KR910010134B1 - 인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

인돌 유도체의 제조방법 Download PDF

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닥터 칼 토메 지엠비에이치
베쩰, 좀머
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
인돌 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 유용한 약리학적 성질, 특히 지속성 심박동 완화활성 및 심장의 O2요구량 감소 효과를 지닌 일반식(I)의 신규 인돌 유도체 및 그의 산부가염, 특히 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A가 -CH2-CH2, -CH=CH,
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
그룹이고, B가 메틸렌, 카보닐 또는 티오카보닐 그룹이거나, A가 -CO-CO 또는
Figure kpo00004
그룹이고, B가 메틸렌 그룹이고, E는 C1내지 C3의 알킬그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 직쇄 알킬렌 그룹; 2-하이드록시-n-프로필렌; 2-하이드록시-n-부틸렌; 또는 3-하이드록시-n-부틸렌 그룹이고, G는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1내지 C5의 직쇄 알킬렌 그룹이고, R1은 수소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각 알킬부는 C1내지 C3를 함유하고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자, 하이드록시, 알콕시, 페닐알콕시 또는 알킬그룹이며, 이때 각 알킬부는 C1내지 C3를 함유하거나, R1및 R2는 함께 C1또는 C2의 알킬렌디옥시 그룹이고, R3는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 C1내지 C4의 알킬 그룹이고, R4는 수소원자, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각 알킬부는 C1내지 C3를 함유하고, R5는 수소원자, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각 알킬부는 C1내지 C3를 함유하고, R6는 수소원자 또는 C1내지 C3의 알콕시 그룹이고, R7은 수소원자, C3내지 C5의 알케닐 그룹, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각 알킬부는 C1내지 C3를 함유한다.
상기 정의된 그룹들의 예를들면 다음과 같다 : R1은 수소, 염소 또는 브롬원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 니트로, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디이소프로필아미노, 메틸-에틸아미노, 메틸-n-프로필아미노, 메틸-이소프로필아미노, 에틸-n-프로필아미노, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 1-페닐 프로폭시, 2-페닐 에톡시 또는 3-페닐프로폭시 그룹이고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 2-페닐프로폭시 또는 3-페닐프로폭시 그룹이거나, R1과 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 그룹이고, R3는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급 부틸그룹이고, R4는 수소원자이거나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 3-페닐프로필그룹이고, R5는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 1-페닐프로폭시 또는 3-페닐프로폭시 그룹이고, R6는 수소원자이거나 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시 그룹이고, R7은 수소원자이거나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 1-메틸-1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 알릴, n-부텐-(2)-일 또는 n-펜텐-(2)-일 그룹이고, E는 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, 1-메틸 에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1-프로필-에틸렌, 1-메틸-n-프로필렌, 2-메틸-n-프로필렌, 1-에틸-n-프로필렌, 3-에틸-n-프로필렌, 2-프로필-n-프로필렌, 2-메틸-n-부틸렌, 2-하이드록시-n-프로필렌, 2-하이드록시-n-부틸렌 또는 3-하이드록시-n-부틸렌 그룹이고, G는 메틸렌, 에틸리덴, n-프로필리덴, n-부틸리덴, 2-메틸-프로필리덴, 에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1-프로필-에틸렌, 2-메틸-에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, 1-메틸-n-프로필렌, 1-메틸-n-부틸렌, 1-메틸-n-펜틸렌, 1-에틸-n-프로필렌, 2-에틸-n-프로필렌 또는 1-에틸-n-부틸렌 그룹이며, 이때 바람직하게는 그룹 R1이 페닐 핵의 7 위치에 있고 R2가 8 위치에 있다.
그러나 바람직한 화합물은 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 산 부가염, 특히, 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염이다.
Figure kpo00005
상기식에서, A 및 B는 상기 정의한 바와 같고, E는 n-프로필렌 그룹이고, G는 에틸렌 또는 n-프로필렌 그룹이고, R1은 염소 또는 브롬원자, 메틸, 에톡시, 니트로, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자 또는 메톡시 그룹이거나 R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시 그룹이고, R4는 수소원자 또는 메틸 그룹이고, R5는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 벤질옥시그룹이고, R6는 수소원자 또는 메톡시 그룹이고, R7은 수소원자 또는 메틸 그룹이다.
그러나 특히 바람직한 화합물은 A가 -CH2CH2또는 -CH=CH그룹이고 B가 카보닐그룹이거나, A가 -COCO 또는 -NHCO 그룹이고, B가 메틸렌 그룹이고, E가 n-프로필렌 그룹이고, G가 에틸렌 그룹이고, R1및 R2가 각각 메톡시 그룹이고, R4, R5및 R6가 각각 수소원자이고, R7이 메틸 그룹인 상기 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 산부가염, 특히, 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염이다. 본 발명의 신규 화합물은 하기 공정으로 수득된다 : a) 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 임의로는, 계속하여, 사용된 보호그룹을 분리시킨다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서, R3, R4, R6, A, B, E 및 G는 상기 정의한 바와 같고, R1′는 보호그룹에 의하여 보호된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노 그룹이거나 상기 R1과 동일하게 정의되고, R2′는 보호그룹에 의하여 보호된 하이드록시 그룹이거나 상기 R2와 동일하게 정의되고, R5′는 보호그룹에 의하여 보호된 하이드록시 그룹이거나 상기 R5와 동일하게 정의되고, U 또는 V 그룹중의 하나는 R7′-NH(여기에서 R7′는 아미노 그룹의 보호 그룹이거나 상기 R7과 동일하게 정의된다)이고, U 또는 V 그룹중의 다른 하나는 할로겐 원자(예 : 염소, 브롬 또는 요오드원자)나 설포닐옥시그룹(예 : 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 에톡시 설포닐옥시 그룹)과 같은 친핵성 이탈그룹이다.
하이드록시 그룹의 보호그룹의 예로는 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이 있고, 아미노 또는 알킬아미노 그룹의 보호그룹의 예로는 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 또는 벤질 그룹이 있다.
반응은 편리하게, 아세톤, 디에틸 에테르, 메틸포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 용매 또는 용매들의 혼합물중에서, 또는 사용된 과량의 일반식(II) 및/또는 (III)의 화합물 중에서, 임의로는, 산 결합제[예 : 알콕사이드(예 : 칼륨 3급 부톡사이드), 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 탄산염(예 : 탄산칼륨), 알칼리 금속아미드(예 : 나트륨 아미드), 알칼리 금속 수소화물(예 : 수소화나트륨), 3급 유기염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘; 이때 후자는 동시에 용매로서도 또한 사용될 수 있다)] 또는 반응 촉진제(예 : 요오드화 칼륨) 존재하, 친핵적으로 교환 가능한 그룹의 반응성에 따라 0 내지 150℃ 사이의 적절한 온도에서, 바람직하게는 50 내지 120℃에서, 예를들어, 사용된 용매의 비점에서 수행한다. 그러나 용매의 부재하에서도 또한 반응을 수행할 수 있다. 그러나 3급 유기 염기 또는 과량 사용된 일반식(III)의 아민 존재하에서 반응을 수행하는 것이 특히 유리하다.
