JPH0316944B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 〔式中、R¹及びR²は同一であつてもまたは異
なつていてもよく、各場合とも炭素数が１〜４の
アルキル基を示すか、或いはR¹及びR²が一緒に
なつて基−（CH₂）_o−を示し、ここでｎは４また
は５の数であり、R³は水素または各場合とも炭
素数が１〜６のアルキル基もしくはアシル基を示
し、R⁴は炭素数が１〜４のアルキル基またはシ
クロプロピルメチル基を示し、そしてR⁵は水素、
ハロゲンまたはアルキルを示す〕 の置換されたフエノキシアルカノールアミン類及
びフエノキシアルカノール−シクロアルキルアミ
ン類並びにそれらの酸付加塩類、それらの製造方
法及び製薬学的生成物中でのそれらの使用に関す
るものである。 本発明はさらに、一般式 〔式中、R¹及びR²は同一であつてもまたは異
なつていてもよく、各場合とも炭素数が１〜４の
アルキル基を示すか、或いはR¹及びR²が一緒に
なつて基−（CH₂）ｎ−を示し、ここでｎは４ま
たは５の数であり、R⁴は炭素数が１〜４のアル
キル基またはシクロプロピルメチル基を示し、そ
してR⁵は水素、ハロゲンまたはアルキルを示す〕 の新規な置換されたフエノキシニトロアルカノー
ルアミン類及びフエノキシヒドロキシアルキルニ
トロシクロアルカン類、それらの製造方法及び本
発明に従う一般式の化合物類を製造するための
それらの使用に関するものである。 式の中間生成物も治療性質を有する。特にそ
れらは本発明に従う一般式の最終生成物類の如
くして使用できる。 一般式及びの新規な化合物類は１個もしく
は２個の非対称性炭素原子を含有している。従つ
て本発明は種々の光学的異性体類及びジアステレ
オ異性体類、並びにこれらの化合物類と酸類との
付加塩類にも関するものである。ラセミ体類は、
それ自体は公知である方法により、例えば酒石
酸、ひまし油スルホン酸またはジベンゾイル酒石
酸の如き光学的活性酸類を用いてまたは光学的活
性成分類とのエステル類もしくはエーテル類とし
てまたは尿素を包含している化合物を介して、そ
れらの光学的対掌体類に分解できる。 本発明はさらに、一般式 〔式中、R⁴は炭素数が１〜４のアルキル基ま
たはシクロプロピルメチル基を示し、そしてR⁵
は水素、ハロゲンまたはアルキルを示す〕 の置換されたフエノキシアセトアルデヒド類、そ
れらの製造方法並びに本発明に従う一般式及び
の化合物類を製造するための中間生成物類とし
てそれらの使用に関するものである。 ベータ受体類は遮蔽するが、本発明に従うα−
炭素原子の置換基類をプロポキシ側鎖中に有して
いない化合物類はドイツ公開明細書2106209及び
2649605からすでに公知である。 アルキル基R¹，R²，R³，R⁴及びR⁵並びにアシ
ル基R³のアルキル基用にここで選択される定義
は、直鎖もしくは分枝鎖状の両者の炭素数が１〜
６の脂肪族炭化水素基類、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、セカンダリー−ブチル基、イソブチル
基、ターシヤリー−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、アミル基、ｎ
−ヘキシル基及びイソヘキシル基並びに第四級炭
素原子を有する分枝鎖状のヘキシル基、を意味す
る。メチル基、エチル基及びプロピル基が特に好
適である。 R⁴は好適にはメチル、エチル、イソプロピル
またはシクロプロピルメチルである。 好適なアシル基は炭素数が１〜６のアルカノイ
ル基、特にホルミル基、アセチル基及びプロピオ
ニル基、である。 基R⁵は好適にはフエニル基の２−位置にある
かまたは２−ヒドロキシ−３−アミノ−アルコキ
シ側鎖に関してオルト−位置にある。ハロゲン基
R⁵は弗素、塩素、臭素またはヨウ素であるが、
特に塩素または臭素である。好適なアルキル基
R⁵はメチル及びエチルである。R⁵は好適には水
素であることもできる。 本発明に従う式及びの好適な化合物類は、
R¹及びR²が一緒になつて基−（CH₂）_o−を示し、
ここでｎが４または５であるような定義を有しそ
してシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を
含有しているものである。この定義では、それら
はそれぞれプロポキシ側鎖のα−炭素原子を包含
して形成される。 さらに、R¹及びR²がアルキル、特にメチル、
を示す式及びの化合物類、並びにR¹及びR²
がアルキル基、特にメチル基、を示しそしてR⁴
がメチルまたはシクロプロピルメチルである化合
物類が好適である。 本発明に従う一般式の新規化合物類及びそれ
らの酸付加塩類は価値ある治療性を有する。それ
らは心臓選択性β₁−抗アドレナリン活性及び血圧
降下性により特徴づけられており、そして狭心
症、高血圧症及び心臓不整脈の治療用に特に適し
ている。それらは眼圧を減じるために、縁内障の
治療用にも適している。 新規化合物類の驚ろくほど高い心臓選択性はと
りわけ、プロポキシ鎖のα−炭素原子のジ−置換
に依る。R³が水素原子を示す化合物類は、この
点に関して特に価値があることが見出されてい
る。次にR¹及びR²は好適にはアルキル基、特に
メチル基、である。 高い治療効果を有する一般式の下記の化合物
類及びそれらの塩類が、特にラセミ体の形及び光
学的活性異性体の形で、特に好適である：１−
〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕−３−
アミノ−３−メチル−ブタン−２−オール及び１
−〔４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−
フエノキシ〕−３−アミノ−３−メチル−ブタン
−２−オールである。 本発明の化合物類は人間において経口的または
非経口的に、１日当り20mg〜１ｇの、好適には50
mg〜500mgの、服用量で、特に分割投与で、例え
ば１日に２回もしくは３回、使用される。ねこで
は、１〜10mg／Kgの静脈内投与量がイソプレナリ
ンにより生じる頻摶を25％低下させる。１−〔４
−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕−３−ア
ミノ−３−メチル−ブタン−２−オールに関して
は、この投与量は1.75mgある。 １日の投与量は受体の敏感性及び患者の交感神
経緊張性に依存しているため、それは個々に合わ
せなければならない。有利には、治療は低い投与
量で開始されそして次に増加される。 高血圧症の治療用には、２もしくは３回の投与
に分割された50〜200mgの１日の投与量が好適で
ある。狭心症は２回の投与に分割された１日当り
50〜200mgで好適に治療される。心摶の不整を治
療するためには、２もしくは３回の投与に分割さ
れた１日当り200〜400mgが投与される。 増加する眼圧の治療用には、0.1〜４％強度の
等張性水溶液を目に局所的に１日に１回もしくは
５〜６回１滴以上の投与量で適用する。 式の化合物またはそれの製薬学的に認容でき
る塩を、製薬学的に認容できる希釈剤または賦形
薬と一緒に、含有している製薬学的組成物が本発
明に従つて提供される。 本発明に従う化合物を一般的な製薬学的に認容
できる希釈剤または賦形薬及び適宜他の助剤と混
合でき、そして例えば経口的または非経口的に投
与できる。それらは錠剤、糖衣丸、シロツプ、懸
濁液及び液体の形で経口的に、または溶液もしく
は懸濁液の形で非経口的に投与できる。経口的に
投与しようとする生成物は１種以上の添加物、例
えば甘味料、芳香剤、着色剤及び防腐剤を含有で
きる。錠剤は一般的な製薬学的に許容できる助
剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、乳糖及び滑石、造粒剤及び
経口投与時の錠剤の崩壊を促進する試薬、例えば
でんぷんまたはアルギン酸、結合剤、例えばでん
ぷんまたはゼラチン、並びに潤滑剤、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸及び滑石、
と混合された活性化合物を含有している。 適当な賦形薬の例は、乳糖、ゼラチン、トウモ
ロコシでんぷん、ステアリン酸、エタノール、プ
ロピレングリコール、テトラヒドロフリルアルコ
