HU201738B - Process for producing n-methyl-3-[2-(dimethyl-amino)-ethil]-1h-indol-5-metansulfonamid derivatives and pharmaceutical preparations containing the compounds - Google Patents

Process for producing n-methyl-3-[2-(dimethyl-amino)-ethil]-1h-indol-5-metansulfonamid derivatives and pharmaceutical preparations containing the compounds Download PDF

Info

Publication number
HU201738B
HU201738B HU852945A HU294585A HU201738B HU 201738 B HU201738 B HU 201738B HU 852945 A HU852945 A HU 852945A HU 294585 A HU294585 A HU 294585A HU 201738 B HU201738 B HU 201738B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
methyl
solution
Prior art date
Application number
HU852945A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40077A (en
Inventor
Alexander William Oxford
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10564759&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU201738(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HUT40077A publication Critical patent/HUT40077A/hu
Publication of HU201738B publication Critical patent/HU201738B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Description

A találmány tárgya eljárás indol-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az indol-származékokat migrén kezelésére alkalmazhatjuk.
A fejfájás a koponya-érrendszer túlzott tágulásával függ össze és a migrén kezelésének ismert módszerei olyan vegyületek adagolásában állnak, amelyek érösszehúzó tulajdonságokkal rendelkeznek, ilyen anyag például az ergotamin. Az ergotamin azonban nem szelektív érösszehúzó, amely összehúzza az éredényeket a testben, és nem kívánatos és potenciálisan veszélyes mellékhatást is mutat. A migrént kezelhetjük fájdalomcsillapítóval is, rendszerint hányást csökkentő szerrel kombinálva. Az ilyen kezelések hatása azonban korlátozott értékű.
Szükség van tehát olyan biztonságos és hatásos gyógyszerre, amellyel kezelhető a migrén és amelyet megelőzésre vagy a már meglévő fejfájás csökkentésére alkalmazhatunk, tehát olyan vegyületet kerestünk, amely szelektív érszűkítő hatású és így ezt a szerepet betöltené.
Továbbá a migrén esetében, ahol a gyógyszert a beteg maga veszi be, igen kívánatos, hogy orálisan legyen szedhető a gyógyszer, ezért a biológiai felszívódásának igen jónak kell lennie, vagyis hatásosan kell felszívódnia a gyomorbél-traktusból úgy, hogy a tünetek gyorsan megszűnjenek. A gyógyszernek biztonságosnak is kell lennie, azaz toxikus hatástól mentesnek, hogyha orálisan adagoljuk.
A migrén kezelésére számos indol-származékot írtak le. Saját, 2 124 210A számú közzétett nagybritanniai szabadalmi bejelentésünkben (196 752 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) (A) általános képletű indolokat írtunk le, ahol
Rl jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos alkenil-, arilcsoport vagy 1-4 szénatomos arilcsoportot tartalmazó aralkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4 és R5 lehetnek azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilvagy propenilcsoport vagy
R4 és Rs együtt aralkilidéncsoportot képez és
Alk jelentése 2 vagy 3-szénatomos alldlénlánc, amely lehet helyettesitetlen vagy legfeljebb két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált valamint fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
Ahogy a 2 124 210A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben jeleztük, a fenti képletű vegyületek szelektíven szűkítik a nyaki verőérrendszert érzéstelenített kutyán és ezért potenciálisan alkalmasak migrén kezelésére.
Azt találtuk, hogy egy vegyület, amely a 2 124 210A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben szereplő vegyületek körébe tartozik, de amelyet név szerint nem neveztünk meg, speciális előnyökkel rendelkezik. így azt találtuk, hogy két szubsztituens megválasztásával, azaz az indol-gyűrű 5-helyzetében metil-amino-szulfonil-metil-csoporttal és az indolgyűrű 3-helyzetében N,N- dimetil-amino-etil-szubsztituenssel helyettesített vegyület a migrén kezelése szempontjából igen előnyös tulajdonságokat mutat.
így a jelen találmány az (I) képletű vegyület, azaz az N-metil-(3-[2-(dimetil-amino)-etil]-lH-indol-5}metánszulfonamid és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai, például hidrátjai előállítására vonatkozik.
A találmány szerint előállított vegyületeket tehát a koponya-érrendszer tágulásából eredő fájdalom, közelebbről a fejfájás és hasonló rendellenességek, például migrén kezelésére és/vagy megelőzésére használhatjuk.
Az (I) képletű vegyület intravénásán adagolva, hatásosan és szelektíven húzza össze a nyaki verőér-rendszert, ahogy azt érzéstelenített kutyákon kimutattuk. Ezt a hatásos és szelektív érszűkítő hatást in vitro is demonstráltuk. További kísérleteket végeztünk érzéstelenített kutyákon, és ezek a kísérletek azt mutatták, hogy az (I) képletű vegyület hatásosan és jól szívódik fel a gyomorbél-traktusból intraduodenális adagolás után és így a nyaki verőér-rendszerben hosszan tartó érszűkítő hatást idéz elő gyorsan.
Azokban a dózisokban, amelyeknél az (I) képletű vegyület a migrén kezelésére hatásos, nem mutat lényeges hatást a vérnyomásra, a szívfrekvenciára és a tüdőben sem idéz elő jelentős hörgőösszehúzó hatást.
Az (I) képletű vegyületet biztonságosan adagolhatjuk orálisan és intravénásán egyaránt.
A fenti tulajdonságok kombinációja miatt az (I) képletű vegyületet sikeresen alkalmazhatjuk migrén kezelésére és az (I) képletű vegyület a fenti kísérleti eredmények alapján jelentős előnyökkel rendelkezik a migrén kezelésére használt, korábban leírt vegyületekhez képest, mint például amilyenek a 2 124 210A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben szerepelnek.
Különösen előnyös, hogy az (I) képletű vegyület hatásosan szívódik fel a gyomorbél-traktusból.
Tengeri malac tesztek továbbá azt mutatták, hogy az (I) képletű vegyület elősegíti orális adagolás után a gyomor-kiürülést és ezáltal a gyomor-pangást enyhíti. A gyomor-pangás megszüntetése az (I) képletű vegyület további előnyös tulajdonsága a migrén-kezelés mellett.
Az (I) képletű vegyület fiziológiailag elfogadható sói előállítására is kiterjed a találmány. A savaddiciós sókat szerves vagy szervetlen savakból képezhetjük. Ilyen sók a hidroklorid, a hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát, formiát, mezilát, citrát, benzoát, fumarát, maleát és szukcinát. További sók is hasznosak lehetnek az (I) képletű vegy ület előállításánál, például kreatinin-szulfát addukt és a para-toluolszulfonsavval képezett só.
Ha a találmány szerint előállított (I) képletű vegyület sóját dikarbonsavval, például borostyánkősavval képezzük, akkor a sót vagy mindkét karboxilcsoporttal vagy csak az egyikkel képezzük, azaz a só egy vagy két mól (I) képletű vegyületet tartalmazhat 1 mól savra vonatkoztatva. Előnyös a szukcinátsó, még előnyösebb az 1:1 arányú szukcinát.