사용된 보호그룹을 분리시키는 임의의 후속 반응은 바람직하게, 산(예 : 염산, 황산) 존재하 또는 알칼리 금속 염기(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨) 존재하, 0 내지 100℃에서 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서, 수성 용매(예 : 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물) 중에서 가수분해하여 수행한다. 그러나 벤질 그룹의 분리제거는 바람직하게, 촉매(예 : 팔라듐/목탄) 존재하, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 또는 빙초산과 같은 용매중에서, 임의로는 산(예 : 염산)을 가하여, 0 내지 50℃ 바람직하게는 주위 온도에서, 1 내지 7바아, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소 압력하에서, 예를 들어, 수소로 가수소분해하여 수행한다.
b) B가 티오카보닐 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(IV)의 화합물을 황 도입제와 반응시킨다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1내지 R7, A, E 및 G는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 50 내지 150℃, 예를들어 반응 혼합물의 비점에서, 황 도입제(예 : 오황화인 또는 2, 4-비스(4-메톡시페닐)-1, 3-디티아-2, 4-디포스페탄-2, 4-디설파이드) 중에서, 편리하게는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매중에서 수행한다.
c) A가
Figure kpo00009
그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(V)의 화합물을 환원시킨다.
Figure kpo00010
상기 식에서, R1내지 R7, E 및 G는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 0 내지 80℃, 바람직하게는 15 내지 40℃에서, 금속 수소화물(예 : 수소화붕소 나트륨)과 같은 적절한 환원제 존재하, 물/메탄올 또는 메탄올/에테르와 같은 적절한 용매중에서 수행한다.
d) A가 -CH2-CH2또는 -CH=CH이고, B가 메틸렌 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(VI)의 화합물을 환원시킨다.
Figure kpo00011
상기 식에서, R1내지 R7, E 및 G는 상기 정의한 바와 같고, A′는 -CH2-CH2또는 -CH=CH그룹이다.
환원은 0 내지 50℃, 바람직하게는, 10 내지 25℃에서 적절한 용매(예 : 디에틸 에테르 또는 테트라 하이드로푸란) 중에서, 금속 수소화물(예 : 수소화 리튬 알루미늄 또는 디보란)을 사용하거나 보란 및 티오에테르의 착화합물(예 : 보란-디메틸설파이드 착화합물)을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
e) A가 -COCO 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(VII)의 화합물을 산화시킨다.
Figure kpo00012
상기식에서, R1내지 R7, E 및 G는 상기 정의한 바와 같다.
산화 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서, 물, 물/디옥산, 빙초산, 물/아세트산 또는 무수 아세트산과 같은 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서, 산화제(예 : 과망간산 칼륨, 이산화셀레늄 또는 이크롬산 나트륨)를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
f) A가 -NH-CO 그룹이고, E가 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 알킬렌 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(IX)의 카본산 유도체와 반응시키고, 임의로는, 계속하여, 사용된 보호그룹을 분리제거한다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
상기식에서, B, G, R3, R4및 R6는 상기 정의한 바와 같고, E′는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 알케닐 그룹이고, R1′는 보호그룹에 의하여 보호된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노그룹이거나 상기 R1과 동일하게 정의되고, R2′는 보호그룹에 의하여 보호된 하이드록시 그룹이거나 상기 R2와 동일하게 정의되고, R5′는 보호그룹에 의하여 보호된 하이드록시 그룹이거나 상기 R5와 동일하게 정의되고, R7′는 아미노 그룹의 보호그룹이거나 상기 R7과 동일하게 정의(단, 수소는 제외)되고, W는 동일 또는 상이하며, 친핵성 이탈그룹(예 : 염소 또는 브롬원자), C1내지 C3의 알콕시그룹, 이미다졸릴-(1)-그룹이거나 다른 하나의 라디칼 W가 염소 또는 브롬인 경우에는 트리클로로메톡시 그룹일 수도 있다.
하이드록시 그룹의 보호그룹으로는 트리메틸실릴, 아세틸, 벤조일, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이 적절하고, 아미노 또는 알킬아미노 그룹의 보호그룹의 예로는 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐 또는 벤질그룹이 있다.
반응은 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠/테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 용매 또는 용매들의 혼합물 중, 편리하게는 0 내지 150℃, 바람직하게는 사용된 용매의 비점, 예를들어 40 내지 100℃에서, 임의로는 산 결합제[예 : 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 피리딘 또는 트리에틸아민(여기에서 후자는 동시에 용매로서도 또한 작용한다)] 존재하에서 적절히 수행한다. 그러나 반응은 용매 부재하에서도 또한 수행할 수 있다. 사용된 일반식(IX)의 화합물에서, 적어도 하나의 W그룹이 C1내지 C3의 알콕시 그룹일 경우, 용매로서 사용된 과량의 에스테르 중에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
사용된 보호그룹을 분리 제거하는 임의의 후속 반응은 바람직하게, 산(예 : 염산 또는 황산) 존재하 또는 알칼리 금속 염기(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 존재하, 0 내지 100℃, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서, 수성 용매(예 : 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중에서 가수분해하여 수행한다. 그러나 벤질 그룹의 분리제거는 촉매(예 : 팔라듐/목탄) 존재하, 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산) 중에서, 임의로는 산(예 : 염산)을 가하여, 0 내지 50℃, 바람직하게는 주위온도에서, 1 내지 7바아, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소 압력하에서, 예를들어, 수소로 가수분해하여 또한 수행할 수 있다.
수득된 일반식(I)의 화합물은 무기 또는 유기산을 사용하여 그의 산부가염, 특히 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 산의 예를들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산 및 푸마르산이 있다.
출발물질로서 사용된 일반식(II) 내지 (IX)의 화합물은 문헌으로부터 공지된 것이거나, 자체로 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
따라서, 예를들어 일반식(II)의 출발화합물은 상응하는 벤즈아제핀을 상응하는 할로겐 화합물과 반응시키고, 임의로는 후속하여 상응하는 아민과 반응시켜 수득한다. 이에 필요한 3위치에 비치환된 상응하는 벤즈아제핀은 상응하는 화합물(예 : 일반식(X) 또는 (XI)의 화합물)을 폐환시키고, 임의로는, 계속하여, 촉매적 수소화 반응시키고/거나, 예를들어, 수소화붕소나트륨/빙초산으로 카보닐 그룹을 환원시키고/거나[참조 : 유럽특허원 제0,007,070호], 예를들어, 이산화셀레늄으로 산화시켜 수득한다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
출발물질로서 사용된 일반식(IV) 내지 (VII)의 화합물은 바람직하게는, 상응하는 할로겐 화합물을 상응하는 아민과 반응시키고, 임의로는, 계속하여, 하이드록시 및/또는 아미노 그룹을 보호하기 위하여 사용된 보호그룹을 분리 제거하여 수득한다.
출발물질로서 사용된 일반식(VIII)의 화합물은, 예를들어, 상응하는 니트로 화합물을 환원시켜 수득한다.
상기에서 이미 언급한 바와 같이, 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 무기 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 특히 부작용이 거의 없는 유용한 약리학적 성질, 예를들어, 약한 항 무스카린 활성, 지속성 심박동 완화 활성 및 심장의 O2요구량 감소 효과를 지니고, 또한 α- 차단 효과도 지닌다.
예를들어, 하기 화합물 A 및 B의 생물학적 성질을 다음과 같이 검사한다 :
A=1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로- 2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3- [N-메틸-N- (2-(인돌릴-3) -에틸)-아미노]-프로판
B=1-(7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-1, 2-디온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2- (인돌릴-3)-에틸) -아미노]-프로판
[쥐의 심박동에 미치는 효과]
평균 체중 250 내지 300g인 2마리의 쥐에게 시험할 물질을 각 용량 투여하여 물질의 심박동 활성을 검사한다. 펜토바르비탈(50mg/kg 복강내 및 20mg/kg 피하)로 쥐를 마취시킨다. 시험 물질을 수용액으로 만들어 경정맥에 주사한다(0.1ml/100g).
