KR930003759B1 - 인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

인돌 유도체의 제조방법
본 발명은 편두통의 치료에 유용한 인돌 유도체, 특히 다음 구조식(I)의 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 및 생리학적으로 무독한 이의 염 및 용매화물(예를들면, 수화물), 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
편두통은 두개혈관계의 지나친 팽창과 관계있으며, 편두통에 대한 공지의 치료방법은 에르고타민 등의 혈관 수축 특성이 있는 화합물을 투여하는 방법이다. 그러나, 에르고타민은 신체 전반에 걸쳐 혈관을 수축시키는 비-선택적 혈관수축제이며, 바람직하지 않고 잠재적으로 위험한 부작용이 있다. 또한, 편두통은 통상적으로 진통제를 진토제와 혼합하여 투여함으로써 치료할 수도 있지만, 이러한 치료방법은 유용성이 제한된 방법이다.
따라서, 예방에 사용되거나 두통을 완화시킬 수 있으며 편두통의 치료에 안전하고 효과있는 약물이 필요한데, 선택적인 혈관수축 활성이 있는 화합물이 이러한 역할을 수행한다.
또한, 약물을 통상적으로 환자에게 투여하는 편두통 등의 상황에서는, 약물을 경구투여할 수 있다는 점이 매우 바람직하다. 그러므로, 약물은 증상이 신속하게 완화되도록 생체이용율이 우수하고 위장관에서 효과적으로 흡수되어야 한다. 또한, 약물은 경구투여하였을때 안전(예를 들면, 독성작용이 없음)해야 한다.
각종 인돌 유도체가 편두통의 치료에 유용한 것으로 문헌에 기술되어 있다. 본 출원인의 영국 공개 특허공보 제2124210A호에는 다음 일반식의 인돌 유도체 및 약제학적으로 무독한 이의 염 및 용매화물이 기술되어 있다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 수소원자, 또는 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐그룹이고 ; R2은 수소원자, 또는 C1-3알킬, C3-6알케닐, 아릴, 아르(C1-4)알킬 또는 C5-7사이클로 알킬그룹이며 ; R3은 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹이고 ; R4및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 또는 C1-3알킬 또는 프로펜일그룹이거나, 또는 함께 아르알킬리덴그룹을 형성하고 ; Alk는 2개 이하의 C1-3알킬그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는, 2 또는 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌쇄이다.
영국 특허원 제2124210A호에 기술되어 있는 바와 같이, 상기한 일반식의 화합물은 마취된 개의 경동맥상을 선택적으로 수축시키므로 편두통의 치료에 잠재적으로 유용하다.
본 발명자들은 영국 특허원 제2124210A호에 기재하여 특허청구한 화합물들의 그룹에 속하는 특정한 화합물을 발견하였는데, 특별한 잇점을 가진 이 화합물들은 상기한 영국 특허원 제2124210A호에는 구체적으로 기재되어 있지 않다. 따라서, 본 발명자들은 특정한 치환체 2개, 즉 인돌핵의 5위치에 존재하는 메틸아미노 설포닐메틸그룹 및 3위치에 존재하는 N,N-디메틸아미노에틸 치환체를 선택함으로써 편두통의 치료에 매우 유리한 특성들이 조합된 화합물을 수득할 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따르는 화합물은 두개혈관계의 팽창으로 인한 진통, 특히 편두통, 및 복합두통(cluster headache)과 같은 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 데에 유용하다.
구조식(I)의 화합물은 정맥내투여된 후, 경동맥상을 효능있고 선택적으로 수축시키며, 이는 마취된 개에게 행한 시험에 의해 예시된다. 또한, 효능있고 선택적인 이러한 혈관 수축작용은 시험관내 시험으로 입증된다. 게다가 마취된 개에게 행한 시험은, 구조식(I)의 화합물을 십이지장내 투여한 후 당해 화합물이 위장관에서 효과적이고 일괄적으로 잘 흡수되어 경동맥상에서 지속적인 혈관수축성을 신속하게 나타내는 것을 보여준다.
편두통의 치료에 유효한 구조식(I)의 화합물의 투여량으로는, 혈압과 심박수에 심각한 영향을 끼치지 않으며 폐에도 심한 기관지 수축효과를 나타내지 않는다.
구조식(I)의 화합물은 안전하게 경구투여할 수 있을 뿐만아니라 정맥내 투여할 수 있다.
구조식(I)의 화합물이 상기한 특성들을 함께 갖는다는 것은 편두통의 치료에 매우 바람직하며, 앞서 언급한 실험에서 입증되는 바와 같이, 구조식(I)의 화합물의 잇점은 영국 공개특허공보 제2124210A호에 기술된 화합물과 같이 편두통 치료용으로서 이미 기술되어 있는 화합물에 비하여 중요하다. 구조식(I)의 화합물이 일관적으로 위장관에서 효과적으로 흡수되는 점이 특히 유리하다.
또한, 기니아 피그로 행한 시험은 경구투여후 구조식(I)의 화합물이 위를 비워주는 효과를 촉진하여 위(胃)정체현상을 경감시키는 것을 보여준다. 따라서, 위 정체현상을 경감시키는 구조식(I)의 화합물의 능력은 편두통의 치료에 있어서 당해 화합물의 또다른 유리한 특성이다.
구조식(I)의 화합물의 생리학적으로 무독한 적합한 염은 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 포름산염, 메실산염, 시트르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염 및 숙신산염을 포함한다. 다른 염, 예를들면 크레아티닌 황산염 부가물 및 톨루엔-p-설폰산과의 염이 구조식(I)의 화합물의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물(I)의 염을 숙신산과 같은 디카복실산에 의해 형성시킬 경우, 염은 카복실산 그룹들중 하나 또는 둘다에 의해 형성될 수 있는데, 즉, 염은 산 1몰당 1 또는 2몰의 화합물(I)을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르는 바람직한 염은 숙신산염이며, 1 : 1 숙신산염이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 일면에 따라, 본 발명은 구조식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 무독한 이의 염 또는 용매화물을 투여함으로써 편두통 또는 복합두통 등의 두개 혈관계의 팽창으로 인하여 고통을 받거나 고통을 받기 쉬운 인간을 치료하는 방법을 제공한다. 치료방법은 본 발명의 화합물을 경구투여하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 통상적인 경로로 투여하기 위해 제형화한 구조식(I)의 화합물 및/또는 생리학적으로 무독한 이의 염 또는 용매화물(예를들면, 수화물)을 함유하는 약제에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 약제학적으로 무독한 담체 또는 부형제를 하나 또는 그 이상 사용하여 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 경구, 설하, 비경구, 직장 또는 비강내 투여용으로 제형화할 수 있거나, 흡입 또는 가스 주입법에 의해 투여하기에 적합한 형태로 제형화할 수 있다. 화합물을 경구투여용으로 제형화하는 것이 바람직하다.
경구투여용 약제학적 조성물은, 예를들어 결합제(예를들면, 예비젤라틴화된 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스) ; 충진제(예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨, 옥수수 전분, 미세결정성 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘) ; 윤활제(예를들면, 스테아린산, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아린산 마그네슘, 탈크 또는 실리카) ; 붕해제(예를들면, 감자전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 나트륨 크로스 카르멜로스) ; 또는 습윤제(예를들면, 라우릴 황산나트륨)등의 약제학적으로 무독한 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조한 정제 또는 캡슐 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해분야에서 공지되어 있는 방법으로 제피할 수 있다. 경구투여용 액상 제제는, 예를들어 수성 또는 유성용액, 시럽, 앨릭서, 유액 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 조제하여 사용하기 위한 분말제품으로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁화제(예를들면, 소르비톨시럽, 셀룰로오스 유도체, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 스테아린산알루미늄 겔, 또는 수소화된 식용지방) ; 유화제(예를들면, 레시틴, 아카시아 또는 소르비탄 모노-올레이트) ; 비-수성 비히클(예를들면, 알몬드유, 유성 에스테르, 에틸알코올 또는 분별증류된 식물유) ; 및 방부제(예를들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)등의 약제학적으로 무독한 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 액상 제제는 통상적인 완충제, 향미제, 착색제 및 감미제를 적당히 함유할 수 있다.
체중이 약 70kg인 사람에게 편두통 치료용으로 경구투여하는 본 발명화합물의 계획된 투여량은 투여량당 활성 성분 0.1 내지 100mg, 예를들면, 0.5 내지 50mg이며, 2 내지 40mg이 바람직한데, 이는 하루에 8회까지, 보다 통상적으로는 1 내지 4회 투여할 수 있다. 환자의 연령과 체중 뿐만아니라 치료될 상태의 경중에 따라 투여량이 변화될 필요가 있음은 인지할 수 있을 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 투여량은 유리염기로서의 화합물(I)의 중량으로서 언급된다.
본 발명의 화합물은 주사, 바람직하게는 정맥내 또는 피하주사, 예를들어, 거환주사(bolus injection) 또는 연속적인 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 주사용 제형은 첨가한 방부제와 함께 단위 투여량 형태, 예를들면 앰플 또는 다중-용량 콘테이너로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유액 형태일 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제 및/또는 용액의 긴장성을 조정하기 위한 제제등의 제형화 제제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를들어 발열물질이 없는 무균수를 사용하여 조제하기 위한 분말형태일 수 있다.
주사로 투여하는 총 일일 투여량의 범위는 50μg 내지 50mg, 예를들면, 0.5 내지 20mg이며, 이는 2, 3 또는 4투여량으로 나눌 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를들어 코코아버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제기재를 함유하는 좌제 또는 저류성 관장약 등의 직장조성물로 제형화할 수 있다.
설하투여용 정제는 경구투여용 정제의 제조방법과 유사한 방법으로 제형화할 수 있다.
비강내투여를 위해 본 발명의 화합물을 액상 분무제로서 또는 드롭형태를 사용할 수 있다.
평균 체중이 약 70kg인 사람에게 편두통 치료용으로 직장, 설하 또는 비강내투여하는 본 발명 화합물의 용량은 경구투여에 대하여 이미 기술한 용량과 유사할 수 있다.