ールのエーテル類及び水である。 錠剤は、胃腸管中の崩壊及び吸収を遅らせるた
めに、公知の工程によりコーテインングでき、こ
れは活性化合物の活性をより長時間にわたつて延
長できることを意味する。懸濁液中の活性化合物
は、該組成物の製造用に一般的である助剤類、例
えば懸濁液、例えばメチルセルロース、トラガカ
ントまたはアルギン酸ナトリウム、湿潤剤、例え
ばレシチン、ポリエチレンステアレート及びポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート、並び
に防腐剤、例えばエチルパラ−ヒドロキシベンゾ
エート、と混合することもできる。カプセルは活
性化合物を唯一の成分としてまたは例えば炭酸カ
ルシウム、りん酸カルシウムもしくはカオリンの
如き固体の希釈剤との混合物状で含有できる。注
射用生成物も同様にそれ自体は公知である方法で
調合できる。製薬学的生成物は活性化合物を0.1
〜90％、好適には１〜90％、の量で含有でき、残
りは賦形薬または添加物である。製造及び投与の
観点からは、固体生成物、例えば錠剤及びカプセ
ルが好ましい。生成物は好適には活性化合物を50
〜100mgの量で含有している。 一般式の化合物類は下記の方法により得られ
る： 基R¹〜R⁵が上記の意味を有する一般式に従
うフエノキシアルカノールアミン類及びフエノキ
シアルカノール−シクロアルキルアミン類の製造
方法は、一般式 〔R¹，R²，R⁴及びR⁵は上記の意味を有する〕 の化合物類を還元し、そして適宜生成したアミノ
基をアルキル化またはアシル化することを特徴と
する。 還元はパラジウム／水素を用いてアルコール溶
液中で氷酢酸の存在下で20〜100℃においてそし
て５〜10バールにおいて、または亜鉛／塩酸を用
いて50〜70℃の温度において、行なわれる。 アミノ基はアルキル化剤、例えば硫酸ジアルキ
ルもしくはトシルアルキルエステル類の如きアル
キル化剤を用いてまたはアルデヒドとの反応及び
その後のアゾメチルのほう水素化物を用いる還元
によりアルキル化される。 蟻酸／無水酢酸を用いるアミノ基のホルミル化
及びその後のホルムアミドの水素化アルミニウム
リチウムを用いる還元により、メチル基（R³＝
CH₃）が最も有利に加えられる。 アシル基は対応する無水カルボン酸またはカル
ボン酸クロライドを用いて塩基性触媒の存在下で
加えられるか、または成分を加熱することにより
加えられる。生成可能なアシルエステル類はアル
カリ性加水分解により分離される。 基R¹，R²，R⁴及びR⁵が上記の意味を有する一
般式のフエノキシニトロアルカノール類及びフ
エノキシヒドロキシアルキル−ニトロシクロアル
カン類の製造方法は、一般式 〔式中、R⁴及びR⁵は上記の意味を有する〕の
化合物類を一般式 〔式中、R¹及びR²は上記の意味を有する〕の
化合物類と反応させることを特徴とする。 式のニトロアルカン類、またはニトロシクロ
ペンタン及びニトロシクロヘキサンを、アルコー
ル溶液中でナトリウムアルコレートの存在下で室
温において式のアルデヒドと縮合させる。 式のニトロ化合物は公知であるか、またはそ
れらは公知の方法により得られる。 R⁴及びR⁵が上記の意味を有する一般式のア
ルデヒド類の製造方法は、一般式 〔式中、R⁴およびR⁵は上記の意味を有する〕
の化合物類を酸化により分解することを特徴とす
る。 式の化合物類は一般式の化合物類から、酢
酸エチル、ベンゼンもしくはトルエン中で酢酸鉛
を用いてまたはアルコール／水混合物中でメタ
−過ヨウ素酸ナトリウムを用いて酸化性分解する
ことにより得られる。出発物質として使用される
式の化合物類は新規化合物類である。それらは
対応する公知のフエノール類から、触媒量の第四
級アミンを用いて溶媒中で２，３−エポキシプロ
パノールと反応させることによりまたは反応物を
120〜160℃の間の温度で直接融解させることによ
り製造できる。それらは本発明に従う最終生成物
の製造における価値ある中間生成物である。本発
明はまた、これらの新規な出発物質類、それらの
製造方法及びそれらの使用にも関するものであ
る。 一般式の化合物類は、反応混合物から、塩基