경동맥에 캐뉼러(cannula)를 삽입하여 혈압을 재고, 침전극이 부착된 ECG(두번째 또는 세번째 가지)로 부터 심박동을 기록한다. 제어기간동안 쥐의 심박동은 매분 350 내지 400회(b/min)이다.
검사의 결과는 하기 표와 같다 :
Figure kpo00017
본 발명에 따라 제조된 화합물은 치료용량으로 사용할 경우, 유독한 부작용이 전혀 없다. 따라서, 예를들어, 화합물 A를 심지어 20mg/kg의 고용량으로 마우스에게 정맥내 투여할 경우에도 부작용이 전혀 관찰되지 않는다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 그의 약리학적 성질의 견지에서 볼때, 여러가지 원인의 동빈맥의 처리 및 저혈 심장병의 예방과 치료에 적합하다.
바람직한 효과를 내는데에 필요한 용량은, 편리하게는 체중 1kg당 0.03 내지 0.4mg, 바람직하게는 체중 1kg당 0.07 내지 0.25mg으로 하루 1 내지 2회 복용해야 한다. 이러한 목적으로, 본 발명의 일반식(I) 화합물 및 다른 활성 물질이 임의로 혼합된 그의 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 산부가염을 하나 이상의 통상적인 불활성 담체 및/또는 희석제[예 : 옥수수 전분, 락토오즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/솔비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방물질(예 : 경지방 또는 그의 적절한 혼합물)]와 함께 통상적인 갈렌 제제(예 : 정제, 제피정, 캡슐, 분말, 현탁제, 점적약, 앰풀제, 시럽제 또는 좌제)로 제형한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다 :
[출발 물질의 제조]
[실시예 A]
[7, 8-디메톡시-1, 3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온]
a) 3, 4-디메톡시-페닐아세틸 클로라이드
티오닐 클로라이드(600ml)를 2시간 동안에 걸쳐 메틸렌 클로라이드(600ml)중의 3, 4-디메톡시-페닐아세트산(549.4g) 현탁액에 교반 적가한다.
기체의 발생이 끝난 후(16시간), 혼합물을 1시간 동안 더 환류시킨다. 매우 휘발성인 성분을 제거한 후, 잔류물을 진공 증류시킨다.
수율 : 486g(이론치의 80.8%)
비점 : 134 내지 136℃/1.95mbar
b) N-(2, 2-디메톡시에틸)-3, 4-디메톡시-페닐아세트아미드
메틸렌 클로라이드(1.1ℓ)중의 3, 4-디메톡시페닐아세틸 클로라이드(485.2g) 용액을 15 내지 20℃에서 메틸렌 클로라이드(2.2ℓ)중의 아미노 아세트알데하이드 디메틸아세탈(246.2ml) 및 트리에틸아민(315ml) 용액에 적가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각시킨 다음 16 내지 18℃에서 1시간 동안 더 교반한다. 물로 수회 추출하여, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발 농축시킨다. 생성된 오일을 서서히 결정화시킨다.
수율 : 608g(이론치의 95%)
융점 : 66 내지 69℃
c) 7, 8-디메톡시-1, 3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온
농 염산(3ℓ)중의 N-(2, 2-디메틸에틸)-3, 4-디메톡시-페닐아세트아미드(600.6g) 용액을 빙초산(3ℓ)과 혼합한다. 주위온도에서 17시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 물위에 주가한다. 침전된 결정을 흡인여과하고, 중성이 될때까지 세척하여 건조시킨다.
수율 : 350g(이론치의 75.4%)
융점 : 234 내지 237℃
[실시예 B]
[7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온]
빙초산(200ml)중의 7, 8-디메톡시-1, 3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온(21.9g : 0.1몰)및 10% 팔라듐/목탄(1.5g) 현탁액을 5바아의 수소 압력하, 50℃에서 수소화 반응시킨다. 촉매를 여과로 제거한 후, 용매를 진공중에서 증발농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 중탄산 나트륨 용액으로 추출하여 물로 세척한 후, 생성물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨 다음, 먼저 메틸렌 클로라이드로, 그 다음 증가량의 메탄올(10%까지)로 실리카겔상에서 정제한다.
수율 : 12.6g(이론치의 57%)
융점 : 188 내지 191℃
[실시예 C]
[7, 8-디메톡시-2, 3, 4, 5-테트라하이드로 -1H-3-벤즈아제핀]
디옥산(10ml)중의 빙초산(1.8g) 용액을 디옥산(20ml)중의 7, 8-디메톡시-1, 3-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온(1.3g : 6밀리몰) 및 붕수소화 나트륨(1.1g; 3밀리몰) 현탁액에 적가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음 증발 농축시켜 물과 혼합한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 추출물을 증발 농축시켜 잔류물을 에테르에 용해시킨다. 여과후, 에테르를 진공중에서 제거한다.
수율 : 1.1g(이론치의 92.7%)
융점 : 86 내지 89℃
[실시예 D]
[6, 9-디메톡시-1, 3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온]
다중 인산(3ml)을 N- (2, 2-디메톡시에틸)-2, 5-디메톡시페닐-아세트아미드(2.0g; 0.007몰)에 주가하고, 혼합물을 90℃에서 60분 동안 교반한다. 물을 가하고, 침전된 생성물을 흡인 여과하여 건조시킨다.
수율 : 0.98g(이론치의 64%)
융점 : 188 내지 191℃
[실시예 E]
[7, 8-디메톡시-1, 3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온]
N- (2, 2-디메톡시에틸)-3, 4-디메틸-페닐아세트아미드 및 다중 인산으로부터 실시예 D와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 이론치의 40.1%
융점 : 220 내지 224℃
[실시예 F]
[7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2, 4-온]
a) 7, 8-디메톡시-2-아미노-4-브로모-1H-3-벤즈아제핀 하이드로브로마이드
3, 4-디메톡시-O-페닐렌 디아세토니트릴(3.7; 0.017몰)을 빙초산(10ml)에 현탁시킨 다음 20℃에서 빙초산중의 30% 브롬화수소산(12ml)와 혼합한다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 더 교반하여 침전물을 흡인 여과하고, 먼저 빙초산으로, 그 다음 아세톤/에테르로 세척하여 건조시킨다.
수율 : 5.3g(이론치의 82.8%)
융점 : 210 내지 211℃(분해)
b) 7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2, 4-온
7, 8-디메톡시-2-아미노-4-브로모-1H-3-벤즈아제핀 하이드로브로마이드(5.3g; 0.014몰)을 85℃에서 뜨거운 물(100ml)에 용해시킨 다음 무수 나트륨 아세테이트(1.3g)와 혼합하여 90℃까지 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시켜 흡인 여과한 다음 차가운 물로 세척하여 건조시킨다.
수율 : 2.9(이론치의 88%)
융점 : 235℃(분해)
[실시예 G]
[N- [3- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일) -프로필] -메틸아민 하이드로클로라이드]
실시예 B와 유사한 방법으로, 1- (7, 8-디메톡시-1, 3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-(N-벤질-메틸아미노)-프로판을 촉매적 수소화 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 87%
융점 : 110℃(분해)
[실시예 H]
[7, 8-디메톡시-2, 3-디하이드로 -1H-3-벤즈아제핀]
무수 디옥산(100ml)중의 수소화 리튬 알루미늄(0.8g)의 비등하는 현탁액을 7, 8-디메톡시-1, 3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온(2.2g; 0.01몰)과 혼합한 다음 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 얼음으로 냉각시키고, 10% 염화 암모늄 용액을 가하여, 형성된 침전물을 흡인 여과한다. 여액을 진공 농축시켜 용적이 약 20ml가 되게 하고, 백색 침전물을 흡인 여과하여 소량의 디옥산으로 세척한다.
