JPH0437831B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 で示される新規なインドール誘導体、無機または
有機酸によるその酸付加塩、特に生理学的に許容
されうる酸付加塩、これらの化合物の製造方法お
よびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関す
る。 本発明の新規化合物は有用な薬理学的性質、特
に長時間持続性心拍数減少活性および心臓のO₂
要求量を減じる作用を有する。 前記一般式において、 Ａは−CH₂−CH₂、−CH＝CH、− Ｎ ５Ｈ−COま
たは− Ｃ ５H₂−CO基を表わし、そしてＢはメチレ
ン、カルボニルまたはチオカルボニル基を表わす
か、または Ａは−CO−COまたは

【式】基を表わ し、そしてＢはメチレン基を表わし； Ｅはｎ−プロピレン基を表わし；Ｇはエチレン
またはｎ−プロピレン基を表わし；R₁は塩素ま
たは臭素原子、あるいはメチル、メトキシ、ニト
ロ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ
基を表わし；R₂は水素、塩素または臭素原子あ
るいはメトキシ基を表わし；またはR₁とR₂とは
一緒になつてメチレンジオキシ基を表わし；R₃
は水素原子を表わし；R₄は水素原子またはメチ
ル基を表わし；R₅は水素、フツ素、塩素または
臭素原子、あるいはメチル、ヒドロキシ、メトキ
シまたはベンジルオキシ基を表わし；R₆は水素
原子またはメトキシ基を表わし；そしてR₇は水
素原子またはメチル基を表わす。 前記一般式の中で特に好ましい化合物はＡが
−CH₂CH₂または−CH＝CHを表わしそしてＢが
カルボニル基を表わすか、またはＡが−COCOま
たは−NHCO基を表わし、そしてＢがメチレン
基を表わし；Ｅがｎ−プロピレン基を表わし；Ｇ
がエチレン基を表わし；R₁およびR₂がそれぞれ
メトキシ基を表わし；R₄、R₅およびR₆がそれぞ
れ水素原子を表わし；そしてR₇がメチル基を表
わす化合物および無機または有機酸によるその酸
付加塩、特に生理学的に許容されうる酸付加塩で
ある。 本発明に従い、これらの新規化合物は次の方法
により得られる： (a) 一般式（） の化合物と一般式（） の化合物とを反応させ、場合により次いで使用
されているいずれかの保護基を脱離させる〔各
式中R₃、R₄、R₆、Ａ、Ｂ、ＥおよびＧは前記
定義のとおりであり；R₁′は保護基により保護
されているヒドロキシ、アミノまたはアルキル
アミノ基を表わすか、あるいはR₁について前
記した意味を有し；R₂′は保護基により保護さ
れているヒドロキシ基を表わすか、あるいは
R₂について前記した意味を有し；R₅′は保護基
により保護されているヒドロキシ基を表わす
か、あるいはR₅について前記した意味を有
し；基ＵまたはＶの１方は基R₇′−NH（ここで
R₇′はアミノ基に対する保護基を表わすか、あ
るいはR₇について前記した意味を有する）を
表わし、そして基ＵまたはＶの他方はハロゲン
原子またはスルホニルオキシ基、たとえば塩
素、臭素またはヨウ素原子、あるいはメタンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シまたはエトキシスルホニルオキシ基のような
親核性脱離性基を表わす〕。 ヒドロキシ基に対する保護基の例としてはト
リメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、ベン
ジルまたはテトラヒドロピラニル基を包含し、
そしてアミノまたはアルキルアミノ基に対する
保護基の例としてはアセチル、ベンゾイル、エ
トキシカルボニルまたはベンジル基を包含す
る。 反応はアセトン、ジエチルエーテル、メチル
ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ベンゼン、クロルベンゼン、
テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロ
フラン、ジオキサンまたは過剰量の使用する一
般式および（または）の化合物のような溶
剤または溶剤混合物中で、場合により酸結合
剤、たとえばカリウム第３ブトキシドのような
アルコキシド、水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムア
ミドのようなアルカリ金属アミド、ナトリウム
水素化物のようなアルカリ金属水素化物、トリ
エチルアミンまたはピリジンのような３級有機
塩基（これは同時に溶剤として使用することも
できる）の存在下に、またはヨウ化カリウムの
ような反応促進剤の存在下に、適当には親核的
に交換可能な基の反応性により0°〜150℃の温
度、好ましくは50〜120℃の温度、たとえば使
用する溶剤の沸とう温度で行なうと都合がよ
い。しかしながら、この反応はまた溶剤を使用
することなく実施することもできる。しかしな
がら、反応を３級有機塩基または使用する一般
式のアミンの過剰量の存在で行なうと特に有
利である。 場合により行なう後続の使用されている保護
基の脱離は水性溶剤、たとえば水、イソプロパ
ノール／水、テトラヒドロフラン／水、または
ジオキサン／水中で、塩酸または硫酸のような
酸の存在下に、または水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存
在下に、０〜100℃の温度、好ましくは反応混
合物の沸とう温度で加水分解的に行なうと好ま
しい。しかしながら、ベンジル基の脱離は、た
とえばパラジウム／木炭のような触媒の存在下
にメタノール、エタノール、酢酸エチルまたは
氷酢酸のような溶剤中で、場合により塩酸のよ
うな酸を添加して、０〜50℃の温度、好ましく
は周辺温度で、１〜７バール、好ましくは３〜
５バールの水素圧下に、水素添加分解的に行な
うと好ましい。 (b) Ｂがチオカルボニル基を表わす一般式の化
合物を製造するために、一般式（） （式中R₁〜R₇、Ａ、ＥおよびＧは前記定義の
とおりである）の化合物をイオウ導入剤と反応
させる。 反応は五硫化リンまたは２，４−ビス（４−
メトキシフエニル）−１，３−ジチア−２，４
−ジホスフエタン−２，４−ジスルフイドのよ
うな硫黄導入剤を用いて、好ましくはトルエン
またはキシレンのような溶剤中で、50〜150℃
の温度、たとえば反応混合物の沸とう温度で行
なう。 (c) Ａが

【式】 基を表わす一般式の化合物を製造するため
に、一般式（） （式中R₁〜R₇、ＥおよびＧは前記定義のとお
りである）の化合物を還元する。 反応は金属水素化物、たとえばナトリウムホ
ウ素水素化物のような適当な還元剤の存在で、
水／メタノールまたはメタノール／エタノール
のような適当な溶剤中で、０〜80℃の温度、好
ましくは15〜40℃の温度で行う。 (d) Ａが−CH₂−CH₂または−CH＝CHを表わ
し、そしてＢがメチレン基を表わす一般式の
化合物を製造するために、一般式（） （式中R₁〜R₇、ＥおよびＧは前記定義のとお
りであり、そしてA′は−CH₂−CH₂または−
CH＝CH基を表わす）の化合物を還元する。 この還元はリチウムアルミニウム水素化物ま
たはジボランのような金属水素化物を用いて、
あるいはボランとチオエーテルとの複合体、た
とえばボラン−ジメチルスルフイド複合体を用
いて、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような適当な溶剤中で、０〜50℃の温
度、好ましくは10〜25℃の温度で行なうと好ま
しい。 (e) Ａが−COCO基を表わす一般式の化合物を
製造するために、一般式（） （式中R₁〜R₇、ＥおよびＧは前記定義のとお
りである）の化合物を酸化する。 この酸化は過マンガン酸カリウム、二酸化セ
レンまたはジクロム酸ナトリウムのような酸化
剤を使用し、水、水／ジオキサン、氷酢酸、
水／酢酸または無水酢酸のような溶剤または溶
剤混合物中で０〜100℃の温度、好ましくは20
〜80℃の温度で行なうと好ましい。 (f) Ａが−NH−CO基を表わし、そしてＥが場
合により１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基で置換されていてもよい２〜４個の炭素原子
を有するアルキレン基を表わす一般式の化合
物を製造するために、一般式（） （式中Ｂ、Ｇ、R₃、R₄およびR₆は前記定義の
とおりである；E′は場所により１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基により置換されていて
もよい２〜４個の炭素原子を有するアルケニル
基を表わし；R₁′は保護基により保護されてい
るヒドロキシ、アミノまたはアルキルアミノ基
を表わすか、あるいはR₁について前記した意
味を有し；R₂′は保護基により保護されている
ヒドロキシ基を表わすか、あるいはR₂につい