흡입 투여를 위해, 본 발명에 따르는 화합물은 적합한 분사제, 예를들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 가압팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무제형 형태로 편리하게 사용된다. 가압 에어로졸일 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 방출하는 밸브를 제공하여 측정할 수 있다. 흡입기 또는 가스주입기에서 사용할 경우, 본 발명의 화합물과 락토스 또는 전분 등의 적합한 분말기재와의 분말 혼합물을 함유하는 젤라틴 캡슐 및 젤라틴 카트리지를 제형화할 수 있다.
에어로졸 제형은 가압 에어로졸로부터 투여되는 각각의 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 본 발명 화합물을 0.2 내지 2mg 함유하며, 가스주입기 또는 흡입기속에서 캡슐과 카트리지를 통하여 투여되는 각각의 용량은 본 발명의 화합물을 0.2 내지 20mg 함유하도록 조정하는 것이 바람직하다. 하루에 수회, 예를들면, 매회 1,2 또는 3투여량씩 2 내지 8회 투여할 수 있다. 흡입투여에 의한 1일 총투여량은 경구투여의 경우와 유사하다.
경우에 따라, 본 발명의 화합물은 진통제, 소염제 및 항구토제와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 치료제와 혼합하여 투여할 수 있다.
구조식(I)의 화합물 및 생리학적으로 무독한 이의 염 및 용매화물(예를들면, 수화물)은 하기에 기술하는 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
일반 공정(A)에 따라서, 구조식(II)의 화합물을 폐환시켜 구조식(I)의 화합물을 제조할 수 있다 :
Figure kpo00003
반응은 10 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 125℃에서 수성 또는 비-수성 반응매질중에서 편리하게 수행할 수 있다.
공정(A)의 특히 편리한 실시양태는 하기에 기술된다.
폐환은 폴리포스페이트 에스테르 존재하에 하나 또는 그 이상의 유기용매, 바람직하게는 할로겐화된 탄화수소, 예를들면 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로디플루오로메탄 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있는 반응매질중에서 수행하는 것이 바람직하다. 폴리포스페이트 에스테르는 문헌[참조 : "Reagents for Organic Synthesis", Fieser and Fieser, John Wiley and Sons(1967)]에 기술된 방법에 따라 오산화인, 디에틸에테르 및 클로로포름으로부터 제조될 수 있는 에스테르의 혼합물이다.
또한, 폐환은 산촉매의 존재하에 수성 또는 비-수성 매질중에서 수행할 수 있다. 수성매질을 사용할 경우, 수성 매질은 수성 알코올, 예를들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 수성 에테르, 예를들어 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 수성 유기용매 뿐만아니라 이들 용매의 혼합물일 수 있으며, 산 촉매는 예를들어 진한 염산 또는 황산 등의 무기산 또는 아세트산 등의 유기산일 수 있다(어떤 경우에는 산촉매가 반응용매로서도 작용할 수 있다). 하나 또는 그 이상의 알코올 또는 에테르(예를들면, 상기한 것과 동일함) 또는 에스테르(예를들면, 에틸아세테이트)를 포함할 수 있는 무수반응 매질에 있어서, 산 촉매는 일반적으로 삼불화 붕소, 염화아연 또는 염화마그네슘과 같은 루이스산일 수 있다.
당해 폐환공정의 특정 실시양태에 따라서, 구조식(I)의 화합물은 구조식(II)의 화합물의 폐환에 대하여 상기한 바와 같은 적당한 조건을 사용하여 구조식(III)의 화합물 또는 이의 염(예를들면, 염산염)을 구조식(IV)의 화합물 또는 이의 염 또는 보호된 유도체(예를들면, 적당한 알킬오르토포르메이트 또는 디올에 의해 형성되거나 비설파이트 부가 착화합물로서 보호된 디알킬 또는 사이클릭 아세탈과 같은 아세탈)와 반응시켜 직접 제조할 수 있다[참조 : "The Fischer-Indole Synthesis, B.Robinson p488, Wiley(1982)] :
Figure kpo00004
이러한 폐환공정(A)의 실시양태에서, 구조식(II)의 화합물은 중간체로서 형성되며, 동일 반응계내에서 반응하여 구조식(I)의 목적 화합물을 형성하는 것을 알 수 있다.
경우에 따라, 구조식(II)의 화합물은, 물 또는 수성 알코올(예를들면, 메탄올) 또는 수성 에테르(예를들면, 디옥산)등의 적합한 용매중에서, 예를들면 10 내지 30℃의 온도에서, 구조식(III)의 화합물 또는 이의 염 또는 보호된 유도체를 구조식(IV)의 화합물 또는 이의 염 또는 보호된 유도체와 반응시켜 중간체로서 분리할 수 있다. 구조식(IV)의 화합물의 아세탈을 사용할 경우, 유기 또는 무기산(예를들면, 아세트산 또는 염산)의 존재하에 반응을 수행하는 것이 필요할 수 있다.
구조식(III)의 화합물은, 예를들면, 영국 특허원 제2124210A호에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
하기의 일반공정(B) 및 (C)에서 예시되는 바와 같이, 디메틸아미노치환체는 3위치의 치환체를 변형시키거나 아미노알킬치환체를 3위치로 직접 도입시키는 방법을 포함하는 통상적인 방법에 의해 3위치에 도입시킬 수 있다.
즉, 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반공정(B)는 일반식(V)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 디메틸아민과 반응시키는 방법을 포함한다 :
Figure kpo00005
상기식에서, Y는 용이하게 치환될 수 있는 원자 또는 그룹이다.
치환될 수 있는 적합한 원자 또는 그룹 Y는 할로겐 원자(예를들면, 염소, 브롬 또는 요오드) ; 그룹 OR6(여기서, OR6는, 예를들어 아세톡시, 클로로아세톡시, 디클로로아세톡시, 트리플루오로아세톡시, p-니트로벤조일옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시그룹과 같은 아실옥시그룹이며, 카복실산 또는 설폰산으로부터 유도할 수 있다) ; 또는 그룹
Figure kpo00006
NR7R8R9E
Figure kpo00007
(여기서, R7, R8및 R9는 각각 C1-3알킬그룹이며, E
Figure kpo00008
는 할라이드 이온, 예를들어 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 이온과 같은 음이온이다)이다.
치환반응은, 임의로는 물의 존재하에, 불활성 유기용매, 예를들면 에탄올과 같은 알코올 ; 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 사이클릭 에테르 ; 디에틸 에테르와 같은 아사이클릭 에테르 ; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤중에서 통상적으로 수행할 수 있다. 공정은, 예를들면 -10 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
Y가 할로겐원자인 일반식(V)의 화합물은 산(예를들면, 아세트산 또는 염산)을 함유하는 수성 알코올(예를들면, 메탄올) 또는 수성 에테르(예를들면, 디옥산)중에서 구조식(III)의 하이드라진을 하기 일반식(VI)의 알데하이드(또는 이의 보호된 유도체)와 반응시키거나, 피리딘 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에서 하기 구조식(VII)의 화합물을 적합한 할로겐화제(예를들면, 포스포러스 트리할라이드, 티오닐 클로라이드 또는 N-브로모숙신이미드 및 트리페닐포스핀)와 반응시켜 제조할 수 있다 :
OHC(CH2)3Y (VI)
Figure kpo00009
상기식에서, Y는 전술한 바와 동일하다. 또한, 구조식(VII)의 화합물을 일반식(V)의 화합물의 제조에 사용할 수 있는데, 여기서 Y는 통상적인 방법을 사용하여 카복실산 또는 설폰산(예를들면, 무수물 또는 설포닐클로라이드)으로부터 유도한 적합한 활성종에 의해 아실화시킨 그룹 OR6이다. 알코올(VII)은, 예를들면 영국 공개특허공보 제2150932A호에 기술되어 있는 바와 같이 적합한 하이드라존을 폐환시켜 제조할 수 있다.
Y가 그룹
Figure kpo00010
NR7R8R9E
Figure kpo00011
인 일반식(V)의 화합물은, 상응하는 1급 아민을 예를들어 하기의 일반공정(E)에 기술되는 바와 같은 적합한 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, 구조식(I)의 화합물은 일반식(VIII)의 화합물 또는 이의 염 또는 보호된 유도체를 환원시키는 일반공정(C)에 의해 제조할 수도 있다 :
Figure kpo00012
상기식에서, W는 환원되어 디메틸아미노에틸그룹을 형성할 수 있는 그룹이다.
필요한 -(CH2)2- 및 디메틸아미노잔기는 적합한 방법으로 각각 또는 함께 발생하는 환원 단계에 의해 형성시킬 수 있다.
-(CH2)2-잔기로 환원될 수 있는 그룹에는 상응하는 불포화그룹 및, 하나 또는 그 이상의 카보닐 그룹 및/또는 하이드록실그룹을 함유하는 상응하는 그룹이 포함된다.
그룹 W는 그 자체가 디메틸아미노에틸 잔기로 환원되는 그룹일 수 있다. 이러한 그룹의 예에는 -(CH2)2N(CH3)COR10(여기서, R10은 수소원자, 또는 알콕시 또는 아르알콕시그룹이다) ; -COCON(CH3)2; -CH2CON(CH3)2; -CH(OH)CH2N(CH3)2및 -COCH2N(CH3)2이 포함된다.
또한, W는 디메틸아민, 예를들면, -CH2CN 및 -CH2CHO의 존재하에 환원되어 디메틸아미노에틸잔기를 생성하는 그룹일 수 있다.
구조식(I)의 화합물을 제조하기 위해 특히 적합한 방법은 적합한 환원제의 존재하에 상응하는 아미노 또는 디메틸아미노유도체를 포름알데하이드에 의해 환원성 메틸화시키는 방법이다. 출발물질이 1급 아민일 경우, 2당량 이상의 포름알데하이드를 사용해야 하는 것을 알 수 있다. 경우에 따라, 포름알데하이드를 먼저 아민과 축합시키고, 이어서 형성된 중간체를 환원시킬 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물의 환원은 통상적인 방법, 예를들면 촉매성 수소화 반응에 의해 또는 알칼리금속 또는 알카리토금속 보로하이드라이드 또는 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 통상적으로, 환원은 하나 또는 그 이상의 유기용매를 포함할 수 있는 유기 반응매질중에서 수행할 수 있다. 적합한 용매에는 알코올(예를들면, 에탄올 또는 프로판올) ; 사이클릭에테르(예를들면, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란) ; 아사이클릭 에테르(예를들면, 디에틸 에테르) ; 아미드(예를들면, 디메틸포름아미드) ; 에스테르(예를들면, 에틸 아세테이트) ; 및 니트릴(예를들면, 아세토니트릴)이 포함된다.