としてまたはそれらの塩類の形で、単離できる。 塩基状では、それらは適当な無機または有機酸
類を用いて公知の方法により塩類に転化できる。
生理学的に許容できる塩類が好適である。適当な
無機酸類の例は、ハロゲン化水素酸類、例えば塩
酸もしくは硫酸であり、そして適当な有機酸類の
例はフマル酸及びマレイン酸である。製造用に
は、適当な酸のアルコール溶液を塩基の熱アルカ
リ性溶液に加え、そしてエーテルの添加後に塩が
得られる。 下記の実施例は本発明を説明するためのもので
ある。 実施例 １ １−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−３−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オー
ル 19ｇの１−〔４−（２−メトキシエチル）−フエ
ノキシ〕−３−ニトロ−３−メチル−ブタン−２
−オールを60℃においてそして６バールの圧力下
で250mlのエタノール及び50mlの氷酢酸の混合物
中で４ｇの木炭上のパラジウム（10％Pd）の存
在下で水素化した。混合物を過し、溶媒を蒸発
させ、残渣を2NNaOHでアルカリ性とし、そし
て混合物をCH₂Cl₂で抽出した。有機相を水で洗
浄しそしてNa₂SO₄を用いて乾燥して、蒸発後に
15ｇのアミンを与え、それをエタノール性塩酸を
用いて塩酸塩に転化した。融点：120〜122℃（酢
酸エチル）。 実施例１と同様にして表１に挙げられている一
般式の化合物類を製造した（これらの実施例２
〜5aではR⁵は水素である）：

【表】 実施例 ６ １−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−３−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オー
ル 18.3ｇの亜鉛粉末を400mlのエタノール及び60
mlの濃塩酸中の20ｇの１−〔４−（２−メトキシエ
チル）−フエノキシ〕−３−ニトロ−３−メチル−
ブタン−２−オールに50〜60℃において徐々に加
えた。混合物をこの温度で１時間撹拌し、過
し、そして溶媒を蒸発させた。200mlの40％強度
NaOHを加えた後に、アミンを塩化メチレンで
抽出した。実施例１の如くして塩酸塩が得られ
た。 融点：119〜120℃。 実施例 6a 実施例６と同様にして１−〔２−クロロ−４−
（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕−３−アミ
ノ−３−メチル−ブタン−２−オールが得られ
た。融点：184〜186℃（フマレート） 実施例 6b 実施例６と同様にして１−〔２−メチル−４−
（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕−３−アミ
ノ−３−メチル−ブタン−２−オールが得られ
た。 実施例 ７ １−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−３−メチルアミノ−３−メチル−ブタン−２
−オール 15mlの無水酢酸を50mlの蟻酸中の5.1ｇの１−
〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕−３−
アミノ−３−メチル−ブタン−２−オールに室温
で滴々添加した。15時間後に、10mlの水を加え、
そして混合物を蒸発乾固した。処理すると4.5ｇ
のＮ−ホルミル化合物を油の形で与え、それを50
mlのテトラヒドロフラン中で２ｇのLiAlH₄を用
いて還元した。3.3ｇの塩基が得られ、それをエ
タノー性HClを用いて塩酸塩に転化した。 実施例 ８ １−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−３−ヘキシルアミノ−３−メチル−ブタン−
２−オール 5.1ｇの１−〔４−（２−メトキシエチル）−フエ
ノキシ〕−３−アミノ−３−メチル−ブタン−２
−オールを50mlのトルエン中で2.2ｇのカプロア
ルデヒドと反応させてアゾメチンを与え、水を蒸
留除去した。トルエンを除去した後に、残渣を50