A találmány kiterjed olyan gyógyászati készítmények előállítására is, amelyekkel a koponya-érrendszer tágulásából eredő fájdalmat lehet csökkenteni, azaz fejfájás vagy migrén kezelésére alkalmas, hogyha az (I) képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját adagoljuk. Előnyös az (I) képletű vegyület orális adagolása.
HU 201738 Β
A találmány szerint a gyógyászati készítmények az (I) képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák és kikészítésük a szokásos módon történik. A kikészítés során egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy segédanyagot alkalmazunk. Az adagolás orális, szublinguális, parenterális, rektális vagy intranazális módon történik, vagy inhalálásra vagy behívásra alkalmas formában. Előnyösek az orális adagolásra alkalmas készítmények.
Az orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények formája lehet például tabletta, kapszula, melyet a szokásos módon állítunk elő gyógyászatilag elfogadható hordozók segítségével, ilyenek például a kötőanyagok, például előgélesített kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz; töltőanyagok, például laktóz, szacharóz, mannit, kukoricakeményítő, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát; kenőanyagok, például sztearinsav, polietilén- glikol, magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid; szétesést elősegítő anyagok, például burgonyakeményítő, nátrium-keményítő-glikolát vagy nátrium-kroskarmellóz vagy nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát, A tablettákat az irodalomból ismert módon bevonhatjuk. Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos oldatok, szirupok, elixírek, emulziók vagy szuszpenziók vagy' előállíthatók száraz termék formájában is, amelyet használat előtt vízzel vagy más megfelelő oldószerrel hígítunk. A folyékony készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő gyógyászatilag elfogadható adalékok hozzáadásával, például szuszpendálószerek, így szorbitszirup, cellulózszármazékok, glükóz/cukorszirup, zselatin, alumínium-sztearát-gél vagy hidrogénezett ehető zsírok; emulgálószerek, például lecitin vagy tragantmézga vagy szorbitán-monooleát; nem-vizes oldószerek, például mandulaolaj, olajos észterek, etilalkohol vagy frakcionált növényi olajok, tartósítószerek, például metil- vagy propil-para-hidroxi-benzoátok vagy szorbinsav segítségével. A folyékony készítmények tartalmazhatnak még puffereket, ízesítő- vagy színezőanyagokat és édesítőszereket.
Körülbelül 70 kg testsúlyú ember esetében orális adagolásnál a javasolt dózis migrén kezelésére 0,1100 mg, például 0,5-50 mg, előnyösen 2 mg-40 mg hatóanyag dózisonként és naponta legfeljebb nyolcszor, rendszerint 1-4-szer adagoljuk. A beteg korától és súlyától függően, valamint az állapot komolyságától függően ez a fenti dózis változhat. A fent említett dózisokat az (I) képletű vegyület, mint szabad bázis súlyára vonatkozóan adtuk meg.
A találmány szerint előállított vegyületeket parenterális adagolásra is kikészíthetjük, ez az adagolás injekció útján, előnyösen intravénás vagy szubkután injekció útján, például bolus injekció útján vagy folyamatos intravénás infúzió útján történhet. Az injekciós készítményeket egységdózis formában, például ampullában vagy többdózisú tartóban állíthatjuk elő tartósítószer hozzáadásával. A készítmények lehetnek szuszpenzió, oldat vagy emulzió formájában, olajos vagy vizes közegben és tartalmazhatnak még formálási segédanyagot, például szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket és/vagy az oldat tónusát beállító szereket. A hatóanyagot por formájában is összekeverhetjük a megfelelő oldószerrel, például steril pirogén-mentes vízzel, felhasználás előtt. A napi összdózis, amelyet injekció útján adagolunk be 50 pg-50 mg, például 0,5-20 mg-ig változhat és ezt a dózist például 2, 3 vagy 4 részre oszthatjuk.
A találmány szerint előállított vegyületeket rektális készítmények formájában is kikészíthetjük, például kúpok vagy rekedéses beöntés formájában, előállíthatunk például szokásos kúpbázist, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazó készítményeket.
A nyelv alatti adagolásra szolgáló tablettákat úgy állíthatjuk elő, mint ahogy az orális adagolásnál már leírtuk. Az intranazális adagolásra alkalmas vegyületeket folyékony permetek vagy cseppek formájában alkalmazhatjuk.
A vegyületek dózisa rektális, nyelvalatti vagy intranazális adagolás esetén 70 kg átlagsúlyú pácienst figyelembe véve migrén kezelésénél hasonló az orális adagolás leírásánál megadottal. Ha a vegyületet inhalálással adagoljuk, akkor előnyösen nyomás alatti tartályból aeroszol permetet állítunk elő megfelelő hajtógáz, például diklór-difluor-metári triklór-fluormetán, diklór-tetrafluor-etán, széndioxid vagy más megfelelő gáz alkalmazásával, vagy használhatunk aeroszol-készüléket is. A nyomás alatti aeroszolnál a dózisegységet úgy határoztuk meg, hogy egy szelepet alkalmazunk a mért mennyiség szolgáltatására. Például zselatinkapszulát vagy betétet alkalmazunk az inhaláló vagy befuvó használatánál és ezeket úgy készítjük ki, hogy a találmány szerint előállított vegyület és a megfelelő porbázis, például a laktóz vagy keményítő porkeverékét készítjük ki.
Az aeroszol-készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a nyomás alatti aeroszolból kapott mért dózis 0,2-2 mg hatóanyagot tartalmaz és minden egyes dózis, amelyet a kapszulákban vagy a betétekben adagolunk befúvó vagy inhaláló segítségével, 0,2-20 mg találmány szerint előállított vegyületet tartalmaz. Többször egy nap, például 2-8 alkalommal történhet az adagolás és például 1, 2 vagy 3 dózist adagolunk egyszerre. Az össznapi dózis inhalálás esetén ugyanolyan, mint az orális adagolás esetén.
Az (I) képletű vegyületet vagy sóit kívánt esetben más, egy vagy több gyógyászati hatóanyaggal, például fájdalomcsillapítókkal, gyulladásgátlókkal és szédülés elleni szerekkel kombinálva is adagolhatjuk.
Az (I) képletű vegyületet és fiziológiailag elfogadható sóit és szolvátjait, például hidrátjait a következőkben leírt általános módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (A) módszer szerint az (I) képletű vegyületet a (Π) képletű vegyület ciklizálásával kapjuk.
A reakciót vizes vagy nemvizes reakcióközegben 10-200, előnyösen 50-125 ’C-on végezhetjük.
Az (A) eljárás előnyös megvalósítását részletezzük az alábbiakban.
A ciklizálást kívánt esetben polifoszfát-észter je lenlétében végezzük olyan reakcióközegben, amely egy vagy több szerves oldószert, például halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, diklór-difluor-metánt vagy ezek elegyét tartalmazza. A polifoszfát-észter foszfor- pentoxidból, dietil-éterből és kloroformból előállított észterek elegye. Az előállítás leírását megtalálhatjuk a Reagents fór Organic Synthesis (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967) irodalmi helyen.
