−β−フエネチルアミンを得る。
融点97〜98℃。 続いて同様にエピブロムヒドリン，カルバモイ
ルピペラジンと反応し，化合物（28）を得る。塩
酸塩：融点101〜103℃。 実施例27 化合物（24），（37）の合成 ２−イソプロピル−４−ニトロフエノール18.1
ｇをメチルエチルケトン300mlに溶解し，無水炭
酸カリウム22ｇおよびエピブロムヒドリン68ｇを
加えて３時間加熱撹拌還流。反応液を過して不
溶物を除き，液を減圧下濃縮し，エーテル抽
出。２−イソプロピル−４−ニトロフエニルグリ
シジルエーテル20.1ｇを得る。融点60〜62℃。 上に得られたグリシジルエーテル7.0ｇおよび
カルバモイルピペラジン4.7ｇをメタノール50ml
中５時間加熱還流。反応液を減圧下蒸発乾固し，
残留物をシリカゲルカラムクロマトにて精製（溶
媒：クロロホルム−メタノール９：１混液）。収
量10.2ｇ。 ここに得られた反応成積体3.3ｇをエタノール
20mlに溶解し，ラネ−ニツケル触媒約１mlを加え
て常温常圧で接解還元。水素の吸収が停止後触媒
を別し，液を減圧下蒸発乾固し，残留物をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製（溶媒：クロロ
ホルム−メタノール４：１混液）。収量2.1ｇ。マ
ススベクトル：M+（ｍ／ｅ）＝336。 ここに得られたアミノ化合物1.13ｇをピリジン
６mlに溶解し，氷冷撹拌下ｎ−ブタンスルホニル
クロライド0.52ｇを滴下。２時間氷冷下で撹拌
し，後反応液を氷水100mlで稀釈し，酢酸エチル
抽出。ここに得られる抽出物をシリカゲルカラム
クロマト（溶媒：クロロホルム−メタノール４：
１混液）にて精製。化合物（37）0.85ｇを得る。
塩酸塩：エタノールより再結晶。融点111〜113
℃。ｎ−ブタンスルホニルクロライドの代りにプ
ロパンスルホニルクロライドを使用し，上と同様
に反応すれば化合物（24）が得られる。塩酸塩：
イソプロパノールより再結晶。融点117〜119℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式〔〕で表わされるN4−カルバ
    モイルピペラジノプロパノール誘導体およびその
    酸付加塩類。 ただし式中Ｒは【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】又は 【式】を表す。 ここにｎは１又は２を表わし、Ｘはハロゲンを
    表わし、R1は炭素数４以下のアルキル基、アリ
    ル基、アセチル基、又はシクロヘキシル基を表わ
    し、R2はＨ又はメチル基を表わす。Ｚは−
    CH2CH2NHCO2R3、−NHSO2R3、又は
    【式】をを表わす。ここにR3は炭素 数４以下の低級アルキル基を、R4、R5は同一又
    は異なつてＨ又は炭素数４以下の低級アルキル基
    を表わす。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPS63290821A (ja) * 1987-05-25 1988-11-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗不整脈剤
US5443750A (en) * 1991-01-16 1995-08-22 The Procter & Gamble Company Detergent compositions with high activity cellulase and softening clays
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
JPH08176146A (ja) * 1994-12-19 1996-07-09 Idemitsu Kosan Co Ltd ピラゾール誘導体の製造法
US5576321A (en) * 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) * 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
JPH07252153A (ja) * 1995-01-25 1995-10-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗不整脈剤
NZ544449A (en) * 2003-06-23 2008-10-31 Cv Therapeutics Inc Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
EP2059802A4 (en) * 2006-09-05 2010-09-08 Bipar Sciences Inc METHODS FOR DESIGNING PARP INHIBITORS AND USES THEREOF

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5557578A (en) * 1978-10-23 1980-04-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Carbamoylpiperazine derivative

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2602792A (en) 1950-11-24 1952-07-08 American Cyanamid Co 1-carbocycliccarbamyl-4-heterocyclic-piperazines
NL299920A (ja) 1962-10-31
US3637852A (en) 1963-08-26 1972-01-25 Boehringer Sohn Ingelheim 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof
GB1069343A (en) 1963-09-10 1967-05-17 Ici Ltd Propanolamine derivatives
GB1095378A (ja) 1965-06-22
DE1643262C3 (de) 1967-12-13 1975-06-26 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim i-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4045482A (en) 1968-11-12 1977-08-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy indene
DE1922003C3 (de) 1969-04-30 1979-10-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
DE2130393C3 (de) 1970-06-22 1981-02-26 E.R. Squibb & Sons Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) 6,7-Dihydroxy -5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxyaminopropanole und ihre Salze mit Säuren sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herzerkrankungen
US3857873A (en) 1974-02-11 1974-12-31 Warner Lambert Co 3-hydroxy-5-(3-(substituted-amino)-2-hydroxypropoxy)-benzyl alcohols
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5557578A (en) * 1978-10-23 1980-04-28 Nippon Shinyaku Co Ltd Carbamoylpiperazine derivative

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Publication number Publication date
JPS56142262A (en) 1981-11-06
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US4435397A (en) 1984-03-06
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