JPH0623197B2 - インドール誘導体 - Google Patents

インドール誘導体

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JPH0623197B2
JPH0623197B2 JP60168664A JP16866485A JPH0623197B2 JP H0623197 B2 JPH0623197 B2 JP H0623197B2 JP 60168664 A JP60168664 A JP 60168664A JP 16866485 A JP16866485 A JP 16866485A JP H0623197 B2 JPH0623197 B2 JP H0623197B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は偏頭痛の治療に有用なインドール誘導体、その
製法、それを含有する医薬組成物およびその医学上の使
用に関する。
偏頭痛の苦痛は頭蓋内血管系の過度の拡張と関連してお
りそして偏頭痛の知られた治療にはエルゴタミンのよう
な血管収縮性質を有する化合物の投与が包含される。し
かしながら、エルゴタミンは非選択的な血管収縮剤であ
つてこのものは血管の身体全部にわたつて収縮させそし
て望ましからぬかつもしかすると危険な副作用を有す
る。偏頭痛はまた通常は制吐剤と組み合せて鎮痛剤を投
与することによつても治療されうるがしかしかかる治療
はその価値に限界がある。
従つて予防的にまたは確立された頭痛を軽減するために
使用されうる偏頭痛治療のための安全で有効な薬物に対
する要求が存在しており、そして選択的な血管収縮活性
を有する化合物がかかる役割を充足するであろう。
さらに、薬物が通常患者により投与されるであろう偏頭
痛のような状況においては、薬物が経口により採取され
うることが大いに望ましい。それゆえそのものは良好な
生物学的利用能を有しそして胃腸管から効果的に吸収さ
れて症状の迅速な軽減が生じうるべきである。薬物はま
た経口経路により投与された場合に安全（すなわち有毒
な作用がない）であるべきでもある。
広い種類のインドール誘導体が偏頭痛の治療に有用であ
ることがこれまでに記載されている。公開された英国特
許出願第２１２４２１０Ａ号には一般式 （式中Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルまたは
Ｃ３〜Ｃ６アルケニル基を表わし、Ｒ２は水素原子また
はＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、アリー
ル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＣ５〜Ｃ
７シクロアルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子またはＣ
１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４およびＲ５は同一また
は相異なることができ、それぞれ水素原子またはＣ１〜
Ｃ３アルキルまたはプロペニル基であるかまたはＲ４と
Ｒ５は一緒になつてアラルキリデン基を構成しそしてＡ
ｌｋは未置換のまたは２個より多くないＣ１〜Ｃ３アル
キル基によつて置換されていることができる２個または
３個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を表わす）を有
するインドールおよびその生理学的に受容しうる塩およ
び溶媒和物が記載されている。
英国特許出願第２１２４２１０Ａ号に示されるように、
上記式を有する化合物は麻酔された犬の頸動脈床を選択
的に収縮させそしてそれゆえ偏頭痛の治療に潜在的な有
用性を有する。
今、前記英国特許出願第２１２４２１０Ａ号に記載され
そして特許請求されている化合物群の範囲に該当する
が、しかしそこに明確に記載されていない特別な利点を
有する特定の化合物が見出された。すなわち、２種類の
特定の置換基、すなわちインドール核の５−位でのメチ
ルアミノスルホニルメチル基および３−位でのＮ，Ｎ−
ジメチルアミノエチル置換基、を選択することにより、
偏頭痛の治療にとつて大いに好都合な性質の組み合せを
有する化合物が得られることが見出された。
従つて、本発明は式(I) を有する３−〔２−（ジメチルアミノ）−エチル〕−Ｎ
−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミ
ドおよびその生理学的に受容しうる塩および溶媒和物
（例えば水和物）を提供するものである。
本発明による化合物は頭蓋内血管系の拡張から生ずる苦
痛、特に偏頭痛および複合頭痛のような関連する障害の
治療、および／または予防に有用である。
式(I)の化合物は麻酔された犬における試験により示さ
れるように静脈投与に続き頭蓋内動脈床を有効にそして
選択的に収縮させる。この効力および選択的な血管収縮
作用は生体外でも示された。麻酔された犬での他の試験
では式(I)の化合物が十二指腸投与に続き胃腸管から効
果的にそして一貫して良好に吸収されて、頸動脈床に速
やかに持続した血管収縮をもたらすことが示された。
式(I)の化合物が偏頭痛の治療において効果的であろう
薬用量では、血圧および心摶度数には何ら有意な影響が
なくそして肺に何ら有意な気管支収縮作用を及ぼさな
い。
式(I)の化合物は経口ならびに静脈から安全に投与され
うる。
式(I)の化合物により所有されるこれら性質の組み合せ
は偏頭痛の治療に大いに望ましくそして化合物(I)は前
記した実験的な試験により例証されるように、英国特許
出願第２１２４２１０Ａ号に記載されているような、偏
頭痛の治療に有用であるとして以前に記載された化合物
よりも有位にすぐれた利点を有する。式(I)の化合物が
胃腸管から一貫した様式で効果的に吸収されることは特
に好都合である。
さらに、モルモットにおける試験では式(I)の化合物が
経口投与に続き胃を空にするのを促進しそしてそれゆえ
胃での停溜を軽減することが示された。胃での停溜は偏
頭痛と通常関連する症状である。それうえ式(I)の化合
物が胃での停溜を軽減する能力は偏頭痛の治療における
この化合物のもう一つの便利しな性質である。
式(I)の本発明化合物は以下に論述するように、従来技
術である前記英国特許出願第２１２４２１０Ａ号に記載
された本発明化合物に最も類似した式II を有する強力な抗偏頭痛剤３−（２−アミノエチル）−
Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミド、並びに該特許出願明細書中の実施例25に示された
式III を有する３−〔（２−メチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メ
チル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミドよ
りも有意にすぐれた利点を有する。
前記３種の化合物(I)、(II)および(III)は全て、麻酔し
たイヌへの静脈内投与（ｉ．ｖ．）後にin vitroおよび
in vivoの両方の場合において十分な血管収縮活性を有
したけれども、化合物(III)はその活性の持続期間が化
合物(I)または(II)の場合のいずれよりも短かった。下
記表１には、麻酔したイヌにおけるａ）３００μｇ／kg
までの累加的静脈内投与後およびｂ）１０×ＣＤ
５０（ここでＣＤ５０は各化合物に関しての頸動脈血管
抵抗の獲得しうる最大増加の５０％を得るのに必要とさ
れる累加的静脈内用量である）に等しい単一の等効力用
量の静脈内投与後の頸動脈血管抵抗の最大増加の５０％
までになる回復時間を測定するために実施した実験の結
果が示されている。
活性効果の持続時間から考えて化合物(III)は化合物(I)
および(II)より劣っていることは明白である。
次に化合物(I)と(II)との比較を十二指腸内投与による
場合のそれらの効能を比較することにより試験した。
良好な抗偏頭痛剤の有利な特徴は、経口投与によるそれ
の効力であるが、それは一部には、胃腸管から効率よく
一貫して十分に吸収されうる能力に左右される。これら
の化合物に関しては、吸収が十二指腸内で遂行されるこ
とは知られている。
化合物(I)および(II)の吸収および効力は下記の実験で
測定された。
各化合物を麻酔をかけたビーグル犬に１０×ＣＤ５０に
等しい単一の等効力用量で十二指腸内投与しついで頸動
脈血流を電磁流量プローブ（electro magnetic flow pr
obe）を用いて測定した。
化合物(I)および(II)の十二指腸投与後における頸動脈
血管抵抗に及ぼす効果の時間経過による比較は下記表２
に示すとおりである。
上記の結果は、相対的な静脈内効力に直接的に比例する
投与量を十二指腸投与した場合に化合物(I)が化合物(I
I)よりもかなり良好に有効であることを証明している。
これらのデータより、腸管からの化合物(I)のバイオア
ベイラビリティーが化合物(II)のそれよりも遥かに優れ
ていることが推論される。
式(I)の化合物の適当な生理学的に受容しうる塩には有
機または無機酸で形成される酸付加塩例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、蟻酸塩、メタン
スルホン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩またはコハク酸塩が包含される。他の塩は
式(I)の化合物、例えばクレアチニン硫酸塩付加物、お
よび例えばトルエン−ｐ−スルホン酸との塩の調製に有
用でありうる。
本発明による化合物(I)の塩がコハク酸のようなジカル
ボン酸を用いて形成される場合は、その塩はカルボン酸
基の一方または両方のいずれかと形成される。すなわ
ち、塩は酸１モル当り１モルまたは２モルの化合物(I)
を含有しうる。本発明による好ましい塩はコハク酸塩で
あり、最も好ましくは１：１コハク酸塩である。
もう一つの局面によれば、本発明は偏頭痛または複合頭
痛のような頭蓋内血管系の拡張から生ずる苦痛にかかつ
ているかまたはそれにかかり易い人間患者を式(I)の化
合物またはその生理学的に受容しうる塩または溶媒和物
を投与することにより治療する方法を提供するものであ
る。治療法は好ましくは本発明化合物の経口投与からな
る。
従つて本発明はまた任意の好都合な経路により投与する
ために製剤化された、式(I)の化合物および／またはそ
の生理学的に受容しうる塩または溶媒和物（例えば水和
物）を包含する薬剤中に使用するのに適合した医薬組成
物をも提供するものである。かかる組成物は１種類また
はそれ以上の医薬上受容しうる担体または付形剤を用い
て慣用の方法で製剤化されうる。本発明による化合物は
経口、舌下、非経口、直腸または鼻内投与用に、または
吸入または通気法による投与に適した形態で製剤化され
うる。経口投与用の化合物の製剤が好ましい。
経口投与のための医薬組成物は医薬上受容しうる付形剤
例えば結合剤（例えば予めゼラチン化したコーンスター
チ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、蔗糖、マンニ
トール、コーンスターチ、微晶状セルロースまたは燐酸
水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸、ポリ
エチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タル
クまたはシリカ）崩壊剤（例えばバレイシヨ殿粉、殿粉
グリコール酸ナトリウムまたはクロスカーメロース（cr
oscarmellose）ナトリウム）または湿潤剤（例えばラウ
リル硫酸ナトリウム）を用い慣用の手段により調製され
る例えば錠剤またはカプセルの形態をとりうる。錠剤は
当業上よく知られた方法により被覆されうる。経口投与
のための液体製剤は例えば水性または油性溶液、シロツ
プ、エリキシール、乳濁液または懸濁液の形態をとりう
るし、しまたはそれらは使用前に水または他の適当なビ
ヒクルを用いて構成するための乾燥製品として提供され
ることもできる。かかる液体製剤は医薬上受容しうる付
加物、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロツプ、セ
ルロース誘導体、グルコース／砂糖シロツプ、ゼラチ
ン、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素添加さ
れた可食性脂肪）、乳化剤（例えばレシチン、アラビア
ゴムまたはソルビタン−モノ−オレエート）、非水性ビ
ヒクル（例えばアーモンド油、油状エステル、エチルア
ルコールまたは分留された植物油）および防腐剤（例え
ばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルエステ
ル、またはソルビン酸）を用い慣用の手段により製造さ
れうる。液体製剤はまた慣用の緩衝剤、香味剤、着色剤
および甘味剤をも適当に含有しうる。
偏頭痛治療のために人間（体重約７０kg）に経口投与す
るための本発明化合物の提案される量は１回量当り活性
化合物０．１mg〜１００mg、例えば０．５mg〜５０mg、
好ましくは２mg〜４０mgであり、この量は１日８回迄、
より普通には１日１〜４回投与されうる。患者の年令お
よび体重、ならびに治療すべき状態の重さの如何に応じ
薬用量を慣例的に変化させる必要がありうることは認識
されよう。もし別に断わりなければ、薬用量は遊離塩基
としての化合物(I)の重量に基き言及されることは理解
されるべきである。
本発明化合物は注射による非経口投与用、好ましくは静
脈または皮下注射例えば巨丸注射または連続的な静脈注
入による非経口投与用に製剤化されうる。注射用の製剤
は防腐剤を添加して例えばアンプルまたはバイアル瓶中
における単位投薬形態にて提供されうる。組成物は油性
または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のよ
うな形態をとることもでき、そして懸濁剤、安定剤およ
び／または分散剤および／または溶液の張度を調整する
ための薬剤のような製剤化剤を含有しうる。あるいはま
た、活性成分は使用前に適当なビヒクル例えば滅菌した
パイロジエンのない水で構成するための粉末形であるこ
ともできる。
注射により投与される総一日量は５０μｇ〜５０mg例え