HU 201738 Β
A ciklizálást vizes vagy nemvizes közegben savkatalizátor jelenlétében is elvégezhetjük. Ha vizes közeget alkalmazunk, akkor ez lehet vizes szerves oldószer, például vizes alkohol, így metanol, etanol vagy izopropanol, vagy vizes éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán, valamint ezen oldószerek elegye, és a savkatalizátor lehet például szervetlen sav, így koncentrált sósav vagy kénsav, vagy szerves sav, például ecetsav. Bizonyos esetekben a savkatalizátor oldószerként is szolgálhat. Vízmentes reakcióközeg esetén, amely egy vagy több alkoholt vagy étert, például a fent említetteket, vagy észtert, például etil-acetátot tartalmazhat és a savkatalizátor általában Lewis-sav, például bór-trifluorid, cink-klorid vagy magnézium-klorid.
A találmány szerinti ciklizálási módszer szerint az (I) képletű vegyületet vagy közvetlenül állítjuk elő (III) képletű vegyület vagy sója, például hidrokloridja és (IV) képletű vegyület reagáltatásával megfelelő körülmények között, mint amilyeneket a (Π) képletű vegyület ciklizálásánál adtunk meg (The Fischer- Indole Synthesis, B. Robinson, 488. oldal - Wiley 1982). Látható, hogy az (A) ciklizálási eljárásnál a (II) képletű vegyület intermedierként keletkezik és in situ reagáltatjuk tovább a kívánt (I) képletű vegyületté.
A (II) képletű vegyületet kívánt esetben intermedierként izolálhatjuk, ha egy (III) általános képletű vegyületet (IV) képletű vegyülettel vízben vagy megfelelő oldószerben, például vizes alkoholban, például metanolban vagy vizes éterben, például dioxánban 10-30 °C hőmérsékleten reagáltatunk. Hogyha a (IV) képletű vegyület acetálját használjuk, szükséges lehet, hogy a reakciót szerves vagy szervetlen sav, például ecetsav vagy sósav jelenlétében hajtsuk végre.
A (III) képletű vegyület előállítását például a 2 124 210A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban találhatjuk meg.
Az alábbi (B) és (C) eljárási módszerek szerint a dimetil-amino-szubsztituenst szokásos módszerrel vezethetjük be a 3-helyzetbe, mégpedig a 3-helyzetű szubsztituens átalakításával, vagy az aminoalkilszubsztituens közvetlen bevezetésével a 3-helyzetbe.
így a (B) eljárás az (I) képletű vegyület előállítására abból áll, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése könnyen helyettesíthető atom vagy csoport vagy védett származékát dimetil-aminnal reagáltatjuk.
Y jelentése helyettesíthető atom vagy csoport, idetartozik a halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom; -OR^ általános képletű csoport, ahol -ORő jelentése például acil-oxi-csoport, amelyet karbonsavból vagy szulfonsavból származtathatunk, például acetoxi-, klóracetoxi-, diklór-acetoxi-, trifluor-acetoxi-, ρ-nitro-benzoil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport.
A helyettesítési reakciót előnyösen inért szerves oldószerben, adott esetben víz jelenlétében végezhetjük, például alkoholokban, így etanolban; ciklusos éterekben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban; aciklusos éterekben, például dietil-éterben; észterekben, például etil-acetátban; amidokban példul Ν,Νdimetil-formamidban; ketonokban, például acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban. Az eljárást -10-+150, előnyösen 20-+100 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Az (V) általános képletű vegyületeket - ahol Y jelentése halogénatom - úgy állíthatjuk elő, hogyha egy (ΠΙ) képletű hidrazint (VI) általános képletű aldehiddel vagy védett származékával - ahol Y jelentése a fenti
- reagáltatunk vizes alkoholban, például metanolban vagy vizes éterben, például dioxánban, amely savat, például ecetsavat vagy sósavat tartalmaz. Vagy előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VII) képletű vegyületet megfelelő halogénezőszerrel, például foszfor-trihalogeniddel, tionil-kloriddal vagy N-bróm-szukcinimiddel és trifenil-foszfinnal reagáltatunk megfelelő oldószerben, például piridinben vagy tetrahidrofuránban. A (VB) képletű vegyületet az (V) általános képletű vegyületek
- ahol Y jelentése -ORö - előállítására is használhatjuk, hogyha a megfelelő aktivált, karbonsavból vagy szulfonsavból, például anhidridből vagy szulfonilkloridból levezetett származékkal acilezzük, ismert módon. A (VII) képletű alkoholt például a megfelelő hidrazon ciklizálásával állíthatjuk elő a 2 150 932A számú nagybritanniai közzétett szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint.
A (I) képletű vegyületet egy másik, (C)-vel jelzett módszerrel is előállíthatjuk, mégpedig úgy, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet - ahol W jelentése a kívánt dimetil-amino-etil-csoporttá redukálható csoport - redukálunk. A kívánt -(CH2F2 és dimetil-csoportokat külön-külön vagy együtt lezajló redukáló lépésekkel képezhetjük ismert módon.
A -(CH2)-2 csoporttá redukálható csoportokhoz tartoznak a megfelelő telítetlen csoportok és a megfelelő egy vagy több karbonilcsoportot tartalmazó csoportok.
A W-csoport önmagában redukálható dimetilamino-etil-csoporttá. Ilyen csoportok például a -(CH2)2N(CH3) CORio általános képletű csoport, ahol Rio jelentése feniloxi-csoport; -COCON(CH3)2 -CH2CON(CH3)2 és -COCH2N(CH3)2 képletű csoport.
W továbbá olyan csoportot is jelenthet, amely dimetilamin jelenlétében redukálás hatására dimetilamino-etil-csoportot képez, például -CH2CN-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására különösen alkalmas módszer a megfelelő amino- vagy metil-amino-származék reduktív metilezése formaldehiddel, megfelelő redukálószer jelenlétében. Magától értetődik, hogy legalább két ekvivalens formaldehidet kell használni, ha a kiindulási anyag primer amin. Kívánt esetben a formaldehidet először kondenzálhatjuk az aminnal és az így képezett intermediert ezt követően redukálhatjuk.
A (VIII) képletű vegyület redukcióját ismert módon hajthatjuk végre, például katalitikus hidrogénezéssel, vagy redukálószer alkalmazásával, melyre példaképpen megemlíthető az alkálifém-bórhidrid vagy -ciano-bór-hidrid. A redukciót rendszerint szerves közegben végezhetjük, ez egy vagy több szerves oldószerből állhat. Megfelelő oldószerek lehetnek az alkoholok, például etanol vagy propanol; ciklusos éterek, például dioxán vagy tetrahidrofurán; aciklusos éterek, például dietil-éter; amidok, például dimetil-formamid; észterek, például etil-acetát és nitrilek, például acetonitril.
A redukálószer és a reakciókörülmények megválasztása a W-csoport természetétől függ.
A redukciós eljárásban olyan (VIII) általános képletű vegyületek esetében, ahol W jelentése
HU 201738 Β
-COCH2N(CH3)2 alkálifém-bórhidridet vagy -cianobórhidridet, például nátrium-bórhidridet vagy -cianobórhidridet használunk és az eljárást alkoholban, például propanolban, etanolban vagy metanolban 10100 ’C-on, előnyösen 50-100 ’C-on hajtjuk végre. Bizonyos esetekben a bórhidrides redukciót kobaltklorid jelenlétében végezzük.