て前記した意味を有し；R₅′は保護基により保
護されているヒドロキシ基を表わすか、あるい
はR₅について前記した意味を有し；R₇′はアミ
ノ基に対する保護基を表わすか、あるいは水素
を除いてR₇について前記した意味を有する）
の化合物を一般式（） Ｗ−CO−Ｗ （） 〔式中Ｗは同一または異なつていてもよく、塩
素または臭素原子、あるいは１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシ基、イミダゾリル−(1)
基、またはもう１つの基Ｗが塩素または臭素原
子を表わすという条件付きでトリクロルメトキ
シ基のような親核的脱離性基を表わす〕のカル
ボン酸誘導体と反応させ、次いで場合により使
用したいずれかの保護基を脱離させる。 ヒドロキシ基に適当な保護基としてはトリメ
チルシリル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル
またはテトラヒドロピラニル基を包含し、アミ
ノ基またはアミノアルキル基に対する保護基の
例としてはアセチル、ベンゾイル、エトキシカ
ルボニルまたはベンジル基を包含する。 反応は塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル
のような溶剤または溶剤混合物中で、適当には
０〜150℃の温度、好ましくは使用溶剤の沸と
う温度、たとえば40〜100℃の温度で、場合に
より炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ピリジンまたはトリエチルアミンの
ような酸結合剤の存在下に、都合よく実施でき
る。前記ピリジンまたはトリエチルアミンは同
時に溶剤として用いることができる。しかしな
がら、反応はまた溶剤を使用することなく実施
することもできる。使用する一般式の化合物
中の基Ｗの少なくとも１個が１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシ基を表わす場合に、反応
は溶剤として使用するこのエステル化合物の過
剰量中で行なうと有利である。 使用したいずれかの保護基の任意の後続の脱
離は水性溶剤、たとえば水、イソプロパノー
ル／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキ
サン／水中で、塩酸または硫酸のような酸の存
在下に、または水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下
に、０〜100℃の温度、好ましくは反応混合物
の沸とう温度で加水分解的に行なうと好まし
い。しかしながら、ベンジル基の脱離はまた、
たとえばメタノール、エタノール、酢酸エチル
または氷酢酸のような溶剤中でパラジウム／木
炭のような触媒の存在下に、および場合により
塩酸のような酸を添加して、０〜50℃の温度、
好ましくは周辺温度および１〜７バール、好ま
しくは３〜５バールの水素圧下に水素添加分解
的に行なうこともできる。 得られた一般式の化合物はまた無機または
有機酸によりそれらの酸付加塩、特に生理学的
に許容されうる酸付加塩に変換することができ
る。適当な酸としては、たとえば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、
酒石酸、コハク、マレイン酸およびフマール酸
が包含される。 原料物質として使用する一般式〜の化合物
はいくつかの場合に文献から既知であり、または
それ自体既知の方法により得ることができる。 従つて、たとえば一般式の原料化合物は相当
するベンズアゼピンを相当するハロゲン化合物と
反応させ、場合により次いで相当するアミンと反
応させることにより得られる。このために必要な
３位置が置換されていない相当するベンズアゼピ
ンは相当する化合物の環化により、たとえば一般
式（） の化合物、または一般式（XI） の化合物を環化し、場合により次いでカルボニル
基の還元および（または）接触水素添加を、たと
えばナトリウムホウ素水素化物／氷酢酸を用いて
（EP−A0.007.070参照）を用いて行なうか、およ
び（または）酸化を、たとえば二酸化セレンを用
いて行なうことにより得られる。 原料物質として使用する一般式〜の化合物
は相当するハロゲン化合物を相当するアミンと反
応させ、場合により次いでヒドロキシおよび（ま
たは）アミノ基の保護に用いた保護基を脱離させ
ることにより得ると好ましい。 すでに前記したように、一般式の新規化合物
およびその無機または有機酸による生理学的に許
容されうる酸付加塩は有用な薬理学的性質を、特
に少ない副作用とともに有し、特に僅かな抗ムス
カリン活性、長時間持続性心拍数減少活性および
心臓のO₂要求量の減少活性を有する。これらの
化合物はまたα−阻害作用を有する。 例として、次の化合物をそれらの生物学的性質
について下記のとおりに試験した： Ａ＝１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５
−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−
２−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−
プロパン Ｂ＝１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５
−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−
１，２−ジオン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミ
ノ〕−プロパン ラツトにおける心拍数に対する作用 心拍数に対する被験物質の活性を各投与量につ
いて、250〜300ｇの平均体重を有する２匹のラツ
トで研究した。ラツトはペントバルビタールで麻
酔した（50mg／Kg腹腔内投与および20mg／Kg皮下
投与）。被験物質は頚静脈に水溶液として注射し
た。 血圧は頚静脈に挿入したカニユーレにより測定
し、および心拍数は針状電極を有するECG（第２
または第３枝）から記録した。対象期間における
動物の心拍数は350〜400ビート／分（ｂ／分）で
あつた。 得られた結果を次表に示す：

【表】 本発明による化合物は治療薬用量で使用した場
合に、毒性副作用を全く有しない。従つて、たと
えば被験化合物Ａを静脈内投与した場合には、マ
ウスにおいて20mg／Kgの高投与量においてさえ
も、毒性副作用は見られなかつた。 それらの薬理学的性質の観点から、本発明によ
り生成された化合物は種々の起源の洞性頻脈の治
療に、および虚血性心臓病の予防および治療に適
する。 所望の効果を得るに要する薬用量は１日１回ま
たは２回投与で通常0.03〜0.4mg／体重Kg、好ま
しくは0.07〜0.25mg／体重Kgである。この目的に
は、本発明により生成された一般式の化合物お
よび無機または有機酸によるそれらの生理学的に
許容されうる酸付加塩を、場合によりその他の活
性物質と組合せて、１種または２種以上の不活性
の慣用の担体および（または）稀釈剤を用いて、
たとえばトウモロコシデンプン、乳糖、グルコー
ス、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、
水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソ
ルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、カルボキシメチルセルロース
または脂肪系物質、たとえば硬質脂肪、またはそ
の混合物を用いて製剤化し、錠剤、被覆錠剤、カ
プセル、粉末、懸濁液、滴剤、アンプル、シロツ
プまたは座薬のような慣用の調剤形を形成するこ
とができる。 次例は本発明を説明しようとするものである。 原料化合物の製造 例 Ａ ７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−2H
−３−ベンズアゼピン−２−オン (a) ３，４−ジメトキシ−フエニルアセチルクロ
リド 塩化メチレン600ml中の３，４−ジメトキシ
−フエニル酢酸549.4ｇの懸濁液に塩化チオニ
ル600mgを２時間の時間にわたり撹拌しながら
滴下して加える。ガスの発生が終了した後に
（16時間）、混合物をさらに１時間還流させる。
高揮撥性の成分を除去した後に、残留物を減圧
で蒸留する。 収量：486ｇ（理論量の80.8％） 沸点：134〜136℃／1.95ミリバール。 (b) Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−３，４−
ジメトキシ−フエニルアセトアミド 塩化メチレン1.1中の３，４−ジメトキシ
フエニルアセチルクロリド485.2ｇの溶液を塩