ば０．５〜２０mgであることができ、これは例えば２、
３または４回に分割されうる。
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリ
セリドのような慣用の坐薬基剤を含有する坐薬または保
持浣腸剤のような直腸用組成物にて製剤化されることも
できる。
舌下投与のための錠剤は経口投与用の錠剤と同様の方法
で製剤化されうる。
鼻内投与には本発明化合物は液体スプレーとしてまたは
滴剤の形態で使用されうる。
偏頭痛治療のために人間（平均体重約７０kg）に直腸か
ら、舌下からまたは鼻内投与するための本発明化合物の
薬用量は経口投与について前に記載したのと同様であり
うる。
吸入により投与するには本発明による化合物は好都合に
は適当な高圧ガス例えばジクロロジフルオロメタン、ト
リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、二酸化炭素または他の適当な気体を用いて与圧され
た容器からエーロゾルスプレーの形態で噴出されるかま
たはネブライサンから投与される。与圧エーロゾルの場
合薬量単位は計量された量を射出するためのバルブを備
えることにより測定されうる。吸入器または通気器に使
用するための例えばゼラチン製のカプセルおよびカート
リツジは本発明化合物と乳糖または殿粉のような適当な
粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化されうる。
エーロゾル製剤は与圧エーロゾルから噴出される各計量
量または「一吹き」が０．２mg〜２mgの本発明化合物を
含有するように配置されるのが好ましく、そして通気器
または吸入器中のカプセルおよびカートリツジから投与
される各量は０．２mg〜２０mgの本発明化合物を含有す
る。投与は１日数回、例えば２〜８回で、例えば各回
１、２または３回量与えられうる。吸入による総１日量
は経口投与用の量と同様であろう。
本発明化合物は、所望の場合は、鎮痛剤、消炎剤および
悪心制止剤のような他の治療剤の１種類またはそれ以上
と組み合せて投与されうる。
式(I)の化合物およびその生理学的に受容しうる塩およ
び溶媒和物（例えば水和物）は以下に概説する一般的方
法により製造されうる。
一般的方法の一つ(A)によれば、式(I)の化合物は式(II) を有する化合物を環化させることにより製造されうる。
この反応は好都合には水性または非水性反応媒体中で１
０〜２００℃好ましくは５０〜１２５℃で遂行されう
る。
方法(A)の特に好都合な態様を以下に記載する。
環化は１種類またはそれ以上の有機溶媒、好ましくはク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロ
ロジフルオロメタンまたはそれらの混合物のようなハロ
ゲン化炭化水素からなる反応媒体中でポリ燐酸エステル
の存在下に実施されるのが望ましい。ポリ燐酸エステル
は「リアーゼンツ・フオア・オルガニツク・シンセシス
（Reagents for Organic Synthesis）」（フイーザー・
アンド・フイーザー（Fieser and Fieser）著、ジヨン
・ウイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）
出版、１９６７年）に記載された方法に従い五酸化燐、
ジエチルエーテルおよびクロロホルムから製造されうる
エステルの混合物である。
あるいはまた環化は酸触媒の存在下に水性または非水性
媒体中で実施されうる。水性媒体が用いられる場合はこ
れは水性アルコール（例えばメタノール、エタノールま
たはイソプロパノール）または水性エーテル（例えばジ
オキサンまたはテトラヒドロフラン）のような水性有機
溶媒ならびにかかる溶媒の混合物でありうるしそして酸
触媒は例えば濃塩酸または硫酸のような無機酸または酢
酸のような有機酸でありうる。（かかる場合酸触媒は反
応溶媒とても作用しうる）。１種類またはそれ以上のア
ルコールまたはエーテル（例えば前記したような）また
はエステル（例えば酢酸エチル）からなりうる無水反応
媒体においては、酸触媒は一般に三弗化硼素、塩化亜鉛
または塩化マグネシウムのようなルイス酸であろう。
この環化方法の特別の態様によれば、式(I)の化合物は
式(III) を有する化合物またはその塩（例えば塩酸塩）を式(II)
の化合物の環化について前記した適当な条件を用い式(I
V) を有する化合物またはその塩または保護された誘導体
（例えば適当なオルト蟻酸アルキルまたはジオールを用
いて形成されるジアルキルまたは環状アセタールのよう
なアセタールまたは重亜硫酸塩付加物複合物として保護
されたもの）との反応により直接製造されうる。（「ザ
・フイツシヤー−インドール・シンセシス（The Fische
r-Indole Synthesis）」ビー・ロビンソン（B Robinso
n）著、第４８８頁、ウイリー（Wiley）出版、１９８２
年参照）。この環化行程(A)の態様化において式(II)の
化合物は中間体として形成されそしてその場で反応して
式(I)を有する所望の化合物を形成することは認識され
よう。
式(II)の化合物は、所望の場合は式(III)の化合物、ま
たはその塩または保護された誘導体を水または適当な溶
媒、例えば水性アルコール（例えばメタノール）または
水性エーテル（例えばジオキサン）中で式(IV)の化合物
またはその塩または保護された誘導体と例えば１０〜３
０℃で反応させることにより中間体として単離されう
る。式(IV)の化合物のアセタールが使用される場合は反
応を有機または無機酸（例えば酢酸または塩酸）の存在
下に実施することが必要でありうる。
式(III)の化合物は例えば英国特許出願第２１２４２１
０Ａ号の記載のようにして製造されうる。
下記一般的方法(B)および(C)に示されるように、ジメチ
ルアミノ置換基は３−位での置換基の修正または３−位
へのアミノアルキル置換基の直接導入を包含する慣用の
技法により３−位に導入されうる。
従つて式(I)の化合物のもう一つの一般的製法(B)には一
般式(V) （式中Ｙは容易に置換されうる原子または基である）を
有する化合物またはその保護された誘導体をジメチルア
ミンと反応させることが包含される。
適当な置換されうる原子または基Ｙにはハロゲン原子
（例えば塩素、臭素または沃素）、基ＯＲ６（ここでＯ
Ｒ６は例えばアセトキシ、クロロアセトキシ、ジクロロ
アセトキシ、トリフルオロアセトキシ、ｐ−ニトロベン
ゾイルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたはメ
タンスルホニルオキシ基のようなカルボン酸またはスル
ホン酸から誘導されうるアシルオキシ基である）、また
は基 （ここでＲ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＣ１〜Ｃ３ア
ルキル基を表わしそしてＥ はハライドイオン例えばク
ロライド、ブロマイドまたはヨーダイドイオンのような
陰イオンを表わす）が包含される。
置換反応は好都合には（場合により水の存在下に）不活
性有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール、環
状エーテル例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラ
ン、非環式エーテル例えばジエチルエーテル、エステル
例えば酢酸エチル、アミド例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、およびケトン例えばアセトン、メチルエチル
ケトンまたはメチルイソブチルケトン中で遂行されう
る。この方法は例えば−１０〜＋１５０℃好ましくは２
０〜１００℃で実施されうる。
式(V)（式中Ｙはハロゲン原子である）を有する化合物
は式(III)を有すヒドラジンを酸（例えば酢酸または塩
酸）を含有する水性アルコール（例えばメタノール）ま
たは水性エーテル（例えばジオキサン）中で式(IV) ＯＨＣ（ＣＨ２）３Ｙ (VI) （式中Ｙは前記定義のとおりである）を有するアルデヒ
ド（またはその保護された誘導体）と反応させるかまた
は式(VII) を有する化合物を適当な溶媒例えばピリジンまたはテト
ラヒドロフラン中でトリハロゲン化燐、チオニルクロラ
イドまたはＮ−ブロモスクシンイミドおよびトリフエニ
ルホスフインのような適当なハロゲン化剤と反応させる
ことにより製造されうる。式(VII)の化合物はまたカル
ボン酸またはスルホン酸から誘導される適当な活性化さ
れた種類（例えば無水物またはスルホニルクロライド）
を用いて慣用の技法によりアシル化することにより式
(V)（式中Ｙは基ＯＲ６である）を有する化合物の製造
にも使用されうる。アルコール(VII)は例えば英国特許
出願第２１５０９３２Ａ号に記載されるようにして適当
なヒドラゾンを環化させることにより製造されうる。
式(V)（式中Ｙは基 を表わす）を有する化合物は相当する第一アミンから例
えば後記一般的方法(E)に記載されるようにして適当な
アルキル化剤と反応させることにより製造されうる。
式(I)の化合物はまた一般式(VII) （式中Ｗは還元されて所望のジメチルアミノエチル基を
生成しうる基である）を有する化合物またはその塩また
は保護さた誘導体を還元することを包含する他の一般的
方法(C)によつても製造されうる。
必要な−（ＣＨ２）２−およびジメチルアミノ部分は別
々に行われるかまたは任意の適当な方法で一緒に行われ
る還元行程により形成されうる。
−（ＣＨ２）２−部分に還元されうる基には相当する不
飽和基および１個またはそれ以上のカルボニル官能基お
よび／またはヒドロキシル基を含有する相当する基が包
含される。
基Ｗはそれ自身ジメトルアミノエチル部分に還元される
基でありうる。かかる基の例には−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）ＣＯＲ１０（ここでＲ１０は水素原子、またはア
ルコキシ基またはアラルコキシ基である）、−ＣＯＣＯ
Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２および−ＣＯＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２が包含される。
あるいはまたＷはジメチルアミンの存在下に還元すると
ジメチルアミノエチル部分を生成する基、例えば−ＣＨ
２ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨＯを表わしうる。
式(I)の化合物の特に適当な製造法は適当な還元剤の存
在下における相当するアミノまたはメチルアミノ誘導体
のホルムアミドを用いる還元的メチル化である。出発物
質が第一アミンである場合は少くとも２当量のホルムア
ルデヒドが使用されるべきことは認識されよう。所望の
場合は、ホルムアルデヒドは初めアミンと縮合させそし
てかくして形成された中間体を次に還元することもでき
る。
式(VIII)の化合物の還元は慣用の方法、例えば接触水素
添加によりまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の硼水素化物またはシアノ硼水素化物のような還元剤を
用いて遂行されうる。この還元は１種類またはそれ以上
の有機溶媒からなりうる有機反応媒体中で遂行されるの
が好都合である。適当な溶媒にはアルコール例えばエタ
ノールまたはプロパノール、環状エーテル例えばジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、非環式エーテル例えば
ジエチルエーテルアミド例えばジメチルホルムアミド、
エステル例えば酢酸エチル、およびニトリル例えばアセ
トニトリルが包含される。
還元剤および反応条件の選択は基Ｗの性質の如何による
であろうことは認識されよう。
式(VIII)（式中Ｗは例えば基−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２である）を有する化合物の前記した還元法
に使用されうる適当な還元剤には金属触媒例えばラネー
ニツケル、または例えば木炭、けいそう土またはアルミ
ナ上に支持されうる白金、酸化白金、パラジウムまたは
ロジウムのような貴金属触媒の存在下における水素が包
含される。ラネーニツケルの場合、ヒドラジンも水素源
として使用されうる。この方法は好都合にはアルコール
例えばエタノール、エーテル例えばジオキサンまたはテ
トラヒドロフラン、アミド例えばジメチルホルムアミド
またはエステル例えば酢酸エチルのような溶媒中で−１
０〜＋５０℃好ましくは−５〜＋３０℃で実施されう
る。
この還元方法はまたカルカリ金属またはアルカリ土類金
属の硼水素化物またはシアノ硼水素化物、例えばナトリ
ウムまたはカルシウムの硼水素化物またはシアノ硼水素
化物を用いて式(VIII)（式中Ｗは例えば基−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２または−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ
３）２を表わす）を有する化合物に対しても遂行でき、
この方法は好都合にはプロパノール、エタノールまたは
メタノールのようなアルコール中で１０〜１００℃好ま
しくはの５０〜１００℃で実施されうる。ある場合に
は、硼水素化物を用いる還元は塩化第一コバルトの存在
下に実施されうる。
式(I)に相当するアミノエチルまたはメチルアミノエチ
ル化合物のホルムアルデヒドを用いる還元的メチル化は
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の硼水素化物また
はシアノ硼水素化物を用いて遂行されることもできる。
この反応は水性または非水性反応媒体、好都合には今記
載したアルコール中、または場合により水の存在下にお
けるエーテル、例えばジオキサンまたはテトラヒドロフ
ラン中で遂行されうる。この態様においては、反応は
酸、例えば酢酸の存在下に０〜１００℃好ましくは５〜
５０℃で遂行されうる。
式(VIII)（式中Ｗは例えば基−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）ＣＨＯ、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ
（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＯＮ（Ｃ
Ｈ３）２および−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を表わす）
を有する化合物の還元はリチウムアルミニウム水素化物
のような金属水素化物を用いても実施されうる。この方
法は溶媒例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中
で、好都合には−１０〜＋１００℃好ましくは５０〜１
００℃で実施されうる。
一般的方法(C)の特別の態様には例えばジメチルアミン
の存在下木炭上のパラジウムまたはアルミナ上のロジウ
ムのような触媒の存在下における水素を用いる接触還元
による式(VIII)（式中Ｗは基−ＣＨ２ＣＮである）を有
する化合物の還元が包含される。この還元はアルコール
例えばメタノールまたはエタノールのような適当な溶媒
中で遂行されうる。
一般式(VIII)を有する出発物質または中間化合物は英国
特許出願第２１２４２１０Ａ号の記載と同様の方法、ま
たは下記方法(D)における５−位置換基の修正により製
造されうる。
もう一つの一般的方法(D)によれば、式(I)の化合物は式
(IX) （式中Ｘは離脱する原子または基である）を有する化合
物またはその塩をメチルアミンと反応させることにより
製造されうる。
一般式(IX)の化合物中における適当な離脱する原子また
は基Ｘの例にはハロゲン原子（例えば弗素、塩素または
臭素原子）または基ＯＲ１１（ここでＲ１１はアリール
基例えばフエニルのようなヒドロカルビル基を表わす）
が包含される。このアリール基は未置換であるかまたは
１個またはそれ以上の置換基例えばハロゲン原子、また
はニトロ、シアノ、アミノ、アルキル例えばメチル、ア
ルコキシ例えばメトキシ、アシル例えばアセチルおよび
アルコキシカルボニル例えばエトキシカルボニル基によ
つて置換されていることができる。Ｘにより表わされる
離脱する原子または基はフエノキシ基が好ましい。
この反応は好都合には溶媒の存在下に実施されそして水
性または非水性反応媒体中で遂行されうる。
反応媒体にはかくの如く場合により水の存在下における
１種類またはそれ以上の有機溶媒、例えばジオキサンま
たはテトラヒドロフランのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンのよう
なアミド、メタノールまたはエタノールのようなアルコ
ール、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルの
ようなニトリル、ノジクロロメタンのようなハロゲン化
炭化水素、およびトリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな第三アミンが包含される。ある場合にはメチルアミ
ンそれ自身が溶媒として役立てられうる。
所望の場合はアミノリシスは塩基、例えばアルカリ金属
炭酸塩または重炭酸塩（例えばナトリウムまたはカリウ
ムの炭酸塩または重炭酸塩）、第三アミン（例えばトリ
エチルアミンまたはピリジン）、アルコキサイド（例え
ばナトリウム−第三ブトキサイド）または水素化物（例
えば水素化ナトリウム）の存在下に遂行されうる。
この反応は好都合には−２０℃〜＋１５０℃で遂行され
うる。
一般式(IX)（式中Ｘは基ＯＲ１１を表わす）を有する出
発物質は例えば一般式(X) （式中Ｘは前記定義のとおりでありそしてＷは基ＣＨ２
ＣＮまたはＣＨ２ＣＨＯである）を有する化合物または
その塩または保護された誘導体を一般的方法(C)につい
て記載された一般的方法を用いてジメチルアミンの存在
下に還元することにより製造されうる。
式(IX)（式中Ｘはハロゲン原子を表わす）を有する化合
物は例えば相当するスルホン酸誘導体またはその塩を不
活性有機溶媒中のハロゲン化燐またはオキシハロゲン化
燐のようなハロゲン化剤例えばジクロロメタン中の五塩
化燐と反応させることにより製造されうる。式(IX)（式
中ＸはＯＨである）を有するスルホン酸は例えば式(IX)
を有するエステル（すなわちＸが基ＯＲ１１を表わす化
合物）の酸または塩基により触媒された加水分解により
製造されうる。
式(X)の化合物および式(IX)（式中Ｘはヒドロキシ基で
ある）を有するスルホン酸誘導体は公開されたヨーロツ
パ特許出願第１４５４５９号およびダブリユー・ジエー
・ハミルトン（W.J.Hamilton）氏編「ア・ケミストリー
・オブ・ヘテロサイクリツク・コンパウンズ−インドー
ルズ・パートII（A Chemistry of Heterocyclic compou
nds-Indoles Part II）」第VI章、ウイリー・インター
サイエンス（Wiley Interscience）出版、ニユーヨーク
（1972年）の記載と同様の方法により製造されうる。
もう一つの一般的方法(E)によれば式(I)の化合物は式(X
I) （式中Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ水素また
はメチル基を表わし、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の少
なくとも１個は水素である）を有する化合物をメチル化
剤と反応させることにより製造されうる。
この方法で使用されうるメチル化剤にはメチルハライド
（例えば沃化メチル）、メチルトシレートまたはジメチ
ル硫酸が包含される。メチル化剤は必要な数のメチル基
を導入するに充分な量で使用されるべきことは認識され
よう。従つて例えばＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４のうち
の２個が水素原子を表わす場合は少くとも２当量のメチ
ル化剤が使用されるべきである。この反応は好ましくは
塩基の存在下にアミド（例えばジメチルホルムアミ
ド）、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）または芳
香族炭化水素（例えばトルエン）のような不活性有機溶
媒中で実施されるのが好都合である。適当な塩基には、
例えば、アルカリ金属水素化物例えばナトリウムまたは
カリウム水素化物、アルカリ金属アミド例えばナトリウ
ムアミド、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、
またはアルカリ金属アルコキサイド例えばナトリウムま
たはカリウムのメトキサイド、エトキサイドまたは第三
ブトキサイド、またはテトラブチルアンモニウムフルオ
ライドが包含される。メチルハライドがメチル化剤とし
て使用される場合は、反応はプロピレンまたはエチレン
オキサイドのような酸補集剤の存在下に実施されること
もできる。この反応は好都合には０〜６０℃好ましくは
２０〜４０℃で遂行されうる。
式(XI)の化合物はここに記載される方法(A)〜(E)のいず
れかによるかまたは英国特許出願第２１２４２１０Ａ号
記載の方法により製造されうる。
もう一つの一般的方法(F)によれば、式(I)の化合物は式
(XII) （式中Ｒ１５はメチル基または基−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６
でありここでＲ１６は電子求引基でありそしてＥ は陰
イオン例えばハライドイオンである）を有する第四級ア
ンモニウム塩を脱アルキル化することにより製造されう
る。
電子求引基Ｒ１６には−ＳＯ３Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−
ＣＯＲａ、ＣＨＯおよびＣＮが包含され、ここでＲａは
ヒドロカルビル基例えばアルキル、アリールまたはアラ
ルキル基である。Ｒ１６は好ましくはフエノキシスルホ
ニン基である。
Ｒ１５がメチル基を表わす場合は脱アルキル化は化合物
(XII)を水性エタノールアミン中５０〜２００℃に加熱
することにより遂行されうる。基−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６
はアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムまたはアル
カリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムのような塩基
で処理することにより除去されうる。
式(XII)（式中Ｒ１５はメチル基を表わす）を有する化
合物は化合物(I)に相当する３−アミノエチルまたは３
−メチルアミノエチル化合物を例えば一般的方法(E)に
記載されるようにしてアルキル化することにより製造さ
れうる。
式(XII)（式中Ｒ１５は基−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６を表わ
す）を有する化合物は相当する３−アミノエチルまたは
３−メチルアミノエチル化合物を式(XIII) Ｈ２Ｃ＝ＣＨＲ１６ (XIII) （式中Ｒ１６は前記定義のとおりである）を有する化合
物と反応させ、続いて生成物を前記のようにしてアルキ
ル化することにより製造されうる。式(XIII)の化合物と
の反応は例えば水性媒体中で０〜５０℃の温度で遂行さ
れうる。
式(I)の化合物はまた式(XIV) を有する相当するインドリンを脱水素することからなる
もう一つの一般的方法(G)によつても製造されうる。
この脱水素行程は接触的にまたは適当な酸化剤を用いて
慣用の方法で実施されうる。
この方法で使用されうる酸化剤にはキノン例えば２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
または２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−ベンゾ
キノン、および二酸化マンガンが包含される。
インドリン(XIV)の接触脱水素は例えば木炭上のパラジ
ウム、微細に分割されたパラジウム、酸化白金またはラ
ネーニツケルのようなパラジウム、白金またはニツケル
触媒を用いて遂行されうる。
酸化剤が用いられる場合は脱水素反応は水性または非水
性反応媒体中で遂行されうる。使用されうる溶媒には炭
化水素例えばベンゼンまたはキシレン、アミド例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル例えばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサン、アルコール例えばメタ
ノールまたはエタノール、ハロゲン化炭化水素例えばジ
クロロメタン、および水、またはそれらの混合物が包含
される。この反応は−５０〜＋１５０℃の範囲の温度で
遂行される。接触脱水素は溶媒の存在下または非存在下
にそして一般に高い温度例えば１００〜３００℃で遂行
されうる。使用されうる溶媒にはかくの如く不活性高沸
点溶媒、例えば高沸点炭化水素例えばキシレンまたはイ
ソプロピルトルエン、および高沸点エーテル例えばフエ
ニルエーテルが包含される。正確な反応条件は用いられ
る酸化剤または脱水素触媒の如何によるであろうことは
認識されよう。
式(XIV)のインドリンは例えば、エーテル例えばジエチ
ルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で
例えばリチウムアルミニウム水素化物を使用して相当す
るオキシインドールを還元することにより製造されう
る。オキシインドールは式(XV) を有する化合物から例えば木炭上のパラジウムのような
金属触媒の存在下に水素を用いて還元し、そして例えば
キノリンの存在下に脱炭酸することにより相当する３−
シアノメチルオキシインドールとなし、続いて前記一般
的方法(C)に記載されるようにしてジメチルアミンの存
在下に還元することにより製造されうる。式(XV)の化合
物それ自体は慣用の方法で例えば式(XVI) のアニリンをクロラールおよびヒドロキシルアミンと反
応させてオキシイミノアニリドとなし、これを硫酸で処
理することにより環化させそして得られるイサチンをト
リエチルアミンのような塩基の存在下に適当な溶媒例え
ばジオキサン中でシアノ酢酸と縮合させることにより製
造されうる。
もう一つの一般的方法(H)によれば、本発明による式(I)
の化合物またはその塩は一般式(I)を有する化合物また
はその塩の保護された誘導体を保護基を除去するための
反応にかけることにより製造されうる。
従つて一般式(I)を有する化合物またはその塩を製造す
るための反応順序における早い段階においては、望まし
からぬ副反応を避けるために分子中の任意の感受性の基
を保護することが必要または望ましくありうる。例え
ば、インドール窒素を例えばベンジンのようなアラルキ
ル基で保護すことが必要でありうる。
続く保護基の解裂は常法により達成されうる。すなわち
ベンジルのようなアラルキル基は触媒（例えば木炭上の
パラジウム）またはナトリウムおよび液体アンモニアの
存在下に水素添加分解により解裂されうる。
認識されうるであろうが前記した一般的方法(A)〜(G)の
いくつかにおいて、今記載した分子中における任意の感
受性の基を保護することが必要または望ましくありう
る。従つて、一般式(I)またはその塩の保護された誘導
体の脱保護を包含する反応行程は前記した方法(A)〜(G)
のいずれかに続いて実施されうる。
従つて本考案のもう一つの局面によれば、任意の適当な
順序における下記反応、すなわち (i)任意の保護基の除去、および (ii)式(I)の化合物またはその塩のその生理学的に受容
しうる塩または溶媒和物（例えば水和物）への変換、 が方法(A)〜(G)に続いて必要ならばそして／または所望
の場合は実施されうる。
式(I)の化合物は生理学的に受容しうる塩、例えば酸付
加塩として単離することが所望される場合は、これは式
(I)の遊離塩基を適当な溶媒（例えば水性エタノール）
中適当な酸（例えばコハク酸または塩酸）の好ましくは
当量で処理することにより達成されうる。
製造順序における最後の主要段階として使用されること
と並んで、本発明化合物の前記された一般的製法はま
た、要求される化合物の製造における中間段階で所望の
基を導入するのにも用いられうる。従つて、例えば５−
位のメチルアミノスルホニルメチル基はインドール核へ
の環化の前または後に形成されうる。それゆえかかる多