mlのメタノール中に加え、そして10〜15℃におい
て1.9ｇのNaBH₄で還元した。 一般的処理をしてシリカゲル上でカラムクロマ
トグラフイにより精製すると５ｇの塩基を与え、
それは酢酸エチル／エーテルを用いる結晶化後に
3.9ｇのエタノール性HClとの塩酸塩を与えた。
融点135〜137℃ 実施例 ９ １−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−３−イソプロピルアミノ−３−メチル−ブタ
ン−２−オール 5.06ｇ（0.02モル）の１−〔４−（２−メトキシ
エチル）−フエノキシ〕−３−アミノ−３−メチル
−ブタン−２−オールを4.3ｇ（0.02モル）のイ
ソプロピルトルエン−４−スルホネートと共に２
時間にわたつて140℃に加熱した。100mlのトルエ
ン及び100mlの2NNaOHを加えた後に、混合物を
１時間撹拌し、トルエン相を分離し、水と共に振
り、そして真空中で蒸発させた。シリカゲル上で
カラムクロマトグラフイにかけると、3.5ｇの上
記の化合物を与えそれをエタノール性HClを用い
て塩酸塩に転化した。 実施例 10 １−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−３−アセトアミド−３−メチル−ブタン−２
−オール 5.7ｇの１−〔４−（２−メトキシエチル）−フエ
ノキシ〕−３−アミノ−３−メチル−ブタン−２
−オールを30mlの無水酢酸と共に室温で２時間撹
拌し、そして過剰の無水物を除去した後に、残渣
50ml1Nメタノール性水酸化ナトリウム溶液中で
15時間放置した。一般的処理をすると5.1ｇのア
セトアミド化合物を与えた。 実施例 11 １−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−３−ニトロ−３−メチル−ブタン−２−オー
ル 39.5ｇの２−ニトロプロパン及び27ｇの４−
（２−メトキシエチル）−フエノキシ−アセトアル
デヒドを、２ｇのナトリウムの150mlのメタノー
ル中溶液に滴々添加した。混合物を室温で15時間
撹拌した後に、溶液を水に注ぎ、そして2NHCl
で酸性化した。CHCl₃で抽出すると、ジイソプロ
ピルエーテルからの結晶化後に23.3ｇの標記のニ
トロ化合物を与えた。融点：92〜94℃。 実施例11と同様にして表２に挙げられている一
般進の化合物類を製造した（これらの実施例12
〜15では、R⁵は水素である）：

【表】 実施例 16 ４−（２−メトキシ−エチル）−フエノキシ〕−
アセトアルデヒド 39ｇの４−（２−メトキシ−エチル）−フエ）ー
ルを、0.5ｇのベンジル−トリブチルアンモニウ
ムクロライドの添加後に、約120℃に加熱し、そ
して20.4ｇの２，３−エポキシプロパ）ノールを
滴々添加した。混合物を自然冷却し、シロツプを
CHCl₃中に溶解させ、溶液を水で洗浄し、そして
CHCl₃残渣を予備HPLCにより精製した。50ｇの
３−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕−
プロパン−１，２−ジオールが得られた。融点：
約25℃。 2.5ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウムの100mlの水
及び13mlの0.1Nほう酸中溶液を、100mlのエタノ
ール中の12ｇの上記のジオールに10〜15℃に滴々
添加した。１時間後に、NaIO₃を別し、液を
水で希釈し、そしてアルデヒドをCHCl₃で抽出し
た。溶媒を蒸発させた後に、11ｇの４−（２−メ
トキシ−エチル）−フエノキシ−アセトアルデヒ
ドがモノ−エチルアセタールとして残存した。
２，４−ジニトロフエニルヒドラゾンの融点：
106〜108℃。 実施例 ７ 錠剤の製造 下記の成分を含有している錠剤を公知の方法に
より製造した。それらは１日に２回50mgの投与量
で高血圧症の治療用に、１日に２回50mgの量で狭
心症の治療用に、そして１日に３回100mgの量で