A (VHI) általános képletű, amino-etil- vagy metil-amino-etil-csoportot tartalmazó vegyületek reduktív metilezését formaldehiddel, alkálifém-bórhidrid vagy -cianobórhidrid segítségével is elvégezhetjük. A reakciót vizes vagy vízmentes reakcióközegben rendszerint alkoholban, például propanolban, etanolban vagy metanolban, vagy éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, adott esetben víz jelenlétében hajtjuk végre. Eszerint a módszer szerint a reakciót sav jelenlétében, például ecetsav jelenlétében végezhetjük 0-100 ’C, előnyösen 5-50 ’C közötti hőmérsékleten.
Azon (VIII) általános képletű vegyületek redukcióját, ahol W jelentése például -CH2CON(CH3)2, vagy -COCON(CH3)2 fémhidrid, például lítium-alumínium-hidrid segítségével is végrehajthatjuk. Ez a módszer előnyösen oldószerben, például éterben, például tetrahidrofuránban -10 és +100 ‘C, előnyösen 50-100 ‘C-on alkalmazható.
A (C) eljárás egy különös változata szerint a (VIII) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése CH2CN például katalitikusán redukálhatjuk hidrogénnel katalizátor, például palládium/csontszén vagy ródium/alumíniumoxid katalizátor és dimetilamin jelenlétében. A redukciót megfelelő oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban hajtjuk végre.
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat vagy intermediereket a 2 124 210 számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerinti módszerekkel állíthatjuk elő, vagy pedig az 5-helyzetben lévő szubsztituenst módosítjuk az alább részletezett (D) eljárás szerint.
A (D) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése kilépő csoport vagy atom - vagy sóját metilaminnal reagáltatjuk.
X kilépő atom vagy csoport a (IX) általános képletben jelenthet halogénatomot, például fluor-, klór- vagy brómatomot vagy -ORjj általános képletű csoportot, ahol Rh jelentése szénhidrogéncsoport, például aril, közelebbről fenilcsoport. Az arilcsoport lehet helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel, például halogénatommal vagy nitro-, ciano-, amino-, alkil- például metilcsoporttal, alkoxi-, például metoxicsoporttal, acil- például acetilcsoporttal és alkoxikarbonil-, például etoxikarbonil-csoporttal lehet helyettesítve. A kilépő atom vagy csoport előnyösen fenoxicsoport.
A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében vizes vagy vízmentes reakcióközegben hajthatjuk végre. A reakcióközeg így egy vagy több szerves oldószerből, például éterekből, például dioxánból vagy tetrahidrofuránból, amidokból, például N,N-dimetiIformamidból vagy N-metil-pirrolidonból, alkoholokból, például metanolból vagy etanolból, észterekből, például etilacetátból, nitrilekből például acetonitrilből, halogénezett, szénhidrogénekből, például diklórmetánból, tercier aminokból, például trietilaminból vagy piridinből áll, adott esetben víz jelenlétében.
Kívánt esetben az aminolízist bázis, például alkáli-fémkarbonát vagy hidrogénkarbonát, például nátrium- vagy káliumkarbonát vagy -hidrogénkarbonát, tercier amin, például trietilamin vagy piridin, alkoxid, például nátrium-terc-butoxid, vagy hidrid, például nátriumhidrid jelenlétében végezhetjük.
A reakciót előnyösen -20 és +150 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol X jelentése -OR11, a (X) általános képletű vegyület
- ahol X jelentése a fenti és W jelentése -CH2CN vagy CH2CHO vagy sója vagy védett származéka redukálásával állíthatjuk elő dimetilamin jelenlétében a (C) általános módszerrel.
A (IX) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, például a megfelelő szulfonsavszármazék vagy sója halogénezőszerrel, például foszforhalogeniddel vagy -oxihalogeniddel történő reagáltatásával állíthatjuk elő inért szerves oldószerben, például foszforpentakloridban diklórmetánban. Az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű szulfonsavat például a (IX) általános képletű észter - ahol X jelentése -ORu - sav vagy báziskatalizált hidrolízisével állíthatjuk elő.
A (X) általános képletű vegyületeket és a (IX) általános képletű szulfonsav-származékokat - ahol X jelentése hidroxicsoport - analóg módszerekkel állíthatjuk elő, mint amilyeneket a 145 459 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben és „A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II” VI. fejezet, W. J. Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York irodalmi helyen leírták.
Az (E) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk (XI) általános képletű vegyületből kiindulva is, ha ez utóbbit - ahol Ri2, Rl3 és R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R12, Rl3 és R14 közül legalább az egyik hidrogénatom
- metilezőszer segítségével metilezzük. Az eljárás során alkalmazható metilezőszerekhez tartoznak a metilhalogenidek, például metiljodid, metiltozilát vagy dimetilszulfát. A metilezőszert elegendő mennyiségben kell ahhoz használnunk, hogy a kívánt számú metilcsoportot bevezethessük a molekulába. így például hogyha R12, Rl3 és R14 közül kettő hidrogénatomot jelent, akkor legalább két ekvivalens metilezőszert kell alkalmazni. A reakciót inért szerves oldószerben, például amidban, így dimetilformamidban végezzük éterben, például tetrahidrofuránban vagy aromás szénhidrogénben, például toluolban, előnyösen bázis jelenlétében. A megfelelő bázisokhoz tartoznak például az alkálifémhidridek, például nátrium- vagy káliumhidrid; alkálifémamidok, például nátriumamid; alkálifémkarbonátok, például nátriumkarbonát; vagy alkálifémalkoxidok, például nátrium- vagy káliummetoxid-, -etoxid, vagy terc-butoxid, vagy a tetrabutil-ammónium-fluorid. Ha metilezőszerként metilhalogenidet használunk, akkor a reakciót savmegkötőszer, például propilén vagy etilénoxid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen 0 és 60 ’C, különösen 20-40 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (XI) képletű vegyületet az (A)-(E) módszerek bármelyikével, vagy pedig a 2 124 210A számú 5
HU 201738 Β közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben leírt módon állíthatjuk elő.
A (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk továbbá az (F) eljárás szerint, amely egy (XIV) képletű indolin dehidrogénezéséből áll. A dehidrogénezést ismert módon végezhetjük el katalitikusán vagy megfelelő oxidálószer segítségével.
Ebben az eljárásban oxidálószerként használhatjuk kinonokat, például 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont vagy 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinont és mangándioxidot. A (XIV) képletű indolin katalitikus dehidrogénezését például palládium, platina vagy nikkel katalizátor, például palládium/csontszén finomeloszlású palládium, platinaoxid vagy Raney-níkkel katalizátor segítségével hajthatjuk végre.