化メチレン2.2中のトリエチルアミン315mlお
よびアミノアセトアルデヒドジメチルアセター
ル246.2mlの溶液に15〜20℃で滴下して加える。
この間、混合物は氷で冷却する。次いで、16〜
18℃でさらに１時間撹拌する。次いで水で数回
抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に
蒸発濃縮する。生成する油状物はゆつくり結晶
化する。 収量：608ｇ（理論量の95％） 融点：66〜69℃ (c) ７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−
2H−３−ベンズアゼピン−２−オン 濃塩酸３中のＮ−（２，２−ジメトキシエ
チル）−３，４−ジメトキシ−フエニルアセト
アミド600.6ｇの溶液を氷酢酸３と混合する。
周辺温度で17時間放置した後に、混合物を氷上
に注ぎ入れる。沈殿した結晶を吸引濾取し、水
で中性になるまで水洗し、次いで乾燥させる。 収量：350ｇ（理論量の75.4％） 融点：234〜237℃。 例 Ｂ ７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン氷
酢酸200ml中の７，８−ジメトキシ−１，３−ジ
ヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン
21.9ｇ（0.1モル）および10％パラジウム／木炭
1.5ｇの懸濁液を50℃で５バールの水素圧下に水
素添加する。触媒を濾去した後に、溶剤を減圧で
蒸発濃縮し、残留物を塩化メチレン中に取り入れ
る。重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、水で洗浄し
た後に、生成物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させ、次いでシリカゲル上で塩化メチレ
ンを用い、次いで増加する濃度でメタノール（10
％まで）を用いて精製する。 収量：12.6ｇ（理論量の57％） 融点：188〜191℃。 例 Ｃ ７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン ジオキサン10ml中の氷酢酸1.8ｇの溶液をジオ
キサン20ml中の７，８−ジメトキシ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピ
ン−２−オン1.3ｇ（６ミリモル）およびナトリ
ウムホウ素水素化物1.1ｇ（３ミリモル）の懸濁
液に滴下して加え、生成する混合物を３時間還流
し、蒸発により濃縮し、次いで水と混合する。混
合物を塩化メチレンで２回抽出し、抽出液を蒸発
濃縮し、残留物をエーテル中に取り入れる。濾過
後に、エーテルを減圧で除去する。 収量：1.1ｇ（理論量の92.7％） 融点：86〜89℃。 例 Ｄ ６，９−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−2H
−３−ベンズアゼピン−２−オン Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２，５−ジ
メトキシフエニル−アセトアミド2.0ｇ（0.007モ
ル）をポリリン酸３mlに注ぎ入れ、混合物を90℃
で60分間撹拌する。次いで氷水を加え、沈殿した
生成物を吸引濾取し、次いで乾燥させる。 収量：0.98ｇ（理論量の64％） 融点：188〜191℃。 例 Ｅ ７，８−ジメチル−１，３−ジヒドロ−2H−
３−ベンズアゼピン−２−オン 例Ｄと同様にして、Ｎ（２，２−ジメトキシエ
チル）−３，４−ジメチル−フエニルアセトアミ
ドおよびポリリン酸から標題の化合物を製造す
る。 収率：理論量の40.1％ 融点：220〜224℃。 例 Ｆ ７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２，４−
ジオン (a) ７，８−ジメトキシ−２−アミノ−４−ブロ
モ−1H−３−ベンズアゼピン−臭化水素酸塩
３，４−ジメトキシ−ｏ−フエニレン−ジアセ
トニトリル3.7ｇ（0.017モル）を氷酢酸10に
懸濁し、次いで氷酢酸中の30％塩酸12mlと20℃
で一緒にする。混合物を周辺温度でさらに３時
間撹拌し、沈殿を吸引濾取し、氷酢酸で、次い
でアセトン／エーテルで洗浄し、次いで乾燥さ
せる。 収量：5.3ｇ（理論量の82.8％） 融点：210〜211℃（分解）。 (b) ７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２，４
−ジオン ７，８−ジメトキシ−２−アミノ−４−ブロ
モ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩5.3
ｇ（0.014モル）を熱水100mlに85％で溶解し、
無水酢酸ナトリウム1.3ｇと混合し、次いで90
℃に１時間加熱する。反応混合物を冷却させ、
吸引濾取し、冷水で洗浄し、次いで乾燥させ
る。 収量：2.9ｇ（理論量の88％） 融点：235℃（分解）。 例 Ｇ Ｎ−〔３−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，
５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン
−２−オン−３−イル）−プロピル〕−メチルア
ミン塩酸塩 例Ｂと同様にして、１−（７，８−ジメトキシ
−１，３−ジヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン
−２−オン−３−イル）−３−（Ｎ−ベンジル−メ
チルアミノ）−プロパンを接触水素添加すること
により標題の化合物を製造する。 収率：理論量の87％ 融点：110℃（分解）。 例 Ｈ ７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−1H
−３−ベンズアゼピン 無水ジオキサン100ml中のリチウムアルミニウ
ム水素化物0.8ｇの沸とうしている懸濁液を７，
８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−2H−３−
ベンズアゼピン−２−オン2.2ｇ（0.01モル）と
混合し、次いで３時間還流させる。混合物を氷で
冷却させながら、10％塩化アンモニウム溶液を加
え、生成した沈殿を吸引濾去する。濾液は減圧で
約20ml容量に濃縮し、白色沈殿を吸引濾取し、少
量のジオキサンで洗浄する。 収量：0.9ｇ（理論量の43.8％） 融点：162〜163℃。 例 Ｉ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−クロル−プロパン (a) １−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒド
ロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン−３
−イル）−３−クロル−プロパン 7.8−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−2H−
３−ベンズアゼピン−２−オン131.5ｇ（0.6モ
ル）をジメチルスルホキシド900mlに懸濁し、
次いでカリウム第３ブトキシド80.8ｇ（0.72モ
ル）と撹拌しながら混合する。10分後に、得ら
れた溶液をジメチルスルホキシド300ml中の１
−ブロモ−３−クロルプロパン77ml（0.72モ
ル）に滴下して加える。この間、混合物は氷水
で冷却する。１時間後に、氷水上に注ぎ入れ、
短時間後に、グリース状沈殿が結晶化しはじめ
る。沈殿を吸引濾取し、アセトンに溶解し、水
で再び沈殿させ、吸引濾取し、次いで乾燥させ
る。 収量：155.5ｇ（理論量の87.3％） 融点：101〜103℃。 (b) １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５
−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−
２−オン−３−イル）−３−クロル−プロパン １−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒド
ロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン−３
−イル）−３−クロル−プロパン59.2ｇ（0.2モ
ル）を氷酢酸500ml中で10％パラジウム／木炭
５ｇの存在下に50℃で５バールの加圧下に６時
間水素添加する。触媒を吸引濾過により除去
し、氷酢酸を減圧で留去し、残留物を水の添加
後に炭酸カリウムで中和する。沈殿を吸引濾取
し、水で洗浄して塩から遊離させ、次いで乾燥
させる。 収量：53ｇ（理論量の89％） 融点：85〜86℃。 例 Ｊ ３−（Ｎ−メチル−２−アミノ−エチル）−イン