환원제와 반응조건의 선택은 그룹 W의 성질에 좌우됨을 알 수 있다.
W가 예를들어 그룹 -CH(OH)CH2N(CH3)2인 일반식(VIII)의 화합물을 환원시키는 상기의 공정에서 사용될 수 있는 적합한 환원제에는 금속촉매(예를들면, 라니 닉켈) 또는 목탄, 규조토 또는 알루미나 등에 의해 지지될 수 있는 귀금속촉매(예를들면, 백금, 산화백금, 팔라듐 또는 로듐) 존재하의 수소가 포함된다. 라니 닉켈의 경우, 하이드라진을 수소 공급원으로서 사용할 수도 있다. 이 공정은 통상적으로 알코올(예를들면, 에탄올), 에테르(예를들면, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 아민(예를들면, 디메틸포름아미드) 또는 에스테르(예를들면, 에틸 아세테이트)와 같은 용매중에서 -10 내지 50℃, 바람직하게는 -5 내지 30℃의 온도에서 수행할 수 있다.
또한, W가 예를들어 그룹 -CH(OH)CH2N(CH3)2또는 -COCH2N(CH3)2인 일반식(VIII)의 화합물에 대한 환원반응은 알카릴 금속 또는 알칼리 토금속 보로하이드라이드 또는 시아노보로하이드라이드(예를들면, 나트륨 또는 칼슘 보로하이드라이드 또는 시아노 보로하이드라이드)를 사용하여 수행할 수 있으며, 이는 통상적으로 알코올(예를들면, 프로판올, 에탄올 또는 메탄올)중에서 10 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다. 몇몇 예에서 보로하이드라이드를 사용하는 환원은 염화코발트의 존재하에 수행할 수 있다.
또한 구조식(I)에 상응하는 아미노에틸 또는 메틸 아미노에틸화합물을 포름알데하이드에 의해 환원성 메틸화 시키는 것은 알칼리 금속 또는 알카리토금속 보로하이드라이드 또는 시아노보로하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 임의로 물의 존재하에 수성 또는 비-수성 반응 매질, 통상적으로는 전술한 바와같은 알코올, 또는 에테르(예를들면, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)중에서 수행할 수 있다. 이러한 실시 양태에서, 반응은 산(예를들면, 아세트산)의 존재하에 0 내지 100℃, 바람직하게는 5 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
W가 예를들어 그룹 -(CH2)2N(CH3)CHO, -CH2CON(CH3)2, -CH(OH)CH2N(CH3)2, -COCON(CH3)2및 -COCH2N(CH3)2인 일반식(VIII)의 화합물의 환원은 수소화알루미늄리튬과 같은 금속 하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 이 공정은 용매(예를들면, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르)중에서, 통상적으로 -10 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 수행할 수 있다.
일반공정(C)의 특정 실시 양태는 W가 그룹 -CH2CN인 일반식(VIII)의 화합물을, 예를들어, 디메틸아민의 존재하에 목탄상 팔라듐 또는 알루미나상 로듐과 같은 촉매의 존재하에 수소에 의해 촉매성 환원시키는 방법을 포함한다. 환원은 알코올(예를들면, 메탄올 또는 에탄올)등의 적합한 용매중에서 수행할 수 있다.
일반식(VIII)의 출발물질 또는 중간체화합물은 영국 공개 특허공보 제2124210호에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로 제조하거나, 하기의 공정(D)에서와 같이 5위치 치환체를 변형시켜 제조할 수 있다.
일반공정(D)에 따라 구조식(I)의 화합물은 일반식(IX)의 화합물 또는 이의 염을 메틸아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기식에서, X는 이탈원자 또는 이탈그룹이다.
일반식(IX)의 화합물에서 적합한 이탈원자 또는 이탈그룹 X의 예에는 할로겐원자(예를들면, 불소, 염소, 또는 브롬원자) 또는 그룹 OR11[여기서, R11은 아릴 그룹(예를들면, 페닐)과 같은 하이드로카빌그룹이다]이 포함된다. 아릴그룹은 할로겐원자, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬(예를들면, 메틸), 알콕시(예를들면, 메톡시), 아실(예를들면, 아세틸) 및 알콕시카보닐그룹(예를들면, 에톡시카보닐그룹)과 같은 치환체 하나 이상에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. X로 나타낸 이탈원자 또는 이탈그룹으로는 페녹시그룹이 바람직하다.
반응은 통상적으로 용매 존재하에 수행하며, 수성 또는 비-수성 반응매질중에서 수행할 수 있다.
반응매질은, 임의로 물의 존재하에, 하나 또는 그 이상의 유기용매[예를들면, 에테르(예를들면, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란), 아미드(예를들면, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈), 알콜(예를들면, 메탄올 또는 에탄올), 에스테르(예를들면, 에틸아세테이트), 니트릴(예를들면, 아세토니트릴), 할로겐화 탄화수소(예를들면, 디클로로메탄), 및 3급 아민(예를들면, 트리에틸아민 또는 피리딘)]를 포함할 수 있다. 몇몇 경우, 메틸아민은 용매로서의 역할도 있다.
경우에 따라, 아미노분해는 알카리 금속 탄산염 또는 중탄산염(예를들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨), 3급 아민(예를들면, 트리에틸아민 또는 피리딘), 알콕사이드(예를들면, 나트륨 t-부톡사이드) 또는 하이드라이드(예를들면, 수소화나트륨)등의 염기 존재하에 수행할 수 있다.
반응은 통상적으로 -20 내지 150℃에서 수행할 수 있다.
X가 그룹 OR11인 일반식(IX)의 출발물질은 일반공정(C)에 대하여 전술한 일반적인 방법을 사용하여 디메틸아민의 존재하에 일반식(X)의 화합물 또는 이의 염 또는 보호된 유도체를 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서 X는 전술한 바와 동일하며, W는 그룹 -CH2CN 또는 -CH2CHO이다.
X가 할로겐원자인 일반식(IX)의 화합물은, 예를들어 상응하는 설폰산 유도체 또는 이의 염을 불활성 유기용매중의 포스포러스 할라이드 또는 옥시할라이드(예를들면, 디클로로메탄중의 오염화인)등의 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. X가 OH인 일반식(IX)의 설폰산은, 예를들어 일반식(IX)의 에스테르(즉, X가 그룹 OR11화합물)를 산 또는 염기촉매성 가수분해시켜 제조할 수 있다.
일반식(X)의 화합물 및 X가 하이드록시 그룹인 일반식(IX)의 화합물의 설폰산 유도체는 유럽 공개특허공보 제 145459호와 문헌[참조 : "A Chemistry of Heterocyclic Compounds-Indoles Part II", Chapter VI, edited by W. J. Hamilton(1972), Wiley Interscience, New York]에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
일반공정(E)에 따라, 구조식(I)의 화합물은 하기 일반식(XI)의 화합물을 메틸화제와 반응시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00015
상기식에서, R12, R13및 R14는 각각 수소 또는 메틸그룹이며, 이들중 적어도 하나는 수소이다. 이 공정에서 사용할 수 있는 메틸화제는 메틸 할라이드(예를들면, 메틸 요오다이드), 메틸토실레이트 또는 디메틸설페이트이다. 필요한 수의 메틸그룹을 도입시키기 위해서 메틸화제를 충분한 양으로 사용해야 한다는 것을 알수 있다. 따라서, 예를들면, R12, R13및 R14중에서 2개가 수소일 경우에는 적어도 2당량의 메틸화제를 사용해야만 한다. 반응은 통상적으로 아미드(예를들면, 디메틸포름아미드), 에테르(예를들면, 테트라하이드로푸란) 또는 방향족 탄화수소(예를들면, 톨루엔)등의 불활성 유기용매중에서, 바람직하게는 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기의 예는 알칼리 금속 하이드라이드(예를들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알카리 금속 아미드(예를들면, 나트륨 아미드), 알카리 금속 탄산염(예를들면, 탄산나트륨), 알카리 금속 알콕사이드(예를들면, 나트륨 또는 칼륨메톡사이드, 에톡사이드 또는 t-부톡사이드) 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다. 메틸 할라이드를 메틸화제로서 사용할 경우, 반응은 프로필렌 또는 에틸렌 옥사이드와 같은 산 스캐빈저의 존재하에 수행할 수도 있다. 반응은 통상적으로 0 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 40℃의 온도에서 수행할 수 있다.
일반식(XI)의 화합물은 본 명세서에 기술한 공정(A) 내지 (E)중의 하나에 의해 제조하거나, 영국 공개특허 공보 제 2124210A호에 기술된 바와같이 제조할 수 있다.
일반공정(F)에 따라, 구조식(I)의 화합물은 일반식(XII)의 4급 암모늄염을 탈알킬화시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00016
상기식에서, R15는 메틸그룹 또는 -CH2CH2R16(여기서. R16은 전자흡인그룹이다)이고, E
Figure kpo00017
는 할라이드 이온과 같은 음이온이다. 전자 흡인 그룹 R16은 -SO3Ra, -CO2Ra, CORa, CHO 및 CN이며, 여기서, Ra는 하이드로카빌그룹, 예를들면 알킬, 아릴 또는 아르알킬그룹이다. R16으로는 페녹시설포닐그룹이 바람직하다.
R15가 메틸그룹일 경우, 탈알킬화는 수성 에탄올 아민중에서 50 내지 200℃의 온도에서 화합물(XII)를 가열하여 수행할 수 있다. 그룹 -CH2CH2R16는 알카리 금속 탄산염(예를들면, 탄산나트륨) 또는 알카리 금속 수산화물(예를들면, 수산화나트륨)등의 염기로 처리하여 제거할 수 있다.
R15가 메틸그룹인 일반식(XII)의 화합물은, 예를들어 일반공정(E)에 대하여 기술한 바와같이, 화합물(I)에 상응하는 3-아미노에틸 또는 3-메틸아미노에틸 화합물을 알킬화하여 제조할 수 있다.