수율 : 0.9g(이론치의 43.8%)
융점 : 162 내지 163℃
[실시예 I]
[1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일) -3-클로로프로판]
a) 1- (7, 8-디메톡시-1, 3-디하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일) -3-클로로-프로판
7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온(131.5g; 0.6몰)을 디메틸설폭사이드(900ml)에 현탁시킨 다음 칼륨 3급 부톡사이드(80.8g; 0.72몰)와 교반 혼합한다. 10분후, 수득된 용액을 디메틸설폭사이드(300ml)중의 1-브로모-3-클로로프로판(77ml; 0.72몰)에 적가하여, 혼합물을 빙수로 냉각시킨다. 1시간 후, 이것을 빙수위에 주가한다. 잠시후에 유지상의 침전물이 결정화하기 시작한다. 침전물을 흡인 여과하여 아세톤에 용해시키고, 물로 다시 침전시켜 흡인 여과하고 건조시킨다.
수율 : 155.5g(이론치의 87.3%)
융점 : 101 내지 103℃
b) 1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로프로판
1-(7,8-디메톡시-1,3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판(59.2g; 0.2몰)을 10% 팔라듐/목탄(5g) 존재하, 빙초산(500ml)중, 5바아의 수소 압력하, 50℃에서 6시간 동안 수소화 반응시킨다. 촉매를 흡인 여과에 의하여 제거하고, 빙초산을 진공 증류시킨 다음, 잔류물에 물을 가한 후 탄산 칼륨으로 중화한다. 침전물을 흡인 여과하고, 염으로부터 유리될 때까지 물로 세척하여 건조시킨다.
수율 : 53g(이론치의 89%)
융점 : 85 내지 86℃
[실시예 J]
[3- (N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌]
a) 3- (N-포르밀-2-아미노-에틸)-인돌
톨루엔(400ml)중의 트립타민(20.5g; 0.128몰) 현탁액을 포름산(5.3ml; 0.14몰)과 혼합한다. 매 2시간 마다 포름산(5.3ml; 0.14몰)을 가하면서 14시간 동안 수분리기를 사용하여 비등시킨 후, 혼합물을 회전에 의해 농축시켜, 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음 물로 추출하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 다시 회전시켜, 산화 알루미늄(2000g)(중성, 활성 II) 상에서 먼저 메틸렌 클로라이드로, 그 다음 증가량의 에탄올(100%까지)로 정제한다.
수율 : 23.8g(이론치의 98.8%)
IR-스펙트럼(메틸렌 클로라이드); 1695cm+2C=0
b) 3- (N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌
무수 테트라하이드로푸란(150ml)중의 수소화 리튬 알루미늄(6.8g; 0.18몰) 현탁액을 3- (N-포르밀-2-아미노-에틸)-인돌(23.6g; 0.125몰)과 혼합하여, 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 빙수로 냉각시키면서 물 및 15% 수산화나트륨 용액으로 분해시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과한다. 여액을 진공 증발시켜 농축시키고, 산화 알루미늄(2000g)(중성, 활성 II) 상에서 먼저 메틸렌 클로라이드로, 그 다음 증가량의 에틴올(20%까지)로 정제한다.
수율 : 19.6g(이론치의 89.9%)
IR-스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 3490cm-1(인돌)
[실시예 K]
[5-메톡시-3- (N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌]
a) 5-메톡시-인돌린-3- (N-메틸-글리옥사미드)
무수 에테르(160ml)중의 5-메톡시-인돌(7.9g; 0.054몰) 용액을 옥살릴 클로라이드(4.3ml; 0.06몰)와 혼합하면서 얼음으로 냉각시킨다. 수득된 침전물을 흡인 여과하여, 잠깐 동안 건조시킨 다음 얼음으로 냉각시키면서 40% 메틸아민 수용액(100ml)에 가한다. 30분후, 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시킨다.
수율 : 9.55g(이론치의 84.3%)
융점 : 206 내지 207℃
b) 5-메톡시-3- (N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌
무수 테트라하이드로푸란(1000ml) 중의 5-메톡시-인돌릴-3- (N-메틸-글리옥사미드)(4.64g; 0.02몰) 및 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착체(12.3ml; 0.1몰) 용액을 질소 기류하에서 보란-디메틸 설파이드 착체의 2몰 용액(60ml; 0.12몰)과 혼합한다. 주위 온도에서 70시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 증발시켜 농축시키고, 산화 알루미늄(900g)(중성, 활성II)상에서 먼저 메틸렌 클로라이드로, 그 다음 증가량의 에탄올(50%까지)로 정제한다.
수율 : 2.62g(이론치의 64%)
융점 : 101 내지 102℃
[실시예 L]
[1- (7-브로모-8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일) -3-클로로-프로판]
a) 8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
빙초산(600ml) 중에 용해된 8-메톡시; -1, 3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-은(56.8g; 0.3몰)(융점 : 190 내지 191℃)을 10% 팔라듐/목탄(5g) 존재하, 80℃, 5바아하에서 12시간 동안 수소화 반응 시킨다. 흡인 여과하여 촉매를 제거하고, 아세트산을 진공 증류시킨다. 잔류물을 물과 혼합하여, 탄산 칼륨으로 중화하고, 수득된 침전물을 흡인 여과하여, 물로 세척한 다음 건조시킨다.
수율 : 51.1g(이론치의 89.1%)
융점 : 160 내지 161℃
b) -7-브로모- 및 9-브로모-9-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온
80% 아세트산(100ml)중의 8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온(7.4g; 0.04몰)에 빙초산(10ml) 중의 브롬(6.4g=2.03ml; 0.04몰)을 3 내지 5℃에서 교반하면서 적가한다. 15분후, 혼합물을 빙수에 주가하여, 탄산 칼륨으로 중화하고, 침전물을 흡인 여과하여, 소량의 물로 세척한 다음 건조시킨다. 수득된 이성체 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토 그라피하여 분리한다(용출액 : 에틸 아세테이트)
수율 : 5.7g(이론치의 52.8%)의 9-브로모-이성체
IR-스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 3400cm-1(NH), 1660cm-1(C=0)
4.1g( 이론치의 39%)의 7-브로모-이성체
IR-스펙트럼(브롬화 칼슘) : 3220cm-1(NH), 1665cm-1(C=0)
c) 1- (7-브로모-8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈 아제핀-2-온-3-일) -3-클로로-프로판
오일중의 수소화나트륨 분산액(0.24g; 5.5mmol)(55%)을 디메틸설폭사이드(15ml)중의 7-브로모-8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온(1.35g; 5mmol)에 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1/2시간 동안 및 35 내지 40℃에서 10분 동안 교반한다. 용액을 디메틸 설폭사이드(5ml) 중의 1-브로모-3-클로로프로판(0.79g; 5.5mmol)에 교반하면서 적가한다. 이것을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하여, 빙수에 주가하고, 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다.
메틸렌 클로라이드 추출물을 물로 수회 세척하여, 건조시키고, 진공 농축시킨다. 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제한다.
