FI78466C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma indolderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma indolderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78466C
FI78466C FI852969A FI852969A FI78466C FI 78466 C FI78466 C FI 78466C FI 852969 A FI852969 A FI 852969A FI 852969 A FI852969 A FI 852969A FI 78466 C FI78466 C FI 78466C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
compound
salt
methyl
Prior art date
Application number
FI852969A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78466B (fi
FI852969A0 (fi
FI852969L (fi
Inventor
Alexander William Oxford
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10564759&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI78466(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI852969A0 publication Critical patent/FI852969A0/fi
Publication of FI852969L publication Critical patent/FI852969L/fi
Publication of FI78466B publication Critical patent/FI78466B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78466C publication Critical patent/FI78466C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

78 466
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia indoli johdoksia - Förfarande för framställning av farmakologiskt verksamma indolderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä migreenin hoidossa käytettävien indoli johdosten valmistamiseksi.
Migreenikipu liittyy pään verisuoniston liiallisen laajenemiseen. Migreenin tunnettuihin hoitotapoihin kuuluu vasonkons-triktoriominaisuuksia omaavien yhdisteden, kuten ergotamiinin antamisenen. Ergotamiini on kuitenkin epäselektiivinen vaso-konstriktori, joka supistaa verisuonia kaikkialla kehossa ja jolla on ei-toivottuja ja mahdollisesti vaarallisia sivuvaikutuksia. Migreeniä voidaan myös hoitaa antamalla analgeettia, tavallisesti antiemeetin kanssa yhdistelmänä, mutta tällaisilla hoidoilla on vain rajoitettu arvo.
Näin ollen migreenin hoitoon tarvitaan turvallinen ja tehokas lääke, jota voidaan käyttää joko profylaktisesti tai lievittämään jo alkanutta päänsärkyä. Tämän tehtävän täyttäisi yhdiste, jolla on selektiivinen vasokonstriktoriaktiivisuus.
Edelleen on erittäin toivottavaa, että lääke voidaan antaa oraalisesti, kun on kyvymys tiloista, kuten migreenistä, joissa potilas tavallisesti antaa lääkkeen. Sillä tulisi sen vuoksi olla hyvä biokäytettävyys ja sen tulisi absorboitua tehokkaasti ruoansulatuskanavasta niin, että oireet voivat helpottua nopeasti. Lääkkeen tulisi myös olla turvallinen (so. ilman toksisia vaikutuksia) annettaessa oraalista tietä.
Monien erilaisten indolijohdosten on kuvattu olevan käyttökelpoisia migreenin hoidossa. Julkisessa patenttihakemuksessamme FI 832035 olemme kuvanneet indoleja, joilla on yleiskaava 2 78466 R lR 2NSO 2CHR 3^ ^AlkNR „R5 } ii ii • « ,* \\ / \ /
• N
H
jossa R^ on vetyatomi tai ^ alkyyli tai ^ alkenyyli-ryhmä; R2 on vetyatomi tai alkyyli-, C? alkenyyli-, aryyli, ar(C^_^) alky yli- tai sykloalkyyliryhmä; R^ on vetyatomi tai ^ alkyyliryhmä; R^ ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kukin vetyatomia tai alkyyli- tai propenyyliryhmää tai ja R^ muo dostavat yhdessä aralkylideeniryhmänj ja Alk on alkyleeni-ketju, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, jotka voivat olla substituoimattomia tai substituoituja enintään kahdella alkyyliryhmällä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja.
Kuten patenttihakemuksessa FI 832033 on osoitettu, edellä olevan kaavan mukaiset yhdisteeet supistavat selektiivisesti anestetisoidun koiran karotidivaltimopetiä ja ne ovat siten potentiaalisesti hyödyllisiä migreenin hoidossa.
Olemme nyttemmin löytäneet erään tietyn yhdisteen, joka sisältyy patenttihakemuksessa FI 832035 kuvatun ja patenttivaatimusten kohteena olevan yhdisteryhmän piiriin, mutta jota ei ole siinä erityisesti tuotu esiin. Tällä yhdisteellä on eräitä etuja. Olemme siten havainneet, että valitsemalla kaksi määrättyä substituenttia, nimittäin metyyliaminosul-fonyylimetyyliryhmä indoliytimen 5-asemassa ja N,N-dimetyyli-aminoetyylisubstituentti 3-asemassa, saadaan yhdiste, jossa yhtyy migreenin hoidon kannalta erittäin edullisia ominaisuuksia.
3 78466
Esillä oleva keksintö tuo siten esiin menetelmän kaavan (I) mukaisen 3-[2-dimetyyliamino)-etyyli]-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidin H3C\ / “3 aS02CH2-p^ |j-Π CH2CH2N (I) H kAa-11 ""“s
H
ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit), valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan saadut yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa ja/tai estettäessä kipua, joka johtuu pään verisuoniston laajenemisesta, erityisesti hoidettaessa ja/tai estettäessä migreeniä ja samantapaisia tauteja, kuten rypälepäänsärkyä.
Kaavan (I) mukainen yhdiste supistaa tehokkaasti ja selektiivisesti karotidivaltimopetiä intravenöösin antamisen jälkeen, mikä on osoitettu anestetisoiduilla koirilla suoritetuilla testeillä. Tämä tehokas ja selektiivinen vasokonstriktori-vaikutus on myös osoitettu in vitro. Jatkokokeet anestetisoiduilla koirilla ovat osoittaneet, että kaavan (I) mukainen yhdiste absorboituu tehokkaasti ja yhdenmukaisesti ruoansulatuskanavasta intra-duodenaalisen antamisen jälkeen ja aiheuttavat nopeasti pysyvän vasokonstriktion karotidivaltimopedissä.
Vertailukoe
Seuraavassa kokeessa on keksinnön mukaan valmistettu kaavan I mukaista yhdistettä verrattu patenttihakemuksen FI 832035 mukaiseen yhdisteeseen.
, 78466 4
Rl\ ^ R4
NSC^CI^-r^^-J| (CH2)2N
»' KAJ
H
Yhdiste Ri R2 R4 R5 (I) H CH3 CH3 CH3 (keksinnön mukaan valmis tettu yhdiste) (II) H CH3 H H (FI 832035)
Jokaista yhdistettä annettiin anestetisoiduilla beagle-koirille annos, jonka määrä vastaa 10 x CD5Q-annosta (jossa CD50 tarkoittaa sitä komuloituvaa suonensisäistä annosta, joka tarvitaan karotidivaltimovastuksen nostamiseksi arvoon, joka on 50 % saavutettavasti maksimiarvosta) ja karotidiverenvirtausta mitattiin elektromagneettisella virtausanturilla. CDsg-arvo määrättiin antamalla yhdistettä suonensisäisesti anestetisoi-duille beagle-koirille 15 minuutin välein, lähetemällä annoksesta 1 μg/mg ja antamalla jatkuvasti suurempia annoksia kunnes maksimikorotus oli aikaansaatu. Karotidiverenvirtaus mitattiin elektromagneettisella virtausanturilla ja jokaisen annoksen aiheuttama karotidivaltimovastuksen korotus mitattiin. Vasku-laarinen vastus laskettiin menetelmällä, jonka on kuvannut Saxena (Eur. j. Pharmac. (1974), 27, 99 - 105).
Komulatiivinen i.v.-annos, joka kohottaa karotidi-Yhdiste vaitimovastuksen puoleen maksimiarvosta (CD5Q) )ig/kg (I) 39 (II) 22,7 5 78 466
Kokeissa saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Aika (min) koeyhdis- Karotidivaltimovastuksen korotus %:ssa teen suolensisäisen (n koiran keskiarvo)_______ annostuksen jäIkeen___Yhdiste (I) (n=4)__Yhdiste (II) (n-6) 15 26 ±7 32 ±8 30 50 ± 8 40 ± 9 45 64 ±12 38 ±10 60 71 ±13 37 ±10 75 80 ±16 36 ±10 90 79 ±17 37 ±13 105 87 ±25 31 ±12 120 104 ±36 30 ±12 135 105 ±38 36 ±12 150 105 ±41 36 ±13 165 117 ±57 37 ±18 __180___________126_____±52_____33__±16_
Tulokset osoittavat, että yhdiste I on huomattavasti tehokkaampi kuin yhdiste II suolensisäisellä annostuksella, jolloin myös voidaan olettaa, että vastaavat tulokset saadaan oraalisella annostuksella. Suonensisäisenä annostuksena yhdisteillä on toisiaan vastaavat tehokkuudet.
Annoksilla, joissa kaavan (I) mukainen yhdiste on tehokas migreenin hoidossa, sillä ei ole mitään merkittävää vaikutusta verenpaineeseen ja sydämen lyöntinopeuteen eikä mitään merkittävää bronkokonstriktorivaikutusta keuhoissa.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan antaa turvallisesti oraalisesti sekä intravenöösisti.
6 73466
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen näiden ominaisuuksien yhdistelmä on erittäin toivottu migreenin hoidossa ja yhdisteellä (I) on merkittäviä etuja > mikä on osoitettu edellä mainittujen testien avulla - verrattuna yhdisteisiin, joiden on aikaisemmin kuvattu olevan käyttökelpoisia migreenin hoidossa, esimerkiksi verrattuna yhdisteisiin, jotka on esitetty julkisessa patenttihakemuksessa FI 832Q35. Erityisen edullista on, että kaavan (I) mukainen yhdiste absorboituu tehokkaasti ruoansulatuskanavasta yhdenmukaisella tavalla.
Marsuilla tehdyt kokeet ovat lisäksi osoittaneet, että kaavan (I) mukainen yhdiste edistää mahan tyhjenemistä oraalisen antamisen jälkeen ja siten helpottaa mahan stasis-tilaa. Mahan statis on yleinen migreeniin liittyvä oire,
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen' kyky lievittää mahan statis-tilaa on tälle yhdisteelle edullinen lisäominaisuus migreenin hoidossa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen sopiviin fysiologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat happoadditioeuolat, jotka on muodostettu orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit, formaatit, mesylaatit, sitraatit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit ja sukkinaatit. Myös muut suolat voivat olla hyödyllisiä valmistettaessa kaavan (1) mukaista yhdistettä, esimerkiksi kreatiniinisul-faattiadduktit ja suolat, esimerkiksi tolueeni-p-sulfonihapon kanssa.
Kun kaavan mukaisen yhdisteen (I) suola muodostetaan dikarboksyylihapon, kuten meripihkahapon kanssa, suola ! voidaan muodostaa joko toisen karboksyylihapporyhmän kanssa tai molempien kanssa, so. suola voi sisältää happomoolia kohti joko yksi tai kaksi moolia yhdistettä (I). Parhaana pidetty keksinnön mukainen suola on sukkinaatti, parhaiten 1:1 sukkinaatti.
78466
Keksintö tuo myös esiin menetelmän, jolla hoidetaan henkilöä, joka kärsii pään verisuoniston laajenemisesta johtuvasta kivusta, kuten migreenistä tai rypälepäänsärystä tai on sille altis, antamalla kaavan (1) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia. Hoitomenetelmässä annetaan parhaiten oraalisesti keksinnön mukaista yhdistettä.
Keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisiin seoksiin, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia (esimerkiksi hydraatti) ja joka on formuloitu annettavaksi mitä tahansa tarkoituksenmukaista tietä. Tällaiset seokset voidaan formuloida tavalliseen tapaan käyttämällä yhtä tai Useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai apuainetta. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan formuloida oraalista, kielenalaista, parenteraalista, rektaalista tai nenänsisäistä antamista varten tai muotoon, joka sopii annettavaksi inhaloimalla tai insufflatoimalla. Parhaana pidetään oraaliseen antamiseen tarkoitettuja yhdisteiden formulaatioita.