R15가 그룹 -CH2CH2R16인 일반식(XII)의 화합물은 상응하는 3-아미노에틸 또는 3-메틸아미노에틸 화합물을 하기 일반식(XIII)의 화합물과 반응시킨 다음, 전술한 바와같이 생성물을 알킬화하여 제조할 수 있다 :
H2C=CHR16(XIII)
상기식에서, R16은 전술한 바와 동일하다.
일반식(XIII)의 화합물과의 반응은 예를들어 수성 매질중에서 0 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
또한, 구조식(I)의 화합물은 구조식(XIV)의 상응하는 인돌린의 탈수소화를 포함하는 일반공정(G)에 따라 제조할 수도 있다.
Figure kpo00018
탈수소화공정은 통상적인 방법으로 촉매에 의해 수행하거나 적합한 산화제를 사용하여 수행할 수 있다.
이 공정에서 사용할 수 있는 산화제는 퀴논(예를들면, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 또는 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논) 및 이산화망간이다. 인돌린(XIV)의 촉매성 탈수소화는 예를들어 목탄상 팔라듐, 미분 팔라듐, 산화백금 또는 라니닉켈과 같은 팔라듐, 백금 또는 닉켈 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.
산화제를 사용할 경우, 탈수소화반응은 수성 또는 비-수성 반응매질중에서 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 용매에는 탄화수소(예를들면, 벤젠 또는 크실렌), 아미드(예를들면, N,N-디메틸포름아미드), 에테르(예를들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산), 알코올(예를들면, 메탄올 또는 에탄올), 할로겐화 탄화수소(예를들면, 디클로로메탄) 및 물 또는 이의 혼합물이 포함된다. 반응은 -50 내지 150℃ 온도에서 수행할 수 있다. 촉매성 탈수소화는 용매의 존재 또는 부재하에, 일반적으로 고온, 예를들면 100 내지 300℃에서 수행할 수 있다.
따라서, 사용할 수 있는 용매에는 비등점이 높은 탄화수소(예를들면, 크실렌 또는 이소프로필톨루엔) 및 비등점이 높은 에테르(예를들면, 페닐에테르)와 같이 비등점이 높은 불활성 용매가 포함된다. 정확한 반응조건은 사용하는 산화제 또는 탈수소화 촉매에 따라 다름을 알 수 있을 것이다.
구조식(XIV)의 인돌린은 예를들어 에테르(예를들면, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)등의 용매중에서 수소화알루미늄리튬을 사용하여 상응하는 옥스인돌을 환원시켜 제조할 수 있다. 옥스인돌은 예를들어 목탄상 팔라듐등의 금속 촉매 존재하에 수소에 의해 환원시키고, 이어서 퀴놀린의 존재하에 탈카복실화시켜 상응하는 3-시아노메틸 옥스인돌을 수득한 다음, 일반공정(C)에서 전술한 바와같이 디메틸아민의 존재하에 환원시켜 구조식(XV)의 화합물로 부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00019
구조식(XV)의 화합물 자체는 통상적인 방법으로, 예를들어 구조식(XVI)의 아닐린을 클로랄 및 하이드록시아민과 반응시켜 옥스이미노아닐리드를 수득하고, 이어서 황산으로 처리하여 폐환한 다음, 생성된 이사틴을 트리에틸아민 등의 염기존재하에 디옥산 등의 적합한 용매중에서 시아노 아세트산과 축합시켜 제조할 수 있다 :
Figure kpo00020
일반공정(H)에 따라, 본 발명에 따르는 구조식(I)의 화합물 또는 이의 염은 구조식(I)의 화합물의 보호된 유도체 또는 이의 염을 반응시켜 보호그룹 또는 보호그룹들을 제거하여 제조할 수 있다.
구조식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위한 반응의 초기단계에서 분자내의 감수성 그룹을 보호하여 바람직하지 않은 부반응을 피하는 것이 필요하거나 바람직하다. 예를들면, 인돌의 질소를 벤질 등의 아르알킬그룹으로 보호하는 것이 필요할 수 있다.
후속의 보호그룹 제거는 통상적인 과정으로 수행할 수 있다. 즉, 벤질 등의 아르알킬그룹은 촉매(예를들면, 목탄상 팔라듐) 또는 나트륨 및 액체 암모니아의 존재하에 가수소분해하여 제거할 수 있다.
알 수 있는 바와같이, 전술한 일반공정(A) 내지 (G)에서, 조금전에 기술한 것처럼 분자내의 감수성 그룹을 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 따라서 구조식(I)의 화합물 보호된 유도체를 또는 이의 염을 탈보호시키는 것을 포함하는 반응단계가 전술한 공정(A) 내지 (G)중의 어느 하나에 이어 수행될 수 있다.
즉, 본 발명의 또 다른 일면에 따라, 필요하고/하거나 원한다면 공정(A) 내지 (G)에 이어서 적합한 순서로 다음 반응을 수행할 수 있다 : i) 보호그룹의 제거 ; 및 ii) 구조식(I)의 화합물 또는 이의 염을 생리학적으로 무독한 이의 염 또는 용매화물(예를들면, 수화물)로 전환.
구조식(I)의 화합물을 생리학적으로 무독한 염, 예를들면, 산 부가염으로서 분리하고자 할 경우에는, 적합한 용매(예를들면, 수성 에탄올)중에서 구조식(I)의 유리 염기를 적합한 산(예를들면, 숙신산 또는 염산)과, 바람직하게는 동량으로 반응시켜 분리할 수 있다.
제조순서에서 최종적인 주요단계로서 이용한 것 뿐만아니라 본 발명 화합물의 제조에 대하여 나타낸 일반적인 방법도, 필요한 화합물의 제조시 중간단계에서 필요한 그룹을 도입시키기 위해 사용할 수도 있다. 즉, 예를들면 5위치에서의 메틸아미노설포닐메틸그룹은 폐환 전후에 인돌핵을 형성할 수 있다. 그러므로, 이와같은 다단계공정에서, 반응조건이 최종 생성물에서 목적하는 분자내 그룹에 영향을 끼치지 않도록 일련의 반응을 선택해야 한다.
다음 실시예는 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 숙신산염(1 : 1)을 활성성분으로서 함유하는 본 발명에 따르는 약제학적 제형들을 예시한다. 이들 실시예에서 활성 성분의 중량은 숙신산염의 중량이다.
경구투여용 정제
A. 직접 압축법
1. mg/정 40g 혼합물에 대하여
활성성분 49 15.08g
스테아린산마그네슘 BP 0.65 0.20g
무수 락토스 81 24.92g
활성 화합물을 체질한 다음, 무수 락토스 및 스테아린산마그네슘과 혼합한다. 생성된 혼합물은 8.0mm의 오목한 펀치가 있는 마네스티(Manesty) F3 타정기를 사용하여 정제로 압축시킨다.
2. mg/정 40g 혼합물에 대하여
활성성분 49 14.0g
스테아린산마그네슘 BP 0.7 0.20g
미세결정성
셀룰로오스 NF 91 26.0g
활성 성분을 체질한 다음, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아린산 마그네슘과 혼합한다. 생성된 혼합물은 8.0mm의 오목한 펀치가 있는 마네스티 F3 타정기를 사용하여 정제로 압축시킨다.
B. 습식 과립화 mg/정
활성 성분 7.0
락토스 BP 146.5
전분 BP 30.0
예비젤라틴화된 옥수수 전분 BP 15.0
스테아린산마그네슘 BP 1.5
압축량 200.0
적합한 체를 통하여 활성성분을 체질한 다음, 락토스, 전분 및 예비젤라틴화된 옥수수 전분과 혼합한다. 적당량의 정제수를 가한 후, 분말을 과립화한다. 건조 시킨 후, 과립을 체질하고, 이어서 스테아린산마그네슘과 혼합한다. 그후, 직경이 적당한 펀치를 사용하여 과립을 정제로 압축시킨다.
락토스 또는 압축량에 대한 활성 성분의 비율을 변화시키고 적당한 펀치를 사용하여 강도가 다른 정제를 제조할 수 있다.
정제는 표준 기술을 사용하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 적당한 필름형성 재료로 필름제피할 수 있다. 또한, 정제는 당제피 또는 장용성 제피할 수 있다.
캡슐 mg/캡슐
활성 성분 49.00
*전분 1500 150.00
스테아린산마그네슘 BP 1.00
충진량 200.00
* 직접 압축 가능한 전분 형태
활성 성분을 체질한 다음, 부형제와 혼합한다. 혼합물은 적합한 기계를 사용하여 No.2경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다. 다른 용량은 충진량을 변화시켜 제조할 수 있으며, 경우에 따라 캡슐의 크키를 적당히 변화시켜 제조할 수 있다.
시럽 mg/5ml용량
수크로스가 없는 제형 활성 성분 49.00
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 USP(점성형 4000) 22.5
완충제
향미제
착색제 필요에 따라
방부제
감미제
정제수 BP 5.0ml까지
하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 뜨거운 물에 분산시키고, 냉각시킨 다음, 활성 성분과 기타 제형 성분을 함유하는 수용액과 혼합한다. 생성된 용액의 용적을 조절하고 혼합한다. 시럽은 여과하여 정제한다.
현탁액 mg/5ml 용량
활성 성분 49.00
모노스테아린산알루미늄 75.00
감미제
향미제 필요에 따라
착색제
분별증류된 코코넛 오일 5.00ml까지
모노스테아린산알루미늄을 약 90%의 분별증류된 코코넛오일에 분산시킨다. 생성된 현탁액을 교반하면서 115℃로 가열한 다음, 냉각시킨다. 감미제, 향미제 및 착색제를 가하고, 활성 성분을 적당히 분산시킨다. 현탁액의 용적을 나머지의 분별증류된 코코넛 오일로 조절한 다음, 혼합한다.
설하투여용 정제 mg/정제
활성 성분 49.00
압축 가능한 당 NF 50.5
스테아린산마그네슘 BP 0.5
압축량 100.0
적당한 체를 통하여 활성 성분을 체질한 다음, 부형제와 혼합하고, 이어서 적당한 펀치를 사용하여 압축시킨다. 부형제에 대한 활성성분의 비율 또는 압축량을 변화시키거나 적당한 펀치를 사용하여 강도가 다른 정제를 제조할 수 있다.