ドール (a) ３−（Ｎ−ホルミル−２−アミノ−エチル）−
インドール トルエン400ml中の懸濁液の形のトリプタミ
ン20.5ｇ（0.128モル）をギ酸5.3ml（0.14モル）
と混合する。水分離器を用いて14時間沸とうさ
せ、この間にギ酸5.3ml（0.14モル）を２時間
毎に加えた後に、混合物を回転により濃縮し、
塩化メチレンに溶解し、水で抽出し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、再び回転させ、次いで
中性で活性度の酸化アルミニウム2000ｇ上で
塩化メチレンおよび増加する量（100％まで）
のエタノールを用いて、精製する。 収量：23.8ｇ（理論量の98.8％） IR−スペクトル（塩化メチレン）：1695cm
^-1；ｃ＝０。 (b) ３−（Ｎ−メチル−２−アミノ−エチル）−イ
ンドール 無水テトラヒドロフラン150ml中のリチウム
アルミニウム水素化物6.8ｇ（0.18モル）の懸
濁液を３−（Ｎ−ホルミル−２−アミノ−エチ
ル）−インドール23.6ｇ（0.125モル）と混合
し、次いで12時間還流させる。混合物を氷水で
冷却しながら、水および15％水酸化ナトリウム
溶液で分解させ、生成した沈殿を吸引濾過す
る。濾液を減圧で蒸発濃縮し、中性で活性度
の酸化アルミニウム2000ｇ上で塩化メチレンお
よび増加する量（20％まで）のエタノールを用
いて精製する。 収量：19.6ｇ（理論量の89.9％） IR−スペクトル（塩化メチレン）：3490cm^-1
（インドール）。 例 Ｋ ５−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−２−アミノ
−エチル）−インドール (a) ５−メトキシ−インドリル−３−（Ｎ−メチ
ル−グリオキサミド） 無水エーテル160ml中の５−メトキシ−イン
ドール7.9ｇ（0.054モル）の溶液をオキザイル
クロリド4.3ml（0.06モル）と氷冷却しながら
混合する。得られた沈殿を吸引濾取し、短時間
乾燥させ、40％メチルアミン水溶液100ml中に
氷で冷却しながら加える。30分後に、吸引濾取
し、水で洗浄し、次いで乾燥させる。 収量：9.55ｇ（理論量の84.3％） 融点：206〜207℃。 (b) ５−メトキシ−３−（Ｎ−メチル−２−アミ
ノ−エチル）−インドール 無水テトラヒドロフラン1000ml中の５−メト
キシ−インドリル−３−（Ｎ−メチル−グリオ
キサミド）4.64ｇ（0.02モル）および三フツ化
ホウ素−ジエチルエーテル複合体12.3ml（0.1
モル）の溶液をボラン−ジメチルスルフイド複
合体の２モル溶液60ml（0.12モル）と、窒素流
下に混合する。周辺温度で70時間撹拌した後
に、混合物を減圧で蒸発により濃縮し、中性で
活性度の酸化アルミニウム900ｇ上で塩化メ
チルを用い、次いで増加する量（50％まで）の
エタノールを用いて精製する。 収量：2.62ｇ（理論量の64％） 融点：101〜102℃。 例 Ｌ １−（７−ブロモ−８−メトキシ−１，３，４，
５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン
−２−オン−３−イル）−３−クロル−プロパ
ン (a) ８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−2H−３ベンズアゼピン−２−オン 氷酢酸600ml中に溶解した８−メトキシ−１，
３−ジヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン（融点：190〜191℃）56.8ｇ（0.3モル）
を10％パラジウム／木炭５ｇの存在下に80℃で
５バールの圧力下に12時間水素添加する。触媒
を吸引濾過により除去し、酢酸を減圧で流去す
る。残留物を水と混合し、炭酸カリウムで中和
し、得られた沈殿を吸引濾取し、水で洗浄し、
次いで乾燥させる。 収量：51.1ｇ（理論量の89.1％） 融点：160〜161℃。 (b) ７−ブロモ−および９−ブロモ−８−メトキ
シ−１，３，４，５−テトラヒドロ−2H−３
−ベンズアゼピン−２−オン 80％酢酸100ml中の８−メトキシ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼ
ピン−２−オン7.4ｇ（0.04モル）に氷酢酸10
ml中の臭素6.4ｇ＝2.03ml（0.04モル）を３〜５
℃で撹拌しながら滴下して加える。15分後に、
混合物を氷水上に注ぎ入れ、炭酸カリウムで中
和し、沈殿を吸引濾取し、少量の水で洗浄し、
次いで乾燥させる。得られた異性体混合物をシ
リカゲルのカラム上でのクロマトグラフイによ
り分離する（溶出液：酢酸エチル）。 収量：９−ブロモ異性体の5.7ｇ（理論量の
52.8％） IR−スペクトル（塩化メチレン）：3400cm^-1 （NH） 1660cm^-1（ｃ＝０） 収量：７−ブロモ異性体の4.1ｇ（理論量の39
％） IR−スペクトル（臭化カルシウム）： 3220cm^-1（NH） 1665cm^-1（ｃ＝０） (c) １−（７−ブロモ−８−メトキシ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼ
ピン−２−オン−３−イル）−３−クロル−プ
ロパン 油中の水素化ナトリウム分散液（55％）0.24
ｇ（5.5ミリモル）をジメチルスルホキシド15
ml中の７−ブロモ−８−メトキシ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼ
ピン−２−オン1.35ｇ（５ミリモル）に加え、
混合物を室温で0.5時間および35〜40℃で10分
間撹拌する。溶液をジメチルスルホキシド５ml
中の１−ブロモ−３−クロルプロパン0.79ｇ
（5.5ミリモル）に撹拌しながら滴下して加え
る。次いで室温で２時間撹拌し、氷水上に注ぎ
入れ、塩化メチレンで４回抽出する。塩化メチ
レン抽出液を水で数回洗浄し、乾燥させ、減圧
で濃縮する。残留物をシリカゲルカラム上で溶
出液として酢酸エチルを用いて精製する。 収量：210mg（理論量の12％） 融点：119〜120℃。 例 Ｍ １−（７−メトキシ−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン
−３−イル）−３−クロル−プロパン (a) ７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン Ｎ−クロルアセチル−Ｎ−〔２−（３−メトキ
シフエニル）−エチル〕アミン3.1ｇ（0.0136モ
ル）をエタノール270mlおよび水1530mlに溶解
し、窒素雰囲気下に水銀高圧灯で20〜25℃にお
いて10時間照射する。溶液を約400mlに濃縮し、
重炭酸ナトリウムと混合し、次いで酢酸エチル
で数回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、蒸発により濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラム上で溶出液として酢酸エチルを用
いて精製する。 収量：820mg（理論量の31.5％） 融点：152〜154℃。 (b) １−（７−メトキシ−１，３，４，５−テト
ラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オ
ン−３−イル）−３−クロル−プロパン ７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒド
ロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン1.15
ｇ（６ミリモル）を無水テトラメチル尿素30ml
に溶解し、55％水素化ナトリウム分散液（油
中）300mgと混合し、次いで窒素雰囲気下に20
〜25℃で２時間撹拌する。得られた反応混合物
をテトラメチル尿素20ml中に溶解した１−クロ
ル−３−ヨードプロパン1.6ｇ（7.8ミリモル）
に15〜20℃で窒素雰囲気下に撹拌しながら滴下
して加え、生成する混合物を室温で３時間撹拌
する。次いで、酢酸エチル約300mlを加え、混
合物を水で６回抽出する。有機溶液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、蒸発により濃縮し、残
留物をシリカゲルカラム上で塩化メチレンおよ
び増加する量のエタノール（２％まで）を用い
て精製する。 収量：410mg（理論量の25.5％） IR−スペクトル（塩化メチレン）：1650cm^-1 （ｃ＝０） 例 Ｎ １−（７−ニトロ−８−メトキシ−１，３，４，
５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン
−２−オン−３−イル）−３−クロル−プロパ