Oraaliseen antamiseen tarkoitetut farmaseuttiset seokset voivat olla esimerkiksi tabletteina tai kapseleina, jotka on valmistettu tavanomaisin keinoin käyttämällä farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, kuten sideaineita (esimerkiksi esigelatinieoitu maissitärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni tai hydroksipropyylimetyyliselluloosa; täyteaineita, esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, mannitoli, maissitärkkelys, mikrokiteinen selluloosa tai kalsiumvetyfosfaatti); voiteluaineita (esimerkiksi steariinihappo, polyetyleeniglykoli, magnesiumstearaatti, talkki tai silika); hajotusaineita (esimerkiksi perunatärkkelys, natriumtärkkelysglykolaatti tai kroskarmilloosinatrium)} tai kostutusaineita (esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti). Tabletit voivat olla päällystetyt alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Oraaliseen antamiseen tarkoitetut nestemäiset preparaatit voivat 8 7 8 4 66 olla esimerkiksi vesipitoisina tai öljypitoisina liuoksina, siirappeina, eliksiireinä, emulsioina tai suspensioina tai ne voivat olla kuivana tuotteena, joka ennen käyttöä konstituoidaan vedellä tai muulla sopivalla väliteaineella. Tällaiset nestemäiset preparaatit voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin käyttämällä farmaseuttisesti hyväksyttäviä lisäaineita, kuten suspendointiaineita (esimerkiksi sorbitoli-siirappi, selluloosajohdokset, glukoosi/sokerisiirappi, gelatiini, alumiinistearsattigeeli tai hydratut syötävät rasvat); emulgointiaineita (esimerkiksi lesitiini, akaasia tai sorbitaanimono-oleaatti); vedettömiä väliteaineita (esimerkiksi manteliöljy, öljyesterit, etyylialkoholi tai fraktioidut kasviöljyt); ja säilytysaineita (esimerkiksi metyyli- tai propyyli £-hydroksibentsoaatit tai sorbiini-happo). Nestemäiset preparaatit voivat sisältää myös tavanomaisia puskureita, flavoriaineita, värjäysai.neita ja makeuttimia tarpeen mukaan.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ehdotettu annos annettaessa oraalisesti ihmiselle (paino noin 70 kg) migreenin hoitamiseksi on 0,1 - 100 mg, esimerkiksi 0,5 - 50 mg, parhaiten 2 - 40 mg aktiivista ainesosaa annosta kohti, joka voidaan antaa 8 kertaan asti päivässä, tavallisesti 1-4 kertaa päivässä. Huomattakoon, että tarvittaessa annostusta voidaan rutiininomaisesti muuttaa riippuen potilaan iästä ja painosta sekä hoidettavan taudin vaikeudesta. Ymmärrettäköön, ettäiellei toisin ole mainittu, annostus tarkoittaa yhdisteen (1) painoa vapaana emäksenä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan formuloida annettavaksi parenteraalisesti ruiskeena, parhaiten intravenöösinä tai subkutaanina ruiskeena, esimerkiksi bolus-ruiskeena tai jatkuvana intravenöösinä infuusiona. Injisointi-formulaatiot voivat olla yksikköannostuemuodossa, esimerkiksi ampulleissa tai moniannoksisissa säiliöissä yhdessä lisätyn säilytysaineen kanssa. Seokset voivat olla muodoltaan esimerkiksi suspensioita, liuoksia tai emulsioita öljypi- 9 78466 toisissa tai vesipitoisissa väliteaineissa, ja ne voivat sisältää formulointiaineita, kuten suspendointiaineita, stabilointiaineita ja/tai dispergointiaineita ja/tai aineita, joilla säädetään liuoksen toonisuus. Vaihtoehtoisesti aktiivinen ainesosa voi olla jauhemuodossa, joka ennen käyttöä konstituoidaan sopivalla väliteaineella, esimerkiksi steriilillä pyrogeenittomalla vedellä.
Injisoimalla annettava kokonaispäiväannos voi olla välillä 50 ug - 50 mg, esimerkiksi 0,5 - 20 mg, joka voidaan esimerkiksi jakaa 2, 3 tai 4 annokseen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös formuloida rek-taalisiksi seoksiksi, kuten lääkepuikoiksi tai retentio-eneemoiksi, esimerkiksi niin, että ne sisältävät tavanomaisia puikkojen perusaineita, kuten kakaovoita tai muita glyseri-de jä.
Kielenalaiseen antamiseen tarkoitetut tabletit voidaan formuloida samalla tavoin kuin oraaliseen antamiseen tarkoitetut tabletit.
Nenänsisäisessä antamiatavassa voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää nestesuihkeena tai tippoina.
Keksinnöllä saadut yhdisteiden annostukset rektaalisessa, kielenälaisessa tai intranasaalisessa antamistavassa ihmiselle (keskimääräinen paino esimerkiksi noin 70 kg), kun hoidetaan migreeniä, voivat olla samanlaisia kuin mitä on edellä kuvattu oraalisen, antamisen yhteydessä.
Kun kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan inhaloimalla, tämä tapahtuu tarkoituksenmukaisesti aerosolisuihkeena paineistetuista pakkauksista käyttämällä sopivaa ponneainetta, esimerkiksi diklooridifluorimetaania, trikloorifluorimetaania, diklooritetrafluorietaania, hiilidioksidia tai muuta sopivaa 10 78 466 kaasua, tai sumuttimesta. Paineistetun aerosolin tapauksessa annostusyksikkö voidaan määrittää käyttämällä venttiiliä, joka antaa mitatun määrän. Inhalaattorissa tai insufflaat-torissa käyttöä varten voidaan formuloida kapseleita ja patruunoita, esimerkiksi gelatiinista, jotka sisältävät keksinnön mukaisen yhdisteen ja sopivan jauhemaisen perusaineen, kuten laktoosin tai tärkkelyksen jauheseosta.
Aerosoliformulaatiot tehdään parhaiten siten, että jokainen mitattu annos tai "painallus" paineistetusta aerosolista sisältää 0,2 - 2 mg keksinnön mukaista yhdistettä, ja jokainen annos insufflaattorin tai inhalaattorin kapseleiden ja patruunoiden kautta sisältää 0,2 - 20 mg keksinnön mukaista yndistettä. Antaminen voi tapahtua useana kertana päivässä, esimerkiksi 2-8 kertaa, jolloin kullakin kertaa annetaan esimerkiksi 1, 2 tai 3 annosta. Inhaloitaessa on kokonaispäiväännös samanlainen kuin annettaessa oraalisesti.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa antaa yhdistelmänä yhden tai useamman muun terapeuttisen aineen, kuten analgeetin, tulehduksenvastaisen aineen ja pahoinvoinnin vastaisen aineen kanssa.
Kaavan (1) mukainen yhdiste ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit (esimerkiksi hydraatit) voidaan valmistaa jäljempänä hahmotelluilla yleismenetelmillä.
Yleismenetelmässä (A) kaavan (1) mukainen yhdiste voidaan valmistaa syklisoimalla kaavan (II) mukainen yhdiste H3<\ /nso2ch2x ^ ! ! \/ \hn=ch(ch2)3nx (ii) ch3
Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa vesipitoi sissa tai vedettömissä reaktiomediumeissa ja lämpötiloissa 10 - 200°C, parhaiten 50 - 125°C.
7 8 4 66
Seuraajassa on kuvattu menetelmän (A) eräitä tarkoituksenmukaisia suoritusmuotoja.
Syklisointi . suoritetaan parhaiten polyfosfaattiesterin läsnäollessa reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa orgaanista liuotinta, parhaiten halogenoituja hiilivetyjä, kuten kloroformia, dikloorimetaania, dikloori-etaania, diklooridifluorimetaania tai niiden seoksia.
Polyfosfaattiesteri on estereiden seos, joka voidaan valmistaa fosforipentoksidista, dietyylieetteristä ja kloroformista menetelmällä, joka on kuvattu teoksessa 'Reagents for Organic Synthesis', (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) .
Syklisointi voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa vesipitoisissa tai vedettömissä mediumeissa happokatalyytin läsnäollessa.
Kun käytetään vesipitoista mediumia, tämä voi olla vesipitoinen orgaaninen liuotin, kuten vesipitoinen alkoholi (esimerkiksi metanoli, etanoli tai isopropanoli) tai vesipitoinen eetteri (esimerkiksi dioksaani tai tetrahydrofuraani) sekä tällaisten liuottimien seos. Happokatalyytti voi olla esimerkiksi epäorgaaninen happo, kuten väkevä suolahappo tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten etikkahappo. (Eräissä tapauksissa happokatalyytti voi myös toimia reaktio-liuottimena). Vedettömässä reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa alkoholia tai eetteriä (esimerkiksi edellä kuvattuja) tai estereitä (esimerkiksi etyyliasetaatti), happokatalyytti on yleensä Lewis'in happo, kuten boori-Frifluoridi, sinkkikloridi tai rnagnesiumkloridi.
Tämän syklisointimenetelmän eräässä suoritusmuodossa kaavan (1) mukainen yhdiste voidaan valmistaa suoraan saattamalla 12 78466 kaavan (III) mukainen yhdiste »3<\
,nso2c% /A
I li (III) \\ Λ • nhnh2 tai sen suola (esimerkiksi hydrokloridisuola) reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen /CH3 0HC(CH2)m 2 3 \ (IV) ch3 tai sen suolan tai suojatun johdoksen kanssa (kuten asetaali, esimerkiksi dialkyyli- tai syklinen asetaali, esimerkiksi muodostettuna sopivan alkyyliortoformaatin tai diolin kanssa, tai suojattuna bisulfiittiadditiokompleksina) käyttämällä sopivia olosuhteita, joita edellä on kuvattu kaavan (II) yhdisteen syklisoinnin yhteydessä. (The Fischer-Indole Synthesis, B. Robinson s. 488 - Wiley 1982). Huomattakoon, että syklisointimenetelmä (A) tässä suoritusmuodossa kaavan (II) mukainen yhdiste muodostuu välituotteena ja saatetaan reagoimaan in situ muodostaen halutun kaavan (I) mukaisen yhdisteen.
Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan haluttaessa eristää välituotteena saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste tai sen suola tai suojattu johdos reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai suojatun johdoksen kanssa vedessä tai sopivassa liuottimessa, kuten vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi metanoli) tai vesipitoisessa eetterissä (esimerkiksi dioksaani) ja lämpötilassa, esimer- 13 78 466 kiksi 10 - 30°C. Jos käytetään kaavan (IV) mukaisen yhdisteen asetaalia, reaktio on ehkä suoritettava orgaanisen tai epäorgaanisen hapon läsnäollessa (esimerkiksi etikkahappo tai suolahappo).
Kaavan (111) mukainen yhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi patenttihakemuksessa FI 832035 kuvatulla tavalla.
Seuraavissa yleismenetelmissä (B) ja (C) on havainnollistettu, että dimetyyliaminosubstituentti voidaan liittää 3-asemaan tavanomaisin menetelmin, joihin liittyy substituentin modifiointi 3-asemassa tai aminoalkyylisubstituentin suora liittäminen 3-asemaan.
Kaavan (1) mukaisen yhdisteen yleisvalmistusmenetelmässä (B) saatetaan siten yleiskaavan (V) mukainen yhdiste h3cx
NSOaCHa^^^ ^CH jCH 2Y
H I n \\ / \ /
• N
H
(jossa Y on helposti korvattavissa oleva ryhmä) tai sen suojattu johdos,reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa.
Sopivia korvattavisa olevia atomeja tai ryhmiä Y ovat halogeeniatomi (esimerkiksi kloori, bromi tai jodi); ryhmä 0R,, jossa OR, on esimerkiksi asyylioksiryhmä, joka voi
O O
olla peräisin karboksyylihaposta tai sulfonihapostat kuten asetoksi-, klooriasetoksi-, diklooriasetoksi-, trifluori-asetoksi-, £-nitrobentsoyylioksi-, £-tolueenisulfonyylioksi-tai metaanisulfonyylioksiryhmä; tai ryhmä fö^RgR^E®, jossa r7, r0 ja r9 on kukin ? alkyyliryhmä, ja on anioni, kuten halogenidi-ioni, esimerkiksi kloridi-, bromidi- tai jodidi-ioni.