직장 투여용 좌제
활성 성분 49.0mg
*위텝솔(Witepsol) H15 1.0g까지
*Adeps Solidus Ph. Eur.의 전매품
용융된 위텝솔중의 활성 성분의 현탁액을 제조한 다음, 적당한 기계를 사용하며 1g 크기의 좌제 금형에 충진 시킨다.
정맥내투여용 주사제 mg/ml
활성 성분 0.896
염화나트륨 정맥내
주입액, BP, 0.9%
W/V 1ml까지
배치(batch)크기 2500ml
염화나트륨 정맥내 주입액의 일부에 활성성분을 용해시키고, 용액의 용적을 염화나트륨 정맥내 주입액에 의해 조절한 다음, 용액을 완전히 혼합한다. 용액을 10ml 용량의 깨끗한 유리앰플(Type 1)에 충진시킨 다음, 질소 두격하에 유리를 용융시켜 밀봉한다. 앰플을 121℃에서 15분 이상 오토-클레이빙하여 멸균시킨다.
흡입용
흡입카트리지 mg/카트리지
활성 성분(미세화) 0.56
락토스 BP 25.00
고에너지 혼합기내에서 통상적인 타정등급의 락토스와 혼합하기 전에, 활성성분을 유동에너지 분쇄기에서 미세한 입자로 미세화한다. 적당한 캡슐화 기계를 사용하여 No.3 경질 젤라틴 캡슐에 분말혼합물을 충진시킨다. 카트리지의 내용물은 글락소 로타할러(Glaxo Rotahaler)등의 분말 흡입기를 사용하여 투여한다.
계량된 용량의 가압 에어로졸
현탁 에어로졸 mg/계량된 용량 캔당
활성성분(미세화) 0.280 73.92mg
올레산 BP 0.020 5.28mg
트리클로로플루오로메탄 BP 23.64 5.67g
디클로로디플루오로메탄 BP 61.25 14.70g
활성성분을 유동 에너지 분쇄기내에서 미세화하여 입자크기가 미세하게 한다. 10 내지 15℃에서 올레산을 트리클로로메탄과 혼합한 다음, 미세화된 약물을 고전단 혼합기에 의해 용액내로 혼합시킨다. 알루미늄 에어로졸 캔에 현탁액을 계량한 다음, 현탁액을 85mg까지 전달하는 적당한 계량밸브를 캔에 달고, 밸브를 통하여 디클로로디플루오로메탄을 캔속으로 가압충진한다.
비강내 분무 % W/V
활성 성분 7.0
방부제 필요에 따라
염화나트륨 BP 필요에 따라
정제수 BP 100까지
산탄량 100mg(활성성분 7mg과 동일)
활성성분, 방부제 및 염화나트륨을 적당량의 물에 용해시키고, 용액의 용적을 물로 조절한 다음, 용액을 완전히 혼합한다.
산 또는 알카리를 사용하여 적정 안정성 및/또는 활성성분의 용액을 이용하기 위한 pH를 조절할 수 있다. 또한 적당한 완충염을 사용할 수 있다.
본 발명을 다음 실시예로 추가 예시한다. 모든 온도는 ℃이다. 하이플로(Hyflo)는 여과 보조물이다. "리액티발(Reactival)"은 Pierce and Warriner(UK) Ltd.가 제공하는, 스크류캡과 테프론먼 디스크가 있는 4ml 용량의 벽이 튼튼한 유리 바이알이다.
크로마토그래피는, 달리 언급하지 않는한, 실리카겔(Merck, Kieselgel 60, Art 7734)을 사용하여 통상적인 방법으로 행하거나, 실리카(Merck, 9385)상의 "섬광" 크로마토크래피[참조 : W.C.Still, M.Kahn 및 A.Mitra, J.Org.Chem., 2923, 43, 1978] 및 실리카(Macherly-Nagel, Polygram)상의 박층 크로마토그래피(t.l.c.)로 행한다. 다음의 약자는 크로마토그래피와 박층크로마토그래피에서 사용되는 용출제를 의미한다 :
(A) 에틸아세테이트-이소프로판올-물-0.88 암모니아 25 : 15 : 8 : 1
(B) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 100 : 8 : 1
(C) 에테르
(D) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 20 : 8 : 1
(E) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 200 : 8 : 1
(F) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 50 : 8 : 1
(G) 에탄올-에틸 아세테이트-0.88 암모니아-물 25 : 15 : 2 : 2 :
(H) 이소프로판올-클로로포름-물-0.88 암모니아 25 : 15 : 2 : 2
(I) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 89 : 10 : 1
(J) 메틸렌 클로라이드-메탄올 97 : 3
(K) 에틸 아세테이트-헥산 60 : 40
(L) 메틸렌 클로라이드-메탄올 95 : 5
(M) 에테르-헥산 4 : 1
(N) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 25 : 8 : 1
(O) 아세트산-에틸 아세테이트 1 : 99
(P) 메틸렌 클로라이드-에탄올-0.88 암모니아 150 : 8 : 1
중간체는 통상적으로 검출용 U.V 광과 과망간산칼륨(KMnO4)등의 분무 시약을 사용하여 t.l.c.에 의해 순도를 검사한다. 또한 인돌 중간체는 수성 황산세륨(CeIV)을 분무하여 검출하고, 트립타민은 요오도플라틴산(IPA) 또는 황산세륨 용액을 분무하여 검출한다. 양성자
Figure kpo00021
핵자기 공명(N.M.R) 스펙트럼은 90MHZ에서 Varian EM 390을 사용하여 수득하거나, 250MHZ에서 Bruker AM 또는 WM 250을 사용하여 수득한다. S는 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선이고, m은 다중선이다.
[제조실시예 1]
(i) N-메틸-4-[2-[2-(페닐티오)에틸리덴]하이드라지노]벤젠메탄설폰아미드
무수에탄올(180ml)에 (페닐티오)아세트 알데하이드(6.05g)가 용해되어 있는 용액을 물(180ml)에 4-하이드라지노-N-메틸벤젠메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(10g)가 용해되어 있는 용액에 냉각시키면서 10분에 걸쳐 가한다. 알데하이드를 모두 간한 후, 혼합물을 5℃에서 14시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 여과하고, 물(200ml)과 헥산(200ml)으로 세척한 다음, 진공중에서 건조시켜 융점이 110 내지 112℃인 표제화합물(10.95g)을 수득한다. T.I.C.(B), Rf 0.5(KMnO4).
(ii) N-메틸-3-(페닐티오)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
단계 (i)에서의 생성물(5g)이 무수 에탄올(300ml)에 용해되어 있는 용액을 빙수욕에서 냉각시키면서 염화수소 가스로 포화(약 30분)시킨 다음, 주위온도에서 3시간동안 교반하고, 이어서 여과한다. 여액을 진공중에서 농축시키고, 크로마토그래피(섬광, E)하여 포움(foam)을 수득한 다음, 이를 에테르로 저작하여 무정형 분말(2.17g)을 수득한다. 샘플을 헥산-디클로로메탄으로 재결정화하여 융점이 133 내지 134℃인 표제화합물을 수득한다. T.I.c.(B), Rf 0.5(KMnO4).
(iii) N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
단계 (ii)의 생성물(460mg)이 무수 에탄올(50ml)에 용해되어 있는 용액에 라니닉켈[4.6g, 물중의 50%슬러리, 탈이온수(60ml)로 세척하여 중화]을 가한다음, 반응 혼합물을 질소 대기하에 총 16시간 동안 환류시킨다. 주위온도에서 냉각시킨후, 상층액을 제거한 다음, 라니닉켈을 에탄올(2×50ml, 질소대기하에 15분 동안 온화하게 환류한다)로 추출한다. 추출물을 합하여 모래-셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 다음, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(섬광, E)하여 오일(187mg)을 수득한 다음, 에테르-헥산으로 결정화하여 융점이 127 내지 129℃인 표제화합물(90mg)을 수득한다. T.L.c(B), Rf 0.50(KMnO4).
[제조실시예 2]
5-[[(메틸아미노)설포닐]메틸]-1H-인돌-3-아세트산
3-(시아노메틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(1.0g)을 물(15ml)과 에탄올(25ml)에 용해된 수산화칼륨(4.5g)과 함께 질소하에 교반하면서 16시간 동안 환류하에 가열한다. 감압하에 에탄올을 증발시킨 다음, 수성 잔사를 물(20ml)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(2×30ml)로 세척한다. 수성 층을 2 N 염산(50ml)으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하고, 후자의 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켜 오일(1.25g)을 수득한다. 무수 에테르로 저작하여 융점이 126 내지 133℃인 표제화합물(0.767mg)을 고체로 수득한다. T.L.c.(O), Rf 0.7(CeIV).
[제조실시예 3]
3-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디하이드로-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
-10℃에서 트리플루오로아세트산(15ml)에 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(0.5g)이 용해되어 있는 현탁액에 2℃이하를 유지하면서 보란-테트라하이드로푸란 착화합물(45ml ; 1M)을 가한다. 생성된 현탁액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 포화 탄산칼륨(50ml)에 붓고, 이어서 에탄올(2×20ml)로 추출한다. 에탄올성 추출물을 증발시키고, 잔시를 컬럼 크로마토그래피 (A)로 정제하여 표제화합물(80mg)을 오일로서 수득한다. T.L.c.(N), Rf 0.53(IPA, CeIV).
달리 언급이 없는한, 하기 실시예들은 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드와 이의 염의 제조방법을 예시한다.
[실시예 1]
숙신산과의 화합물(2 : 3)(반-숙신산염)
메탄올성 디메틸아민(200ml, 15% W/W)과 에탄올성 디메틸아민(300mnl, 33% W/W)에 3-(시아노-메틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(16.5g)가 용해되어 있는 용액을 에탄올(100ml)중에서 목탄상 예비환원된 산화팔라듐(10%, 16g)상에서 24시간 동안 실온에서 수소화한다. 하이플로를 통과시켜 현탁액을 여과한 다음, 진공중에서 증발시켜 고체(16g)를 수득하고, 이어서 디에틸 에테르(500ml)로 저작한다. 여과하여 고체(13.5g)를 수집한 다음, 뜨거운 무수 에탄올(200ml)중에 용해시키고, 이어서 여과한다. 메탄올(50ml)에 숙신산(2.7g)이 용해되어 있는 용액을 뜨거운 여액에 가한다. 형성된 결정을 여과로 제거하여 융점이 158 내지 159℃인 표제화합물(12.2g)을 수득한다.