수율 : 210mg(이론치의 12%)
융점 : 119 내지 120℃
[실시예 M]
[1- (7-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판]
a) 7-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온
N-클로로아세틸-N- (2- (3-메톡시-페닐)-에틸-아민(3.1g; 0.0136몰)을 에탄올(270ml) 및 물(1530ml)에 용해시켜, 질소 대기하 20 내지 25℃에서 10시간 동안 수은 고압 램프로 조명한다.
용액을 약 400ml로 농축시켜, 중탄산 나트륨과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 추출물을 황산 마그세슘 상에서 건조시킨 다음 증발에 의하여 농축 시키고, 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 정제한다.
수율 : 820mg(이론치의 31.5%)
융점 : 152 내지 154℃
b) 1- (7-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일) -3-클로로-프로판
7-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온(1.15g; 6mmol)을 무수 테트라메틸우레아(30ml)에 용해시켜, 55% 수소화나트륨 분산액(오일중)(300mg)과 혼합하고, 질소대기하 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반한다. 수득된 반응 혼합물을 테트라메틸우레아(20ml)에 용해된 1-클로로-3-요오드프로판(1.6g; 7.8mmol)에 질소 대기하 15 내지 20℃에서 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다.
에틸 아세테이트(약 300ml)를 가하여, 혼합물을 물로 6회 추출한다. 유기 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발에 의하여 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 메틸렌 클로라이드 및 증가량의 에탄올(2%까지)로 정제한다.
수율 : 410mg(이론치의 25.5%)
IR-스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 1650cm-1(cc)
[실시예 N]
[1- (7-니트로-8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일) -3-클로로-프로판]
1- (8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일) -3-클로로-프로판(28.5g; 0.106몰)을 농 질산(350ml)중 20 내지 25℃에서
Figure kpo00018
시간 동안 교반한다. 용액을 빙수에 주가하여, 탄산 칼륨으로 중화하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공 증발에 의해 농축시키고, 잔류물은 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 정제한다.
수율 : 11g(이론치의 33.2%)
융점 : 127 내지 128℃
[실시예 O]
[1- [2- (2-아미노-4, 5-디메톡시-페닐)-에틸아미노] -3- [N-메틸-N- (2-(인돌릴-3-에틸)-아미노]-프로판]
a) 2- [N-메틸-N- (2-시아노-에틸)-아미노]-에틸-인돌-3-
무수메탄올(200ml) 중의 [2- (N-메틸)-아미노-에틸]-인돌-3(23.4g; 0.135몰) 및 아크릴로 니트릴(8.9ml; 0.135몰)을 50℃에서 40분 동안 교반한다. 진공 농축시킨 후, 잔류물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드 및 증가량의 에탄올(3%까지)을 사용하여 산화 알루미늄(중성, 활성 II 내지 III)(800g) 상에서 정제한다.
수율 : 20.8g(이론치의 67.8%)
IR-스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 2240cm-1(CN)
b) 1-아미노-3- [N-메틸-N- (2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판
암모니아로 포화된 메탄올(70ml)중의 2- [N-메틸-N-(2-시아노에틸)-아미노] -에틸-인돌-3(7.6g; 0.033몰) 및 라네이 니켈(1.7g)을 5바아 하 50℃에서 2시간 동안 수소화 반응시킨다.
촉매를 여과하여 제거한 후, 잔류물을 진공 증발에 의하여 농축시키면 아민(7.7g)이 수득된다.
수율 : 7.7g(이론치의 100%)
c) 1- [2-(4, 5-디메톡시-2-니트로-페닐)-1-옥시에틸-아미노]-3- [N-메틸-N-(2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판
무수 테트라하이드로푸란(80m)중의 4, 5-디메톡시-2-니트로-페닐아세트산(7.2g; 0.03몰) 현탁액에 N, N′-카보닐디이미다졸(4.75g; 0.03몰)을 가하여 이미다졸리드를 제조한다. 여기에 무수 테트라하이드로푸란(60ml)중의 1-아미노-3- [N-메틸-N- (2- (인돌릴-3)-에틸-아미노]-프로판(8.2g; 0.03몰) 용액을 적가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발에 의하여 농축하여, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액으로 추출한 다음 물로 세척하여, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 다시 진공 증발시킨 다음 산화 알루미늄(중성, 활성 II 내지 III)(800g) 상에서 메틸렌 클로라이드 및 증가량의 에탄올(4%까지)로 정제한다.
수율 : 12.3g(이론치의 90.9%)
IR-스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 1670cm-1(CO)
d) 1- [2- (2-아미노-4, 5-디메톡시-페닐)-1-옥소에틸-아미노] -3- [N-메틸-N- (2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판
1- [2- (4, 5-디메톡시-2-니트로-페닐)-1-옥소에틸-아미노]-3- [N-메틸-N- (2- (인돌릴-3)-에틸) -아미노]-프로판(15g; 0.03몰)을 메탄올(160ml)에 용해시켜, 10% 팔라듐/목탄(0.8g)과 혼합하고, 5바아 하 주위 온도에서 9시간 동안 수소화 반응시킨다. 흡인 여과에 의하여 촉매를 제거한 후, 잔류물을 진공 증발에 의하여 농축시키고, 산화 알루미늄(중성, 활성 II 내지 III)(1200g) 상에서 메틸렌 클로라이드 및 증가량의 에탄올(12%까지)로 정제한다.
수율 : 9.6g(이론치의 75.6%)
IR-스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 1655cm-1(CO)
e) 1- [2- (2-아미노-4, 5-디메톡시-페닐)-에틸-아미노] -3- [N-메틸-N- (2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판
무수 톨루엔(4ml) 중의 나트륨 비스(2-메톡시 에톡시)-디하이드로 알루미네이트(4.3ml; 0.015몰)용액(톨루엔 중의 70% 용액, 약 3.5M)을 질소 대기하에서 무수 디옥산(35ml) 중의 1- [2- (2-아미노-4, 5-디메톡시-페닐)-1-옥소에틸-아미노] -3- [N-메틸-N- (2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판(2.13g; 0.005몰)의 따뜻한 용액(60℃)에서 서서히 적가하여, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다.
10% 염화 암모늄 용액(1.8ml) 및 2M 수산화나트륨 용액(5ml)으로 분해시킨 후, 혼합물을 여과하여, 잔류물을 증발에 의해 농축시키고, 용출액으로서 메틸렌 클로라이드 및 증가량의 에탄올(3%까지)을 사용하여 산화 알루미늄(중성, 활성 II 내지 III)(120g) 상에서 정제한다.
수율 : 2.05g(이론치의 100%)
[실시예 P]
[1- (1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2, 4-디온-3-일) -3-클로로-프로판]
a) 2-아미노-4-브로모-1H-3-벤즈아제핀 하이드로브로마이드
Q-페닐렌 디아세토니트릴(5.0g; 0.032몰)로부터 실시예 F a)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 8.0g((이론치의 78.6%)
b) 1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2, 4-디온
2-아미노-4-브로모-1H-3-벤즈아제핀 하이드로브로마이드(8.0g; 0.025몰)로부터 실시예 F b)와 유사한 방법으로 제조한다.
수율 : 3.7g(이론치의 66.1%)
융점 : 189 내지 191℃
c) 1- (1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2, 4-디온-3-일)-3-클로로-프로판
1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2, 4-디온(3.5g; 0.020몰)을 디메틸포름아미드(30ml) 중에 현탁시켜, 칼륨 3급 부톡사이드(2.5g)와 교반하면서 혼합한다. 10분 후, 수득된 용액을 디메틸 포름아미드(20ml) 중의 1-브로모-3-클로로프로판(3.5ml)에 적가하면서 얼음으로 냉각시킨다.