14 78466
Korv/ausreaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa (valinnaisesti veden läsnäollessa). Näistä ovat esimerkkejä alkoholit, esimerkiksi etanoli; sykliset eetterit, esimerkiksi dioksaani tai tetrahydrofuraani; asykliset eetterit, esimerkiksi dietyyli-eetteri; esterit, esimerkiksi etyyliasetaatti; amidit, esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidi ; ja ketonit, esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni. Menetelmä voidaan suorittaa lämpötilassa, esimerkiksi -10 - + 150°C, parhaiten 20 - 100°C.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa Y on halogeeniatomi, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (111) mukainen hyd-ratsiini reagoimaan kaavan (VI) mukaisen aldehydin (tai sen suojatun johdoksen) kanssa 0HC(CH2)3Y (vi) (jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä) vesipitoisessa alkoholissa (esimerkiksi metanolissa) tai vesipitoisessa eetterissä (esimerkiksi dioksaanissa), joka sisältää happoa (esimerkiksi etikkahappoa tai suolahappoa), tai saattamalla / kaavan (VII) mukainen yhdiste H3C\
/NS02CH2n^n χ0Η 2CH 20H
H I II Τι (VII) • · · \\ / \ /
• N
H
reagoimaan sopivan halogenointiaineen, kuten fosforitri-halogenidin, tionyylikloridin tai N-bromieukkinimidin ja tri fenyylifosfiinin kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissa tai tetrahydrofuraanissa. Kaavan is 78466 (VII) mukaista yhdistettä v/oidaan myös käyttää sellaisten kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, joissa V on ryhmä OR , asyloimalla sopivasti aktivoitujen yhdisteiden
O
kanssa, jotka ovat peräisin karboksyyli- tai sulfonihaposta (esimerkiksi anhydridi tai sulfonyylikloridi) käyttämällä tavanomaisia menetelmiä. Alkoholi (VII) voidaan valmistaa esimerkiksi syklisoimalla kyseeseen tuleva hydratsoni julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2150932A kuvatulla tavalla .
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa Y on ryhmä N? R.R_E0, 7 o y voidaan valmistaa vastaavasta primäärisestä amiinista saattamalla reagoimaan sopivan alkylointiaineen kanssa, esimerkiksi kuten jäljempänä on kuvattu yleismenetelmässä (E) .
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa toisella yleismenetelmällä (C), jossa pelkistetään yleiskaavan (VIII) mukainen yhdiste % /NS0>c%/\ p H · ·——· I II il (VIII) • · · \\ / \ /
• N
H
(jossa W on ryhmä, joka voi pelkistyä niin, että saadaan tarvittava dimetyyliaminoetyyliryhmä) tai sen suola tai suojattu johdos.
Halutut —(CH )—£ ja dimetyyliamino-osat voidaan muodostaa pelkistysvaiheilla, jotka tapahtuvat erikseen tai yhdessä millä tahansa sopivalla tavalla.
Ryhmiin, jotka voidaan pelkistää -(CH^J-^-osaksi, kuuluvat 16 78466 vastaava tyydyttämätön ryhmä ja vastaavat ryhmät, jotka sisältävät yhden tui useamman karbonyylifunktion ja/tai hydroksyyliryhmän.
Ryhmä W voi olla ryhmä, joka itse pelkistyy dimetyyliamino-etyyliosaksi. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat -(CHz^NiCHjjCORig (jossa on vetyatomi tai alkoksi- tai aralkoksiryhmä); -COCON(CH^)2; -CH2C0N(CHj)2j -CH(OH)CH2N(CH3)2; ja -COCH^ (CHj) £ .
Vaihtoehtoisesti W voi olla ryhmä, josta muodostuu dimetyyli-aminoetyyliosa pelkistettäessä dimetyyliamiinin läsnäollessa, esimerkiksi -CH2CN ja -CH2CH0.
Erityisen sopiva menetelmä kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on vastaavan amino· tai metyyliaminojohdoksen pelkistävä metylointi formaldehydillä sopivan pelkistimen läsnäollessa. Huomattakoon, että formaldehydiä tulisi käyttää vähintään kaksi ekvivalenttia, kun lähtöaine on primäärinen amiini, formaldehydi voidaan haluttaessa ensin kondensoida amiinin kanssa ja näin muodostettu välituote voidaan sen jälkeen pelkistää.
Kaavan (Vili) mukaisen yhdisteen pelkistäminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi hydraamalla katalyyttisesti tai käyttämällä pelkistintä, kuten alkali-metalli- tai maa-alkalimetalliboorihydridiä tai syanoboori-hydridiä. Pelkistäminen voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa orgaanisessa reaktiomediumissa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa orgaanista liuotinta. Sopivia liuottimia ovat alkoholit, esimerkiksi etanoli tai propanoli; sykliset eetterit, esimerkiksi dioksaani tai tetrahydrofuraani; asykliset eetterit, esimerkiksi dietyylieetteri; amidit, esimerkiksi dimetyyliformamidi; esterit, esimerkiksi etyyliasetaatti, ja nitriilit, esimerkiksi asetonitriili.
Huomattakoon, että pelkistimen ja reaktio-olosuhteiden 17 78466 valinta riippuu ryhmän W laadusta.
Sopiviin pelkistimiin, joita voidaan käyttää edellä mainitussa menetelmässä, jossa kaavan (Vili) mukaiset yhdisteet, joissa W on esimerkiksi ryhmä -CH(0H)CH2N(CH3)2, pelkistetään, kuuluvat vety metai1 ikä ta lyytin läsnäollessa, esimerkiksi Raney-nikkeli tai jalometai1 ikäta lyytti, kuten platina, platinaoksidi, palladium tai rodium, jotka voivat olla tuettuja, esimerkiksi hiilelle, piimaalle tai alumiini-oksidille. Raney-nikkelin tapauksessa vetylähteenä voidaan käyttää myös hydratsiinia. Tämä menetelmä voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, amidissa, esimerkiksi dimetyyli-formamidissa tai esterissä, esimerkiksi etyyliasetaatissa, ja lämpötilassa -10 - +5Q°C, parhaiten -5 - +30°C:ssa.
Pelkistysmenetelmä voidaan suorittaa myös kaavan (Vili) mukaisilla yhdisteillä, joissa W on esimerkiksi ryhmä -CH(0H)CH2N(CH3)2 tai -C0CH2N(CH3>2, käyttämällä alkali-metalli- tai maa-alkalimetalliboorihydridiä tai syanoboori-hydridiä, esimerkiksi natrium- tai kalsiumboorihydridiä tai -syanoboorihydridiä. Tämä menetelmä voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa alkoholissa, kuten propanolissa, etanolissa tai metanolissa, ja lämpötilassa 10 - 100°C, parhaiten 30 - 100°C. Eräissä tapauksissa voidaan pelkistäminen boorihydridillu suorittaa koboltti(ll)kloridin läsnäollessa.
Kaavaa (I) vastaavan aminoetyyli- tai metyyliaminoetyyli-yhdisteen pelkistävä metylointi formaldehydillä voidaan myös suorittaa käyttämällä alkalimetalli- tai maa-alkali-metalliboorihydridiä tai syanoboorihydridiä. Reaktio voidaan suorittaan vesipitoisessa tai vedettömässä reaktiomediumissa, tarkoituksenmukaisesti juuri kuvatunlaisessa alkoholissa tai eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa tai tetrahydro-furaanissa, valinnaisesti veden läsnäollessa. Tässä suoritus- is 78466 muodossa reaktio voidaan suorittaa hapon, esimerkiksi etikkahapon läsnäollessa, ja lämpötilassa välillä 0 -100°C, parhaiten 5-50°C.
Kaavan (VIII) mukaisten yhdisteiden, joissa W on esimerkiksi ryhmä -(CH2 )2N(CH3)CH0, -CH2C0N(CH3)2, -CH(OH)CH2N(CHj) , C0C0N(CH3)2 ja -C0CH2N(CH3)2, pelkistäminen voidaan myös suorittaa käyttämällä metallihydridiä, kuten litiumalumiini-hydridiä. Tämä menetelmä voidaan suorittaa liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa, ja tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa -10 - +100°C, parhaiten 50 - 100°C:ssa.
Yleismenetelman (C) eräässä suoritusmuodossa pelkistetään kaavan (VIII) mukainen yhdiste, jossa W on ryhmä -CH2CN, esimerkiksi pelkistämällä katalyyttisesti vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen tai rodium/alumiinioksidin läsnäollessa, kun mukana on dimetyyliamiinia. Pelkistäminen voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa.
Yleiskaavan (VIII) mukaiset lähtöaineet tai välituotteet ;·' voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia julkaistussa UK-patenttihakemuksessa 2124210 kuvattujen menetelmien kanssa, tai modifioimalla 5-aseman substi-tuenttia, kuten seuraavassa menetelmässä (D).
Yleismenetelmässä (D) voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste /CH3 XSOtCHo · pu pu 2\ // \ /CH2CH2Nx ! n cHä («x>
W/W
• N
H
19 78466 (jossa X on poistuva atomi tai ryhmä) tai sen suola reagoimaan metyyliamiinin kanssa.
Esimerkkejä sopivista poistuvista atomeista tai ryhmistä X yleiskaavan (IX) mukaisissa yhdisteissä ovat halogeeniatorni (esimerkiksi fluori-, kloori- tai bromiatomi) tai ryhmä OR^i, jossa on hydrokarbyyliryhmä, kuten aryyliryhmä, esimerkiksi fenyyli. Aryyliryhmä voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, kuten halogeeniatomilla ; tai nitro-; syano-; amino-; alkyyli-, esimerkiksi metyyli-; alkoksi-, esimerkiksi metoksi-; asyyli-, esimerkiksi asetyyli- ja alkoksikar-bonyyli-, esimerkiksi etoksikarbonyyliryhmillä. Poistuva atomi tai ryhmä X on parhaiten fenoksiryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimen läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä reaktiomediumissa.
Reaktiomedium voi siten sisältää yhtä tai useampaa orgaanista liuotinta, kuten eettereitä, esimerkiksi dioksaania tai tetrahydrofuraania; amideja, esimerkiksi N,N-dimetyyli-formamidia tai N-metyylipyrrolidonia ; alkoholeja, esimerkiksi metanolia tai etanolia; estereitä, esimerkiksi etyyliasetaattia; nitriilejä, esimerkiksi asetonitriiliä; haloge-noituja hiilivetyjä, esimerkiksi dikloorimetaania; ja tertiäärisiä amiineja, esimerkiksi trietyyliamiinia tai pyridiiniä, valinnaisesti veden läsnäollessa. Eräissä tapauksissa itse metyyliemiini voi toimia liuottimena.
Aminolyysi voidaan haluttaessa suorittaa emäksen, kuten aika 1 imeta11ikarbonaatin tai -bikarbonaatin (esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatti tai -bikarbonaatti); ter-tiäärisen amiinin (esimerkiksi trietyyliamiini tai py-ridiini); alkoksidin (esimerkiksi natrium t-butoksidi) tai hydridin (esimerkiksi natriumhydridi) läsnäollessa.
20 78466
Reaktio voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötilassa -20 - +150°C.
Yleiskaavan (IX) mukaiset lähtöaineet, joissa X on ryhmä ORj^, voidaan valmistaa esimerkiksi pelkistämällä yleiskaavan (X) mukainen yhdiste XS02CHjx Jt ’ ii H (X) • · · \\ / \ /
• N
H
(jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on ryhmä CH^CN tai CH^CHO) tai sen suola tai suojattu johdos dimetyyli-amiinin läsnäollessa käyttämällä edellä yleiemenetelmälle (C) kuvattuja yleismenetelmiä.
Kaavan (IX) mukainen yhdiste, jossa X on halogeeniatomi, voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla vastaava sulfoni-happojohdos tai sen suola reagoimaan halogenointiaineen, kuten fosforihalogenidin tai -oksihalogenidin kanssa inertissä liuottimessa, esimerkiksi fosforipentakloridin kanssa dikloorimetaanissa. Kaavan (IX) mukainen sulfonihappo, jossa X on OH, voidaan valmistaa esimerkiksi hapon tai emäksen katalysoimalla kaavan (IX) mukaisen esterin (so.
* yhdiste, jossa X on ryhmä 0R^) hydrolyysillä.
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet ja kaavan (XI) mukaiset sulfonihappojohdokset (jossa X on hydroksiryhmä) voidaan valmistaa samanlaisilla menetelmillä kuin mitä on kuvattu julkisessa eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o 145459 ja teoksessa 1A Chemistry of Heterocyclic Compounds -Indoles osa II' luku VI, toim. W.J. Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York.