T.L.c.(D), Rf 0.5(IPA).
(C14H21N3O2S)2C4H6O4에 대한 분석 :
계산치(%) : C ; 54.2, H ; 6.8, N ; 11.9
실측치(%) : C ; 54.0, H ; 6.7, N ; 11.7
1H N.M.R : δ(DMSO-d6) ; 2.37(2H, s, CH2CO2H), 2.40[6H, s, N(CH3)2], 2.58(3H, s, NHCH3), 2.7 내지 3.0(4H, m, CH2CH2N), 4.38(2H, s, CH2SO2), 6.85(1H, brs, NHCH3) 및 7.11(1H, brd), 7.22(1H, brs), 7.36(1H, d), 7.55(1H, brs) 및 10.94(1H, brs)에서 방향족 신호.
[실시예 2]
숙신산과의 화합물(1 : 1)
메탄올(37.5ml)과 아세트산(2.246g)에 3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 (2g)와 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.564g)가 용해되어 있는 용액을 메탄올(0.85ml)에 36% W/V 수성 포름알데하이드(1.25ml)가 용해되어 있는 용액으로 약 12℃에서 처리한다. 생성된 용액을 22℃에서 2시간동안 교반한 다음, 2N 수산화나트륨용액(6.5ml)과 수소화붕소나트륨(0.1g)을 가한다. 2N염산(7ml)을 반응혼합물에 가하고, 메탄올이 없도록 증발시킨 다음, 물(25ml까지)로 희석한다. 고체 탄산칼륨을 가하여 pH를 7로 하고, 용액을 에틸아세테이트로 세척한 다음, 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척한다. 수성층과 세척액을 합한 다음, 탄산칼륨으로 포화시키고, 이어서 에틸아세테이트로 추출한다. 황산마그네슘으로 에틸아세테이트 추출물을 건조시킨 다음, 증발시켜 고체잔사(1.8g)를 수득한다. 잔사(1.67g)를 이소프로판올(16.7ml)로 재결정화하여 결정성 염기(1.307g)를 수득하고, 이중에서 1.297g을 IMS(13ml)에 용해시킨 다음, IMS(13ml)에 숙신산(0.516g)이 용해되어 있는 뜨거운 용액으로 처리한다. 생성된 용액을 냉각시키고, 침전된 고체를 여과한 다음, 건조시켜 융점이 165 내지 166℃인 표제화합물(1.737g)을 수득한다.
N.M.R. 및 T.l.c.[(G), Rf 0.5 (IPA)]는 실시예 1의 생성물과 동일하다.
[실시예 3]
3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(염기)
물(100ml)에 수소화붕소나트륨(7.1g)이 용해되어 있는 용액과 메탄올(50ml)에 포르말린(36% W/V, 50ml)이 용해되어 있는 용액을 메탄올(200ml)에 3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(10g)가 용해되어 있는 용액에 15 내지 21℃에서 0.75시간 동안 가한다. 2N 염산(75ml)을 가한 다음, 진공중에서 농축시켜 150ml로 한다. 다시 2N염산(50ml)을 가한다. 탄산칼륨(60g)으로 혼합물을 염기화한 다음, 에틸아세테이트(2×150ml)로 추출한다. 황산마그네슘을 사용하여 혼합추출물을 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시켜 융점이 169 내지 171℃인 표제화합물(10.7g)을 고체로서 수득한다. T.l.c.(G), Rf 0.5(U.V.) 및 N.M.R. 스펙트럼은 실시예 1의 생성물과 동일하다.
[실시예 4]
(i) N,N-디메틸-5-[2-[(메틸아미노)설포닐]메틸]-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드
질소하에 무수 테트라하이드로푸란에 프탈이미드(약 40% W/W)로 오염된 N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(270mg)가 용해되어 있는 교반된 용액에 염화 옥살릴(0.112ml)을 가한 다음, 실온에서 1.75시간 동안 계속 교반한다. 가스상 디메틸아민을 15분 동안 반응 혼합물에 가하여 기포화시킨 다음, 실온에서 15분 동안 더 교반한다. 혼합물을 2N 염산(50ml)에 붓고, 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출한 후, 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 이어서 증발시켜 포움(222mg)을 수득한다. 섬광크로마토그래피(J)로 정제하여 융점이 157 내지 159℃인 표제화합물(126mg)을 고체로서 수득한다.
T.l.c. (L), Rf 0.15 (U.V.).
(ii) 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
단계 (i)의 생성물(77mg)을 무수 테트라하이드로푸란(15ml)중의 수소화알루미늄리튬(90mg)과 질소하에 교반하면서 환류하에 4시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 질소하에 물(0.09ml)을 조심스럽게 가하고, 이어서 2N 수성 수산화나트륨(0.18ml)과 물(0.18ml)을 가한다. 침전물을 여과한 다음, 여액을 증발시켜 오일(53mg)을 수득하며, 이외 N.M.R. 스펙트럼과 T.l.c. 는 실시예 1의 생성물과 동일하다.
[실시예 5]
(i) 3-(클로로아세틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
포스포러스 옥시클로라이드(250μl)를 0℃에서 30초에 걸쳐 N,N-디에틸 클로로아세트아미드(800mg)에 가한다. 첨가를 완결한 후, 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반한 다음, 실온에서 20분 동안 교반한다. 제조 실시예 1의 생성물(300mg)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 65℃로 가온하면서 용해시킨다. 동일한 온도에서 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 얼음(약 5g)과 클로로포름(5ml) 상에 붓고 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 고체를 여과하고, 물(500ml)과 헥산(100ml)으로 세척한 다음, 진공중에서 건조시켜 표제화합물(192mg)을 수득한다.
T.l.c. (B), Rf 0.42(KMnO4)
H N.M.R : δ(DMSO-d6) ; 2.58(3H, d, NHCH3), 4.45(2H, s, CH2SO2), 4.92(2H, s, CH2Cl), 6.88(1H, q, NH), 및 7.29(1H, dd), 7.54(1H, d), 8.23(1H, brs), 8.50(1H,d) 및 12.30(1H, brs, 인돌 NH)에서 방향족 신호.
(ii) 3-[(디메틸아미노)아세틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰이미드
단계 (i)의 생성물(160mg)이 에탄올성 디메틸아민(30ml, 에탄올중의 33% W/V 용액)에 용해되어 있는 용액을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 주위온도까지 냉각시킨 다음, 진공중에서 용매를 제거하고, 이어서 크로마토그래피 (B)하여 융점이 230℃(분해)인 표제화합물(55mg)을 수득한다.
T.l.c. (B), Rf 0.14(IPA)
(iii) 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
단계 (ii)의 생성물(46.5mg)이 1-프로판올(5ml)에 용해되어 있는 용액에 수소화붕소나트륨(62mg)을 가한다. 반응혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 부가량의 수소화붕소나트륨(60mg)를 가한다. 1시간동안 더 환류시킨 후, 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 이어서 2N 염산(10ml)으로 급냉시킨다. 수용액을 에틸아세테이트(5ml)로 세척한 다음, 탄산수소나트륨 포화용액으로 중화시키고, 이어서 에틸아세테이트(3×15ml)로 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(F)하여, T.l.c. [(F), Rf 0.34 KMnO4)와 N.M.R. 이 실시예 1의 생성물과 동일한 표제화합물(2mg)을 검으로서 수득한다.
[실시예 6]
(i) N,N-디메틸-5-[[메틸아미노)설포닐]메틸]-1H-인돌-3-아세트아미드
테트라하이드로푸란(200ml)에 제조실시예 2의 생성물(0.3g)이 용해되어 있는 용액에 1,1'-카보닐디아미다졸(0.24g)을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그후, 디메틸아민으로 포화된 테트라하이드로푸란(20ml)으로 처리한 다음, 주위온도에서 16시간 동안 방치한다. 생성된 현탁액을 진한 수산화암모늄(d 0.88 ; 1ml)으로 처리한 다음, 용매를 증발시키고, 이어서 잔사를 컬럼 크로마토그래피(B)로 정제하여 표제화합물(0.18g)을 무정형 고체로서 수득한다.
T.l.c.. (B), Rf 0.4 (CeIV).
1H N.M.R : δ(DMSO-d6; 2.56(3H, d, NHMe), 2.84 및 3.04(6H, s+s, CONMe2), 3.74(2H, s, CH2, CO), 4.33(2H, s, CH2SO2), 6.81(1H, q, NHMe), 및 7.11(1H, dd), 7.23(1H, d), 7.35(1H, d), 7.57(1H, brs) 및 11.00(1H, brs, 인돌 NH)에서 방향족 신호.
(ii) 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
수소화알루미늄리튬(0.2g)이 무수 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해되어 있는 혼합물에 단계 (i)의 생성물(0.17g)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 환류하에서 16시간 동안 강려한다. 과량의 수소화알루미늄리튬을 물(2ml)로 분해시킨 후, 반응혼합물을 포화탄산칼륨(10ml)과 에탄올(10ml)사이에 분배하고, 이어서 에탄올층을 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(F)로 정제하여, N.M.R. 과 T.l.c. 가 실시예 1의 생성물과 동일한 표제화합물(0.12g)을 오일로서 수득한다.
[실시예 7]
(i) 페닐메틸 메틸[2-[5-[[(메틸아미노)설포닐]메틸]-1H-인돌-3-일]에틸]카바메이트
2N 탄산나트륨(15ml)과 테트라하이드로푸란(10ml)에 N-메틸-3-[(2-메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(0.55g)가 용해되어 있는 차가운(빙욕)용액에 벤질클로로포르메이트(0.3ml)를 가한다음, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 얼음 상에 붓고, 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출한 다음, 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 컬럼크로마토그래피(C)H 정제하여 표제화합물(0.58g)을 포움으로서 수득한다.
T.l.C. (C), Rf 0.3 (CeIV, KMnO4).