段階行程では、反応の順序は反応条件が最終生成物中に
所望される分子中に存在する基に影響しないよう選択さ
れるべきことは認識されるべきである。
下記の例により活性成分として３−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−
メタンスルホンアミドコハク酸塩（１：１）を含有する
本発明による医薬製剤について説明する。これらの例に
おいて活性成分の重量はコハク酸塩の重量である。
経口投与用の錠剤 Ａ直接圧縮 (I) 活性成分をふるいにかけそして無水乳糖およびステアリ
ン酸マグネシウムと混合した。得られる混合物を８．０
mmの凹面パンチを備えたマネステイ（Manesty）Ｆ３打
錠機を用いて錠剤に圧縮した。
(2) 活性成分をふるいにかけそして微晶状セルロースおよび
ステアリン酸マグネシウムと混合した。得られる混合物
を８．０mmの凹面パンチを備えたマネステイ（Manest
y）Ｆ３打錠機を用いて錠剤に圧縮した。
Ｂ湿潤顆粒形成 活性成分をふるいにかけそして乳糖、澱粉および予めゼ
ラチン化したコーンスターチと混合した。適当な容量の
精製水を加えそして粉末を顆粒形成された。乾燥後、顆
粒をふるいにかけそしてステアリン酸マグネシウムと混
合した。次に顆粒を適当な直径のパンチを用いて錠剤に
圧縮した。
他の強度の錠剤が活性成分対乳糖の比を変えるかまたは
圧縮重量を変えそして適合するパンチを用いることによ
り製造されうる。
標準的技法を用いヒドロキシプロピルメチルセルロース
のような適当なフイルム形成性物質で錠剤をフイルム被
覆しうる。あるいはまた錠剤を糖衣被覆または腸溶被覆
しうる。
活性成分をふるいにかけそして付形剤と混合した。この
混合物を第２号サイズの硬質ゼラチンカプセル中に適当
な機械を用いて充填した。充填重量を変えそして必要な
場合は適合するカプセル寸法を変更することにより他の
薬用量のものが製造されうる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱湯中に分散さ
せ、冷却しそして次に製剤の活性成分および他の成分を
含有する水溶液と混合した。得られる溶液を所定容量に
調整しそして混合した。このシロップを過により清澄
化した。
モノステアリン酸アルミニウムを分留されたココヤシ油
の約９０％中に分散させた。得られる懸濁液を攪拌下に
１１５℃に加熱しそして次に冷却した。甘味剤、フレー
バーおよび着色剤を加えそして活性成分を適当に分散さ
せた。この懸濁液を残りの分留されたココヤシ油を用い
て所定容量となしそして混合した。
活性成分を適当なふるいにかけ、付形剤と混合しそして
適当なパンチを用いて圧縮した。他の強度の錠剤は活性
成分対付形剤の比を変えることによるかまたは圧縮重量
を変えそして適合するパンチを用いることにより製造さ
れうる。
直腸投与用の坐薬 活性成分 ４９．０mg ＊ワイテプソール（Witepsol）Ｈ１５を加えて１．０ｇ
となす ＊アデプス・ソリダス・フ・ユーロ（Adeps Solidus P
h.Eur.）の専売等級 融解したワイテプソール（Witepsol）中の活性成分の懸
濁液を調製し、そして適当な機械を用いてサイズ１ｇの
座薬鋳型中に充填した。
活性成分を静脈注入用塩化ナトリウム溶液の一部分に溶
解させ、静脈注入用塩化ナトリウム溶液を用いて溶液を
所定容量となしそしてこの溶液を充分に混合した。この
溶液と透明な、１型のガラス製の１０ｍアンプル中に
充填しそして上部空間に窒素を充填してガラスを熔融さ
せることにより密封した。このアンプルを１２１℃で１
５分以上圧縮滅菌することにより滅菌した。
吸入用 活性成分を流動エネルギーミル中で微粉化して微細な粒
子寸法範囲のものとなし次に高エネルギーミキサー中で
通常の錠剤用等級乳糖と混合する。この粉末混合物を適
当なカプセル封入機械を用いて第３号硬質ゼラチンカプ
セル中に充填する。カートリツジの内容物はグラクソ・
ロタヘーラー（Glaxo Rotahaler）のような粉末吸入器
を用いて投与されうる。
活性成分を流動エネルギーミル中で微粉化して微細な粒
子寸法範囲のものとなす。オレイン酸をトリクロロメタ
ンと１０〜１５℃で混合しそして微粉化された薬物を高
剪断ミキサーを用いて溶液中に混ぜ入れる。この懸濁液
をアルミニウム製のエーロゾルカン中に量り入れそして
懸濁液８５mgを噴出する適当な計量バルブをカン上にク
リンプさせてとりつけそしてジクロロジフルオロメタン
をバルブを通してカンの中に加圧充填する。
鼻用スプレー ％w/v 活性成分 ７．０ 防腐剤 必要量 塩化ナトウムＢＰ 必要量 精製水ＢＰを加えて １００となす シヨツト重量 １００mg（活性成分
７mgに当る） 活性成分、防腐剤および塩化ナトリウムを水の一部分中
に溶解させ、この溶液に水を加えて所定容量となしそし
て溶液を充分に混合する。
最も安定なpH値となすためそして／または活性成分の溶
解を促進するために酸またはアルカリを用いてpHを調整
することができる。あるいはまた、適当な緩衝塩が使用
されうる。
本発明を下記の実施例によりさらに説明する。温度はす
べて℃によるものとする。「ハイフロ（Hyflo）」は
過助剤である。「リアクテイバイアルズ」は英国のピア
ス・アンド・ウオリナー（Pierce and Warriner）社製
の、ねじ込みキヤツプおよびテフロン張りしたデイスク
を有する４ｍの丈夫な壁をしたガラスバイアルであ
る。クロマトグラフイーは別に記載された場合を除きシ
リカゲル（メルク社製シリカゲル６０、物品７７３４）
を用いる慣用の方法でまたはシリカ（メルク９３８５）
上の「フラツシユ」クロマトグラフイー〔ダブリユー・
シー・ステイル（W.C.Still）、エム・カーン（M.Kah
n）およびエー・ミトラ（A.Mitra）氏の「ジエー・オル
グ・ケム（J.Org.Chem.）」第４３巻第２９２３頁（１
９７８年）参照〕およびシリカ（マシヤリー・ナーゲル
（Macherly-Nagel）のポリグラム（Polygram）上の薄層
クロマトグラフイー（以下ｔｌｃと略記する）により実
施された。下記の略語はクロマトグラフイーおよびｔｌ
ｃに使用される溶離剤を定義するものである。
(A)酢酸エチル／イソプロパノール／水／０．８８アン
モニア（２５：１５：８：１） (B)メチレンクロライド／エタノール／０．８８アンモ
ニア（１００：８：１） (C)エーテル (D)メチレンクロライド／エタノール／０．８８アンモ
ニア（２０：８：１） (E)メチレンクロライド／エタノール／０．８８アンモ
ニア（２００：８：１） (F)メチレンクロライド／エタノール／０．８８アンモ
ニア（５０：８：１） (G)エタノール／酢酸エチル／０．８８アンモニア／水
（２５：１５：２：２） (H)イソプロパノール／クロロホルム／水／０．８８ア
ンモニア（２５：１５：２：２） (I)メチレンクロライド／エタノール／０．８８アンモ
ニア（８９：１０：１） (J)メチレンクロライド／メタノール（９７：３） (K)酢酸エチル／ヘキサン（６０：４０） (L)メチレンクロライド／メタノール（９５：５） (M)エーテル／ヘキサン（４：１） (N)メチレンクロライド／エタノール／０．８８アンモ
ニア（２５：８：１） (O)酢酸／酢酸エチル（１：９９） (P)メチレンクロライド／エタノール／０．８８アンモ
ニア（１５０：８：１） 中間体は検出にUV光線および過マンガン酸カリウム（Ｋ
ＭｎＯ４）のような噴霧試薬を使用してｔｌｃにより純
度を慣例的に検査した。加えてインドール性中間体は水
性硫酸セリウム（以下ＣｅＩＶと略記する）を噴霧する
ことにより検出しそしてトリプタミンはヨード第２白金
酸（以下ＩＰＡと略記する）または硫酸セリウムの溶液
を噴霧することにより検出した。プロトン（１Ｈ）核磁
気共鳴（ｎｍｒ）スペクトルはバリアン（Varian）ＥＭ
３９０型器具を用い９０ＭHzでまたはブルーカー（Bruk
er）ＡＭまたはＷＭ２５０型器具を用い２５０ＭHzで得
られた。ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｑは四
重項そしてｍは多重項である。
製造例１ (i)Ｎ−メチル−４−〔２−〔２−（フエニルチオ）エ
チリデン〕ヒドラジノ〕ベンゼンメタンスルホンアミド 無水エタノール（１８０ｍ）中の（フエニルチオ）ア
セトアルデヒド（６．０５ｇ）の溶液を冷却下に水（１
８０ｍ）中の４−ヒドラジノ−Ｎ−メチル−ベンゼン
メタンスルホンアミド塩酸塩（１０ｇ）の溶液中に１０
分間かかつて加えた。アルデヒドの添加完了後、この混
合物を５℃で１４時間攪拌した。沈殿した固形物を過
し、水（２００ｍ）およびヘキサン（２００ｍ）で
洗いそして真空下に乾燥して標記化合物（１０．９５
ｇ）を得た。融点１１０〜１１２℃。ｔｌｃ(B)Ｒｆ＝
０．５（ＫＭｎＯ４） (ii)Ｎ−メチル−３−（フエニルチオ）−１Ｈ−インド
ール−５−メタンスルホンアミド 無水エタノール（３００ｍ）中の工程(i)の生成物
（５ｇ）の溶液に氷水溶中で冷却しながら塩化水素ガス
を飽和させ（約３０分間）、周囲温度で３時間攪拌しそ
して次に過した。液を真空下に濃縮しそしてクロマ
トグラフイー（フラツシユ、Ｅ）して泡状物を得、これ
は凝固し、そしてエーテルですりつぶすと無定形状粉末
（２．１７ｇ）が得られた。試料をヘキサン−ジクロロ
メタンから再結晶すると標記化合物が得られた。融点１
３３〜１３４℃。ｔｌｃ(B)Ｒｆ０．５（ＫＭｎＯ４） (iii)Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスル
ホンアミド 無水エタノール（５０ｍ）中の工程(ii)の生成物（４
６０ｍ）の溶液中にラネーニツケル〔脱イオン水（６
０ｍ）で中性となるまで洗浄、水中の５０％スラリ
ー、４．６ｇ〕を加えそしてこの反応混合物を窒素雰囲
気の下合計１６時間還流させた。周囲温度に冷却させ、
上澄み液を除去しそしてラネーニツケルをエタノールで
抽出した（２×５０ｍ、窒素雰囲気の下１５分間おだ
やかに還流させた）。合一した抽出液をサンド−セライ
トパツドで過しそして真空下に濃縮した。残留物をク
ロマトグラフイー（フラツシユ、Ｅ）すると油状物（１
８７mg）が得られ、このものはエーテル−ヘキサンから
結晶化して標記化合物（９０mg）が得られた。融点１２
７〜１２９℃。ｔｌｃ(B)Ｒｆ０．５０（ＫＭｎＯ４） 製造例２ ５−〔〔（メチルアミノ）スルホニル〕メチル〕−１Ｈ
−インドール−３−酢酸 ３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール
−５−メタンスルホンアミド（１．０ｇ）を窒素の下水
（１５ｍ）およびエタノール（２５ｍ）中の水酸化
ナトリウム（４．５ｇ）と１６時間攪拌しながら還流加
熱した。エタノールを減圧下に蒸発させ、そして水性残
留物を水（２０ｍ）で希釈しそして酢酸エチル（２×
３０ｍ）で洗った。水層を２Ｎ塩酸（５０ｍ）で酸
性化しそして酢酸エチル（３×５０ｍ）で抽出した。
後者有機相を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）しそし
て蒸発させて油状物（１．２５ｇ）を得た。乾燥エーテ
ルですりつぶすと標記化合物が固形物（０．７６７ｇ）
として得られた。融点１２６〜１３３℃。ｔｌｃ(O)、
Ｒｆ０．７（ＣｅＩＶ） 製造例３ ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスル
ホンアミド −１０℃のトリフルオロ酢酸（１５ｍ）中の３−〔２
−（ジメチルアノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−メタンスルホンアミド（０．５ｇ）の懸濁
液中に温度を＋２℃より下に保持しながらボラン−テト
ラヒドロフラン複合物（４５ｍ、１Ｍ）を加えた。得
られる懸濁液を０℃で５分間攪拌し、飽和炭酸カリウム
（５０ｍ）上に注ぎそしてエタノール（２×２０ｍ
）で抽出した。エタノール性抽出液を蒸発させそして
残留物をカラムクロマトグラフイー(A)により精製して
標記化合物を油状物（８０mg）として得た。ｔｌｃ
(N)、Ｒｆ０．５３（ＩＰＡ、ＣｅＩＶ）。
別に断わりなければ以下の実施例においては３−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−メタンスルホンアミドおよびその塩の製造
について説明する。
実施例１ コハク酸との化合物（２：１）（ヘミコハク酸塩） メタノール性ジメチルアミン（１５％w/w、２００ｍ
）およびエタノール性ジメチルアミン（３３％w/w、
３００ｍ）中の３−（シアノメチル−Ｎ−メチル−１
Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド（１６．５
ｇ）の溶液をエタノール（１００ｍ）中の木炭上の予
め還元した酸化パラジウム（１０％、１６ｇ）上室温で
２４時間水素添加した。この懸濁液をハイフロを通して
過しそして真空下に蒸発させて固形物（１６ｇ）を
得、これをジエチルエーテル（５００ｍ）ですりつぶ
した。過により固形物（１３．５ｇ）を集めそして熱
無水エタノール（２００ｍ）中に溶解させそして過
した。この熱い液にメタノール（５０ｍ）中のコハ
ク酸（２．７ｇ）の溶液を添加した。形成された結晶を
過によりとり出して標記化合物（１２．２ｇ）を得
た。融点１５８〜１５９℃、ｔｌｃ(D)Ｒｆ０．５（Ｉ
ＰＡ） 元素分析値（Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ）２・Ｃ４Ｈ６Ｏ
４として １Ｈ ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．３７（２
Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＣＯ２Ｈ），２．４０ 〔６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ３）２〕，２．５８（３Ｈ，ｓ，
ＮＨＣＨ３），２．７〜３．０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ
２Ｎ），４３８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＳＯ２），６．８５
（１Ｈ，巾広ｓ，ＮＨＣＨ３），および芳香族性シグナ