ン １−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン−
３−イル）−３−クロル−プロパン28.5ｇ（0.106
モル）を濃硝酸350ml中で0.5時間、20〜25℃で撹
拌する。溶液を氷水上に注ぎ入れ、炭酸カリウム
で中和し、次いで塩化メチレンで２回抽出する。
抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧で
蒸発濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で酢酸
エチルを溶出液として用いて精製する。 収量：11ｇ（理論量の33.2％） 融点：127〜128℃。 例 Ｏ １−〔２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−
フエニル）−エチルアミノ〕−３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミ
ノ〕−プロパン (a) ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノ−エチ
ル）〕−アミノ−インドール−３ 無水メタノール200mlおよびアセトニトリル
8.9ml（0.135モル）中で〔２−（Ｎ−メチル）−
アミノ〕−インドール−３ 23.4ｇ（0.135モ
ル）を50℃で40分間撹拌する。減圧で濃縮した
後に、残留物を酸化アルミニウム（中性、活性
度〜）800ｇ上で塩化メチレンおよび増加
する量（３％まで）のエタノールを溶出液とし
て用いて精製する。 収量：20.8ｇ（理論量の67.8％） IR−スペクトル（塩化メチレン）： 2240cm^-1（CN）。 (b) １−アミノ−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕プロパ
ン アンモニアで飽和したメタノール70ml中のラ
ネ−ニツケル1.7ｇおよび２−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−シアノエチル）−アミノ〕−エチル−イ
ンドール−３ 7.6ｇ（0.033モル）を50℃で５
バールの圧力下に２時間水素添加する。触媒を
濾去し、残留物を減圧で蒸発濃縮した後に、ア
ミン7.7ｇを得る。 収量：7.7ｇ（理論量の100％）。 (c) １−〔２−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ
−フエニル）−１−オキシエチル−アミノ〕−３
−〔Ｎメチル−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エ
チル）−アミノ〕−プロパン 無水テトラヒドロフラン80ml中の４，５−ジ
メトキシ−２−ニトロ−フエニル酢酸7.2ｇ
（0.03モル）の懸濁液から、Ｎ，N′−カルボニ
ルジイミダゾール4.75ｇ（0.03モル）を加える
ことによりイミダゾリドを生成する。無水テト
ラヒドロフラン60ml中の１−アミノ−３−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチ
ル）−アミノ〕−プロパン8.2ｇ（0.03モル）の
溶液をそこに滴下して加え、室温で２時間撹拌
した後に、混合物を蒸発により濃縮し、塩化メ
チレンに溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液で
抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、再び減圧で蒸発させ、次いで酸化アル
ミニウム（中性、活性度〜）800ｇ上で塩
化メチレンおよび増加する量（４％まで）のエ
タノールを用いて精製する。 収量：12.3ｇ（理論量の90.9％） IR−スペクトル（塩化メチレン）： 1670cm^-1（CO）。 (d) １−〔２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ
−フエニル）−１−オキソエチル−アミノ〕−３
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−
エチル）−アミノ〕−プロパン １−〔２−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ
−フエニル）−１−オキソエチル−アミノ〕−３
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−
エチル）−アミノ〕−プロパン15ｇ（0.03モル）
をメタノール160mlに溶解し、次いで10％パラ
ジウム／木炭0.8ｇと混合し、室温で５バール
の圧力下に９時間水素添加する。触媒を吸引濾
過により除去した後に、残留物を減圧で蒸発に
より濃縮し、次いで酸化アルミニウム（中性、
活性度〜）1200ｇ上で塩化メチレンおよび
増加する量のエタノール（12％まで）を用いて
精製する。 収量：9.6ｇ（理論量の75.6％） IR−スペクトル（塩化メチレン）： 1655cm^-1（CO）。 (e) １−〔２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ
−フエニル）−エチル−アミノ〕−３−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチル）−
アミノ〕−プロパン 無水トルエン４ml中のナトリウムビス（２−
メトキシエトキシ）−ジヒドロアルミネート
（トルエン中の70％溶液、約3.5モル）4.3ml
（0.015モル）の溶液を無水ジオキサン35ml中の
１−〔２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−
フエニル）−１−オキソエチル−アミノ〕−３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エ
チル）−アミノ〕−プロパン2.13ｇ（0.005モル）
の温い（60℃）溶液に、窒素雰囲気下に滴下し
てゆつくり加え、混合物を次いで４時間還流す
る。10％塩化アンモニウム溶液1.8mlおよび２
モル水酸化ナトリウム溶液５mlで分解した後
に、混合物を濾過し、残留物を蒸発濃縮し、次
いで酸化アルミニウム（中性、活性度〜）
120ｇ上で溶出液として塩化メチレンおよび増
加する量（３％まで）のエタノールを用いて精
製する。 収量：2.05ｇ（理論量の100％）。 例 Ｐ １−（１，３，４，５−テトラヒドロ−2H−３
−ベンズアゼピン−２，４−ジオン−３−イ
ル）−３−クロル−プロパン (a) ２−アミノ−４−ブロモ−1H−３−ベンズ
アゼピン臭化水素酸塩 例Ｆ(a)と同様にして、ｏ−フエニレンジアセ
トニトリル5.0ｇ（0.032モル）から製造する。 収量：8.0ｇ（論理量の78.6％） (b) １，３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−
ベンズアゼピン−２，４−ジオン 例Ｆ(b)と同様にして、２−アミノ−４−ブロ
モ−1H−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩8.0
ｇ（0.025モル）から製造する。 収量：3.7ｇ（理論量の66.1％） 融点：189〜191℃。 (c) １−（１，３，４，５−テトラヒドロ−2H−
３−ベンズアゼピン−２，４−ジオン−３−イ
ル）−３−クロル−プロパン １，３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−
ベンズアゼピン−２，４−ジオン3.5ｇ（0.020
モル）をジメチルホルムアミド30ml中に懸濁
し、次いでカリウム第３ブトキシド2.5ｇと撹
拌しながら混合する。10分後に、得られた溶液
をジメチルホルムアミド20ml中の１−ブロモ−
３−クロルプロパン3.5mlに氷で冷却しながら
滴下して加える。１時間後に、混合物を氷水上
に注ぎ入れる。短時間後に、グリース状沈殿は
結晶化する。沈殿を濾取し、アセトンに溶解
し、水で再沈殿させ、吸引濾取し、次いで乾燥
させる。 収量：4.7ｇ（理論量の90.4％）。 目的生成物の製造 例 １ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−
プロパン １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−
オン−３−イル）−３−クロル−プロパン2.98ｇ
（0.01モル）、トリエチルアミン1.39ml（0.01モル）
および３−（Ｎ−メチル−２−アミノ−エチル）−
インドール1.74ｇ（0.01モル）を90℃で４時間撹
拌する。混合物を次いで塩化メチレンに溶解し、