1H N.M.R : δ(DMSO-d6, 330K에서) ; 2.58(3H, s, NHMe), 2.93(3H, s, N-Me), 2.98(2H, m, NCH2, CH2), 3.60(2H, m, NCH2CH2), 4.35(2H, s, CH2SO2), 5.12(2H, s, CH2Ph), 6.59(1H, brs, NHCH3), 및 7.1 내지 7.2(2H, m), 7.3 내지 7.5(6H, m), 7.58(1H, brs) 및 10.80(1H, brs, 인돌 NH)에서 방향족 신호.
(ii) 3-[2-(디메틸아미노)에틸]N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
단계 (i)의 생성물(0.2g)과 수소화알루미늄리튬(0.3g)이 무수 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해되어 있는 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 이어서 물(5ml)을 가하여 과량의 수소화알루미늄리튬을 분해시킨다. 생성된 현탁액을 고체 탄산칼륨으로 포화시킨 다음, 에탄올(2×30ml)로 추출한다. 용매를 증발시킨 다음, 컬럼크로마토그래피 (F)로 잔사를 정제하여, N.M.R. 과 T.l.c.[(D), Rf 0.5]가 실시예 1의 생성물과 동일한 오일(67mg)을 수득한다.
[실시예 8]
숙신산과의 화합물(2 : 1)
(i) 4-[2-[4-(디메틸아미노)부틸리덴]하이드라지노]-N-메틸벤젠-메탄설폰아미드
물(25ml)과 2N염산 (5ml)에 4-하이드라지노-N-메틸벤젠메탄설폰아미드 하이드로클로라이드(10g)가 용해되어 있는 교반된 현탁액에 4,4-디메톡시-N,N-디메틸부타나민(8.32g)을 가한다. 2N 염산(15ml)을 용액(pH 1.5 내지 2)에 가한 다음, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 클로로포름(150ml)을 가한 다음, 2N 탄산나트륨용액(150ml)을 25ml씩 가한다. 층을 분리한 다음, 수성 층을 클로로포름(150ml)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공중에서 농축시켜 표제화합물(12.4g)을 포움으로서 수득한다.
T.l.c. 알루미나, (E), Rf 0.45
(ii) 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드, 숙신산과의 화합물(2 : 1)
폴리포스페이트 에스테르(20g)와 단계 (i)의 생성물(4g)이 클로로포름(80ml)에 용해되어 있는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 물(2×100ml)로 추출한 다음, 수성 추출을 클로로포름(50ml)으로 세척하고, 이어서 교체 탄산칼륨을 사용하여 pH를 11까지 염기성으로 한 다음, 에틸 아세테이트(3×10ml)로 추출한다. 합한 유기추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 포움(2.5g)을 수득한 다음, 크로마토그래피(F)하여 트립타민(1.13g)을 오일로서 수득하고, 이를 방치하여 서서히 결정화한다. 무수 에탄올(12ml)에 트립타민(1.1g)이 용해된 뜨거운 용액에 뜨거운 메탄올(4ml)중의 숙신산(0.22g)을 가한 다음, 혼합물을 환류하에 교반하면서 가열하여 용액을 수득한다. 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시킨 다음, 생성된 현탁액을 빙욕속에 2시간 동안 더 냉각시킨다. 고체를 여과하고, 에탄올(25ml)로 세척한 다음, 진공중에서 건조시켜, N.M.R. 스펙트럼과 T.l.c.[(D), Rf 0.5, (IPA)]가 실시예 1의 생성물과 동일하며 융점이 152 내지 155℃인 표제화합물(0.83g)을 수득한다.
[실시예 9]
(i) 3-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
무수 테트라하이드로푸란에 제조실시예 2의 생성물(0.5g)과 수소화알루미늄리튬이 용해되어 있는 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열한다. 과량의 수소화물을 물(2ml)에 의해 분해시킨 다음, 생성된 현탁액을 포화탄산칼륨(10ml)과 에탄올(10ml) 사이에 분배한다. 유기층을 증발시켜 건조시킨 다음, 컬럼크로마토그래피(B)로 잔사를 정제하여 표제화합물을 (0.2g)을 고체로서 수득한다.
T.l.c. (P), Rf 0.2 (KMnO4, CeIV).
1H N.M.R : δ(DMS-d6) ; 2.65(3H, d, NHMe), 2.87(2H, m, CH2, CH2, OH), 3.67(2H, m, CH2CH2OH), 4.37(2H, s, CH2SO2), 6.81(1H, m, NHMe), 및 7.09 내지 10.90에서 방향족 신호.
(ii) 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
피리딘(2ml)에 단계 (i)의 생성물(70mg)에 용해되어 있는 차가운 용액(얼음-염욕)에 염화티오닐(1ml)이 피리딘(3ml)이 용해되어 있는 차가운 용액(얼음-염욕)을 가한 다음, 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반하면서, 이 시간동안 온도는 10℃로 상승한다. 이용액을 얼음으로 급냉시킨 다음, 진한 염산을 사용하여 산성화하고, 이어서 디클로로메탄(3×20ml)으로 추출한다.
용매를 증발시켜 3-(2-클로로에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(30mg)를 오일로 수득한 다음, 에탄올성 디메틸아민(33% W/V, 5ml)중에서 용해시키고, 이어서 리엑티발중에서 100℃에서 4시간 동안 가열한다. 용매를 증발시켜, T.l.c. [(F), Rf 0.35]가 실시예 1의 생성물과 동일한 오일을 수득한다. 또 다른 실험에서 크로마토그래프(B)한 후, 3-(2-클로로메틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드를 오일로 수득한다.
1H N.M.R : S(DMSO-d6) ; 2.60(3H, d, NHMe), 3.20(2H, m, CH2CH2Cl), 3.90(2H, m, CH2CH2Cl), 4.40(2H, s, CH2SO2), 6.87(1H, brs, NHMe), 및 7.15 내지 11.08에서 방향족 신호.
[실시예 10]
무수 피리딘에 페닐 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설포네이트(0.223g)가 용해되어 있는 용액에 메틸아민을 기포화시킨다. 이어서, 용액을 120℃(오일욕 온도)의 오토클레이브속에서 16시간 동안 가열한다. 회전증발시켜 피리딘을 제거한다음, 크로마토그래피(F)로 잔사 검을 정제한다. 적당한 분획을 증발시켜 부분적으로 결정성인 검(0.11g)을 생성시키고, 이는 스크래칭시에 고체화되어, N.M.R.과 T.l.c.[(F), Rf 0.4(IPA)]가 실시예 1의 생성물과 동일하며 융점 169 내지 172℃인 분말(0.1g)을 제공한다.
[실시예 11]
무수 테트라하이드로푸란 (THF)(5ml)에 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드가 용해되어 있는 용액을 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드(THF중의 1M, 0.16ml)로 처리한다음, 실온에서 25분동안 교반한다. 프로필렌 옥사이드(0.01243ml)를 가한 다음, 메틸 요오다이드(0.005ml)를 가하고, 이어서 실온에서 용액을 교반한다. 3시간후, T.l.c[(N), Rf 0.7]는 실시예1의 생성물이 존재하는 것을 보여준다.
[실시예 12]
N-메틸-3-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(0.3g)이 메탄올(10ml)에 용해되어 있는 차가운 용액(빙욕)에 메틸 요오다이드(0.07ml)를 가한 다음, 생성된 용액을 주위온도에서 밤새 교반한다.
이어서, 묽은 염산을 사용하여 pH1까지 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(25ml)로 추출하고, 산성층을 포화탄산칼륨(20ml)과 에탄올(20ml)사이에 분배한다.
에탄올층을 증발시키고, 컬럼크로마토그래프(F)로 잔사를 정제하여 N.M.R.과 T.l.c.[(D), Rf 0.5]가 실시예1의 생성물과 동일한 오일(30mg)을 수득한다.
[실시예 13]
3-(2-아미노에틸)-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드 (0.2g)와 탄산수소나트륨(0.14g)이 메탄올(10ml)에 용해되어 있는 교반된 혼합물에 요오드 메탄(0.16ml)을 가한다. 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 환류하에 16시간 동안 교반한다.
요오도메탄(0.5ml)을 더 가한 다음, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 더 교반한다. 혼합물을 여과한 다음 감압하에 증류로 용매를 제거하여 N,N,N-트리메틸-5-[[(메틸아미노)설포닐]메틸]-1H-인돌-3-에탄암모늄요오다이드를 함유하는 오일을 수득한다. 50% 수성 에탄올아민 (20ml)을 가한 다음, 환류하에 1시간 동안 혼합물을 가열한다. 물을 증류시키고, 생성된 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 물(25ml), 에틸 아세테이트(25ml) 및 무수 탄산칼륨(10g)을 가한다.
혼합물을 진탕시킨 후, 3상으로 분리되도록 한다. 최상층의 에틸 아세테이트층을 수집하고, 물(5ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증류로 용매를 제거하여, T.l.c.[(D), Rf 0.75(IPA)]가 실시예1의 생성물과 동일한 표제화합물(0.1g)을 검으로서 수득한다.
[실시예 14]
제조실시예3의 생성물(45mg)이 디옥산(20ml)에 용해되어 있는 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(35mg)을 가한 다음, 환류하에 2시간 동안 가열한다. 냉각시키고, 포화탄산칼륨(20ml)과 에탄올(20ml) 사이에 분배한 다음, 유기층을 증발시켜, T.l.c.[(F), Rf 0.31]가 실시예1의 생성물과 동일한 오일(10mg)을 수득한다.
[실시예 15]
(i) 3-(시아노메틸)-N-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
3-(시아노메틸-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드(0.4g)을 재증류한 디메틸포름아미드(10ml)에 용해시킨 다음, 수소화나트륨(0.132g, 오일중의 80% 분산액)으로 처리한다. 0.5시간 후, 교반된 현탁액을 -30℃로 냉각시키고, 이어서 증류된 벤질 클로라이드(0.19g)로 처리한다. 혼합물을 10℃로 승온시키고 1시간 동안 교반한 다음, 얼음(10g)상에 붓는다. 현탁액을 여과하고, 고체를 수집한 다음, 물(20ml)과 사이클로헥산(30ml)으로 세척한다. 크로마토그래피(M)로 고체를 정제하고, 적당한 분획을 합한 다음, 진공 중에서 20ml로 농축시키며 고체를 결정화하여, 수집하고, 건조시켜 융점이 133 내지 135℃인 표제화합물(0.12g)을 수득한다.