不整脈の治療用に適していた。 錠剤Ａ 錠剤Ｂ １−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−３−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オー
ル 50mg 100mg 乳 糖 189mg 134mg トウモロコシでんぷん 25mg 25mg ステアリン酸マグネシウム １mg 1mg 実施例 18 点眼薬の製造 下記の成分を含有している点眼薬を公知の方法
で使用した。それらは１眼当り１〜２滴の投与量
で１日に１回もしくは２回、好適には１滴を１日
に２回、使用できた： １−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕
−３−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オール
0.5ｇ 等張性水溶液（リンゲル溶液）で100mlとした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹及びR²は同一であつてもまたは異
   なつていてもよく、各場合とも炭素数が１〜４の
   アルキル基を示すか、或いはR¹及びR²が一緒に
   なつて基−（CH₂）_o−を示し、ここでｎは４また
   は５の数であり、R³は水素または各場合とも炭
   素数が１〜６のアルキル基もしくはアシル基を示
   し、R⁴は炭素数が１〜４のアルキル基またはシ
   クロプロピルメチル基を示し、そしてR⁵は水素、
   ハロゲンまたはアルキルを示す］ の置換されたフエノキシアルカノールアミン類及
   びフエノキシアルカノール−シクロアルキルアミ
   ン類並びにそれらの酸付加塩類。 ２ R¹及びR²がそれぞれアルキル、特にメチル、
   を示す、一般式の特許請求の範囲第１項記載の
   フエノキシアルカノールアミン類及びフエノキシ
   アルカノール−シクロアルキルアミン類。 ３ R¹及びR²がそれぞれメチルを示し、そして
   R⁴がメチルまたはシクロプロピルメチルである、
   一般式の特許請求の範囲第１または２項記載の
   フエノキシアルカノールアミン類及びフエノキシ
   アルカノール−シクロアルキルアミン類。 ４ R³及び／またはR⁵が水素である、一般式
   の、特許請求の範囲第１，２または３項記載のフ
   エノキシアルカノールアミン類及びフエノキシア
   ルカノール−シクロアルキルアミン類。 ５ 一般式が１−［４−（２−メトキシエチル）
   −フエノキシ］−３−アミノ−３−メチル−ブタ
   ン−２−オールを表わす、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ６ 一般式が１−［４−（２−シクロプロピルメ
   トキシエチル）−フエノキシ］−３−アミノ−３−
   メチル−ブタン−２−オールを表わす、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７ 一般式 ［式中、R¹及びR²は同一であつてもまたは異
   なつていてもよく、各場合とも炭素数が１〜４の
   アルキル基を示すか、或いはR¹及びR²が一緒に
   なつて基−（CH₂）ｎ−を示し、ここでｎは４ま
   たは５の数であり、R⁴は炭素数が１〜４のアル
   キル基またはシクロプロピルメチル基を示し、そ
   してR⁵は水素、ハロゲンまたはアルキルを示す］ の置換されたフエノキシニトロアルカノール類及
   びフエノキシヒドロキシアルキル−ニトロシクロ
   アカン類を還元し、そして適宜生成したアミノ基
   をアルキル化またはアシル化することを特徴とす
   る、一般式 ［式中、R¹，R²，R⁴及びR⁵は上記の意味を有
   し、R³は水素または各場合とも炭素数が１〜６
   のアルキル基もしくはアシル基を示し、R⁴は炭
   素数が１〜４のアルキル基またはシクロプロピル
   メチル基を示し、そしてR⁵は水素、ハロゲンま
   たはアルキルを示す］ の置換されたフエノキシアルカノールアミン類及
   びフエノキシアルカノール−シクロアルキルアミ
   ン類並びにそれらの酸付加塩類の製造方法。