Yleismenetelmässä (E) voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste 78466 valmistaa saattamalla kaavan (Xl) mukainen yhdiste R*»\ /n /NSOjCHj^ ^ ^CHjCHjN^ H 1 Π «» (XI) • · · W / \ /
• N
H
(jossa Ri2> Ri3 ja ^14 on kukin vety tai metyyliryhmä, jolloin ainakin yksi ryhmistä R^» ^23 Ja ^24 on wety) reagoimaan metylointiaineen kanssa. Metylointiaineisiin, joita voidaan käyttää tässä menetelmässä, kuuluvat metyyli-halogenidit (esimerkiksi metyylijodidi, metyylitosylaatti tai dimetyy1isulfaatti. Huomattakoon, että metylointiainetta tulisi käyttää niin paljon, että metyyliryhmiä saadaan liittymään haluttu määrä. Siten esimerkiksi, kun kaksi ryhmistä R^> ^23 ^14 on νβ**Χ> tulisi käyttää ainakin kaksi ekvivalenttia metylointiainetta. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimeaaa, kuten amidissa (esimerkiksi dimetyyliformamidi), eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani) tai aromaattisessa hiilivedyssä (esimerkiksi tolueeni), parhaiten emäksen läsnäollessa.
: Sopiviin emäksiin kuuluvat esimerkiksi alkalimetallihydridit, kuten natrium- tai kaliumhydridi; alkalimetalliamidit, kuten natriumamidi; alkalimetallikarbonaatit, kuten natrium-karbonaatti; tai alkalimetallialkoksidit, kuten natrium-tai kaliummetoksidi, -etoksidi tai -t-butoksidi; tai tetrabutyyliammoniumfluoridi. Kun metylointiaineena käytetään metyylihalogenidia, tulisi reaktio suorittaa happosiepparin, kuten propyleeni- tai etyleenioksidin läsnäollessa. Reaktio : voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa lämpötiloissa 0 - 60°C, parhaiten 20 - 40°Csssa.
' Kaavan (XI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa millä tahansa tässä yhteydessä kuvatulla menetelmällä (A)-(E) 22 78466 tai julkisessa patenttihakemukessa FI 832025 kuvatulla tavalla.
Yleismenetelmässä (F) voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste valmistaa dealkyloimalla kaavan (XII) mukainen kvaternäärinen ammoniumsuola “A mCH, .NSOXHy* · ru ru π -
/ 2 1// \ /CHjCHjW--RlS
H · --# >u ^ I I | CH3 \\ /*\ /· (XII)
• N
H
(jossa Rj5 on metyyliryhmä tai jossa on elektroneja puoleensavetävä ryhmä, ja fi9 on anioni, eismerkiksi halogenidi-ioni).
Q
Elektroneja puoleensavetäviin ryhmiin kuuluvat -CO^R , “CO2a, C0Ra, CHO ja CN, joissa Ra on hydrokarbyyliryhmä, esimerkiksi alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä. R.
16 : : on parhaiten fenoksisulfonyyliryhmä.
'** Kun R^,. on metyyliryhmä, dealkylointi voidaan suorittaa kuumentamalla yhdistettä (XII) vesipitoisessa etanoli-amiinissa lämpötilavä1i11ä 50 - 200°C. Ryhmä -CH CH„R., * - LL 16 voidaan poistaa käsittelemällä emäksellä, kuten alkali-metallikarbonaatilla, esimerkiksi natriumkarbonaatilla tai alkalimetallihydroksidilla, esimerkiksi natrium-hydroksidilla.
- - Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on metyyliryhmä, voidaan valmistaa alkyloimalla yhdistettä (I) vastaava 3-aminoetyyli- tai 3-metyyliaminoetyyliyhdiste, esimerkiksi, kuten on kuvattu yleismenetelmässä (E).
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on ryhmä 23 78466 -Cf^C^Rjg, voidaan valmistaa saattamalla vastaava 3-amino-etyyli- tai 3-metyyliaminoetyyliyhdiste reagoimaan kaavan (XIII) mukaisen yhdisteenkanssa h2c=chr16 (XIII) jossa R^g tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen tuote alkyloidaan aikaisemmin kuvatulla tavalla. Kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen reaktio voidaan suorittaa vesipitoisessa mediumissa ja lämpötilavölillä 0 - 50°C.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa yleis-menetelmällä (G), jossa dehydrataan kaavan (XIV) mukainen indoliini: HäC\ /150^;/. /HjCHjn (xiv) H t s—f CH> Λ Γ
• N
H
Dehydrausmenetelmä voidaan suorittaa tavalliseen tapaan joko katalyyttisesti tai käyttämällä sopivaa hapetinta.
Tässä menetelmässä käyttökelpoisiin hapettimiin kuuluvat kinont, esimerkiksi 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokinoni tai 2,3,5,6-tetrakloori-1,4-bentsokinoni; ja mangaanidioksidi. Indoliinin (XIV) katalyyttinen dehydraus voidaan suorittaa käyttämällä esimerkiksi palladium-, platina-tai nikkelikätalyyttiä, kuten palladium/hiiltä, hienojakoista palladiumia, platinaoksidia tai Raney-nikkeliä.
Kun käytetään hapetinta, voidaan dehydrausreaktio suorittaa vesipitoisessa tai vedettömässä reaktiomediumissa. Käyttökelpoisiin liuottimiin kuuluvat hiilivedyt, esimerkiksi bentseeni tai ksyleeni; amidit, esimerkiksi N,N-dimetyyli-formamidi; eetterit, esimerkiksi tetrahydrofuraani tai 24 7 8 4 6 6 diokaaani ; alkoholit, esimerkiksi metanoli tai etanoli; halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi dikloorimetaani; ja vesi, tai näiden seokset. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä -60 - +150°C. katalyyttinen dehydraus voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai. ilman sitä ja yleensä korkeissa lämpötiloissa, esimerkiksi välillä 100 - 300°C. Käyttökelpoisiin liuottimiin kuuluvat siten inertit korkealla kiehuvat liuottimet, kuten korkealla kiehuvat hiilivedyt, esimerkiksi ksyleeni tai isopropyy-litolueeni; ja korkealla kiehuvat eetterit, esimerkiksi fenyylieetteri. Huomattakoon, että reaktio-olosuhteiden yksityiskohdat riippuvat käytetystä hapettimesta tai dehydrauskatalyytistä.
Kaavan (XIV) mukainen indoliini voidaan valmistaa esimerkiksi pelkistämällä vastaava oksindoli käyttämällä esimerkiksi litiumalumiinihydridiä liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa. Oksindoli voidaan valmistaa kaavan (XV) mukaisesta yhdisteestä H3<\ /NS0’cV/\ A H T ΐ—T Μ0Η (xv)
.· \\ Λ A
• N 0
·; H
pelkistämällä, esimerkiksi vedyllä metallikatalyytin, kuten palladium/hiiIen läsnäollessa ja dekarboksyloimella, esimerkiksi kinoliinin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava 3-syanometyylioksindoli, minkä jälkeen pelkistetään dimetyyliamiinin läsnäollessa yleiamenetelmässä (C) kuvatulla tavalla. Kaavan (XV) mukainen yhdiste voidaan itse valmistaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi saattamalla kaavan (XVI) mukainen aniliini 25 78466
HjC
)S0^/A
H f · (XVI) • · w/ \ • nh2 reagoimaan kloraalin ja hydroksyyliamiinin kanssa oksimido-anilidiksi, syki isoamalla tämä rikkibappokäsittelyn avulla ja konodensoimalla saatu isatiini syanoetikkahapon kanssa emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa ja sopivassa liuottimessa, esimerkiksi dioksaanissa.
Yleismenetelmässä (H) voidaan keksinnön mukainen kaavan (I) yhdiste tai sen suola valmistaa kohdistamalla yleiskaavan (I) mukisen yhdisteen tai sen suolan suojattuun johdokseen reaktio, jolla poistetaan suojaryhmä tai ^-ryhmät.
Yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistuksen reaktiosarjän aikaisemmassa vaiheessa voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata mahdolliset arat ryhmät molekyylissä ei-toivottujen sivureaktioiden välttämiseksi. Esimerkiksi indolityppi on ehkä täytynyt suojata esimerkiksi aralkyy1iryhmäl1ä, kuten bentsyylillä.
Suojaryhmän myöhempi lohkaiseminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä. Siten esimerkiksi aralkyyli-ryhmä, kuten bentsyyli, voidaan lohkaista hydrogenolysoimalla katalyytin (esimerkiksi palladium/hiilen) läsnäollessa tai natriumilla ja nestemämisellä ammoniakilla.
Huomattakoon, että eräissä jo kuvatuissa yleismenetelmissä (A) - (G) voi olla tarpeen tai toivottavaa suojata juuri kuvatulla tavalla mahdolliset arat ryhmät molekyyllissä.
Siten reaktiovaihe, jossa poistetaan suojaus yleiskaavan (I) mukaisesta suojatusta johdoksesta tai sen suolasta, 26 78466 voidaan suorittaa minkit tahansa edellä kuvatun menetelmän (A) - (G) jälkeen.
Keksinnön mukaisesti voidaan siten menetelmien (A) -(G) jälkeen suorittaa tarvittaessa ja/tai haluttaessa seuraajat reaktiot missä tahansa sopivassa järjestyksessä: (i) poistetaan mahdolliset suojaryhmät; ja (ii) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai solvaa-tikseen (esimerkiksi hydraatiksi).
Kun halutaan eristää kaavan (I) mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttävänä suolana, esimerkiksi happoaddi-tiosuolana, tämä voidaan saada aikaan käsittelemällä kaavan (I) mukainen vapaa emäs sopivalla hapolle (esimerkiksi meripihkahapolla tai suolahapolla) parhaiten ekvivalentti-määrällä sopivassa liuottimessa (esimerkiksi vesipitoisessa etanolissa).
Sen lisäksi, että yleismenetelmiä, joita edellä on annettu keksinnön mukaisten yhdisteiden Valmistamiseksi, voidaan käyttää valmistussarjan viimeisenä vaiheena, voidaan niitä käyttää myös haluttujen ryhmien liittämiseen halutun yhdisteen valmistuksen välivaiheessa. Siten esimerkiksi metyyliaminosulfonyylimetyyliryhmä 5-asemassa voidaan muodostaa joko ennen syklisointia indoliytimeksi tai sen jälkeen. Sen vuoksi huomattakoon, että tällaisissa monivaiheisissa menetelmissä reaktiosarjät tulisi valita niin, että reaktio-olosuhteet eivät vaikuta molekyylissä oleviin ryhmiin, joita halutaan lopputuotteeseen.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaisia farmaseuttisia formulaatioita, jotka sisältävät aktiivisena ainesosana 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli-N-metyyli-lj^- 27 78466 indoli-5-metaanisulfonamidi-sukkinaattia (1:1). Näissä esimerkeissä aktiivisen ainesosan paino on sukkinsatin paino.
Keksintöä on edelleen havainnollistettu e&uraavilla esimerkeillä. Kaikki lämpötilat ovat °C. 'Hyflo' on auodatueapu-aine. "Reactivial"-pullot ovat 4 ml:n paksuseinäisiä lasipulloja, jotka on varustettu ruuvikierteisallä hatulla ja teflonpintuiaella kiekolla ((Pierce and Warrinor (UK) Ltd.). Kromatografia suoritettiin joko tavanomalaeen tapaan käyttämällä silikageeliä (Merck, Kiaaalgal 60, laatu 7734) tai ·flash'-kromatograafieaeti (W.C. Still, M. Kahn ja A. Mitra, J. Orq. Chem.. 2923, 43, 19^8) ailikalla (Merck 9385) ja ohutlevykromatograafiaaati (TLC) ailikalla (Macherly-Nagel, Polygram) ellei toisin ole mainittu. Seuraavilla lyhennyksillä on määritelty kromatografiaaea ja TLC:ssä käytetty eluentti: (A) Etyyliasetaattl-iöopropanoli-vesi-0.8 ammonaikki 25:15:8:1 (B) Metyleenikloridi-etanoli-0.8-8 ammoniakki 100:8:1 (C) Eetteri (0) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 20:8:1 (E) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 200:8:1 (F) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 50:8:1 (G) Etanoli-etyyliasetaatti-0.88 ammoniakki-veai 25:15:2:2 (H) l8opropanoli-kloroformi-ve8i-0.ee ammoniakki 25:15:2:2 (1) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 89:10:1 (J) Metyleenikloridi-metanoli 97:3 (K) Etyyliasetaatti-hekeaani 60:40 (L) Metyleenikloridi-metanoli 95:5 (M) Eetteri-heksuani 4:1 (N) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 25:8:1 (O) Etikkahappo-etyyliasetaatti 1:99 (P) Metyleenikloridi-etanoli-0.88 ammoniakki 150:8:1 Välituotteista määritettiin rutiininomaisesti puhtaus TL-C :11.0 käyttämällä UV-valoa detektoinnisea Ja apray-reagensseja, kuten kaliumpermanganaattia (KMnO^). Lisäksi 28 7 8 4 6 6 indoli välituotteet detektoitiin suihkuttamalla vesipitoisella seriumsuflastilla (Ce^) ja tryptamiinit suihkuttamalla jodiplatinahapon (IPA) tai seriumsulfaatin liuoksella.