１％酢酸で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、回転により濃縮し、次いでシリカゲルカラム
150ｇ上で塩化メチレンおよび増加する量（10％
まで）のエタノールを用いて精製する。 収量：1.69ｇ（理論量の38.8％） 融点：136〜140℃。 例 ２ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−１，
２−ジオン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕
−プロパン 二酸化セレン0.41ｇ（0.0036モル）をジオキサ
ン17mlと水0.7mlとの混合物に70℃で加え、15分
間撹拌し、次いでキーゼルガー0.34ｇおよび１−
（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン−
３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インド
リル−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン1.5ｇ
（0.034モル）と混合する。混合物を46時間還流
し、濾過し、次いで濾過する。濾液を減圧で蒸発
により濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で溶
出液として塩化メチレンおよび増加する量（20％
まで）のエタノールを用いて精製する。 収量：0.15ｇ（理論量の10％） 融点：55〜59℃。 例 ３ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔５−メトキシ−インドリル−３〕−エチ
ル）−アミノ〕−プロパン 例１と同様にして、１−（７，８−ジメトキシ
−１，３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベ
ンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３−クロ
ル−プロパンと５−メトキシ−３−（Ｎ−メチル
−２−アミノ−エチル）−インドールとを反応さ
せることにより標題の化合物を製造する。 収率：理論量の23.7％ 融点：55〜59℃。 例 ４ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−（２−〔インドリ
ル−３〕−エチル）−アミノ）−プロパン １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−
オン−３−イル）−３−クロル−プロパン0.6ｇ
（0.002モル）およびトリプタミン3.2ｇ（0.02モ
ル）を130℃に１時間加熱する。酢酸エチル／水
で抽出した後に、有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、減圧で蒸発により濃縮し、次いで酸化
アルミニウム（中性、活性度）100ｇ上で溶出
液として塩化メチレンおよび増加する量（50％ま
で）のエタノールを用いて精製する。 吸量：0.32ｇ（理論量の38％） 融点：66〜67℃。 例 ５ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−チオン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−
プロパン １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−
オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン
2.18ｇ（0.005モル）および２，４−ビス（３−
メトキシフエニル）−１，３−ジチア−２，４−
ジホスフエタン−２，４−ジスルフイド1.5ｇ
（0.0037モル）をトルエン10mlに懸濁し、３時間
還流する。混合物を次いで回転により濃縮し、酸
化アルミニウム（中性、活性度）400ｇ上で塩
化メチレンおよび増加する量（５％まで）のエタ
ノールを用いて精製する。 収量：0.65ｇ（論理量の28.8％） 融点：66〜71℃。 例 ６ １−（１−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−
１，３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベ
ンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチ
ル）−アミノ〕−プロパン １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−１，
２−ジオン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−プ
ロパン0.15ｇ（0.00033モル）をメタノール／水
の混合物（95：５）に溶解し、ナトリウムホウ素
水素化物0.015ｇ（0.0004モル）と混合し、次い
で室温で15分間撹拌する。混合物を次いで2N塩
酸で酸性にし、次いでメタノール性アンモニアで
アルカリ性にし、濾過する。濾液を蒸発により濃
縮し、塩化メチレン中に取り入れ、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、次いで再び濃縮する。 収量：9.11ｇ（理論量の73.3％） 油状物；Rf値：0.24（シリカゲル、塩化メチレン
＋10％エタノール）。 元素分析値： 計算値：C69.16 H7.37 N9.31 実測値：C68.98 H7.20 N9.25 例 ７ １−（７，８−ジメトキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−３−ベンズアゼピン−３
−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インド
リル−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−
オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン
2.18ｇ（0.005モル）をエーテル30mlに懸濁し、
この懸濁液をエーテル50ml中のリチウムアルミニ
ウム水素化物0.75ｇ（0.02モル）の懸濁液に滴下
して加える。次いで混合物を８時間還流し、水お
よび15％水酸化ナトリウム溶液と注意深く一緒に
合せ、次いで吸引濾過する。沈殿をエタノールで
洗浄し、乾燥させ、酸化アルミニウム（中性、活
性度）300ｇ上で塩化メチレンにより精製する。 収量：0.67ｇ（理論量の31.9％） 油状物；Rf値：0.78（中性酸化アルミニウム、塩
化メチレン＋10％エタノール） 元素分析値： 計算値：C74.07 H8.37 N9.97 実測値：C73.70 H8.63 N9.62 例 ８ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−１，３−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミ
ノ〕−プロパン １−〔２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−
フエニル）−エチル−アミノ〕−３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミ
ノ〕−プロパン2.0ｇ（0.005モル）およびＮ，
N′−カルボニルジイミダゾール1.0ｇ（0.006モ
ル）を無水酢酸エチル40ml中で60分間還流する。
飽和炭酸カリウム溶液および水で抽出した後に、
減圧で濃縮して得られた生成物を塩化メチレンに
溶解し、次いで石油エーテルで沈殿させる。 収量：0.57ｇ（理論量の26.1％） 融点：168〜169℃。 例 ９ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔Ｎ−メチル−インドリル−３〕−エチル）
−アミノ〕−プロパン 例１と同様に、１−（７，８−ジメトキシ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズア
ゼピン−２−オン−３−イル）−３−クロル−プ
ロパンをＮ−メチル−３−（Ｎ−メチル−２−ア
ミノ−エチル）−インドールを反応させることに
より標題の化合物を生成する。 収率：理論量の18.0％ 油状物；Rf値：0.37（シリカゲル、塩化メチレン
＋10％エタノール）。 元素分析値： 計算値：C72.13 H7.85 N9.35 実測値：C71.92 H7.80 N9.22 例 10 １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔５−ベンジルオキシ−インドリル−３〕