ル７．１１（１Ｈ，巾広ｄ），７．２２（１Ｈ，巾広
ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，巾広
ｓ）および１０．９４（１Ｈ，巾広ｓ） 実施例２ コハク酸との化合物（１：１） メタノール（３７．５ｍ）および酢酸（２．２４６
ｇ）中の３−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ
−インドール−５−メタンスルホンアミド（２ｇ）およ
び水素化硼素シアノナトリウム（０．５６４ｇ）の溶液
をメタノール（８．８５ｍ）中の３６％w/vホルムア
ルデヒド水溶液（１．２５ｍ）の溶液で約１２℃で処
理した。得られる溶液を２２℃で２時間攪拌し、続いて
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍ）および水素
化硼素ナトリウム（０．１ｇ）を添加した。この反応混
合物に２Ｎ塩酸（７ｍ）を加え次にこれを蒸発させて
メタノールを除去し、そして水で希釈した（２５ｍと
なるまで）。固形炭酸カリウムを添加してpH７となし、
この溶液を酢酸エチルで洗いそして酢酸エチル抽出液を
水洗した。水層および洗液を合し、炭酸カリウムを飽和
しそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を乾
燥（ＭｇＳＯ４）しそして蒸発させて固形残留物（１．
８ｇ）を得た。残留物の１．６７ｇをイソプロパノール
（１６．７ｍ）から再結晶して結晶性塩基１．３０７
ｇを得、その１．２９７ｇをＩＭＳ（１３ｍ）中に溶
解させそしてＩＭＳ（１３ｍ）中のコハク酸（０．５
１８ｇ）の熱溶液で処理した。得られる溶液を冷却しそ
して沈殿した固形物を過しそして乾燥して標記化合物
（１．７３７ｇ）を得た。融点１６５〜１６６℃。ｎｍ
ｒおよびｔｌｃ〔(G)、Ｒｆ０．５（ＩＰＡ）〕は実施
例１の生成物と一致した。
実施例３ ３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−
１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド（塩基） 水（１００ｍ）中の水素化硼素ナトリウム（７．１
ｇ）の溶液およびメタノール（５０ｍ）中のホルマリ
ン（３６％w/v、５０ｍ）の溶液をメタノール（２０
０ｍ）中の３−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−
１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド（１０
ｇ）の溶液中に１５〜２１℃で０．７５時間かかつて添
加した。塩酸（２Ｎ、７５ｍ）を加えそしてこの混合
物を真空下に１５０ｍとなるまで濃縮した。さらに塩
酸（２Ｎ、５０ｍ）を加えた。この混合物を炭酸カリ
ウム（６０ｇ）を用いて塩基性となしそして酢酸エチル
（２×１５０ｍ）で抽出した。合一した抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ４）しそして真空下に濃縮して標記化合物
（１０．７ｇ）を固形物として得た。融点１６９〜１７
１℃。ｔｌｃ(G)Ｒｆ０．５（ｕｖ）そしてｎｍｒスペ
クトルは実施例１の生成物と一致した。
実施例４ (i)Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔（メチルアミノ）
スルホニル〕メチル〕−α−オキソ−１Ｈ−インドール
−３−アセトアミド 窒素の下、乾燥テトラヒドロフラン中の、フタルイミド
（約４０％w/w）で汚染されたＮ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−メタンスルホンアミド（２７０mg）の攪拌
している溶液にオキサリルクロライド（０．１１２ｍ
）を添加しそして室温で１．７５時間攪拌を続けた。
気体状ジメチルアミンを反応混合物中に１５分間ぶくぶ
く通じ、そして室温でさらに１５分間攪拌を継続した。
この混合物を２Ｎ塩酸（５０ｍ）中に注入しそして酢
酸エチル（３×２０ｍ）で抽出した。有機層を食塩水
で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）しそして蒸発させて泡状物
（２２２mg）を得た。フラツシユクロマトグラフイー
(J)により精製すると標記化合物（１２６mg）が固形物
として得られた。融点１５７〜１５９℃。ｔｌｃ(L)Ｒ
ｆ０．１５（ｕｖ） (ii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド 工程(i)の生成物（７７mg）を窒素の下攪拌下に乾燥テ
トラヒドロフラン（１５ｍ）中の水素化アルミニウム
リチウム（９０mg）と４時間還流加熱した。室温に冷却
したのち、水（０．０９ｍ）を窒素の下注意深く添加
し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム（０．１８ｍ）およ
びさらに水（０．１８ｍ）を加えた。沈澱を去し、
そして液を蒸発させて油状物（５３mg）を得た。この
ものはそのｎｍｒスペクトルおよびｔｌｃによれば実施
例１の生成物と同一であることが示された。
実施例５ (i)３−（クロロアセチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−メタンスルホンアミド Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド（８００mg）に０
℃でオキシ塩化燐（２５０μ）を３０秒間かかつて添
加した。添加完了後、この混合物を０℃で１５分間そし
て次に室温で２０分間攪拌した。製造例１の生成物（３
００mg）を０℃で加えそしてこの混合物を６５℃に加温
するとこのものは溶解した。この混合物をこの温度で２
時間攪拌し次に氷（約５ｇ）およびクロロホルム（５ｍ
）中に注入しそして１時間はげしく攪拌した。固形物
を過し、水（５０ｍ）およびヘキサン（１００ｍ
）で洗いそして真空下に乾燥すると標記化合物（１９
２mg）が得られた。
ｔｌｃ(B)Ｒｆ０．４２（ＫＭｎＯ４）１ Ｈ ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．５８（３
Ｈ，ｄ，ＮＨＣＨ３，４．４５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＳＯ
２），４．９２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃｌ），６．８８
（１Ｈ，ｑ，ＮＨ）および芳香族性シグナル７．２９
（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１
Ｈ，巾広ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ）および１２．３０
（１Ｈ，巾広ｓ，インドールＮＨ） (ii)３−〔（ジメチルアミノ）−アセチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド エタノール性ジメチルアミン（３０ｍ、エタノール中
の３３％w/v溶液）中の工程(i)の生成物（１６０mg）の
溶液を２時間還流加熱した。周囲温度まで冷却してから
溶媒を真空下に除去しそして残留物をクロマトグラフイ
ー(B)すると標記化合物（５５mg）が得られた。融点２
３０℃（分解）。ｔｌｃ(B)Ｒｆ０．１４（ＩＰＡ） (iii)３−〔（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル
−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド １−プロパノール（５ｍ）中の工程(ii)の生成物（４
６．５mg）の懸濁液中に水素化硼素ナトリウム（６２m
g）を添加した。この反応混合物を３時間還流させ、次
にさらに水素化硼素ナトリウム（６０mg）を加えた。さ
らに１時間還流させたのち、この混合物を周囲温度まで
冷却しそして２ＮＨＣｌ（１０ｍ）で急冷した。水溶
液を酢酸エチル（５ｍ）で洗い次に中和（飽和ＮａＨ
ＣＯ３溶液）しそして酢酸エチル（３×１５ｍ）で抽
出した。合一した抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）しそして
真空下に濃縮して残留物をクロマトグラフイー(F)する
と標記化合物（２mg）がゴム状物質として得られ、この
ものはｔｌｃ〔(F)、Ｒｆ０．３４、（ＫＭｎＯ４）〕
およびｎｍｒによれば実施例１の生成物と同一であるこ
とが示された。
実施例６ (i)Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔〔（メチルアミノ）スル
ホニル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−３−アセトアミ
ド テトラヒドロフラン（２０ｍ）中の製造例２の生成物
（０．３ｇ）の溶液中に１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール（０．２４ｇ）を加えそして室温で１時間攪拌し
た。次にこれをジメチルアミンを飽和したテトラヒドロ
フラン（２０ｍ）で処理しそして次に周囲温度で１６
時間放置した。得られる懸濁液を濃水酸化アンモニウム
溶液（ｄ．０．８８、１ｍ）で処理し、溶媒を蒸発さ
せそして残留物をカラムクロマトグラフイー(B)により
精製した。標記化合物が無定形の固形物（０．１８ｇ）
として得られた。
ｔｌｃ(B)Ｒｆ０．４（ＣｅＩＶ）１ Ｈ ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．５６（３
Ｈ，ｄ，ＮＨＭｅ），２．８４及び３．０４（６Ｈ，ｓ
＋ｓ，ＣＯＮＭｅ２），３．７４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｃ
Ｏ），４．３３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＳＯ２），６．８１
（１Ｈ，ｑ，ＮＨＭｅ）および芳香族性シグナル７．１
１（１Ｈ，ｄｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．３５
（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，巾広ｓ）および１１．
００（１Ｈ，巾広ｓ，インドールＮＨ） (ii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ）中の水素化アルミ
ニウムリチウム（０．２ｇ）の混合物に工程(i)の生成
物（０．１７ｇ）を加えそして得られる混合物を１６時
間還流加熱した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを
水（２ｍ）で分解し、この反応混合物を飽和炭酸カリ
ウム（１０ｍ）およびエタノール（１０ｍ）の間に
分配し、そしてエタノール層を蒸発乾固させた。残留物
をカラムクロマトグラフイー(F)により精製すると標記
化合物（０．１２ｇ）が油状物として得られ、このもの
はｎｍｒおよびｔｌｃによれば実施例１の生成物と同一
であることが示された。
実施例７ (i)フエニルメチルメチル〔２−〔５−〔〔（メチルア
ミノ）スルホニル〕メチル〕−１Ｈ−インドール−３−
イル〕エチル〕カルバメート 炭酸ナトリウム（２Ｎ、１５ｍ）およびテトラヒドロ
フラン（１０ｍ）中のＮ−メチル−３−〔（２−メチ
ルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−メタンス
ルホンアミド（０．５５ｇ）の冷却（氷浴）された溶液
中にクロロ蟻酸ベンジン（０．３ｍ）を加えそして得
られる懸濁液を室温で一夜攪拌した。次にこれを氷中に
注入し、ジクロロメタン（３×３０ｍ）で抽出し、そ
して抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）しそして濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフイー(C)により精製すると
標記化合物（０．５８ｇ）が泡状物として得られた。
ｔｌｃ(C)Ｒｆ０．３（ＣｅＩＶ，ＫＭｎＯ４）１ Ｈ ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６３３０Ｋ），２．５
８（３Ｈ，ｓ，ＮＨＭｅ），２．９３（３Ｈ，ｓ，Ｎ−
Ｍｅ），２．９８（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２），３．
６０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ２），４．３５（２Ｈ，
ｓ，ＣＨ２ＳＯ２），５．１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２Ｐ
ｈ），６．５９（１Ｈ，巾広ｓ，ＮＨＣＨ３），および
芳香族性シグナル７．１〜７．２（２Ｈ，ｍ），７．３
〜７．５（６Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，巾広ｓ）およ
び１０．８０（１Ｈ，巾広ｓ，インドールＮＨ） (ii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−エチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の工程(i)の生
成物（０．２ｇ）および水素化アルミニウムリチウム
（０．３ｇ）の混合物を６時間還流加熱し次に冷却しそ
して過剰の水素化アルミニウムリチウムを水（５ｍ）
の添加により分解した。得られる懸濁液に固形炭酸カル
シウムを飽和しそしてエタノール（２×３０ｍ）で抽
出した。溶媒を蒸発させそして残留物をカラムクロマト
グラフイー(F)により精製すると油状物（６７mg）が得
られ、このものはｎｍｒおよｔｌｃ〔(D)、Ｒｆ０．
５〕によれば実施例１の生成物と同一であることが示さ
れた。
実施例８ コハク酸との化合物（２：１） (i)４−〔２−〔４−（ジメチルアミノ）ブチリデン〕