Protoni (½) ydinmagneettiset resonansaispektrit (NMR) saatiin joko taajuudella 90MHz käyttämällä Varian PM390-laitetta tai taajuuella 250MHz käyttämällä Bruker AM tai WM 250 laitetta, s = signletti, d = dubletti, t = tripletti, q = kvartetti ja m = multipletti.
Valmistusmenetelmä 1 (i) N-metyyli-4-/2-/2-(fenyylitio)etylideeni/hydratsino/-bentseenimetaanisulfonamidi (Fenyy1itio)asetaldehydin (6,05 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (180 ml) lisättiin 10 minuutin aikana 4-hydrat-sino-N-metyylibentseenimetaanisulfonamidi-hydrokloridin (10 g) liuokseen vedessä (160 ml) samalla jäähdyttäen. Aldehydin lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin 5°:8sa 14 tuntia. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (200 ml), heksaanilla (200 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (10,95 g), sp. 110-112°. TLC (B) Rf 0,5 (KMnO^) (ii) N-metyli-3-(fenyylitio)-lH-indoll-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (i) tuotteen (5 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (300 ml) kyllästettiin kloorivetykaasulla (noin 30 minuuttia) samalla, kun jäähdytettiin jäävesihauteessa, annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodos konsentroitiin tyhjössä ja kromato-grafoitiih (flash, E), jolloin saatiin vaahtoa, joka jähmettyi hierrettäessä eetterin kanssa amorfiseksi jauheeksi (2,17 a). Näitä kiteytettiin uudelleen heksaani-dikloori-metaanista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 133-134 .
TLC (B) Rf 0,5 (KMnQ^).
29 78466 (iii ) N-mgtyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (ii) tuotteen (460 mg) liuokseen absoluuttisessa etanolissa (50 ml) lisättiin Raney—nikkeliä /4,6 g, 50-prosenttinen liete vedessä, pesty neutraaliseksi deioni-soidulla vedellä (60 ml)/ ja reaktioseosta refluksoitiin yhteensä 16 tuntia typpikaasun alla. qeoksen jäähdyttyä ympäristön lämpötilaan supernatantti poistettiin ja Raney-nikkeli uutettiin etanolilla (2x50 ml, jota refluksoitiin lievästi 15 minuuttia typpikaasukehän alla). Yhdistetyt uutteet suodatettiin hiekka-seliittikerroksen läpi ja väkevöitiin tyhjössä ♦ Jäännöksen kromatografia (flash, E) tuotti öljyä (1Θ7 mg), joka kiteytyi eetteri-heksaanista otsikkoyhdisteeksi (90 mg), sp. 127-129°. TLC (B) Rf 0,50 (KMn04).
Valmistusmenetelmä 2 5-//(metyyliamino)sulfonyyli/metyyli/-lH-indoli-3-etikkahappo 3-(syanometyyli)-N-metyyli-l^-indoli-S-metaanisulfonamidia (1,0 a), kaliumhydroksidia (4,5 q), vettä (15 ml) ja etanolia (25 ml) kuumennettiin refluksoiden ja sekoittaen typen alla 16 tuntia. Etanoli haihdutettiin alipaineessa ja : vesipitoinen jäännös laimennettiin vedellä (20 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla (2x30 ml). Vesikerrokset tehtiin happameksi 2N suolahapolla (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x50 ml); jälkimmäiset orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin öljyksi (1,25 q). Hiertämällä kuivan eetterin kanssa saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (0,767 g), sp. 126-133°.
TLC (0), Rf 0,7 (CelV) .
Valmistusmenetelmä 3 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-2.3-dihydro-N-metyyli-lH-indoli- 5-metaanisulfonamidi 30 7 8 4 6 6 3-/2 - (dimetyyliami.no)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidin (0,5 g) suspensioon trifluorietikkahapossa (15 ml) -10°:ssa lisättiin boraani-tetrahydrofuraanikompleksia (45 ml; IM) pitämällä lämpötila alle +2°. Saatua suspensiota sekoitettiin 5 minuuttia 0°:8sa, kaadettiin kyllästetyn kaliumkarbonaatin (50 ml) päälle ja uutettiin etanolilla (2x20 ml). Etanoliuute haihdutettin ja jäännös puhdistettiin py1väskromatograafisesti (A), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (80 mg). TLC (N): Rf 0,53 (IPA, CeIV).
Ellei toisin ole mainittu, kuvaavat seuraajat esimerkit 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaani-sul-fonamidin ja sen suolojen valmistusta.
Esimerkki 1
Yhdiste meripihkahapon (2:1) kanssa (heru isukkinasi ti) 3-(syanometyyli) -N-metyyli-l^-indoli-S-metaanisulfonamidin (16,5 q) liuos metanolipitoisessa dimetyyliamiinissa (200 ml, 15% paino/paino) ja etanolipitoisessa dimetyyliamiinissa (300 ml, 33% paino/paino) hydrattiin huoneen lämpötilassa esipelkistetyllä palladiumoksidi/hiilellä (10%, 16 g) etanolissa (100 ml) 24 tunnin ajan. Suspensio suodatettiin hyflon läpi ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu kiinteä aine (16 g) hierrettiin dietyylieetterin kanssa (500 ml). Kiinteä aine (13,5 g) otettiin talteen suodattamalla ja liuotetiin kuumaan absoluuttiseen etanoliin (200 ml) ja suodatettiin. Kuumaan suodokseen lisättiin meripihkahapon (2,7 g) liuos metanolissa (50 ml). Muodostuneet kiteet poistettiin suodattamalla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (12,2 g), sp.
158-159°, TLC (D) Rf 0,5 IPA)
Analyysi, saatu: C,54,0 ;H,6,7 ; ,N,11,7.
(C14H2iN3°2c;)2-C4H604* lask.: C,54,2;H,6,8;N,11,9%.
Ή NMR δ(DMS0-dg), 2,37(2H,s,CH2C02H) , 2,40/6H,s,N(£H^)2/, 31 784 66 2,58(3H,s,NHCH 2,7-3,0 (4H.m.CH-CH-N). 4,38(2H,8,CH2S02), 6,85(1H, lev .8. NHCH^), ja aromaattiset signaalit kohdissa 7,11 (1H, lev.d), 7,22(1«, lev.s), 7,36(lH,d), 7,55 (1H , lev·, e ) ja 10,94(1H, lev.s)
Esimerkki 2
Yhdiste meripihkahapon kanssa (1:1) 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-ljj-indoli-5-metaanisulfonaniidin (2 g) ja natriumsyanoboorihydridin (0,564 q) liuos metanolissa (37,5 ml) ja etikkahapossa (2,46 g) käsiteltiin noin 12°:88a 36% paino/tilavuus vesipitoisen formaldehydin (1,25 ml) liuoksella metanolissa (8,85 ml). Saatua liuosta sekoitettiin 2 tuntia 22°:ssa, minkä jälkeen lisättiin 2N natriumhydroksidi-liuosta (6,5 ml) ja nracriumboorihydridiä (0,1 ο). 2N suolahappoa (7 ml) lisättiin reaktioseokseen, joka sen jälkeen haihdutettiin metanolittomaksi ja laimennettiin vedellä (25 ml:aan). pH-aravoon 7 asti lisättiin kiinteätä kalium-karbonaattia, liuos pestiin etyyliasetaatilla ja etyyli-asetaattiuutteet pestiin vedellä. Vesikerros ja pesuliuokset yhdistettiin, kyllästettiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyy1iasetaattiuutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi (1,8 g). 1,67 q jäännöstä kiteytettiin uudelleen isopropanolista (16,7 ml), jolloin saatiin 1,307 g kiteistä emästä. Tästä liuotettiin 1,297 g IMS (13 ml) ja käsiteltiin meripihkahapon (0,518 g) kuumalla liuoksella IMS:ssä (13 ml). Saatu liuos jäähdytettiin ja saostunut kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,737 g), sp. 165-166°. NMR ja TLC /(G), 0,15 (IPA)/ vastasivat esimerkin 1 tuotetta.
Esimerkki 3 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaani-sulfonamidi (emäs) 32 7 8 4 6 6
Natriumboorihydridin (7,1 g) liuos vedessä (100 ml) ja formaliinin (36¾ paino/tilavuus, 50 ml) liuos metanolissa (50 ml) lisättiin 3-(2-aminoetyyli)-N-metyyli-lH-indoli- 5-metaanisulfonamidin (10 g) liuokseen metanolissa (200 ml) 15-21°:ssa 0,75 tunnin aikana. Lisättiin suolahappoa (2N, 75 ml) ja seos väkevöitiin tyhjössä 150 ml:ksi. Lisättiin uudelleen suolahappoa (2N, 50 ml). Seos tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla (60 g) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2x150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin tyhjössä. Otsikkoyhdiste (10,7 a) saatiin kiinteänä aineena, sp. 169-171°. TLC (G), Rf 0,5 (UV) ja NMR-spektri olivat sopusoinnussa esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 4 (i) N.N-dimetyyli-5-/2-/(metvvliamino)sulfonvvli/metyyli/-a-okso-lH-indoli-3-asetamidi
Oksalyylikloridia (0,112 ml) lisättiin N-metyyli-lH-indoli- 5-metaanisulfonamidiin (270 mg), joka oli kontaminoitunut ftalimidilla (noin 40¾ paino/paino), sekoitettuun liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa typen alla ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 1,75 tuntia. Kaasumaista dimetyyliamiinia kuplitettiin 15 minuuttia reaktioseoksen läpi ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa vielä 15 minuuttia. Seos kaadettiin 2N suolahappoon (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x20 ml); orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MqSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaahtoa (220 mg). Puhdistamalla flash-kromatograafisesti (1) saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (126 mg), sp. 157-159°. TLC (L) Rf 0,15 (UV) (ii) 3-/2 - (dimetyy liami no )etyyli/-KI-mety yli-lH-indoli-5-metanisulfonamidi
Vaiheen (i) tuotetta (77 mg) kuumennettiin refluksoiden 33 78466 litiumalumiinihydridin (90 mg) kanssa tetrahydrofuraanissa (15 ml) 4 tuntia typen alla samalla sekoittaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin varovasti vettä (0,09 ml) typen alla ja sen jälkeen lisättiin 2N vesipitoista natriumhydroksidia (0,18 ml) ja uudelleen vettä (0,18 ml). Sakka erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin öljyksi (53 mg), joka NMR- ja TLC-spektrinsä perusteella oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 5 (i) l-klooriasetyylij-N-metyyli-lH-indoli-S-metaanisulfonamidi
Fosforioksiklorid ia (250 ui) lisättiin 30 sekunnin aikana 0°:ssa N,N-dietyylikloariasetamidiin (800 mg). Lisäyksen tapahduttua seosta sekoitettiin 0°:ssa 15 minuuttia ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Valmis-tusesimerkin 1 tuotetta (300 mg) lisättiin 0°sssa ja seos lämmitettiin 65°:een, jolloin se liukeni. Seosta sekoitettiin 2 tuntia tässä lämpötilassa ja kaadettiin sen jälkeen jäihin (noin 5 o) ja kloroformiin (5 ml) ja sekoitettiin voimakkaasti 1 tunti. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä (50 ml) ja heksaanilla (100 ml) ja kuivattiin tyh.jössä. jolloin saatiin btsikkoyhdiste (192 mg) TLC
(B) Rf 0,42 (KMn04) Ή NMR δ (DMS0-d6), 2,58(3H,d,ΝΗ£Η?), 4,45 (2H, β,ΟΗ^Ο^ , 4,92(2Η ,s,CH^Cl)f 6,88(1Η,q,ΝΗ) ja aromaattiset signaalit kohdissa 7,29 (lH,dd), 7,54(lH,d), 8,23(1H,lev.s.), 8,50(1»,d) ja 12,30(1H,lev.s.,indoli NH) (ii) 3-/(dimetyyliamino)asetyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (i) tuotteen (160 mg) liuosta etanolipitoisessa dimetyyliamiinissa (30 ml, 33¾ paino/tilavuus liuos etanolissa) kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Jäähdytettiin 34 7 8 4 6 6 ympäristön lämpötilaan ja liuotin poistettiin tyhjössä.