Hogyha a dehidrogénezési reakció során oxidálószert használunk, akkor a reakciót vizes vagy vízmentes közegben hajtjuk végre. Alkalmazható oldószerek a szénhidrogének, például benzol vagy xilol, amidok, például N,N-dimetilformamid, éterek például tetrahidrofurán vagy dioxán, alkoholok, például metanol vagy etanol, halogénezett szénhidrogének, például diklórmetán és víz vagy ezek elegye. A reakciót -50-+150 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezhetjük és a katalitikus dehidrogénezés végrehajtható oldószerben vagy anélkül, általában magas hőmérsékleten, például 100-300 ’C között. Alkalmazható oldószerek az inért magas forrású oldószerek, például magas hőfokon forró szénhidrogének, például xilol vagy izopropil-toluol, továbbá magas forTáspontú éterek, például feniléter. A pontos reakciókörülmények az oxidálószer vagy a használt dehidrogénező katalizátor minőségétől függően változnak.
A (XIV) képletű indolint előállíthatjuk például a megfelelő oxindol megfelelő redukálásával, például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával oldószerben, például éterben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban. Az oxindolt egy (XV) képletű vegyületből állíthatjuk elő redukálással, például hidrogénnel, fémkatalizátor, például palládium/csontszén jelenlétében és dekarboxilezéssel, például kinolin jelenlétében és így a megfelelő 3-ciano-metil-oxindolt kapjuk, amelyet majd dimetilamin jelenlétében a (C) eljárás szerinti módon redukálunk. A (XV) képletű vegyületet önmagát ismert módon állíthatjuk elő, például ha egy (XVI) képletű anilint Morállal és hidroxilaminnal reagáltatunk és így oximino-anilidet kapunk, majd ez utóbbit kénsavval kezelve ciklizáljuk és a kapott izatint cianoecetsavval kondenzáljuk bázis, például trietilamin jelenlétében, megfelelő oldószerben, például dioxánban.
Egy további (G) módszer szerint az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogyha a megfelelő (I) általános képletű vegyület védett származékát vagy sóját reagáltatjuk, hogy a védőcsoportot eltávolítsuk.
így az (I) általános képletű vegyület vagy sója előállításakor a szintézis egy korai lépésében szükséges vagy kívánatos lehet az indolnitrogén védése, például aralkil, például benzil-csoporttal.
A védőcsoport ezt követő lehasítását ismert módon hajthatjuk végre, így az aralkil-csoportot például benzilcsoportot katalizátor, például palládium/csontszén vagy nátrium és folyékony ammónia jelenlétében hidrogenolízissel hasíthatjuk le.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sója, például savaddíciós sója formájában izolálhatjuk oly módon, hogy az (I) általános képletű szabad bázist megfelelő savval, például előnyösen ekvivalens mennyiségben vett borostyánkősavval vagy sósavval kezeljük, megfelelő oldószerben, például vizes etanolban.
A következő példákban a gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetjük, melyek hatóanyagként 1:1 3-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid-szukcinátot tartalmaznak. A példákban a hatóanyag tömege a szukcinát tömegét jelenti.
Orális adagolásra alkalmas tabletták
A. Közvetlen sajtolás
1. mg/tabletta 40 g elegyhez hatóanyag 49 15,08 g magnéziumsztearát BP 0,65 0,20 g vízmentes laktóz 81 24,92 g
A hatóanyagot megszitáljuk és összekeverjük a vízmentes laktózzal és magnéziumsztearáttal, a kapott elegyet tablettákká sajtoljuk, Manesty F3 géppel, amely 8 mm-es drazsémag bélyegzővel van ellátva.
2. mg/tabletta 40 g elegyhez hatóanyag 49 14,0 g magnéziumsztearát BP 0,7 0,20 g mikrokristályos cellulóz NF 91 26,0 g
A hatóanyagot megszitáljuk és összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal és magnéziumsztearáttal. A kapott elegyet Manesty F3 tablettázó géppel tablettákká préseljük, a tablettázó gép 8 mm-es drazsémag készítő bélyegzővel van ellátva.
B. Nedves granulálás mg/tabletta
hatóanyag 7,0
laktóz BP 146,5
keményítő BP 30,0
előgélesített kukoricakeményítő 15,0
BP 1,5
magnéziumsztearát BP 1,5
préselési tömeg 200,0
A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, öszszekeverjük a laktózzal, keményítővel és az előgélesített kukoricakeményítővel. Megfelelő térfogatú tisztított vizet adunk hozzá és a porokat granuláljuk. Szárítás után a granulátumot szitáljuk és összekeverjük magnéziumsztearáttal. A granulátumot ezután tablettákká préseljük megfelelő átmérőjű bélyegző segítségével. Más összetételű tablettákat is állíthatunk elő, hogyha a hatóanyag és a laktóz arányát változtatjuk, vagy változtatjuk a préselési tömeget és másfajta bélyegzőt használunk.
A tablettákat megfelelő filmképező anyaggal, például hidroxipropil- metilcellulózzal vonhatjuk be ismert technológiát alkalmazva. A tablettákat cukorral is bevonhatjuk, vagy bélben oldódó bevonattal is elláthatjuk.
HU 201738 Β
Kapszula hatóanyag * keményítő magnéziumsztearát BP töltősúly mg/kapszula
49,00
1500 150,00 1,00
200,00 közvetlenül préselhető keményítőforma.
A hatóanyagot átszitáljuk és összekeverjük a segédanyagokkal. Az elegyet 2. számú kemény zselatin kapszulákba töltjük megfelelő gép segítségével. Más dózisokat is előállíthatunk, hogyha változtatjuk a töltősúlyt és szükség esetén a kapszula méretét.
Szirup
Szacharózmentes változat mg/5 ml dózis 49,00 hatóanyag hidroxipropil-metil-cellulóz USP (viszkozitás 4000 típus) 22,5 puffer, ízesítőanyag színezőanyag kívánság szerint tartósítóanyag édesítőszer tisztított víz BP 5 mg-ig
A hidroxipropil-metilcellulózt forró vízben diszpergáljuk, lehűtjük, majd összekeverjük a hatóanyagot 30 és a többi komponenst tartalmazó vizes oldattal. A kapott oldatot megfelelő térfogatra állítjuk be és keverjük. A szirupot szűréssel tisztítjuk.
Szuszpenzió hatóanyag alumínium-monosztearát édesítőszer ízesítőszer színezék frakcionált kókuszdió-olaj mg/5 ml dózis 49,00 75,00 kívánság szerint 40
5,00 ml-ig
Az alumínium-monosztearátot kb. 90% frakcionált kókuszdióolajban diszpergáljuk. A kapott szuszpenziót 45 115 °C-ra melegítjük, közben keverjük, majd lehűtjük.
Az édesítőszert, ízesítő- és színezőszert hozzáadjuk és a hatóanyagot megfelelően diszpergáljuk. A szuszpenziót megfelelő térfogatra töltjük fel a maradék frakcionált kókuszdió-olajjal és összekeverjük. 50
Szub-linguális tabletta mg/tabletta
hatóanyag 49,00
préselhető cukor NF 50,5
magnéziumsztearát BP 0,5
sajtolási tömeg 100,0
A hatóanyagot megfelelő szitán átszitáljuk, öszszekeverjük a segédanyagokkal és megfelelő bélyeg- 60 zők alkalmazásával préseljük. Más összetételű tablettákat is előállíthatunk, hogyha a hatóanyag és a segédanyag arányát, vagy a préselési tömeget, vagy a bélyegzőket változtatjuk.