ヒドラジノ〕−Ｎ−メチルベンゼン−メタンスルホンア
ミド 水（２５ｍ）および２Ｎ塩酸（５ｍ）中の４−ヒド
ラジノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸
塩（１０ｇ）の攪拌している懸濁液中に４，４−ジメト
キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンアミン（８．３２ｇ）を
加えた。さらに２Ｎ塩酸（１５ｍ）を加え（pH１５〜
２）、この溶液を室温で２．５時間攪拌した。クロロホ
ルム（１５０ｍ）を加え続いて２Ｎ炭酸ナトリウム溶
液（１５０ｍ）を２．５ｍずつ加えた。相を分離し
そして水層をさらにクロロホルム（１５０ｍ）で抽出
した。合一した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）しそし
て真空下に濃縮すると標記化合物（１２．４ｇ）が泡状
物として得られた。ｔｌｃアルミナ、(E)、Ｒｆ０．４
５。
(ii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド、コ
ハク酸との化合物（２：１） クロロホルム（８０ｍ）中のポリ燐酸エステル（２０
ｇ）および工程(i)の生成物（４ｇ）の混合物を室温で
４時間攪拌した。この反応混合物を水（２×１００ｍ
）で抽出し、水性抽出液をクロロホルム（５０ｍ）
で洗い、次に固形炭酸カリウムを用いてpH１１に塩基性
化しそして酢酸エチル（３×１００ｍ）で抽出した。
合一した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）しそして真空
下に濃縮すると泡状物（２．５ｇ）が残り、このものを
クロマトグラフイー(F)するとトリプタミン（１．１３
ｇ）が油状物として得られ、これは放置すると徐々に結
晶化した。熱メタノール（４ｍ）中のコハク酸（０．
２２ｇ）を無水エタノール（２１ｍ）中のトリプタミ
ン（１．１ｇ）の熱溶液中に加えそしてこの混合物を攪
拌下に還流加熱して溶液となした。この溶液を攪拌下に
室温まで冷却せしめ、そして得られる懸濁液を氷浴中さ
らに２時間冷却した。固形物を過し、エタノール（２
５ｍ）で洗い、そして真空下に乾燥して標記化合物
（０．８３ｇ）を得た。融点１５２〜１５５℃。このも
のはそのｎｍｒスペクトルおよびｔｌｃ〔(D)、Ｒ
ｆ０．５（ＩＰＡ）〕によれば実施例１の生成物と同一
であることが示された。
実施例９ (i)３−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ
−インドール−５−メタンスルホンアミド 乾燥テトラヒドロフラン中の製造例２の生成物（０．５
ｇ）および水素化アルミニウムリチウム（１ｇ）の混合
物を１６時間還流加熱した。過剰の水素化物を水（２ｍ
）を用いて分解しそして得られる懸濁液を飽和炭酸カ
リウム（１０ｍ）とエタノール（１０ｍ）の間に分
配した。有機層を蒸発乾固させそして残留物をカラムク
ロマトグラフイー(B)により精製して標記化合物（０．
２ｇ）を固形物として得た。ｔｌｃ(P)Ｒｆ０．２（Ｋ
ＭｎＯ４，ＣｅＩＶ）１ Ｈ ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．５６（３
Ｈ，ｄ，ＮＨＭｅ），２．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ
２ＯＨ），３．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ），
４．３７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＳＯ２），６．８１（１
Ｈ，ｍ，ＮＨＭｅ），および７．０９と１０．９０との
間に芳香族性シグナル。
(ii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド ピリジン（２ｍ）中の工程(i)の生成物（７０mg）の
冷溶液（氷−塩浴）中にピリジン（３ｍ）中のチオニ
ルクロライド（１ｍ）の冷溶液（氷−塩浴）を加えそ
して得られる溶液を０．５時間攪拌しその間温度は＋１
０℃に上昇した。次にこれを氷で急冷し、濃塩酸を用い
て酸性化しそしてジクロロメタン（３×２０ｍ）で抽
出した。溶媒を蒸発させると３−（２−クロロエチル）
−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホン
アミドが油状物（３０mg）として得られ、これをエタノ
ール性ジメチルアミン（３３％w/v、５ｍ）中に溶解
させそして１００℃で４時間リアクチバイアル（前出）
中で加熱した。溶媒を蒸発させると油状物が得られ、こ
のものはｔｌｃ〔(F)、Ｒｆ０．３５〕によれば実施例
１の生成物を含有することが示された。
もう一つの実験においては３−（２−クロロエチル）−
Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミドがクロマトグラフイー(B)後に油状物として純粋に
得られた。１ Ｈ ｎｍｒ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６），２．６０（３
Ｈ，ｄ，ＮＨＭｅ），３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ
２Ｃｌ），３．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ），
４．４０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２ＳＯ２），６．８７（１
Ｈ，巾広ｓ，ＮＨＭｅ），および７．１５と１１．０８
との間に芳香族性シグナル。
実施例１０ 無水ピリジン中のフエニル３−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホネ
ート（０．２２３ｇ）の溶液中にメチルアミンをぶくぶ
く通じた。次にこの溶液をオートクレーブ中１２０℃
（油浴温度）に１６時間加熱した。ピリジンを回転蒸発
器で除去しそして残留するゴム状物質をクロマトグラフ
イー(F)により精製した。適切なフラクシヨンを蒸発さ
せると部分的に結晶状のゴム状物質（０．１１ｇ）が得
られこのものはこすると凝固して粉末（０．１ｇ）を生
じた。融点１６９〜１７２℃。ｎｍｒおよびｔｌｃ
〔(F)、Ｒｆ０．４（ＩＰＡ）〕によれば実施例１の生
成物と同一であることが示された。
実施例１１ 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍ）中の３−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール
−５−メタンスルホンアミドの溶液をテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１６
ｍ）で処理しそして室温で２５分間攪拌した。プロピ
レンオキサイド（０．０１２４３ｍ）、続いて沃化メ
チル（０．００５ｍ）を加えそしてこの溶液を室温で
攪拌した。３時間後、ｔｌｃ〔(N)、Ｒｆ０．７〕では
実施例１の生成物の存在が示された。
実施例１２ エタノール（１０）中のＮ−メチル−３−〔２−（メ
チルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−メタン
スルホンアミド（０．３ｇ）の冷（氷浴）溶液中に沃化
メチル（０．０７ｍ）を加えそして得られる溶液を周
囲温度で一夜攪拌した。次にこれを希塩酸を用いてpH１
に酸性化し、酢酸エチル（２５ｍ）を用いて抽出しそ
して酸性層を飽和炭酸カルシウム（２０ｍ）とエタノ
ール（２０ｍ）との間に分酸した。エタノール層を蒸
発させそして残留物をカラムクロマトグラフイー(F)に
より精製すると油状物（３０mg）が得られ、このものは
ｎｍｒおよびｔｌｃ〔(D)、Ｒｆ０．５〕により実施例
１の生成物と同一であることが示された。
実施例１３ メタノール（１０ｍ）中の３−（２−アミノエチル）
−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホン
アミド（０．２ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．１
４ｇ）の攪拌している混合物中にヨードメタン（０．１
６ｍ）を加えた。この混合物を２２℃で２時間攪拌し
そして１６時間還流させた。さらにヨードメタン（０．
５ｍ）を加えそしてこの混合物を２時間還流攪拌し
た。この混合物を過し、そして溶媒を減圧下に蒸留す
ることにより除去してＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−
〔〔（メチルアミノ）スルホニル〕メチル〕−１Ｈ−イ
ンドール−３−エタナミニウムヨーダイドを含有する油
状物を得た。５０％エタノールアミン水溶液（２０ｍ
）を加えそしてこの混合物を還流下に１時間加熱し
た。水を留去しそして得られる溶液を１００℃に１時間
加熱した。水（２５ｍ）、酢酸エチル（２５ｍ）お
よび無水炭酸カリウム（１０ｇ）を加えた。この混合物
を振盪しそして分離せしめると三相に分れた。最上層の
酢酸エチル層を集め、水（５ｍ）で洗い、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）しそして溶媒を減圧下に蒸留除去すると標記化
合物（０．１ｇ）がゴム状物質として得られた。このも
のはｔｌｃ〔(D)、Ｒｆ０．７５（ＩＰＡ）〕によれば
実施例１の生成物と同一であることが示された。
実施例１４ ジオキサン（２０ｍ）中の製造例３の生成物（４０m
g）の溶液中に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−
１，４−ベンゾキノン（３５mg）を加えそしてこの混合
物を２時間還流加熱した。これを冷却し、飽和炭酸カリ
ウム（２０ｍ）とエタノール（２０ｍの間に分配
し、そして有機層を蒸発させると油状物（１０mg）が得
られ、このものはｔｌｃ〔(F)、Ｒｆ０．３１〕によれ
ば実施例１の生成物を含有することが示された。
実施例１５ (i)３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−１−（フエニ
ルメチル）−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミド ３−（シアノメチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール
−５−メタンスルホンアミド（０．４ｇ）を再蒸留ジメ
チルホルムアミド（１０ｍ）中に溶解させそして水素
化ナトリウム（０．１３２ｇ、油中の８０％分散液）で
処理した。０．５時間後攪拌している懸濁液を−３０℃
に冷却しそして蒸留したベンジルクロライド（０．１９
ｇ）で処理した。この混合物を１０℃まで加温せしめ、
１時間攪拌しそして次に氷（１０ｇ）中に注入した。こ
の懸濁液を過し、そして固形物を集めそして水（２０
ｍ）およびシクロヘキサン（３０ｍ）で洗った。固
形物をクロマトグラフイー(M)により精製しそして適切
なフラクシヨンを合しそして真空下に２０ｍとなるま
で濃縮すると固形物が晶出し、これを集めそして乾燥す
ると標記化合物（０．１２ｇ）が得られた。融点１３３
〜１３５℃、ｔｌｃ(M)、Ｒｆ０．４（ＫＭｎＯ４） (ii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチ
ル−１−（フエニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−
メタンスルホンアミドエタノール性ジメチルアミノ（３
ｍ、３３％w/w）中の工程(i)の生成物（１００mg）の
溶液をエタノール（１０ｍ）中の炭素上の１０％の予
め還元された乾燥酸化パラジウム（１００mg）上２１℃
で４時間水素添加した。触媒を去（ハイフロ）しそし
て溶媒を真空下に蒸発させてゴム状物質（１００mg）を
得、これをクロマトグラフイー(B)により精製して標記
化合物（０．８５mg）を泡状物として得た。ｔｌｃ(B)
Ｒｆ０．３ (iii)３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メ
チル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド −６０℃に冷却された液体アンモニア（３ｍ）中のナ
トリウム（約１５mg）の攪拌している溶液中にテトラヒ
ドロフラン（１ｍ）中の工程(ii)の生成物（７５mg）
を滴加した。５分後メタノール（０．５ｍ）および塩
化アンモニウム（０．２ｇ）を加えそしてアンモニアを
４０℃で蒸発させた。この混合物を真空下に濃縮して固
形物（０．８ｇ）を得、これをクロマトグラフイー(F)
により精製して標記化合物（２０mg）を粉末として得
た。融点１６０〜１６５℃。このものはｎｍｒおよびｔ
ｌｃ〔(F)、Ｒｆ０．４〕によれば実施例１の生成物と
同一であることが示された。
実施例１６ フマル酸との化合物（２：１） ＩＭＳ（７ｍ）中の実施例３の生成物（５９０．８m
g）熱溶液をＩＭＳ（８．０ｍ）中のフマル酸（１２
８mg）の熱溶液で一度に処理し、そしてこの混合物を２
５℃に冷却した。得られる懸濁液を冷却下に３０分間攪
拌しそして過した。過ケーキをＩＭＳ（２ｍ）で
洗いそして真空下に乾燥して標記化合物（６１９mg）を
得た。融点２０４．５〜２０６℃（分解）。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ）２・Ｃ４Ｈ４Ｏ
４として 実施例１７ 安息香酸との化合物 ＩＭＳ（７ｍ）中の実施例３の生成物（５９０．８m
g）熱溶液をＩＭＳ（２ｍ）中の安息香酸（２４４m
g）の熱溶液で一度に処理した。この溶液を２５℃に冷
却せしめた。得られる懸濁液を冷却下に２０分間攪拌し
そして過した。過ケーキをＩＭＳ（０．５ｍ）で
洗いそして真空下に乾燥して標記化合物（６５３mg）を
得た。融点１７３〜１７５℃。
元素分析値Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ・Ｃ７Ｈ６Ｏ２とし