T.l.c. (M), Rf 0.4(KMnO4)
(ii) 3-(2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
단계 (i)의 생성물(100mg)이 에탄올성 디메틸아민(3ml, 33%, W/W)에 용해되어 있는 용액을 에탄올(10ml) 중에서 예비환원된 무수 10% 탄소상 산화팔라듐상에서 21℃에서 4시간 동안 수소화한다.
촉매를 여과(하이플로)한 다음, 진공중에서 용매를 증발시켜 검(100mg)을 수득하고, 이어서 크로마토그래피(B)로 정제하여 표제 화합물(0.85mg)을 포움으로서 수득한다.
T.l.c. (B), Rf 0.3
(iii) 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메닐-1H-인돌-5-메탄설폰아미드
액체 암모니아(3ml)에 나트륨(약15mg)이 용해되고 -60℃로 냉각된 교반용액에, 테트라하이드로푸란(1ml)에 단계(ii)의 생성물(75mg)이 용해된 용액을 적가한다. 5분후, 메탄올(0.5ml)과 염화암모늄(0.2g)을 가한 다음 40℃에서 암모니아를 증발시킨다.
혼합물을 진공중에서 농축시켜 고체(0.8g)를 수득하고, 크로마토그래피(F)로 정제하여, N.M.R.과 T.l.c.[(F), Rf 0.4]가 실시예 1의 생성물과 동일하고 융점이 160 내지 165℃인 표제 화합물(20mg)을 분말로서 수득한다.
[실시예 16]
푸마르산과의 화합물(2 : 1)
실시예3의 생성물(590.8mg)이 IMS(7ml)에 용해되어 있는 뜨거운 용액을 푸마르산(128mg)이 IMS(8.0ml)에 용해되어 있는 뜨거운 용액으로 한번에 처리한 다음, 혼합물을 25℃로 냉각시킨다. 생성된 현탁액을 빙냉시키면서 30분동안 교반한다음, 여과한다. 필터 케이크를 IMS(2ml)로 세척한다음, 진동중에서 건조시켜 융점이 204.5 내지 206℃(분해)인 표제화합물(619mg)을 수득한다.
(C14H21N3O2S)1C4H4O4에 대한 분석 :
계산치 : C ; 54.4, H ; 6.6, N ; 11.9%
실측치 : C ; 54.1, H ; 6.7, N ; 11.7%
[실시예 17]
벤조산과의 화합물
실시예3의 생성물(590.8mg)이 IMS(2ml)에 용해되어 있는 뜨거운 용액을 벤조산(244mg)이 IMS(2ml)에 용해되어 있는 뜨거운 용액으로 한번에 처리한다.
용액을 25℃로 냉각시킨다. 생성된 현탁액을 빙냉시키면서 20분동안 교반한 다음, 여과한다. 필터 케이크를 IMS(0.5ml)로 세척한 다음, 진공중에서 건조시켜 융점이 173 내지 175℃인 표제화합물(653mg)을 수득한다.
C14H21N3O2S.C7H6O2에 대한 분석 :
계산치 : C ; 60.4, H ; 6.5, N ; 10.1%
실측치 : C ; 60.3, H ; 6.6, N ; 9.9
[실시예 18]
메탄설폰산과의 화합물(1 : 1)
뜨거운 IMS(3ml)에 메탄설폰산(0.213g)이 용해되어 있는 용액을 실시예3의 생성물(0.597g)이 뜨거운 IMS(9ml)에 용해되어 있는 교반된 용액에 가한다.
생성된 교반용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨 다음, 빙욕에서 20분동안 냉각시키고, 이어서 혼합물을 여과한다. 융점 186 내지 188.5℃인 표제화합물의 염(0.642g)을 교체로서 수득한다.
C14H21N3O2S.CH4O3S에 대한 분석 :
계산치 : C ; 46.0, H ; 6.4, N ; 10.7%
실측치 : C ; 46.0, H ; 6.6, N ; 10.6
T.l.c.(H), Rf 0.23(미량불순물), 0.52(IPA, CeIV)
[실시예 19]
숙신산과의 화합물(1 : 1)
숙신산(1.26g)이 IMS(10ml)에 용해되어 있는 뜨거운 정제 용액을 70℃에서 실시예3의 생성물(3.14g)이 IMS(60ml)에 용해되어 있는 교반된 정제 용액에 가한다. 고체는 거의 즉시 결정화되기 시작하며, 혼합물을 30℃로 냉각시킨다. 교반된 혼합물을 빙욕에서 45분동안 더 냉각시킨다. 고체를 여과한 다음, 차가운 에탄올(35ml)로 세척하고, 이어서 진공중에서 건조시켜 융점이 164 내지 165℃인 표제화합물(4.17g)을 수득한다.
T.l.c.(D), Rf 0.7(IPA, CeIV).
1H N.M.R. 및 T.l.c.는 생성물이 5.52% W/W 에탄올(0.52mol)을 함유함을 보여준다.
C14H21N3O2S.C4H6O40.52C2H6O에 대한 분석 :
계산치 : C ; 52.25, H ; 6.95, N ; 9.6%
실측치 : C ; 51.7, H ; 6.95, N ; 9.8
[실시예 20]
염산과의 화합물(1 : 1)
실시예3의 생성물(504mg)이 IMS(4ml)에 용해되어 있는 교반 용액의 65℃에서 진한 염산(0.18ml)을 가한다. 혼합물을 25℃로 냉각시키며, 이때 고체가 결정화된다. 빙냉시킨 후, 여과하여 고체를 수집한다. 케이크를 IMS(2xl ml)로 세척한 다음, 감압하에 건조시켜 융점이 214 내지 215℃인 표제 화합물(51mg)을 수득한다.
T.l.c. (G), Rf 0.47(IPA)
C14H21N3O2S.HCl에 대한 분석 :
계산치 : C ; 50.5, H ; 6.7, N ; 12.7%
실측치 : C ; 50.75, H ; 6.8, N ; 12.6

Claims (45)

  1. 일반식(VIII)의 화합물 또는 이의 염 또는 보호된 유도체를 환원시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    상기식에서, W는 환원되어 디메틸아미노에틸 그룹을 형성할 수 있는 그룹이다.
  2. 제1항에서, 생리학적으로 무독한 염이 유기산 또는 무기산과의 산 부가염인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 포름산염, 메실산염, 시트르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염 또는 숙신산염인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 1 : 1 숙신산염인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 아미노에틸 또는 메틸아미노에틸 유도체를 적합한 환원제의 존재하에 포름알데하이드로 환원성 메틸화시킴을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 환원제가 알카리 금속 또는 알카리 토금속 보로하이드라이드 또는 시아노 보로하이드라이드인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 환원제가 수소화붕소나트륨인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 구조식(I) 화합물의 보호된 유도체 또는 이의 염으로부터 보호 그룹을 제거하기 위한 탈보호 반응단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 유리염기를 산으로 처리시켜 이의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  10. 구조식(II)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
  11. 제10항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 유기산 또는 무기산과의 산 부가염인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 생리학적으로는 무독한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 인산염, 포름산염, 메실산염, 시트르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염 또는 숙신산염인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 1 : 1 숙신산염인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 보호된 유도체 또는 이의 염으로부터 보호 그룹을 제거하기 위한 탈보호 반응단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제10항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 유리염기를 산으로 처리시켜 이의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 일반식(V)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 디메틸아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서, Y는 용이하게 치환될 수 있는 그룹이다.
  17. 제16항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 유기산 또는 무기산과의 산 부가염인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 포름산염, 메실산염, 시트르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염 또는 숙신산염인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 1 : 1 숙신산염인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 보호된 유도체 또는 이의 염으로부터 보호 그룹을 제거하기 위한 탈보호 반응단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제16항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 유리염기를 산으로 처리시켜 이의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  22. 일반식(IX)의 화합물 또는 이의 염을 메틸아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, X는 이탈 원자 또는 그룹이다.
  23. 제22항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 유기산 또는 무기산과의 산 부가염인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 포름산염, 메실산염, 시트르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염 또는 숙신산염인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 1 : 1 숙신산염인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 보호된 유도체 또는 이의 염으로부터 보호 그룹을 제거하기 위한 탈보호 반응단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제22항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 유리염기를 산으로 처리시켜 이의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  28. 일반식(XI)의 화합물을 메틸화제와 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서, R12, R13및 R14는 각각 수소 또는 메틸 그룹이며, 이들 중 하나 이상이 수소이다.
  29. 제28항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 유기산 또는 무기산과의 산 부가염인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 포름산염, 메실산염, 시트르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염 또는 숙신산염인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 1 : 1 숙신산염인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 보호된 유도체 또는 이의 염으로부터 보호 그룹을 제거하기 위한 탈보호 반응단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제28항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 유리염기를 산으로 처리시켜 이의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  34. 일반식(XII)의 4급 암모늄염을 탈알킬화시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, R15는 메틸 그룹 또는 그룹 -CH2CH2R16(여기서, R16는 전자 흡인 그룹이다)이고, E
    Figure kpo00028
    는 음이온이다.
  35. 제34항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 유기산 또는 무기산과의 산 부가염인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 포름산염, 메실산염, 시트르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염 또는 숙신산염인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 1 : 1 숙신산염인 방법.
  38. 제34항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 보호된 유도체 또는 이의 염으로 부터 보호 그룹을 제거하기 위한 탈보호 반응단계를 추가로 포함하는 방법.
  39. 제34항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 유리염기를 산으로 처리시켜 이의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  40. 구조식(XIV)의 인돌린을 탈수소화시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 무독한 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
  41. 제40항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 유기산 또는 무기산과의 산 부가염인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 포름산염, 메실산염, 시트르산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염 또는 숙신산염인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 생리학적으로 무독한 염이 1 : 1 숙신산염인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 보호된 유도체 또는 이의 염으로부터 보호 그룹을 제거하기 위한 탈보호 반응단계를 추가로 포함하는 방법.
  45. 제40항에 있어서, 구조식(I)의 화합물의 유리염기를 산으로 처리시켜 이의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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