−エチル）−アミノ〕−プロパン 例１と同様に、１−（７，８−ジメトキシ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズア
ゼピン−２−オン−３−イル）−３−クロル−プ
ロパンと５−ベンジルオキシ−３−（Ｎ−メチル
−２−アミノ−エチル）−インドールとを反応さ
せて、標題の化合物を生成する。 収率：理論量の10.4％ 油状物；Ｒ値：0.46（中性酸化アルミニウム、塩
化メチレン＋５％エタノール） 元素分析値： 計算値：C73.17 H7.26 N7.76 実測値：C72.77 H7.06 N7.70 例 11 １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔５−ヒドロキシ−インドリル−３〕−エ
チル）−アミノ〕−プロパン 例１と同様に、１−（７，８−ジメトキシ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズア
ゼピン−２−オン−３−イル）−３−クロル−プ
ロパンと５−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−２
−アミノ−エチル）−インドールとを反応させる
ことにより標題の化合物を生成する。 収率：理論量の56.0％ 融点：68〜75℃。 例 12 １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５
−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−
２−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−〔インドリル−３〕−プロピル）−アミノ〕
−プロパン 例１と同様に、１−（７，８−ジメトキシ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズア
ゼピン−２−オン−３−イル）−３−クロル−プ
ロパンと３−（Ｎ−メチル−３−アミノ−プロピ
ル）−インドールとを反応させることにより標題
の化合物を生成する。 収率：理論量の36.2％ 融点：49〜54℃。 例 13 １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔５−ブロモ−インドリル−３〕−エチル）
−アミノ〕−プロパン 例１と同様に、１−（７，８−ジメトキシ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズア
ゼピン−２−オン−３−イル）−３−クロル−プ
ロパンと５−ブロモ−３−（Ｎ−メチル−２−ア
ミノ−エチル）−インドールとを反応させること
により標題の化合物を生成する。 収率：理論量の7.9％ 融点：74〜80℃。 例 14 １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔７−メチル−インドリル−３〕−エチル）
−アミノ〕−プロパン 例１と同様に、１−（７，８−ジメトキシ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズア
ゼピン−２−オン−３−イル）−３−クロル−プ
ロパンと７−メチル−３−（Ｎ−メチル−２−ア
ミノ−エチル）−インドールとを反応させること
により標題の化合物を生成する。 収率：理論量の15.6％ 融点：62〜66℃。 例 15 １−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ
−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン−３−
イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インドリ
ル−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン 例１と同様に、１−（７，８−ジメトキシ−１，
３−ジヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−
オン−３−イル）−３−クロル−プロパンと３−
（Ｎ−メチル−２−アミノ−エチル）−インドール
とを反応させることにより標題の化合物を生成す
る。 収率：理論量の17.7％ 融点：64〜70℃。 例 16 １−（１，３，４，５−テトラヒドロ−2H−３
−ベンズアゼピン−２，４−ジオン−３−イ
ル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インドリル
−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン塩酸塩 例１と同様に、１−（１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２，４−ジ
オン−３−イル）−３−クロル−プロパンと３−
（Ｎ−メチル−２−アミノ−エチル）−インドール
とを反応させ、次いでエタノール性塩酸により塩
酸塩を沈殿させることにより標題の化合物を生成
する。 収率：理論量の73.9％ 融点：91〜95℃。 例 17 １−（７，８−ジクロル−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−2H−１，３−ベンゾジアゼピン
−２−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−〔Ｎ−メチル−５−ベンジルオキシ−イ
ンドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン 例８と同様に、１−〔２−（２−アミノ−４，５
−ジクロル−フエニル）−エチル−アミノ〕−３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔Ｎ−メチル−５−ベン
ジルオキシ−インドリル−３〕−エチル〕−アミ
ノ〕−プロパンとＮ，N′−カルボニルジイミダゾ
ールとを反応させることにより標題の化合物を生
成する。 収率：理論量の37.4％ 油状物；Rf値：0.38（中性酸化アルミニウム、塩
化メチレン＋５％エタノール） 元素分析値： 計算値：C65.84 H6.06 N9.91 C12.54 実測値：C65.46 H6.00 N9.58 C12.32 前記例と同様にして、次の化合物が得られる： １−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ
−1H−３−ベンズアゼピン−３−イル）−３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチ
ル）−アミノ〕−プロパン １−（７，８−ジメチレンジオキシ−１，３，
４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピ
ン−２−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−〔インドリル−３〕−エチル〕−アミノ〕−
プロパン １−（７，８−ジメチル−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オ
ン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔イ
ンドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン １−（７，８−ジクロル−１，３，４，５−テ
トラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オ
ン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔イ
ンドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン １−（７−ブロモ−８−メトキシ−１，３，４，
５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−
２−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−プ
ロパン １−（７−ジメチルアミノ−８−メトキシ−１，
３，４，５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズア
ゼピン−２−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミ
ノ〕−プロパン １−（７−メトキシ−１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２−オン−