Jäännös kromatografoitiin (B), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (55 mg), sp. 230° (haj . ).
TLC (B). Rf 0,14 (IPA) .
(iii) 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (ii) tuotteen (46,5 mg) suspensioon l-propanolissa (5 ml) lisättiin natriumboorihydridiä (62 mg). Reaktioseosta refluksoitiin 3 tuntia, minkä jälkeen lisättiin uudelleen boorihydridiä (60 mg). Refluksoitiin vielä 1 tunti, minkä jälkeen seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja reaktio sammutettiin 2N suolahapolla (10 ml). Vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla (5 ml), neutraloitiin (kyllästetty NaHCOj-1iuos) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x15 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MqSO^) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin (F), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kumimaisena aineena (2 mg), joka TLC;n /(F), Rf 0,34, (KMnO^)/ ja NMR:n perusteella oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 6 (i) N,N-dimetyyli-5-//(metyyliamino)sulfdnyyli/metyyli/-lH-indoli-3-asetamidi
Valmistusesimerkin 2 tuotteen (0,3 o) liuokseen t«tra-hydrofuraanissa (20 ml) lisättiin 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (0,24 □) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Sen jälkeen se käsiteltiin tetrahydrofuraanilla (20 ml), joka oli kyllästetty dimetyyliamiinille, ja annettiin tämän jälkeen seistä ympäristön lämpötilassa 16 tuntia.
Saetu suspensio käsiteltiin väkevällä ammöniumhydrokeidilla (d 0.88; 1 ml), liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (B). Otsikkoyhdiste saatiin amorfisena kiinteänä aienena (0,18 g) TLC (B) Rf 0,4 (Ce^).
35 78466 Ή NMR δ (DMSO-d ), 2,56(3Η,d,NHMe), 2,84 & 3,04(6H,s+a, C0NMe2), 3,74(2H,s,CH2C0), 4,33(2H,s,CH2S02), 6,81(1Η,q,NHMe), ja aromaattiset signaalit kohdissa 7,ll(lH,dd), 7,23(lH,d), 7,35(lH,d), 7,57(lH,lev.s) ja 11,00(1H,lev.s, indoli NH) (ii) 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Litiumalumiinihydridin (0,2 a) seokseen kuivassa tetrahydro-furaanissa (10 ml) lisättiin vaiheen (i) tuotetta (0,17 g) ja saatua seosta kuumennettiin refluksoiden 16 tuntia. Ylimääräinen litiumalumiinihydridi tuhottiin vedellä (2 ml), reaktioseos jaettiin kyllästetyn kaliumkarbonaatin (10 ml) ja etanolin (10 ml) kesken ja etanolikerros haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-graafisesti (F), jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (0,12 g), joka NMR:n ja TLC:n perusteella oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 7 (i) Fenyylimetyyli/2-/5-//(metyyliamino)sulfonyyli/roetyyli/-lH-indol-3-yyli/etyyli/karbamaatti N-metyyli-3-/(2-metyyliamino JetyyliZ-llI-indoli-S-metaani-sulfonamidin (0,55 g) kylmään (jäähaude) liuokseen natrium-karbonaatissa (2N; 15 ml) ja tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin bentsyyliklooriformaattia (0,3 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
Sen jälkeen se kaadettiin jäiden päälle, uutettiin dikloori-metaanilla (3x30 ml) ja uutteet kuivattiin (MqSO^) ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafiseeti (C), jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaahtona (0,58 q).
TLC (C) Rf 0,3 (CeIV, KMnO^).
Ή NMR 5(DMS0-d6, 330K), 2,58(3H,s,NHMe) 2,93(3H,s,N-Me), 2,98(2H,m,NCH CH2), 3,60(2H,m,NCH2CH2 ) , 4,35(2H,s,CH2S02), 36 78466 5,12(2Hts,CH^Ph). 6,59(1H.lev.8, NHGH^), ja aromaattiaet signaalit kohdissa 7,1-7,2(2H,m), 7,3-7,5(6H,m), 7,58/1H , lew . s ) ja 10,8.0 (1H , 1« v. s, indol i NH).
(ii) 3-/2-(dlmety y 1 iamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (i) (0,2 q) ja litiumalumiinihydridin (0,3 a) tuotteen seosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml) kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia, minkä jälkeen jäähdytettiin ja ylimääräinen litiumalumiinihydridi hajotettiin lisäämällä vettä (5 ml). Saatu suspensio kyllästettiin kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etanolilla (2x30 ml). Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (F). Saatu öljy (67 mg) oli NMR:n ja TLC:n /(D), Rf 0,5/ perusteella identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 8
Yhdiste meripihkahapon kanssa (2:1) (i) 4-/2-/4-(dimetyyliamino)butylideeni/hydratsino/-N-metyylibentseenimetaanisulfonamidi " 4,4-dimetoksi-^,JN—dimetyylibutaaniamiinia (8,32 o) lisättiin sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi 4-hydratsino-N-metyylibentseenimetaanisulfonamidi-hydrokloridia (10 g), vettä (25 ml) ja ZN suolahappoa (5 ml), lisättiin uudelleen 2N suolahappoa (15 ml), jolloin saatiin liuos (pH 1,5-2), jota sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin kloroformia (150 ml) ja sen,jälkeen 2N natriumkarbonaatti-liuosta (150 ml) 25 ml:n erissä. Kerrokset erotettiin , ja vesikerros uutettiin uudelleen kloroformilla (150 ml).
Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MoSO^) ja väke-vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaahtona 37 78466 (12,4 g). TLC alumina, (E), Rf 0,45.
ii) 3-/2-(dimetyyliamino JetYyliZ-N-metyyli-lH-indoli-S-metaanisulfonamidi. yhdiste meripihkahapon kanssa (2:1)
Polyfosfaattiesterin (20 g) ja vaiheen (i) tuotteen (4 g) seosta kloroformissa (80 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos uutettiin vedellä (2x100 ml), vesi-uutteet pestiin kloroformilla (50 ml), tehtiin sen jälkeen emäksiseksi pH-arvoon 11 kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^) ja väkevöitiin tyhjässä. Jäljelle jäänyt vaahto (2,5 g) kramatografoitiin (F), jolloin saatiin tryptamiinia öljynä (1,13 g), joka seisotettaessa kiteytyi hitaasti. Meripihkahappoa (0,22 q) kuumassa metanolissa (4 ml) lisättiin tryptamiinin (1,1 g) kuumaan liuokseen absoluuttisessa etanolissa (21 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden ja samalla sekoittaen, jolloin saatiin liuos. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan samalla, kun sekoitettiin. Saatua suspensiota jäähdytettiin edelleen jäähauteella 2 tuntia. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla (25 ml ) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,83 g), sp. 152-155°, joka NMR-spektrin ja TLCsn /(0),
Rf 0,5, (IPA)/ perusteella oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 9 (i) 3-(2-hydroksietyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaani-sulf onamidi
Valmistusesimerkin 2 tuotteen (0,5 g) ja 1itiumalumiinihyd-ridin (1 g) seosta kuivassa tetrahydrofuraanissa kuumennettiin refluksoiden 16 tuntia. Ylimääräinen hydridi tuhottiin vedellä (2 ml) ja saatu suspensio jaettiin kyllästetyn 38 78 466 kaliumkarbonaatin (10 ml) ja etanolin (10 ml) kesken.
Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti (6), jolloin saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (0,2 g). TLC (P) Rf 0,2 (KMn04, CeIV) Ή NMR <5 (DMSQ-dg), 2,56(3H,d,NHMe) , 2,87(2H,m,CH2CH20H), 3,67(2H,m,CH2CH20H), 4,37(2H,s,CH2S02), 6,81(1H,m,NHMe), ja aromaattiset signaalit välillä 7,09 ja 10,90.
(ii) 3-/2-(dimetyy1 iam ino) etyyliZ-N-m*» tyyli-lH-indol i-5-mataanisulfonamidi
Vaiheen (i) tuotteen (70 mg) kylmään liuokseen pyridiinissä (2 ml) (jää-suolahaude) lisättiin tionyylikloridin (1 ml) kylmää liuosta pyridiinissä (3 ml) (jää-suolahaude) ja saatua liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia, jona aikana lämpötila nousi +lQ°seen, Sen jälkeen sammutettiin jäillä, tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla (3x20 ml). Haihduttamalla liuotin saatiin 3-(2-kloorietyyli)-Ninetyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidia öljynä (30 mg), joka liuotettiin etanolipitoiseen dimetyyli-amiiniin (33?· paino/tilavuus, 5 ml) ja kuumennettiin reactivial-pullossa 4 tuntia 100°:ssa. Haihduttamalla liuotin saatiin 'II öljyä, joka TLC:n /(F), Rf 0,35/ perusteella sisälsi esimerkin ; . 1 tuotetta.
; Toisessa kokeessa saatiin 3-(2-kloorietyyli)-NUmetyyli- Λ: lH-indoli-5-metaanisulfonamidia puhtaana Öljynä kromato- grafoinnin (B) jälkeen.
Ή NMR <5 (DMS0-dg), 2,60(3H,d,NHMe), 3,2Q(2H,m,CH2CH2Cl), 3,90(2H,m,CH2CH2Cl), 4,40(2H,a,£H2S02), 6,87(1«, lev.s.,NHMe), ja aromaattiset signaalit välillä 7,15 ja 11,08.
- Esimerkki 10
Metyy1iamiinia kuplitettiin fenyyli 3-/2-dimetyyliamino) etyyli/-lH-indoli-5-metaani8ulfonaatin (0,223 g) vedettömän· 39 78466 pyridiiniliuoksen läpi. Sen jälkeen liuosta kuumennettiin autoklaavissa 120°.-ssa (öljyhauteen lämpötila) 16 tuntia. Pyridiini' poistettiin pyöröhaihduttamalla ja jäljelle jäänyt kumimainen aines puhdistettiin kromatograafisesti (F). Haihduttamalla kyseeseen tulevat jakeet saatiin osittain kiteistä kumimaista ainetta (0,11 g), joka jähmettyi naarmutettaessa jauheeksi (0,1 g), sp. 169-172°. Tuote oli NMR:n ja TLC:n /(F), Rf 0,4 (IPA)/ perusteella identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 11 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-lH-indoli-5-meteanieulfonamidin liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (THF) (5 ml) käsiteltiin tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla (IM tetrahydrofuraanissa, 0,16 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 minuuttia. Lisättiin propyleenioksidia (0,01243 ml), ja sen jälkeen metyylijodidia (0,005 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. 3 tunnin kuluttua TLC /(N),
Rf 0,7/ osoitti, että mukana oli esimerkin 1 mukaista tuotetta .
Esimerkki 12 N-mety y li-3-/2-(metyyliamino )etyyli/-lh[-indoli-5-metaani-sulfonamidin (0,3 g) kylmään (jäähaude) liuokseen etanolissa (10 ml) lisättiin metyylijodidia (0,07 ml) ja saatua liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Sen jälkeen se tehtiin happameksi laimealla suolahapolla pH-arvoon 1, uutettiin etyyliasetaailla (25 ml) ja hapan kerros jaettiin kyllästetyn kaliumkarbonaatin (20 ml) ja etanolin (20 ml) kesken. Etanolikerros haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin py1väskromatograafisesti (F), jolloin saatiin öljyä (30 mg). NMR:n ja TLC:n /(D), Rf 0,5/ perusteella tämä oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
40 78466
Esimerkki 13
Jodimetaania (0,16 ml) lisättiin 3-(2-aminoetyyli)-l^-metyyli-lH-indoli-5-metaanisulfonamidin (0,2 q) ja natriumvetykarbo-naatin (0,14 g) sekoitettuun seokseen metanolissa (10 ml), keosta sekoitettiin 2 tuntia 22°sssa ja refluksoiden 16 tuntia. Lisättiin uudelleen jodimetaania (0,5 ml) ja seosta sekoitettiin refluksoiden 2 tuntia. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin öljyä, joka sisälsi N,NjN-trimetyyli-5-//(metyyli-ami no )sulfonyyli/metyyli/-lH-indoli-3-etaaniaminiumjodidia. Lisätiin 50% vesipitoista etanoliamiinia (20 ml) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Vesi tislattiin pois ja saatua liuosta kuumennettiin 1 tunti 100°:ssa. Lisättiin vettä (25 ml), etyyliasetaattia (25 ml) ja vedetöntä kalium-karbonaattia (10 g). Seosta ravisteltiin ja annettiin erota kolmeksi faasiksi. Ylin etyyliasetaattifaasi otettiin talteen, pestiin vedellä (5 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste kumimaisena aineena (0,1 g). Tuote oli TLC:n perusteella /(D) Rf 0,75 (IPA)/ identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
·-- Esimerkki 14
Valmistusesimerkin 3 tuotteen (40 mg) liuokseen dioksaanissa :: (20 ml) lisättiin 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsoki- nonia (35 mg) ja seosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Jäähdytettiin, jaettiin kyllästetyn kaliumkarbonaatin (20 ml) ja etanolin (20 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin. Saatu öljy (10 mg) sisälsi esimerkin 1 tuotetta TLC:n /(F), Rf 0,31/ perusteella.