て 実施例１８ メタンスルホン酸との化合物（１：１） 熱ＩＭＳ（３ｍ）中のメタンスルホン酸（０．２１３
ｇ）の溶液を熱ＩＭＳ（９ｍ）中の実施例３の生成物
（０．５９７ｇ）の攪拌している溶液中に加えた。得ら
れる攪拌している溶液を１時間かかつて室温まで冷却せ
しめ、氷浴中２０分間冷却しそして次にこの混合物を
過した。標記の塩が固形物（０．６４２ｇ）として得ら
れた。融点１８６〜１８８．５℃。
元素分析値Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ・ＣＨ４Ｏ３Ｓとし
て ｔｌｃ(H)Ｒｆ０．２３（痕跡の不純物）、０．５２
（ＩＰＡ，ＣｅＩＶ） 実施例１９ コハク酸との化合物（１：１） ＩＭＳ（１０ｍ）中のコハク酸（１．２６ｇ）の熱
い、清澄化された溶液をＩＭＳ（６０ｍ）中の実施例
３の生成物（３．１４ｇ）の攪拌している清澄化された
溶液に７０℃で加えた。ほとんど直ちに固形物が晶出し
はじめ、そしてこの混合物を３０℃に冷却せしめた。攪
拌している混合物を氷浴中でさらに冷却（４５分）し
た。固形物を過し、冷エタノール（３５ｍ）で洗い
そして真空下に乾燥して標記化合物（４．１７ｇ）を得
た。融点１６４〜１６５℃、ｔｌｃ(D)Ｒｆ０．７（Ｉ
ＰＡ、ＣｅＩＶ）。１Ｈ ｎｍｒおよびｔｌｃではこの
生成物が５．５２％w/wのエタノール（０．５２モル）
を含有していることが示される。
元素分析値Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ・Ｃ４Ｈ６Ｏ４・
０．５２Ｃ２Ｈ６Ｏとして 実施例２０ 塩化水素との化合物（１：１） ＩＭＳ（４ｍ）中の実施例３の生成物（５０４mg）の
攪拌している溶液中に濃塩酸（０．１８ｍ）を６５℃
で加えた。この混合物を２５℃に冷却せしめると固形物
が結晶化した。氷冷を適用しそして固形物を過により
集めた。この過ケーキをＩＭＳ（２×１ｍ）で洗い
そして減圧下に乾燥して標記化合物（５１７mg）を得
た。融点２１４〜２１５℃。
ｔｌｃ(G)、Ｒｆ０．４７（ＩＰＡ） 元素分析値Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ・ＨＣｌとして 生理学的試験−方法および結果 下記の試験は３−〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕−
Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミドのコハク酸との化合物（２：１）を用いて実施され
た。薬用量は等価量の遊離塩基として示される。
ＥＣ５０値の測定および等力濃度比 ＥＣ５０値（その最大効果の５０％を生ずるに必要な化
合物のモル濃度）および５−ヒドロキシトリプタミンに
関する濃度比をダブリユー・フエニウク（W.Feniuk）、
ピー・ピー・エー・ハムフリー（P.P.A.Humphrey）およ
びエー・デイー・ワツト（A.D.Watts）氏の「ブリ・ジ
エー・フアルマコル（Br.J.Pharmacol.）」第７３巻第
１９１〜１９２頁（１９８０年）記載の方法により本発
明化合物について測定した。４回の実験を行いそして平
均値をとった。
ＥＣ５０＝０．７２μＭ 等力濃度比＝６．６ 静脈投与でのＣＤ５０測定 本発明化合物を麻酔されたビーグル犬に１５分間隔で、
当初量１μｇ／kgそして頸動脈血管抵抗における最大の
増大が得られる累積量３００μｇ／kgまで段々に増量し
ながら静脈投与することにより、ＣＤ５０、すなわち頸
動脈血管抵抗における最大増加の５０％を生ずるに必要
な累積量を測定した。頸動脈血流は電磁流量探針を用い
て測定されそして各薬用量での頸動脈血管抵抗における
ピーク増大を記録した。血管抵抗はサキセナ（Saxena）
氏の記載〔「ユール・ジエー・フアルマク（Eur.J.Phar
mac）」第２７巻第９９〜１０５頁（１９７４年）参
照〕により計算された。
ＣＤ５０＝３５．８μｇ／kg 犬の血圧もこの試験中記録された。本発明化合物は累積
量３００μｇ／kgまでのすべての投与量において血圧に
何ら有意な影響を及ぼさなかつた。
十二指腸投与に続く効力の測定 本発明化合物を５匹の麻酔されたビーグル犬に１０×Ｃ
Ｄ５０に等しい一回量（前記した静脈投与に従い測定）
で十二指腸投与し、そして頸動脈血流を電磁流量探針を
用いて測定した。
各場合に頸動脈血管抵抗におけるピーク増加は５０％以
上であつた。
毒物学 下記の試験は３−〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕−
Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンア
ミドのコハク酸との化合物（１：１）を用いて実施され
た。薬用量は等価量の遊離塩基として示される。
ａ）上記本発明化合物は１０匹のフードをしたラツトの
群に２ｇ／kgの薬用量で経口投与した。それぞれの群に
おいて、動物の半数を３日間観察しそして残りの動物は
１４日間観察した。各観察期間中動物の半数以上が生き
残り、このことはこの化合物が２ｇ／kg以上の経口ＬＤ
５０値を有することを示している。
ｂ）上記本発明化合物を１０匹のフードをしたラツトの
群に３２mg/kgの薬用量で静脈から投与した。前記と同
様にして動物を観察した。各観察期間中動物の半数以上
が生き残り、このことはこの化合物が３２mg/kg以上の
静脈ＬＤ５０を有することを示している。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ を有する化合物およびその生理学的に受容しうる塩およ
    び溶媒和物。
  2. 【請求項２】生理学的に受容しうる塩が有機または無機
    酸とで形成される酸付加塩である前記特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  3. 【請求項３】生理学的に受容しうる塩が塩酸塩、臭化水
    素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、蟻酸塩、メタンスル
    ホン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレ
    イン酸塩またはコハク酸塩である前記特許請求の範囲第
    ２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】生理学的に受容しうる塩が１：１コハク酸
    塩である前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】少なくとも１種類の医薬上受容しうる担体
    または付形剤と一緒に活性成分として式Ｉ を有する化合物およびその生理学的に受容しうる塩およ
    び溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物を
    包含する偏頭痛治療用の医薬組成物。
  6. 【請求項６】ヒトに経口投与するために製剤化された前
    記特許請求の範囲第５項記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】活性成分0.1mg〜100mgを包含する単位投薬
    形態で製剤化された前記特許請求の範囲第６項記載の医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】活性成分２mg〜40mgを包含する単位投薬形
    態で製剤化された前記特許請求の範囲第７項記載の医薬
    組成物。
  9. 【請求項９】鎮痛剤、消炎剤および悪心制止剤から選択
    される他の治療剤の１種類またはそれ以上を包含する前
    記特許請求の範囲第５項記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】式II を有する化合物を環化させ、得られた生成物を必要およ
    び（または）所望によりその生理学的に受容しうる塩ま
    たは溶媒和物に変換することからなる式Ｉ を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩また
    は溶媒和物の製造方法。
  11. 【請求項１１】一般式Ｖ 〔式中Ｙはハロゲン原子、基OR6（ここでOR6はアシルオ
    キシ基を表わす）または基Ｎ R7R8R9Ｅ （ここでR7、
    R8およびR9はそれぞれC1〜C3アルキル基を表わしそして
    Ｅ は陰イオンを表わす）を示す〕を有する化合物また
    はそのインドール窒素をアラルキルで保護した化合物を
    ジメチルアミンと反応させ、得られた生成物を必要およ
    び（または）所望により脱保護しそしてその生理学的に
    受容しうる塩または溶媒和物に変換することからなる式
    Ｉ を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩また
    は溶媒和物の製造方法。
  12. 【請求項１２】一般式VIII 〔式中Ｗは−(CH2)2N(CH3)COR10（ここでR10は水素原
    子、アルコキシ基またはアラルコキシ基である）、−CO
    CON(CH3)2、−CH2CON(CH3)2、−CH(OH)CH2N(CH3)2およ
    び−COCH2N(CH3)2並びに−CH2CNおよび−CH2CHOを示
    す〕を有する化合物またはその塩またはインドール窒素
    をアラルキルで保護した化合物を還元し、得られた生成
    物を必要および（または）所望により脱保護しそしてそ
    の生理学的に受容しうる塩または溶媒和物に変換するこ
    とからなる式Ｉ を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩また
    は溶媒和物の製造方法。
  13. 【請求項１３】式IX 〔式中Ｘはハロゲン原子または基OR11（ここでR11はア
    リール基を表わす）を示す〕を有する化合物またはその
    塩をメチルアミンと反応させ、得られた生成物を必要お
    よび（または）所望によりその生理学的に受容しうる塩
    または溶媒和物に変換することからなる式Ｉ を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩また
    は溶媒和物の製造方法。
  14. 【請求項１４】式XI （式中R12、R13およびR14はそれぞれ水素またはメチル
    基を表わし、R12、R13およびR14の少なくとも１個は水
    素である）を有する化合物をメチル化剤と反応させ、得
    られた生成物を必要および（または）所望によりその生
    理学的に受容しうる塩または溶媒和物に変換することか
    らなる式Ｉ を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩また
    は溶媒和物の製造方法。
  15. 【請求項１５】式XII 〔式中R15はメチル基または−CH2CH2R16（ここでR16は
    −SO3Ra、−CO2Ra、−CORa、CHOおよびCNを示し、その
    際Raはヒドロカルビル基である）であり、そしてＥ は
    陰イオンである〕を有する第４級アンモニウム塩を脱ア
    ルキル化し、得られた生成物を必要および（または）所
    望によりその生理学的に受容しうる塩または溶媒和物に
    変換することからなる式Ｉ を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩また
    は溶媒和物の製造方法。
  16. 【請求項１６】式ＸIV を有するインドリンを脱水素し、得られた生成物を必要
    および（または）所望によりその生理学的に受容しうる
    塩または溶媒和物に変換することからなる式Ｉ を有する化合物またはその生理学的に受容しうる塩また
    溶媒和物の製造方法。
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ZA (1) ZA855818B (ja)
ZW (1) ZW12485A1 (ja)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US5155218A (en) * 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
US5935925A (en) * 1990-05-08 1999-08-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of treating migraine and compounds useful for such methods
GB9013845D0 (en) * 1990-06-21 1990-08-15 Glaxo Group Ltd Process
GB9022250D0 (en) * 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9101592D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-06 Glaxo Group Ltd Compositions
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
GB9104890D0 (en) * 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AT399870B (de) * 1991-06-06 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- ethansulfonamid
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
ES2059236B1 (es) * 1992-06-18 1995-06-16 Imidex S A Procedimiento para la sintesis de la 3-(2-dimetilamino) etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida.