３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インド
リル−３〕−エチル）−アミノ〕−プロパン １−（７−ニトロ−８−メトキシ−１，３，４，
５−テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−
２−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−プ
ロパン １−（１，３，４，５−テトラヒドロ−2H−３
−ベンズアゼピン−２−オン−３−イル）−３−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−〔インドリル−３〕−エチ
ル）−アミノ〕−プロパン。 例 １ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−
プロパン10mgを含有する錠剤 組成：１錠は次の成分を含有する： 活性物質 10.0mg トウモロコシデンプン 57.0mg 乳 糖 48.0mg ポリビニルピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 120.0mg 方法： 活性物質、トウモロコシデンプン、乳糖および
ポリビニルピロリドンを一緒に混合し、次いで水
で湿らせる。湿つた混合物を1.5mmメツシユの篩
に通し、次いで約45℃で乾燥させる。乾燥した顆
粒を1.0mmメツシユ寸法の篩に通し、ステアリン
酸マグネシウムと混合する。仕上られた混合物を
分割刻印を有する直径７mmのパンチを用いて錠剤
プレスで圧縮し、錠剤を形成する。 錠剤の重量：120mg 例 １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−
プロパン５mgを含有する被覆錠剤 組成；１錠が下記の成分を含有する： 活性物質 5.0mg トウモロコシデンプン 41.5mg 乳 糖 30.0mg ポリビニルピロリドン 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 80.0mg 方法： 活性物質、トウモロコシデンプン、乳糖および
ポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿ら
せる。湿つた塊を１mm篩に通し、約45℃で乾燥さ
せ、顆粒を次いで篩に再び通す。ステアリン酸マ
グネシウムを加えた後に、直径６mmの凸形錠剤芯
を錠剤形成機で圧縮形成する。このようにして生
成された錠剤芯を基本的に糖およびタルクからな
る被覆材で既知の方法により被覆する。仕上げら
れた被覆錠剤をワツクスで磨く。 錠剤の重量：130mg。 例 １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−
プロパン５mgを含有するアンプル剤 １アンプルは次の成分を含有する： 活性物質 5.0mg ソルビトール 50.0mg 注射用水 全量を2.0mgにする量 方法： 活性物質を適当な容器内で注射用水に溶解し、
溶液をソルビトールで等張にする。 膜フイルターに通して濾過した後に、溶液を窒
素流下に清浄な殺菌したアンプルに傾斜して充填
し、水蒸気流中でオートクレーブ内で20分間加熱
する。 例 １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−
プロパン15mgを含有する座薬 座薬１個は次の成分を含有する： 活性物質 0.015ｇ 硬質脂肪〔たとえばワイテプゾル（Witepsol）
H19およびW45 1.685ｇ 1.700ｇ 方法： 硬質脂肪を融解する。粉砕した活性物質をこの
溶融物中に38℃で均一に分散させる。35℃に冷却
させ、僅かに冷却した座薬型中に注入する。 例 １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−
テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
−オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−〔インドリル−３〕−エチル）−アミノ〕−
プロパン10mgを含有する滴剤溶液 溶液100mlは次の成分を含有する： 活性物質 0.20ｇ ヒドロキシエチルセルロース 0.15ｇ 酒石酸 0.10ｇ ソルビトール溶液（乾燥成分70％含有） 30.0ｇ グリセロール 10.0ｇ 安息香酸 0.15ｇ 蒸留水 全量を100mlにする量 方法： 蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセ
ルロース、安息香酸および酒石酸をここに撹拌し
ながら溶解する。混合物を室温に冷却し、グリセ
ロールおよびソルビトール溶液を撹拌しながら加
える。活性成分を室温で加え、撹拌して完全に溶
解する。溶液を次いで撹拌しながら脱気させ、液
体から空気を排除する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ａは−CH₂−CH₂−、−CH＝CH、− Ｎ ５Ｈ−
   COまたは− Ｃ ５H₂−CO基を表わし、そしてＢは
   メチレン、カルボニルまたはチオカルボニル基を
   表わすか、または Ａは−CO−COまたは【式】基を表わ し、そしてＢはメチレン基を表わし； Ｅはｎ−プロピレン基を表わし；Ｇはエチレン
   またはｎ−プロピレン基を表わし；R₁は塩素ま
   たは臭素原子、あるいはメチル、メトキシ、ニト
   ロ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ
   基を表わし；R₂は水素、塩素または臭素原子、
   あるいはメトキシ基を表わし；またはR₁とR₂と
   は一緒になつてメチレンジオキシ基を表わし；
   R₃は水素原子を表わし；R₄は水素原子またはメ
   チル基を表わし；R₅は水素、フツ素、塩素また
   は臭素原子、あるいはメチル、ヒドロキシ、メト
   キシまたはベンジルオキシ基を表わし；R₆は水
   素原子またはメトキシ基を表わし；そしてR₇は
   水素原子またはメチル基を表わす） で示されるインドール誘導体およびその酸付加
   塩。 ２ 一般式で示され、Ａが−CH₂CH₂または−
   CH＝CH基を表わしそしてＢがカルボニル基を
   表わすか、またはＡが−COCOまたは−NHCO
   を表わしそしてＢがメチレン基を表わし；Ｅがｎ
   −プロピレン基を表わし；Ｇがエチレン基を表わ
   し；R₁およびR₂がそれぞれメトキシ基を表わ
   し；R₃が水素原子を表わし；R₄、R₅およびR₆が
   水素原子を表わし；そしてR₇がメチル基を表わ
   すインドール誘導体およびその酸付加塩である特
   許請求の範囲第１項の化合物。 ３ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５
   −テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−２
   −オン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２
   −〔インドリル−３〕−エチル）アミノ〕プロパン
   およびその酸付加塩である特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ４ １−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５
   −テトラヒドロ−2H−３−ベンズアゼピン−１，
   ２−ジオン−３−イル）−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
   （２−〔インドリル−３〕−エチル）アミノ〕プロ
   パンおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ５ 無機または有機酸との生理学的に許容されう
   る酸付加塩である特許請求の範囲第１項〜第４項
   のいずれか１つに記載の化合物。 ６ 一般式（） 〔式中、Ａは−CH₂CH₂基を表わしそしてＢはカ
   ルボニル基を表わすか、またはＡは−COCO基を
   表わしそしてＢはメチレン基を表わし；Ｅはｎ−
   プロピレン基を表わし；Ｇはエチレン基を表わ
   し；R₁およびR₂はそれぞれメトキシ基を表わ
   し；R₃は水素原子を表わし；R₄、R₅およびR₆は
   それぞれ水素原子を表わし；そしてR₇はメチル
   基または水素原子を表わす〕 で示される化合物またはその生理学的に許容され
   る酸付加塩ならびに１種または２種以上の不活性
   担体および（または）稀釈剤を含有する心拍数減
   少剤。