1시간 후, 혼합물을 빙수에 주가한다. 잠시후, 유지상의 침전물이 결정화한다. 침전물을 흡인 여과하여, 아세톤에 용해시키고, 물로 다시 침전시킨 다음 흡인 여과하여 건조시킨다.
수율 : 4.7g(이론치의 90.4%)
[최종 생성물의 제조]
[실시예 1]
[1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3- [N-메틸-N- (2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판]
1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판(2.98g; 0.01몰), 트리에틸아민(1.39ml; 0.01몰) 및 3- (N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌(1.74g; 0.01몰)을 90℃에서 4시간 동안 교반한다.
혼합물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1% 아세트산으로 추출하여, 황산 마그세늄 상에서 건조시킨 다음 회전에 의하여 농축시키고, 실리카겔(150g) 컬럼 상에서 메틸렌 클로라이드 및 증가량의 에탄올(10%까지)로 정제한다.
수율 : 1.69g(이론치의 38.8%)
융점 : 136 내지 140℃
[실시예 2]
[1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-1, 2-디온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
70℃에서, 디옥산(17ml) 및 물(0.7ml)의 혼합에 셀레늄 디옥사이드(0.41g; 0.0036몰)을 가하고, 15분 동안 교반한 다음 규조토(0.34g) 및 1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-1, 2-온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판(1.5g; 0.034몰)과 혼합한다. 혼합물을 46시간 동안 환류 시킨 다음 냉각시켜, 여과한다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시키고, 잔류물은 실리카겔 컬럼 상에서 메틸렌 클로라이드 및 증가량의 에탄올(20%까지)로 정제한다.
수율 : 0.15g(이론치의 10%)
융점 : 55 내지 59℃
[실시예 3]
[1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-(5-메톡시-인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판을 5-메톡시-3- [N-메틸-N-2-아미노-에틸)-인돌과 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 23.7%
융점 : 55 내지 59℃
[실시예 4]
[1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3- [N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판(0.6g; 0.002몰) 및 트립타민(3.2g; 0.02몰)을 130℃까지 1시간 동안 가열한다. 에틸 아세테이트/물로 추출한 후, 유기상을 황산 마그세슘 상에서 건조시키고, 진공 증발에 의하여 농축시킨 다음 용출액으로서 메틸렌 클로라이드 및 증가량의 에탄올(50%까지)을 사용하여 산화 알루미늄(중성, 활성 II)(10g) 상에서 2회 정제한다.
수율 : 0.32g(이론치의 38%)
융점 : 66 내지 67℃
[실시예 5]
[1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-티온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판(2.18g; 0.005몰) 및 2, 4-비스(3-메톡시페닐)-1, 3-디티아-2, 4-디포스페탄-2, 4-디설파이드(1.5g; 0.0037몰)를 톨루엔(10ml) 중에 현탁시켜, 3시간 동안 환류 시킨다. 혼합물을 회전에 의하여 농축시킨 다음 산화 알루미늄(중성, 활성 II)(400g) 상에서 메틸렌 클로라이드 및 증가량의 에탄올(5%까지)로 정제한다.
수율 : 0.65g(이론치의 28.8%)
융점 : 66 내지 71℃
[실시예 6]
[1- (1-하이드록시-7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-1, 2-디온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판(0.15g;0.00033몰)을 메탄올/물=95 : 5 혼합물에 용해시킨 다음 붕수소화 나트륨(0.15g; 0.0004몰)과 혼합하고 주위 온도에서 15분 동안 교반한다. 혼합물을 2N 염산으로 산성화한 다음 메탄올성 암모니아로 알칼리성으로 만들어, 여과한다. 여액을 증발에 의하여 농축시켜, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켜, 다시 농축시킨다.
수율 : 9.11g(이론치의 73.3%)
오일, Rf치 : 0.24(실리카겔, 메틸렌 클로라이드 ±10% 에탄올)
계산치 : C; 69.16, H; 7.37, N; 9.31
실측치 : C; 68.98; H; 7.20, N; 9.25
[실시예 7]
[1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판(2.18g; 0.005몰)을 에테르(30ml) 중에서 현탁시켜, 이 현탁액을 에테르(50ml) 중의 수소화 리튬 알루미늄(0.75g; 0.02몰) 현탁액에 적가한다. 혼합물을 8시간 동안 환류시킨 다음 물 및 15% 수산화나트륨 용액과 조심스럽게 혼합하고, 흡인 여과한다.
침전물을 에탄올로 세척하여 건조시키고, 산화 알루미늄(중성, 활성 II)(300g) 상에서 메틸렌 클로라이드로 정제한다.
수율 : 0.67g(이론치의 31.9%)
오일, Rf치 : 0.78(중성의 산화 알루미늄, 메틸렌 클로라이드 ±10% 에탄올)
계산치 : C; 74.07, H; 8.37, N; 9.97
실측치 : C; 73.70; H; 8.63, N; 9.62
[실시예 8]
[1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-1, 3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
1- [2-(2-아미노-4, 5-디메톡시-페닐)-에틸-아미노]-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판(2.0g; 0.005몰) 및 N, N′-카보닐디이미다졸(1.0g; 0.006몰)을 무수 에틸 아세테이트(40ml) 중에서 60분 동안 환류시킨다.
포화 탄산칼륨 용액 및 물로 추출한 후, 진공 농축된 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켜, 페트롤륨 에테르로 침전시킨다.
수율 : 0.57g(이론치의 26.1%)
융점 : 168 내지 169℃
[실시예 9]
[1- (7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3- [N-메틸-N-(2-(N-메틸-인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판과 N-메틸-3-(N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌을 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 18.0%
오일, Rf치 : 0.37(실리카겔, 메틸렌 클로라이드 +10% 에탄올)
계산치 : C; 72.13, H; 7.85, N; 9.35
실측치 : C; 71.92, H; 7.80, N; 9.22
[실시예 10]
1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(5-벤질옥시-인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판을 5-벤질옥시-3-(N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌과 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 10.4%
오일, Rf치 : 0.46(중성의 산화 알루미늄, 메틸렌 클로라이드 +5% 에탄올)
계산치 : C; 73.17, H; 7.26, N; 7.76
실측치 : C; 72.77, H; 7.06, N; 7.70
[실시예 11]
[1-(7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(5-하이드록시-인돌릴-3)-에틸-아미노]-프로판]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-(7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판을 5-하이드록시-3-(N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌과 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 56.0%
융점 : 68 내지 75℃
[실시예 12]
[1-(7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(3-(인돌릴-3)-프로필)-아미노] -프로판]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-(7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판을 3- (N-메틸-3-아미노-프로필)-인돌과 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 36.2%
융점 : 49 내지 54℃
[실시예 13]
[1-(7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(5-브로모-인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-(7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판을 5-브로모-3- (N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌과 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 7.9%
융점 : 74 내지 80℃
[실시예 14]
[1-(7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(7-메틸-인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-(7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판과 7-메틸-3- (N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌을 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 15.6%
융점 : 62 내지 66℃
[실시예 15]
[1-(7, 8-디메톡시-1 3, 4, 5-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1-(7, 8-디메톡시-1, 3-디하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-클로로-프로판을 3-(N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌과 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 17.7%
융점 : 64 내지 70℃
[실시예 16]
[1-(1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2, 4-디온-3-일)-3-[N-메틸-N- (2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판 하이드로클로라이드]
실시예 1과 유사한 방법으로, 1- (1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2, 4-디온-3-일)-3-클로로-프로판을 3- (N-메틸-2-아미노-에틸)-인돌과 반응시키고, 후속하여 에테르성 염산으로 염산염을 침전시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 73.9%
융점 : 91 내지 95℃
[실시예 17]
[1-(7, 8-디클로로-1 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-1, 3-벤조디아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(N-메틸-5-벤질옥시-인돌릴-3)-에틸)-아미노] -프로판]
실시예 8과 유사한 방법으로, 1-[2- (2-아미노-4, 5-디클로로-페닐)-에틸-아미노]-3- [N-메틸-N-(2- (N-메틸-5-벤질옥시-인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판과 N, N-카보닐디이미다졸을 반응시켜 제조한다.