ES2055651B1 (es) * 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AT399871B (de) * 1993-02-15 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
ES2084560B1 (es) * 1994-03-09 1997-01-16 Almirall Lab Procedimiento de preparacion de derivados el indol.
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
EP0804434A1 (en) * 1994-08-02 1997-11-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
WO1998011895A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
CA2268164A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Yao-Chang Xu New serotonin 5-ht1f agonists
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
US6416472B1 (en) 1997-11-06 2002-07-09 Edus Inc. Method and device for measuring cognitive efficiency
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
IL157771A0 (en) * 2001-03-27 2004-03-28 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
EP1435945B1 (en) * 2001-06-05 2008-08-13 Aung-din, Ronald Topical migraine therapy
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20060106227A1 (en) * 2002-06-13 2006-05-18 Dr Reddy's Laboratories Limited 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
JP4897221B2 (ja) 2002-12-20 2012-03-14 チバ ホールディング インコーポレーテッド アミン類の合成及びその合成のための中間体
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
WO2004099141A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Ramesh Babu Potluri A novel process for preparation of indole derivatives
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
CA2529528A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
EP1765300A2 (en) * 2004-06-10 2007-03-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
CN101247853B (zh) 2005-04-13 2014-11-12 轴突公司 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
AR060451A1 (es) * 2006-04-13 2008-06-18 Neuraxon Inc Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos
US20080103189A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted indoles
US20090076121A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sumatriptan
AU2008321353A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
NZ586082A (en) * 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
CA2705833A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Subhash C. Annedi 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
WO2009128089A2 (en) * 2008-02-11 2009-10-22 Matrix Laboratories Limited Novel solvate form of sumatriptan succinate and process for preparing sumatriptan salt employing the same
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
US8592424B2 (en) * 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
US20110212980A1 (en) * 2008-10-22 2011-09-01 Novartis Ag Combinations for the treatment of migraine
NZ599344A (en) * 2009-09-25 2015-02-27 Reddy’S Lab Ltd Dr Formulations comprising triptan compounds
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
JP5660817B2 (ja) * 2010-07-21 2015-01-28 高田製薬株式会社 スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤
CN102432520B (zh) * 2011-11-21 2013-10-09 山东新华制药股份有限公司 3-[2-（二甲氨基）乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法
BR112017018944A2 (pt) 2015-03-02 2018-05-15 Afgin Pharma Llc método de tratamento de um estado ou condição de doença em humanos com um medicamento carbinóide, e, método de tratamento de um estado ou condição de doença em um mamífero diferente de um humano com medicamento(s) carbinóide(s)
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE311728C (ja) *
US3322787A (en) * 1964-09-25 1967-05-30 Merck & Co Inc Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4283410A (en) * 1978-06-15 1981-08-11 Miles Laboratories, Inc. 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES8300699A1 (es) * 1980-08-12 1982-11-01 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de derivados del indol.
ZA815540B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GR79215B (ja) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
GB8332434D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Production of chemical compounds
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK404191A3 (en) 1995-09-13
ES545810A0 (es) 1986-10-16
MX159672A (es) 1989-08-02
JO1379B1 (en) 1986-11-30
ZA855818B (en) 1986-04-30
DE3527648C2 (ja) 1993-08-26
FI852969L (fi) 1986-02-02
ZW12485A1 (en) 1986-02-26
GB8419575D0 (en) 1984-09-05
KE3858A (en) 1989-06-02
CZ404191A3 (en) 1993-04-14
AT386196B (de) 1988-07-11
MA20499A1 (fr) 1986-04-01
KR930003759B1 (ko) 1993-05-10
FI852969A0 (fi) 1985-08-01
NO164653B (no) 1990-07-23
DK158942B (da) 1990-08-06
IE851918L (en) 1986-02-01
NL8502171A (nl) 1986-03-03
PH22850A (en) 1989-01-19
ES557482A0 (es) 1988-03-01
ES8700234A1 (es) 1986-10-16
NZ212948A (en) 1989-05-29
SU1498386A3 (ru) 1989-07-30
IT8548435A0 (it) 1985-08-01
ES552047A0 (es) 1987-12-16
LU86032A1 (fr) 1986-02-18
SE8503680L (sv) 1986-02-02
SE8503680D0 (sv) 1985-08-01
FR2568571A1 (fr) 1986-02-07
ES557480A0 (es) 1988-02-16
HK33289A (en) 1989-04-28
EG17283A (en) 1992-06-30
ES8801789A1 (es) 1988-02-16
PT80900B (pt) 1987-12-30
IL75986A0 (en) 1985-12-31
ES8801788A1 (es) 1988-02-16
CH666026A5 (fr) 1988-06-30
HU201738B (en) 1990-12-28
PT80900A (en) 1985-09-01
SE452460B (sv) 1987-11-30
LU88266I2 (ja) 1994-02-03
JPS6147464A (ja) 1986-03-07
AU573878B2 (en) 1988-06-23
NO1994023I1 (no) 1994-11-09
IS3034A7 (is) 1986-02-02
ES557481A0 (es) 1988-02-16
CZ280530B6 (cs) 1996-02-14
FI78466B (fi) 1989-04-28
FR2568571B1 (fr) 1988-09-23
PH24117A (en) 1990-03-05
NL930065I1 (nl) 1993-09-01
DK158942C (da) 1991-01-21
DE3527648A1 (de) 1986-02-13
KR860001788A (ko) 1986-03-22
DOP1989004759A (es) 1999-02-06
FI78466C (fi) 1989-08-10
ECSP941096A (es) 1995-01-16
PL146005B1 (en) 1988-12-31
AU4568985A (en) 1986-02-06
UA6329A1 (uk) 1994-12-29
DK351185A (da) 1986-02-02
NL930065I2 (nl) 1993-10-01
IT1207325B (it) 1989-05-17
ES557483A0 (es) 1988-02-16
NO853046L (no) 1986-02-03
SK277952B6 (en) 1995-09-13
NO164653C (no) 1990-11-07
BE903006A (fr) 1986-02-03
MX14221A (es) 1993-10-01
IS1430B6 (is) 1990-07-16
ES8801790A1 (es) 1988-02-16
IL75986A (en) 1989-02-28
IE58122B1 (en) 1993-07-14
ES8801204A1 (es) 1987-12-16
ES8801900A1 (es) 1988-03-01
NL188642C (nl) 1992-08-17
GR851850B (ja) 1985-11-26
DK351185D0 (da) 1985-08-01
HUT40077A (en) 1986-11-28
US5037845A (en) 1991-08-06
ATA226685A (de) 1987-12-15
CA1241004A (en) 1988-08-23
PL254800A1 (en) 1986-10-21

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