A rektális adagolásra alkalmas kúp hatóanyag 49,0 mg * Witepsol H15 1,0 g-ig ♦megfelelő fokú Adeps Solidus Ph. Eur.
A hatóanyag olvasztott Witepsollal készített szuszpenzióját készítjük el és megfelelő gép segítségével 1 g méretű kúp-formákba töltjük.
Intravénás adagolásra alkalmas injekció mg/ml hatóanyag 0,896 nátriumklorid intravénás infúzió, BP, 0,9% súly/térf.% 1 ml-ig
Sarzs méret 2500 ml
A hatóanyagot feloldjuk a nátriumkloridos intravénás infúzió egy részében, az oldatot a nátriumkloridos intravénás infúzióval feltöltjük a kívánt térfogatra és az oldatot alaposan keverjük. Az oldatot tiszta 1. típusú 10 ml-es üvegampullákba töltjük és az üveg forrasztásával nitrogén alatt lezárjuk. Az ampullákat 121 °C-on legalább 15 percig autoklávban sterilizáljuk.
Inhalálás céljára
Inhaláló töltetek mg/töltet hatóanyag (mikronizált) 0,56 laktóz BP 25,00
A hatóanyagot egy fluidenergiamalomban mikrolizáljuk finom részecske nagyságúra, majd összekeverjük a normális tablettázó fokozatú laktózzal egy nagy energiájú keverőben. A porkeveréket 3-számú keményzselatin-kapszulákba töltjük megfelelő kapszulázógép segítségével. A töltetek tartalmát porinhaláló, például Glaxo Rotahaler segítségével adagoljuk.
Mért dózisú nyomás alatti aeroszol Szuszpenzió Aeroszol mg/mért dózis per flakon hatóanyag (mikronizált) olajsav BP triklór-fluormetán BP diklór-difluormetán BP
0,280 73,92 mg
0,020 5,28 mg
23,64 5,67 g
61,25 14,70 g.
A hatóanyagot fluidenergiamalomban finom részecskenagyságúra mikronizáljuk, az olajsavat öszszekeverjük 10—15 °C-on triklórmetánnal és a mikronizált gyógyszert egy erős nyírású keverővei keverjük oldattá. A szuszpenzióval alumínium aeroszol flakonokba mérjük, megfelelő mérőszelepeket használunk és a kapott 85 mg szuszpenziót flakonokba töltjük és a diklór-difluormetánt nyomás alatt szelepeken keresztül a flakonokba töltjük.
Nazális spray tömeg/térf% hatóanyag tartósítószer nátriumklorid BP tisztított víz BP Egyszeri adag súlya
7,0 kívánság szerint 100-ig
100 mg (7 mg hatóanyagnak felel meg)
HU 201738 Β
A hatóanyagot, tartósítószert és a nátriumkloridot feloldjuk a víz egy részében, az oldatot vízzel feltöltjük a térfogatra és az oldatot alaposan keverjük.
A pH-t sav vagy lúg segítségével beállíthatjuk az optimális stabilitásra és/vagy a hatóanyag oldódásának 5 megkönnyítésére. Megfelelő puffer sókat is alkalmazhatunk.
A teszteket a 2124210A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott vegyületek körébe tartozó (A) képletű vegyülettel végeztük - ahol Alk - 10 (CH2)n.
Vegyületek
Rt R2 n
(I) H ch3 2
(A) H ch3 2
R-4 R-5
CHí CH3 (találmány szerint előállított)
Η H (összehasonlító)
Nyaki verőér összehúzódása kutyán
A nyaki verőérellenállás maximális növekedésének 20 50%-át előidéző CD50 kumulatív dózist úgy határoztuk meg, hogy intravénásán 15 percenként 1 pg/kg dózissal kezdve egyre nagyobb dózisokkal (300 pg/kg kumulatív dózisig) kezeltünk érzéstelenített vadászkutyákat. A kumulatív dózisnál kaptuk a nyaki ve- 25 rőérellenállás maximális növekedését. A nyaki véráramlást elektromágneses áramlásmérővel mértük, és regisztráltuk minden dózisnál a nyaki verőérellenállás maximális növekedését. Az ér ellenállását Saxena [Eur. J. Pharmac. (1974), 27, 99-105] szerint szá- 30 mítottuk ki.
A hatékonyság meghatározása intraduodenális adagolás alapján.
A vegyületet 5 érzéstelenített vadászkutyának adagoltuk intraduodenálisan lOxCDso egyszeri dózisnak 35 megfelelő adagban (a fenti leírt intravénás adagolással) és a nyaki véráramlást elektromágneses áramlás csővel mértük.
Vegyület In Vivő hatás Intraduodenális adagolást kumlált i.v. dózis követően a nyaki mellyel a nyaki verőér ellenállásának verőér maximális ellenállása 50%-kal növekedése növelhető (CD50)
Pg/kg %
(I) 35,8 >78 345 63 >80 134
(A) 23,0 125 72 63 22 >39 34 33
A további vizsgálat a nyaki verőérellenállás
feltétele: max. növekedése
CD50 <50 pg/kg >50 összefüggően
Az (I) képletű vegyület világosan előnyösebb az ismert vegyülethez képest a gyomor-béltraktusból történő hatásos és folyamatos felszívódást tekintve. Az „A” vegyülettől eltérően a találmány szerinti vegyület a mutagenicitás vizsgálatokban nem mutat kedvezőtlen hatásokat.
Nyaki verőérellenállásra gyakorolt időbeli hatás összevetése érzéstelenített kutyákon intraduodenálisan adagolt (I) és (A) vegyületek esetén. Az eredményeket az alábbi táblázatban és az „A” ábrán mutatjuk be.
Táblázat
Teszt vegyület 15 intraduodenális adagolását követő idő (perc)
A nyaki verőérellenállás %-os növekedése (átlagértékek ± állandó közepes hiba n kutyából) (I) vegyület (A) vegyület (n-4) (n=6)
15 26 ±7 32 ±8
30 50 ±8 40 ±9
45 64 ±12 38 ±10
60 71 ±13 37 ±10
75 80 ±16 36 ±10
90 79 ±17 37 ±13
105 87 ±25 31 ±12
120 104 ±36 30 ±12
135 105 ±38 36 ±12
150 105 ±41 36 ±13
165 117 ±57 37 .±18
180 126 ±52 33 ±16
A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. A hyfloszűrési segédanyag. A kromatografálást a szokott módon szilikagélen (Merck Kieselgel 60, Art, 7734) vagy gyors kromatografálással (W. C. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org.