수율 : 이론치의 37.4%
오일, Rf치 : 0.38(중성의 산화 알루미늄, 메틸렌클로라이드 +5% 에탄올)
계산치 : C; 65.84, H; 6.06, N; 9.91, CL; 12.54
실측치 : C; 65.46, H; 6.00, N; 9.58, CL; 12.32
하기 화합물들은 상기 실시예들과 유사한 방법으로 수득한다 :
1-(7, 8-디메톡시-2, 3-디하이드로-1H-3-벤즈아제핀-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판.
1-(7, 8-메틸렌디옥시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판.
1-(7, 8-디메틸-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판.
1-(7, 8-디클로로-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판.
1-(7-브로모-8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판.
1-(7-디메틸아미노-8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판.
1-(7-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판.
1-(7-니트로-8-메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판.
1-(1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판.
[실시예 I]
10mg의 1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판을 함유한 정제.
조성/1개 정제 :
활성 물질 10.0mg
옥수수 전분 57.0mg
락토오즈 48.0mg
폴리비닐 피롤리돈 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg
120.0mg
[방법]
활성 물질, 옥수수 전분, 락토오즈 및 폴리비닐 피롤리돈을 함께 혼합하여, 물로 적신다. 축축한 혼합물을 1.5mm 메쉬의 스크린을 통해 가압하여 약 45℃에서 건조시킨다. 건조한 입상을 1.0mm 메쉬의 스크린을 통과시킨 다음 마그네슘 스테아-레이트와 혼합한다. 생성된 혼합물을 분획홈(dividing slot)이 있는 직경 7mm의 펀치를 사용한 정제 압착기 중에서 압착하여 정제를 형성한다.
정제의 중량 : 120mg
[실시예 II]
5mg의 1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판을 함유한 제피정.
조성/1개 정제(제피 제외) :
활성 물질 5.0mg
옥수수 전분 41.5mg
락토오즈 30.0mg
폴리비닐 피롤리돈 3.0mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
80.0mg
[방법]
활성 물질, 옥수수 전분, 락토오즈 및 폴리비닐 피롤리돈을 완전히 혼합하여, 물로 적신다. 축축한 덩어리를 1mm 스크린을 통하여 가압하고, 약 45℃에서 건조시킨 다음 입상을 다시 스크린에 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 가한 후, 정제 제조기 중에서 가압하여 직경 6mm의 볼록한 정제핵을 제조한다. 이리하여 제조된 정제핵을 설탕과 활석을 주성분으로 하는 제피로 공지의 방법을 사용하여 씌운다. 제조된 제피정을 왁스로 닦는다.
정제의 중량 : 130mg
[실시예 III]
5mg의 1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판을 함유한 앰풀제.
조성/1개 앰풀제 :
활성 물질 5.0mg
솔비톨 50.0mg
주사용 물 2.0ml
[방법]
활성 물질을 적절한 용기중에서 주사용 물에 용해시키고, 용액을 솔비톨로 등장성이 되게 한다. 박막 여과기를 통하여 여과한 후, 용액을 질소 기류하에서, 세척된 멸균 앰풀에 경사하고, 수증기 기류중에서 20분 동안 멸균용 압력솥에서 가열한다.
[실시예 IV]
15mg의 1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판을 함유한 좌약.
조성/1개 좌약 :
활성물질 0.015g
경지방(예 : Witepsol H 19 및 W45) 1.685g
1.700g
[방법]
경지방을 용해시킨다. 38℃에서, 연마한 활성 물질을 용해물중에 균일하게 분산시킨다. 이를 35℃로 냉각시켜, 약간 냉각된 좌약 성형속에 주가한다.
[실시예 V]
10mg의 1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2- (인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판을 함유한 점적용액.
조성/100ml 용액 :
활성 물질 0.20g
하이드록시에틸 셀룰로즈 0.15g
타르타르산 0.10g
70% 건조분을 함유한 솔비톨 용액 30.0g
글리세롤 10.0g
벤조산 0.15g
증류수 100ml
[방법]
증류수를 70℃로 가열한다. 여기에 하이드록시에틸 셀룰로즈, 벤조산 및 타르타르산을 교반하면서 용해시킨다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 글리세롤 및 솔비톨 용액을 교반하면서 가한다. 주위 온도에서 활성 성분을 가하고, 완전히 용해될 때까지 교반한다. 용액을 교반하면서 배기시켜 액체로부터 공기를 제거한다.

Claims (25)

  1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, A가 -CH2-CH2, -CH=CH, -NH-CO 또는 -CH2-CO 그룹이고, B는 메틸렌, 카보닐 또는 티오카보닐 그룹이거나, A가 -CO-CO 또는
    Figure kpo00020
    그룹이고, B는 메틸렌 그룹이고, E는 C1내지 C3의 알킬그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 직쇄 알킬렌 그룹, 2-하이드록시-n-프로필렌; 2-하이드록시-n-부틸렌 또는 3-하이드록시-n-부틸렌 그룹이고, G는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1내지 C5의 직쇄 알킬렌 그룹이고, R1은 수소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자, 하이드록시, 알콕시, 페닐 알콕시 또는 알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하거나, R1및 R2는 함께 C1또는 C2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 C1내지 C4의 알킬 그룹이고, R4는 수소원자, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R5는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R6는 수소원자 또는 C1내지 C3의 알콕시 그룹이고, R7은 수소원자, C3내지 C5의 알케닐 그룹, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R1′는 보호 그룹에 의하여 보호된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노 그룹이거나, R1에 대한 정의와 동일하고, R2′는 보호 그룹에 의하여 보호된 하이드록시 그룹이거나, R2에 대한 정의와 동일하고, R5′는 보호 그룹에 의하여 보호된 하이드록시 그룹이거나, R5에 대한 정의와 동일하고, U 또는 V 그룹중의 하나는 R7′-NH( 여기에서, R7′는 아미노 그룹의 보호 그룹이거나, R7에 대한 정의와 동일하다)이고, U 또는 V 그룹중의 다른 하나는 할로겐원자 또는 설포닐옥시 그룹과 같은 친핵성 이탈 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ia)의 인돌 유도체 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00021
    상기식에서, A 및 B는 상기 정의한 바와 같고, E는 n-프로필렌 그룹이고, G는 에틸렌 또는 n-프로필렌 그룹이고, R1은 염소 또는 브롬원자, 메틸, 메톡시, 니트로, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자 또는 메톡시 그룹이거나 R1및 R2는함께 메틸렌디옥시 그룹을 나타내고, R4는 수소원자 또는 메틸 그룹이고, R5는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 메틸, 하이드록시, 메톡시 또는 벤질옥시그룹이고, R6는 수소원자 또는 메톡시 그룹이고, R7은 수소원자 또는 메틸 그룹이다.