Esimerkki 15 (i) 3-(syanometyyli)-N-metyyli-l-(fenyyljmetyyli)-lH-indoli- 5-metaanisulfonaroidi 41 78466 3-(syanometyyli)-N-metyyli-lH-indoli-5-metaaBisulfonamidia (0,4 a) liuotettiin uudelleentislattuun dimetyyliformamidiin (10 ml) ja käsiteltiin natriumhy.dridillä (0,132 g, 80S dispersio öljyssä). 0,5 tunnin kuluttua sekoitettu suspensio jäähdytettiin -30°:een ja käsiteltiin tislatulla bentsyyli-kloridilla (0,19 q). Seoksen annettiin lämmetä 10°:een, sekoitettiin 1 tunti ja kaadettiin sen jälkeen jäälle (10 g). Suspensio suodatettiin ja kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin vedellä (20 ml) ja syklloheksaanilla (30 ml). Kiinteä aine puhdistettiin kromatograafisesti (M) ja kyseeseen tulevat jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä 20 ml:ksi. Tällöin kiteytyi ainetta, joka otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,12 o), sp. 133-135°. TLC (M): Rf 0,4 (KMnQ^).
(ii) 3-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-l-fenyyli- metyyli)-lH-indoli-5-mfttaanisulfonamidi
Vaiheen (i) tuotteen (100 mg) liuos etanolipitoisessa dimetyyliamiinissa (3 ml, 33¾ paino/paino) hydrattiin esipelkistetyllä kuivalla 10¾ palladiumoksidi/hiilellä (100 mg) etanolissa (10 ml) 4 tunnin aikana 21°:ssa. Katalyytti erotettiin suodattamalla (hyflo) ja liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimaista ainetta (100 mg). Tämä puhdistettiin kromatograafisesti (B), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,85 q) vaahtona. TLC (B) Rf 0,3.
(iii) 3 — /2 —(dimetyyliamino)etyyli/-N-metyyli-lH-indoli- 5-metaanisulfonamidi
Vaiheen (ii) tuotetta (75 mg) tetrahydrofuraanissa (·1 ml) lisättiin tipottain natriumin (noin 15 mg) -60°;een jäähdytettyyn sekoitettuun liuokseen nestemäisessä ammoniakissa (3 ml). 5 minuutin kuluttua lisättiin metanolia (0,5 ml) ja ammoniumkloridia (0,2 a) ja ammoniakki haihdutettiin 40°:ssa. Seos väkevöitiin tyhjössä. Saatu kiinteä 42 78466 aine (Ο,θ a) puhdistettiin kromatograafisesti (F), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (20 mg) jauheena, sp. 160-165°.
NMR:n ja TLC:n /(F), Rf 0,4/ perusteella tuote oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Eaimerki 16
Yhdiste fumaarihapon kanssa (2:1)
Esimerkin 3 tuotteen (590,8 mg) kuuma liuos lMS:ssä (7 ml) käsiteltiin yhdellä kertaa fumaarihapon (128 mg) kuumalla liuoksella IMS:ssä (8,0 ml) ja seos jäähdytettiin 25°:een. Saatua suspensiota sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia ja suodatettiin. Suodoskakku pestiin iMSjllä (2 ml) ja kuivattiin tyhjössä. jolloin saatiin otsikkoydiste (619 mg), sp. 204,5-206° (haj.).
Analyysi, saatu: C,54,1;H,6,7;N , 11,7.
(C14H21N3°25)2'C4H4°4' lask*: C,54,4 ;H,6,6;N,11,9Ä.
Esimerkki 17
Yhdiste bentsoehapon kanssa : . Esimerkin 3 tuotteen (590,8 mg) kuuma liuos lMS:ssä (7 ml) käsiteltiin yhdellä kertaa bentsoehapon (244 mg) kuumalla liuoksella IMS:ssä (2 ml). Liuoksen annettiin jäähtyä 25°:een. Saatua suspensiota sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 20 minuuttia ja suodatettiin. Suodoskakku pestiin IMS:llä (0,5 ml) ja kuivattiin tyhjössä. jolloin saatiin otsikko-yhdiste (653 mg), sp. 173-175°
Analyysi, saatu: C,60,3jH,6,6;N,9,9.
C14H21N3°2S,C7H6°2' lask.: C ,60,4;H ,6,5; N,10,1¾
Esimerkki 18
Yhdiste metaanisulfonihapon kanssa (1:1) 43 78466
Metaanisulfonihapon (0,213 g) liuos kuumassa IMS:ssä (3 ml) lisättiin esimerkin 3 tuotteen (0,597 g) sekoitettuun liuokseen kuumassa lMS:ssä (9 ml). Saadun sekoitetun liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan 1 tunnin aikana, jäähdytettiin jäähauteella 20 minuuttia ja sen jälkeen seos suodatettiin. Otsikkosuola saatiin kiinteänä aineena (0,642 g), sp. 186-188,5°.
Analyysi, saatu: C,46,0;H,6,6;N,10,6.
C14H21N3°2S'CH4°3S’ lask*: C , 46,0 ; H,6,4;N,10,7¾ TLC (H) Rf 0,23 (epäpuht. aih.), 0,52; (IPA, CeIV)
Esimerkki 19
Yhdiste meripihkahapon kanssa (1:1)
Meripihkahapon (1,26 g) kuuma kirkastettu liuos IMSsssä (10 ml) lisättiin esimerkin 3 tuotteen (3,14 q) sekoitettuun kirkastettuun liuokseen IMS:ssä (60 ml) 70°:ssa. Lähes välittömästi alkoi kiteytyä kiinteätä ainetta ja seoksen annettiin jäähtyä 30°:een. Sekoitettua seosta jäähdytettiin edelleen jäähauteessa (45 minuuttia). Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä etanolilla (35 ml) ja kuivattiin tyhjössä. jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,17 g), sp. 164-165°. TLC (D) Rf 0,7 (IPA, CeIV).
*H NMRjN ja GLC:n perusteella tuote sisältää 5,52% p/p etanolia (0,52 moolia)
Analyysi, saatu: C , 51,7 ;H,6,95;N,9,8.
C14H21N3D2S‘C4H6V0'52C2H60' la8k‘J c»52,25 ;H,6,95;N,9,6».
Esimerkki 20
Yhdiste kloorivedyn kanssa (1:1) Väkevää suolahappoa (0,18 ml) lisättiin esimerkin 3 tuotteen (504 mg) sekoitettuun liuokseen IMS;ssä (4 ml) 65°:ssa.
Seoksen annettiin jäähtyä 25°:een, jolloin kiteytyi kiinteää 44 78466 ainetta, Jäähdytettiin jäissä ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Kakku pestiin (ImS 2x1 ml) ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (517 mg), sp. 214-215°. TLC (G), Rf Q,47 (IPA).
Analyysi, saatu: C,50,75 ;H,6,8 ;N,12,6.
C14H21N3°2S*HC1, lask-: C,5Q,5?H,6,7;N,12,7S.

Claims (6)

  1. 78466 45 Patenttivaatimukset.
  2. 1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavan indolijohdoksen, jonka kaava (I) on HJC\ /Cll3 ;,svvw cw\ :i | | en 3 (i) H tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan tai solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) syklisoidaan kaavan (II) mukainen yhdiste H,C 3 \ NSO 2CH 2 H Γ j ^^^NHN=CH(CH2) 3N\^ (II)J CH3 tai (B) yleiskaavan (V) mukainen yhdiste H3Cn ^NSO CH, ^ CH _CH - Y h T r f (v) H (jossa V on helposti korvattavissa oleva ryhmä) tai sen suojattu johdos saatetaan reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa ; tai (C) pelkistetään yleiskaavan (VIII) mukainen yhdiste 46 Hr 7&466 3 s \ WS° CH • ter H (jossa W on ryhmä, joka voi pelkistyä niin, että muodostuu dimetyyliaminometyyliryhmä) tai sen suola tai suojattu johdos; tai (0) kaavan (IX) mukainen yhdiste CH nu am . / ^ "2 2 \ Uu H (jossa X on poistuva atomi tai ryhmä) tai sen suola saatetaan reagoimaan metyyliamiinin kanssa; tai (E) kaavan (XI) mukainen yhdiste - . RU H / XCH2CH2M\ UO H (jossa ^13 R14 tarkoittaa kukin vetyä tai metyyli- ryhmää, jolloin ainakin yksi ryhmist * R12- R1J J" R14 on vety) 47
  3. 7 S 4 66 saatetaan reagoimaan metylointiaineen kanssa; tai (F) dealkyloidaan kaavan (XII) mukainen kvaternäärinen ammoniumsuola H C . CH- 3 \ ® / e ^NS02CH2^^ /CH2CH2N -- R15 E ’ / |) j] (XU) H I I CH- ^ 3 H (jossa on metyyliryhmä tai ryhmä -CH2CH2R^, Jossa R^ on elektroneja puoleensavetävä ryhmä ja Ew on anioni); tai (G) dehydrataan kaavan (XIV) mukainen indoli H,c CH \ ^/CH3 ^NS02CH2 CH2CH2N ^ " f CH3 . I (xiv) N / H tai (H) kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan suojattuun johdokseen kohdistetaan reaktio, jolla poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät ; ja tarvittaessa tai haluttaessa kohdistetaan saatuun kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen tai sen suolaan yksi tai kaksi jatkoreaktiota, joissa (i) poistetaan mahdolliset suojaryhmät; ja (ii) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai solvaatikseen. 48 ^8 466
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fysiologisesti hyväksyttävä suola on hydrokloridi, mesylaatti, bentsoaatti, fumaraatti tai sukkinaatti.
  5. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fysiologisesti hyväksyttävä suola on 1:1 sukkinaatti . 49 78466 Patentkarav
  6. 1. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt verksamt indolderivat med formeln (I) H3CX /CH3 /NS°2CH2^ / CH2CH2N^ ” Uo H eller dess fysiologiskt godtagbara sait eller soivat, klnnetecknat därav, att (A) cykliseras en förening med formeln (II) H,C 3 \ NNSO.CH, / H | //CH3 nhn=ch (CH2) 3n ^ (ID- ch3 eller (B) en förening med formeln (V) H,C 3 \ /NSU2°x2^\ /CH2CH2V H Tri \Λν 7 H (där Y är en lätt eraattbar grupp) eller dess SKyddade derivat bringas att reagera med dimetylamin; eller (C) reduceras en förening med den allmänna formeln (VIII) 50 78 466 H C ? \ \ h/ ιΓί \An/ H (där ’.V är en grupp, oorn <an reduceras sä, att bildas en dimetyl-aminometylgrupp eller dess sait eller skyddade derivat; eller (D) en förening me ; forrneln (IX) XS°2^[,2 /·. CH CH tixj7 H (där X är en avgäende atom eller en grupp) eller dess sait bringas att reagera med metylamin; eller (i) en förening me;i formeln (XI) Rio li 12 yKi3 / nso^cht oh ·γηλν ^ / _/ \ t i ί x,,u ixn H (där Κ12* och ^14 envar avser väte eller en metylgrupp, varvid ätminstone en av grupperna R-j2* ^13 oc^ ^14 v^te) 78466 51 bringas att reagera med ett metyleringsmedel; eller (F) dealkyleras kvaternärt ammoniumsalt med formeln (XII) H3C . / ςΗ3 3 \ ® / _θ XNS0,CH, /CH2CH2N v- R15 E / 2 -/ (XII) ./ Γ II jj CH3 H (där är en metylgrupp eller en grupp ^ar R^g är en elektronattraherande grupp och E® är en anjon):, eller (G) dehydreras indol med formeln (XIV) H,C CH, \ X ^NS02CM2 CH2CH2N Η -( CH I 3 (XIV) H eller (H) ett skyddat derivat av en förening med formeln (I) eller dess salt underkastas en reaktion, vanned skyddsgruppen eller -grupperna avlagsnas; och vid behov eller om sä. önskas underkastas den erhällna före-ningen med formeln (I) eller dess salt en eller tv& fortsatta reaktioner, i vilka (i) de eventuella skyddsgrupperna avlägsnasj och (ii) överföres en förening med formeln (I) eller dess salt till sitt fysiologiskt godtagbara salt eller soivat.