Chem., 2923, 43, 1978) szilíciumdioxidon (Merck 9385) és a vékonyrétegkromatografálást szilíciumdioxidon (Macherly-Nagel, Polygram) végeztük, ha más ként nem adjuk meg. A következő rövidítéseket használjuk a kromatográfiánál és a vékonyrétegkromatog45 ráfiénál használt eluálószerre;
(A) etil-acetát-izopropanol-víz-0,88 fajsúlyú ammónia-oldat 25:15:8:1 (B) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 100:8:1 (C) éter (D) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 20:8:1 (E) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 200:8:1 (F) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 50:8:1 (G) etanol-etil-acetát-0,88 fajsúlyú ammónia-oldatvíz 25:15:2:2 (H) izopropanol-kloroform-víz-0,88 fajsúlyú am60 mónia-oldat 25:15:2:2 (I) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 89:10:1 (J) metilén-klorid-metanol 97:3 (K) etil-acetát-hexán 60:40 (L) metilén-klorid-metanol 95:5
HU 201738 Β (M) éter-hexán 4:1 (Ν) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 25:8:1 (O) ecetsav-etil-acetát 1:99 (P) metilén-klorid-etanol-0,88 fajsúlyú ammóniaoldat 150:8:1
Az intermediereket tisztaság szempontjából vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáltuk és ultraibolyafényt használtunk a kimutatásra, valamint spray-reagenseket, például káliumpermanganát oldatot. Ezenkívül az indol-intermediereket cérium-szulfát (CeIV) vizes oldatának permetezésével és a triptaminokat jódplatinasav (IPA) vagy cériumszulfát oldat permetezésével mutattuk ki. A proton('H) mágneses rezonancia, azaz NMR-spektrumokat vagy 90 MHz mellett kaptuk Variant EM390 műszerrel vagy 250 MHz-nél Bruker AM vagy WM 250 műszerrel, s - szingulett, d - dublett, t - triplett, q - kvartett és m - multiplett.
A kiindulási anyagok előállítása 1.
(i) N-Metil-4-(2-[2-(feniltio)-etilidén]-hidrazino}fenil -metánszulfonamid
6,05 g (feniltio)-acetaldehid 180 ml abszolút etanollal készített oldatát 10 perc alatt hozzáadjuk 10 g 4-hidrazino-N-metil-fenil-metánszulfonamid-hidroklorid 180 ml vízzel készített oldatához hűtés közben. Az aldehid adagolásának befejezése után az elegyet 5 °C-on keverjük 14 óra hosszat. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 200 ml vízzel és 200 ml hexánnal mossuk, vákuumban szárítjuk és 10,95 g cím szerinti terméket kapunk, amely 110-112 ’C-on olvad.
Vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,5 ((B) káliumpermanganát).
(ii) N-Metil-3-(feniltio)-lH-indol-5-metánszulfonamid g (i) lépés szerinti termék 300 ml abszolút etanollal készített oldatát kb. 30 percig telítjük sósavgázzal, miközben jeges vizes fürdőn hűtjük és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és gyorsan lü-omatografáljuk (E); így egy habot kapunk, amely éterrel történő eldörzsölés után megszilárdul és amorf port képez. (2,17 g). Egy mintát hexán és diklórmetán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk, amely 133-134 °C-on olvad. Vékonyrétegkromatográfia Rf - 0,5 ((B) káliumpermanganát).
(iii) N-MetiI-lH-indol-5-metánszulfonamid
460 mg (ii) lépés szerinti termék 50 ml vízmentes etanollal készített oldatához 4,6 g Raney-nikkelt adunk, (amely 50%-os vizes szuszpenzió és amelyet 60 ml ionmentes vízzel mostunk semlegesre) és a reakcióelegyet összesen 16 óra hosszat nitrogén atmoszférában melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük szobahőmérsékletre, a felülúszót eltávolítjuk és a Raney-nikkelt 2x50 ml etanollal extraháljuk 15 percig nitrogén atmoszférában enyhe reflux alatt. Az egyesített extraktumokat homok-celit szűrőn keresztül leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorsan kromatografáljuk (E) és 187 mg olajat kapunk, amely éter és hexán elegyéből kristályosítva 90 mg cím szerinti terméket ad, op.: 127-129 ’C, vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,5 ((B) káliumpermanganát).
2.
5- {[(Metilamino)-szulfonil]-metil}-1 H-indol-3-ecetsav
1,0 g 3-(cianometil)-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamidot keverés közben nitrogén áramban visszafolyató hűtő alatt melegítünk 4,5 g káliumhidroxiddal, 15 ml vízben és 25 ml etanolban 16 óra hosszat. Az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a vizes maradékot 20 ml vízzel hígítjuk, majd 2x30 ml etilacetáttal mossuk. A vizes rétegeket 50 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk és 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az utóbbi szerves rétegeket telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepárolva 1,25 g olajat kapunk. Vízmentes éterrel eldörzsölve a cím szerinti terméket kapjuk 0,767 g szilárd anyag formájában. Op.: 126-133 ’C, vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,7 ((O) CelV).
3.
3-[2-(Dímetilamino)-etiI]-2,3-dihidro-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid
0,5 g 3-[2-(dimetilamino)-etil]-N-metil-lH-indol-5metán-szulfonamid 15 ml trifluorecetsavval készített szuszpenziójához -10 ’C-on 45 ml 1 mólos borántetrahidrofurán-komplexet adunk és a hőmérsékletet 2 ’C alatt tartjuk. A kapott szuszpenziót 0 ’C-on 5 percig keverjük, 50 ml telített káliumkarbonát oldatra öntjük, és 2x20 ml etanollal extraháljuk. Az etanolos extraktumot bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (A) és a cím szerinti terméket 80 mg olaj formájában kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,53 (CN) IPA, CeIV).
Az alábbi példák a 3-[2-(dimetilamino)-etil-N-metil-lH-indol-5-metánszulfonamid és sói előállítását szemléltetik.
7. példa
Borostyánkósavval képezett 2:1 arányú vegyület (hemiszukcinát)
16,5 g N-metil-3-cianometil-lH-indol-5-metánszulfonamid 200 ml 15 tömeg/tömeg%-os metanolos dimetilaminnal és 300 ml 33 tömeg/tömeg%-os etanolos dimetilaminnal készített oldatát szobahőmérsékleten hidrogénezzük 16 g 10%-os előre redukált palládiumoxid/csontszén katalizátoron 100 ml etanolban 24 óra hosszat. A szuszpenziót hyflon keresztül leszűrjük és vákuumban bepárolva 16 g szilárd anyagot kapunk, melyet 500 ml dietiléterrel eldörzsölünk. A kapott 13,5 g szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és 200 ml forró vízmentes etanolban feloldjuk és leszűrjük A forró szűrlethez 2,7 g borostyánkősav 50 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az így keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük és így 12,2 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 158-159 ’C. Vékonyrétegkromatográfia: RVf - 0,5 ((D)IPA)
Analízis a (Ci4H2iN3O2S)2-C4H6O4 összegképlet alapján számított: C% 54,2; H% 6,8; N% 11,9; talált: C% 54,0; H% 6,7; N% 11,7.
’H NMRÖ (DMSO-dő) 2,37 (2H, s, CH2CO2H),
2,40 [6H, s, N(CÜ3)2], 2,58 (3H, s, NHCÜ3), 2,7-3,0 (4H, m, CÜ2CH2N), 4,38 (2H, s, CÜ2SO2), 6,85 (1H, brs, NHCH3) és aromás jelek 7,11-nél (1H, brd), 7,22 (1H, brs), 7,36 (1H, d), 7,55 (1H, brs) és 10,94 (1H, brs).