  3. 제2항에 있어서, A가 -CH2CH2또는 -CH=CH 그룹이고, B가 카보닐 그룹이거나, A가 -COCO 또는 -NHCO 그룹이고, B가 메틸렌 그룹이고, E가 n-프로필렌 그룹이고, G가 에틸렌 그룹이고, R1및 R2가 각각 메톡시 그룹이고, R4, R5및 R6이 각각 수소원자이고, R7이 메틸 그룹인 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N- (2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응을 산 결합제의 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 가수분해 또는 가수소분해에 의하여 보호 그룹을 분리시킴을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응을 0 내지 150℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  8. 일반식(IV)의 화합물을 황 도입제와 반응시켜 B가 티오카보닐 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, A는 -CH2-CH2, -CH=CH, -NH-CO 또는 -CH2-CO 그룹이고, B는 티오카보닐 그룹이고, E는 C1내지 C3의 알킬그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 직쇄 알킬렌 그룹, 2-하이드록시-n-프로필렌, 2-하이드록시-n-부틸렌 또는 3-하이드록시-n-부틸렌 그룹이고, G는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1내지 C5의 직쇄 알킬렌 그룹이고, R1은 수소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자, 하이드록시, 알콕시, 페닐 알콕시 또는 알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하거나, R1및 R2는 함께 C1또는 C2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 C1내지 C4의 알킬 그룹이고, R4는 수소원자, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R5는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R6는 수소원자 또는 C1내지 C3의 알콕시 그룹이고, R7은 수소원자, C3내지 C5의 알케닐 그룹, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다.
  9. 일반식(V)의 화합물을 환원시켜 A가
    Figure kpo00023
    그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    상기식에서, A는
    Figure kpo00026
    그룹이고, B는 메틸렌 그룹이고, E는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 직쇄 알킬렌 그룹, 2-하이드록시-n-프로필렌, 2-하이드록시-n-부틸렌 또는 3-하이드록시-n-부틸렌 그룹이고, G는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1내지 C5의 직쇄 알킬렌 그룹이고, R1은 수소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자, 하이드록시, 알콕시, 페닐 알콕시 또는 알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하거나, R1및 R2는 함께 C1또는 C2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 C1내지 C4의 알킬 그룹이고, R4는 수소원자, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R5는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R6는 수소원자 또는 C1내지 C3의 알콕시 그룹이고, R7은 수소원자, C3내지 C5의 알케닐 그룹, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다.
  10. 일반식(VI)의 화합물을 환원시켜 A가 -CH2-CH2또는 -CH=CH이고 B가 메틸렌 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, A는 -CH2-CH2또는 -CH=CH 그룹이고, B는 메틸렌 그룹이고, E는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 직쇄 알킬렌 그룹, 2-하이드록시-n-프로필렌, 2-하이드록시-n-부틸렌 또는 3-하이드록시-n-부틸렌 그룹이고, G는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1내지 C5의 직쇄 알킬렌 그룹이고, R1은 수소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자, 하이드록시, 알콕시, 페닐 알콕시 또는 알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하거나, R1및 R2는 함께 C1또는 C2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 C1내지 C4의 알킬 그룹이고, R4는 수소원자, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R5는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R6은 수소원자 또는 C1내지 C3의 알콕시 그룹이고, R7은 수소원자, C3내지 C5의 알케닐 그룹, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, A′는 -CH2-CH2또는 -CH=CH 그룹이다.
  11. 일반식(VII)의 화합물을 산화시켜 A가 -CO-CO 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    상기식에서, A는 -CO-CO 그룹이고, B는 메틸렌 그룹이고, E는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 직쇄 알킬렌 그룹, 2-하이드록시-n-프로필렌, 2-하이드록시-n-부틸렌 또는 3-하이드록시-n-부틸렌 그룹이고, G는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1내지 C5의 직쇄 알킬렌 그룹이고, R1은 수소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자, 하이드록시, 알콕시, 페닐 알콕시 또는 알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하거나, R1및 R2는 함께 C1또는 C2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 C1내지 C4의 알킬 그룹이고, R4는 수소원자, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R5는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R6는 수소원자 또는 C1내지 C3의 알콕시 그룹이고, R7은 수소원자, C3내지 C5의 알케닐 그룹, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유한다.
  12. 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(IX)의 카본산 유도체와 반응시켜 A가 -NH-CO 그룹이고 E가 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 알킬렌 그룹인 일반식(I)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 인돌 유도체 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    상기식에서, A는 -NH-CO 그룹이고, B는 메틸렌, 카보닐 또는 티오카보닐 그룹이고, E는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 직쇄 알킬렌 그룹이고, G는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C1내지 C5의 직쇄 알킬렌 그룹이고, R1은 수소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R2는 수소, 염소 또는 브롬원자, 하이드록시, 알콕시, 페닐 알콕시 또는 알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하거나, R1및 R2는 함께 C1또는 C2의 알킬렌디옥시 그룹을 나타내고, R3는 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 C1내지 C4의 알킬 그룹이고, R4는 수소원자, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R5는 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자이거나 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 페닐알콕시 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R6는 수소원자 또는 C1내지 C3의 알콕시 그룹이고, R7은 수소원자, C3내지 C5의 알케닐 그룹, 알킬 또는 페닐알킬 그룹이며, 이때 각각의 알킬 부분은 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하고, R1′는 보호 그룹에 의하여 보호된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노 그룹이거나, R1에 대하여 정의한 바와 동일하고, R2′는 보호 그룹에 의하여 보호된 하이드록시 그룹이거나, R2에 대하여 정의한 바와 동일하고, R5′는 보호 그룹에 의하여 보호된 하이드록시 그룹이거나, R5에 대하여 정의한 바와 동일하고, R7′는 아미노 그룹의 보호 그룹이거나, R7에 대하여 정의한 바와 동일하고(단, 수소는 제외), E′는 C1내지 C3의 알킬 그룹에 의하여 임의로 치환된 C2내지 C4의 알케닐 그룹이고, W는 동일하거나 상이하며, 각각 친핵성 이탈 그룹이다.
  13. 제1항에 있어서, 사용된 보호 그룹을 분리시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 사용된 보호 그룹을 분리시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 1- (7, 8-디메톡시-1, 3, 4, 5-테트라하이드로 -2H-3-벤즈아제핀-1, 2-디온-3-일)-3-[N-메틸-N (2-(인돌릴-3)-에틸)-아미노]-프로판 및 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
  16. 제1항, 제8항 내지 제12항중의 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매속에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제8항에 있어서, 오황화인 또는 2, 4-비스 (4-메톡시-페닐)-1, 3-디티아-2, 4-디포스페탄-2, 4-디설파이드와 함께 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제8항에 있어서, 반응을 50 내지 150℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제9항에 있어서, 금속 수소화물과 함께 반응을 수행함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제9항에 있어서, 반응을 0 내지 80℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제10항에 있어서, 금속 수소화물 또는 디보란과 반응시키거나, 보란과 티오에테르의 착체와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  22. 제10항에 있어서, 반응을 0 내지 25℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  23. 제11항에 있어서, 과망간산칼륨, 이산화셀레늄 또는 이크롬산나트륨으로 산화시킴을 특징으로 하는 방법.
  24. 제11항에 있어서, 산화를 0 내지 100℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제12항에 있어서, 반응을 0 내지 150℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
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