FI852969A 1984-08-01 1985-08-01 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma indolderivat. FI78466C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419575A GB8419575D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Chemical compounds
GB8419575 1984-08-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852969A0 FI852969A0 (fi) 1985-08-01
FI852969L FI852969L (fi) 1986-02-02
FI78466B FI78466B (fi) 1989-04-28
FI78466C true FI78466C (fi) 1989-08-10

Family

ID=10564759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852969A FI78466C (fi) 1984-08-01 1985-08-01 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma indolderivat.

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5037845A (fi)
JP (1) JPH0623197B2 (fi)
KR (1) KR930003759B1 (fi)
AT (1) AT386196B (fi)
AU (1) AU573878B2 (fi)
BE (1) BE903006A (fi)
CA (1) CA1241004A (fi)
CH (1) CH666026A5 (fi)
CZ (1) CZ280530B6 (fi)
DE (1) DE3527648A1 (fi)
DK (1) DK158942C (fi)
DO (1) DOP1989004759A (fi)
EC (1) ECSP941096A (fi)
EG (1) EG17283A (fi)
ES (6) ES8700234A1 (fi)
FI (1) FI78466C (fi)
FR (1) FR2568571B1 (fi)
GB (1) GB8419575D0 (fi)
GR (1) GR851850B (fi)
HK (1) HK33289A (fi)
HU (1) HU201738B (fi)
IE (1) IE58122B1 (fi)
IL (1) IL75986A (fi)
IS (1) IS1430B6 (fi)
IT (1) IT1207325B (fi)
JO (1) JO1379B1 (fi)
KE (1) KE3858A (fi)
LU (2) LU86032A1 (fi)
MA (1) MA20499A1 (fi)
MX (2) MX159672A (fi)
NL (2) NL188642C (fi)
NO (2) NO164653C (fi)
NZ (1) NZ212948A (fi)
PH (2) PH22850A (fi)
PL (1) PL146005B1 (fi)
PT (1) PT80900B (fi)
SE (1) SE452460B (fi)
SK (1) SK277952B6 (fi)
SU (1) SU1498386A3 (fi)
UA (1) UA6329A1 (fi)
ZA (1) ZA855818B (fi)
ZW (1) ZW12485A1 (fi)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US5155218A (en) * 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
US5935925A (en) * 1990-05-08 1999-08-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of treating migraine and compounds useful for such methods
GB9013845D0 (en) * 1990-06-21 1990-08-15 Glaxo Group Ltd Process
GB9022250D0 (en) * 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9101592D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-06 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
GB9104890D0 (en) * 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AT399870B (de) * 1991-06-06 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- ethansulfonamid
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
ES2059236B1 (es) * 1992-06-18 1995-06-16 Imidex S A Procedimiento para la sintesis de la 3-(2-dimetilamino) etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida.
ES2055651B1 (es) * 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AT399871B (de) * 1993-02-15 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
ES2084560B1 (es) * 1994-03-09 1997-01-16 Almirall Lab Procedimiento de preparacion de derivados el indol.
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
AU699272B2 (en) * 1994-08-02 1998-11-26 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
WO1998011895A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
US5792763A (en) * 1996-10-08 1998-08-11 Eli Lilly And Company Serotonin 5-HT1F agonists
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
US6416472B1 (en) 1997-11-06 2002-07-09 Edus Inc. Method and device for measuring cognitive efficiency
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
CN1536986B (zh) * 2001-03-27 2012-07-04 沃纳奇尔科特(爱尔兰)有限公司 用于抗微生物剂给药的阴道内药物递送装置
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
WO2003032983A1 (en) * 2001-06-05 2003-04-24 Ronald Aung-Din Transdermal migraine therapy
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060106227A1 (en) * 2002-06-13 2006-05-18 Dr Reddy's Laboratories Limited 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
CA2508290C (en) * 2002-12-20 2017-02-28 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
EP1626956A1 (en) * 2003-05-12 2006-02-22 Potluri, Ramesh Babu A novel process for preparation of indole derivatives
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
WO2004112723A2 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
EP1765300A2 (en) * 2004-06-10 2007-03-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
JP5833804B2 (ja) * 2005-04-13 2015-12-16 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
TW200808780A (en) * 2006-04-13 2008-02-16 Neuraxon Inc 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
CA2666149A1 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
US20090076121A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sumatriptan
MX356032B (es) * 2007-11-16 2018-04-11 Neuraxon Inc Compuestos indola y métodos para tratar el dolor visceral.
MX2010005343A (es) * 2007-11-16 2010-08-09 Neuraxon Inc Compuestos indola 3, 5-sustituidos que tienen actividad inhibidora de la re-absorcion y el reciclo de nos y norepinefrina.
CA2705422A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
WO2009128089A2 (en) * 2008-02-11 2009-10-22 Matrix Laboratories Limited Novel solvate form of sumatriptan succinate and process for preparing sumatriptan salt employing the same
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
EP2296652B1 (en) * 2008-06-30 2017-11-08 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
EP2337566A1 (en) * 2008-10-22 2011-06-29 Novartis AG Combinations for the treatment of migraine
KR101646079B1 (ko) 2009-09-25 2016-08-12 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트립탄 화합물을 포함하는 제제
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
JP5660817B2 (ja) * 2010-07-21 2015-01-28 高田製薬株式会社 スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤
CN102432520B (zh) * 2011-11-21 2013-10-09 山东新华制药股份有限公司 3-[2-（二甲氨基）乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
AU2016226267A1 (en) 2015-03-02 2017-09-28 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE311728C (fi) *
US3322787A (en) * 1964-09-25 1967-05-30 Merck & Co Inc Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4283410A (en) * 1978-06-15 1981-08-11 Miles Laboratories, Inc. 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
FR2488606A1 (fr) * 1980-08-12 1982-02-19 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
DE3131728A1 (de) * 1980-08-12 1982-03-11 Glaxo Group Ltd., London Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GR79215B (fi) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
GB8332435D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8332434D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Production of chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE452460B (sv) 1987-11-30
IE851918L (en) 1986-02-01
ES557483A0 (es) 1988-02-16
LU88266I2 (fi) 1994-02-03
DE3527648A1 (de) 1986-02-13
ECSP941096A (es) 1995-01-16
FI78466B (fi) 1989-04-28
ES8700234A1 (es) 1986-10-16
IL75986A (en) 1989-02-28
GB8419575D0 (en) 1984-09-05
MX159672A (es) 1989-08-02
SE8503680L (sv) 1986-02-02
BE903006A (fr) 1986-02-03
SK404191A3 (en) 1995-09-13
NL930065I2 (nl) 1993-10-01
PL146005B1 (en) 1988-12-31
HK33289A (en) 1989-04-28
SK277952B6 (en) 1995-09-13
KR860001788A (ko) 1986-03-22
NO164653C (no) 1990-11-07
PT80900B (pt) 1987-12-30
DK158942B (da) 1990-08-06
EG17283A (en) 1992-06-30
DK158942C (da) 1991-01-21
JO1379B1 (en) 1986-11-30
ES8801790A1 (es) 1988-02-16
NL8502171A (nl) 1986-03-03
JPH0623197B2 (ja) 1994-03-30
IS1430B6 (is) 1990-07-16
ES552047A0 (es) 1987-12-16
PH22850A (en) 1989-01-19
CH666026A5 (fr) 1988-06-30
HU201738B (en) 1990-12-28
DOP1989004759A (es) 1999-02-06
SU1498386A3 (ru) 1989-07-30
IS3034A7 (is) 1986-02-02
FR2568571B1 (fr) 1988-09-23
KE3858A (en) 1989-06-02
HUT40077A (en) 1986-11-28
NO853046L (no) 1986-02-03
UA6329A1 (uk) 1994-12-29
IT1207325B (it) 1989-05-17
PL254800A1 (en) 1986-10-21
LU86032A1 (fr) 1986-02-18
FI852969A0 (fi) 1985-08-01
MA20499A1 (fr) 1986-04-01
ES8801789A1 (es) 1988-02-16
ES557481A0 (es) 1988-02-16
GR851850B (fi) 1985-11-26
NL930065I1 (nl) 1993-09-01
PT80900A (en) 1985-09-01
ES8801204A1 (es) 1987-12-16
IT8548435A0 (it) 1985-08-01
IE58122B1 (en) 1993-07-14
ATA226685A (de) 1987-12-15
CA1241004A (en) 1988-08-23
JPS6147464A (ja) 1986-03-07
IL75986A0 (en) 1985-12-31
SE8503680D0 (sv) 1985-08-01
PH24117A (en) 1990-03-05
NL188642C (nl) 1992-08-17
NO1994023I1 (no) 1994-11-09
NZ212948A (en) 1989-05-29
ES8801900A1 (es) 1988-03-01
KR930003759B1 (ko) 1993-05-10
ES557480A0 (es) 1988-02-16
FI852969L (fi) 1986-02-02
MX14221A (es) 1993-10-01
DK351185A (da) 1986-02-02
DK351185D0 (da) 1985-08-01
US5037845A (en) 1991-08-06
ES557482A0 (es) 1988-03-01
CZ280530B6 (cs) 1996-02-14
ZW12485A1 (en) 1986-02-26
DE3527648C2 (fi) 1993-08-26
ES8801788A1 (es) 1988-02-16
FR2568571A1 (fr) 1986-02-07
NO164653B (no) 1990-07-23
ZA855818B (en) 1986-04-30
CZ404191A3 (en) 1993-04-14
AU4568985A (en) 1986-02-06
ES545810A0 (es) 1986-10-16
AU573878B2 (en) 1988-06-23
AT386196B (de) 1988-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78466C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma indolderivat.
CY1475A (en) An indole derivative
US4816470A (en) Heterocyclic compounds
US5571833A (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-HT1 -like or 5-HT2 receptor agonists
US4636521A (en) 3 amino alkyl indoles for use in treating migraine
HRP20030417A2 (en) 3-arylindole derivatives and their use as cb2 receptor agonists
GB2185020A (en) Indole derivatives
JPWO1998030548A1 (ja) ５−ＨＴ▲下２ｃ▼受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体
EP1924551A2 (en) Organic compounds
EP0147107A1 (en) Indole derivates
US5049576A (en) Carboxamide derivatives
CH667454A5 (fr) Derives d&#39;indoles.
AU2009232836A1 (en) Indolinone compound
US4870096A (en) 5-substituted 3-aninoalkyl indoles
GB2186874A (en) Pharmaceutically active 5-acylaminoalkyl-3-aminoalkyl-1H-indoles
JP3174158B2 (ja) ６−オキソ−アゼピノインドール化合物、該化合物を含有する、胃の運動機能を調整する作用を有する医薬品および抗偏頭痛作用するセロトニン拮抗作用を有する医薬品並びに該化合物を製造する方法および該化合物を製造するための中間生成物
CN101258144B (zh) 作为功能性5-ht6配体的氨基芳基磺酰胺衍生物
US4374846A (en) N-Amino alkyl indole compounds compositions containing same, and a method of using same in therapy of disorders of gastrointestinal motility
EP0743946A1 (en) 5ht2b receptor antagonists condensed indoles
HK1116796B (en) Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-ht6 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L12

Extension date: 20060516

FG Patent granted

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED

MA Patent expired