HU 201738 Β
2. példa
Borostyánkősavval képezett 1:1 arányú vegyület g N-metil-3-(2-aminoetil)-lH-indol-5-metánszulfonamid és 0,564 g nátriumcianobórhidrid 37,5 ml metanollal és 2,246 g ecetsavval készített oldatát kb.
°C-on 1,25 ml 36 tömeg/térfogat%-os vizes formaldehid 8,85 ml metanollal készített oldatával kezeljük. A kapott oldatot 22 °C-on 2 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 6,5 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot és 0,1 g nátriumbórhidridet. 7 ml 2 n sósavat adunk az elegyhez, melyből ezután a metanolt lepároljuk és 25 ml vízzel hígítjuk. Szilárd káliumkarbonáttal pH - 7 értékig semlegesítjük az oldatot, majd etilacetáttal mossuk, és az etilacetátos extraktumokat vízzel mossuk. A vizes réteget és a mosófolyadékokat összeöntjük és káliumkarbonáttal telítjük majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva 1,8 g szilárd maradékot kapunk. 1,67 g maradékot 16,7 ml izopropanolból átkristályosítva 1,307 g kristályos bázis keletkezik, ebből 1,297 g-ot feloldunk 13 ml IMS-ben és 0,518 g borostyánkősav ml IMS-sel készített forró oldatával kezeljük. A kapott oldatot lehűtjük és a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk és így 1,737 g cím szerinti terméket kapunk, amely 165-166 °C-on olvad. Az NMR-spektrum és a vékonyrétegkromatográfiás Rférték [Rf - 0,5 ((G)IPA)] az 1. példa szerinti terméknek megfelelő.
3. példa
N-metil-{3-[2-(dimetilamino)-etil]-1 H-indol-5 }-metánszulfonamid (bázis)
7,1 g nátriumbórhidrid 100 ml vízzel készített oldatát és 50 ml 36 tömeg/térfogat%-os formaiin 50 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 10 g N-metil{3-(2-aminoetil)-lH-5 }-metánszulfonamid 200 ml metanollal készített oldatához 3/4 óra alatt 15-21 ’C-on. Az elegyhez 75 ml 2 n sósavat adunk és 150 ml-re pároljuk be vákuumban. Hozzáadunk még 50 ml 2 n sósavat, majd az elegyet 60 g káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és 2x150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10,7 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, amely 169-171 ’C-on olvad. A vékonyrétegkromatográfiás Rf-érték [0,5 ((G),UV)] és az NMR-spektrum az 1. példa szerinti termékével megegyezik.
4. példa (i) N,N-Dimetil-{5-[2-[2-(metilamino)-szulfonil]metil-a-oxo-lH-indol-3 }-acetamid
0,112 ml oxalilkloridot hozzáadunk 270 mg Nmetil-lH-indol-5-metánszulfonamid, amely kb. 40 tömeg/tömeg%-os ftálimiddel szennyezett, vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén alatt, és a keverést szobahőmérsékleten 1 és 3/4 óra hosszat folytatjuk. Dimetilamin gázt buborékoltatunk 15 percig a reakcióelegyen keresztül és a keverést szobahőmérsékleten 4-15 percig folytatjuk. Az elegyet 50 ml 2 n sósavba öntjük és 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva 222 mg habot kapunk. Gyors kromatografálással tisztítva (J) a habot, a cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kap10 juk. Termelés 126 mg. Op.: 157-159 ’C, vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,15 (LUV).
(ii) N-Metil-{3-[2-(dimetilamino)-etil]-lH-indol5}- metánszulfonamid mg (i) szerinti terméket visszafolyató hűtő alatt melegítünk 90 mg lítium-alumínium-hidriddel és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal keverés közben nitrogén áramban 4 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd óvatosan nitrogén áramban 0,9 ml vizet, azt követőleg 0,18 ml 2 n vizes nátriumhidroxidot és 0,18 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük, a szúrletet bepárolva 53 mg olajat kapunk, amely NMR-spektrum és a vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján az 1. példa szerinti termékkel azonos.
5. példa (i) N-Metil-{3-[Klóracetil)-lH-indol-5 }-metánszulfonamid
800 mg N,N-dietil-klóracetamidhoz 0 ’C-on 250 μΐ foszforoxikloridot adunk 30 másodperc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. 300 mg, 1. intermedier előállítási példa szerinti terméket 0 ’C-on hozzáadunk és az elegyet 65 °C-ra melegítjük, ennek hatására feloldódik. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten, majd kb. 5 g jégre és 5 ml kloroformra öntjük és 1 óra hosszat intenzíven keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel és 100 ml hexánnal mossuk, vákuumban szárítjuk és 192 mg cím szerinti terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,42 ((B), káliumpermanganát) •H-NMR δ (DMSO-dő), 2,58 (3H, d, NHCHt). 4,45 (2H, s, CH2SO2) 4,92 (2H, s, CH2CI), 6,88 (ÍH, q, NH) és aromás jelek 7,29-nél (IH, dd), 7,54 (IH, d), 8,23 (IH, brs), 8,50 (IH, d) és 12,30 (IH, brs, indol NH).
(ii) N-Metil-{3-[(dimetilamino)-acetil]-lH-indol5 }-metánszulfonamid
160 mg (i) pont szerinti tennék 30 ml 33 tömeg/térfogat%-os etanol dimetilaminnal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd vákuumban az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kromatografálva (B) 55 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 230 ’C (bomlik). Vékonyrétegkromatográfia Rf - 0,14 ((B) IPA).
(iii) N-Metil-{3-[2-(dimetilamino)-etil]-lH-indol5 }-metánszulfonamid
46,5 mg (ii) pont szerinti termék 5 ml 1-propanollal készített szuszpenziójához 62 mg nátriumbórhidridet adagolunk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd további 60 mg bórhidridet adunk hozzá. 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 10 ml 2 n sósavval elegyítjük. A vizes oldatot 5 ml etilacetáttal mossuk, majd telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük és 3x15 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatografálva (F) a cím szerinti terméket 2 mg gumiszerű anyag formájában kapjuk, mely a vé-101
HU 201738 Β konyrétegkromatográfiás analízis [Rf - 0,34 ((F), káliumpermanganát)] és az NMR-színképe alapján az 1. példa szerinti terméknek felel meg.
6. példa (i) N,N-Dimetil-{5-[(metilamino)-szulfonil]-metil1 H-indol-3 -il }-acetamid
0,3 g 2. intermedier előállítási példa szerinti tennék 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,24 g 1,1’karbonil-diimidazolt adunk és az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 20 ml tetrahidrofuránnal kezeljük, dimetilaminnal telítjük, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat hagyjuk állni. A kapott szuszpenziót 1 ml (d - 0,88) koncentrált ammóniumhidroxiddal kezeljük, az oldószert lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (B). 0,18 g amorf szilárd, cím szerinti terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: Rf » 0,4 ((B) CeIV) ’H NMR δ (DMSO-dő), 2,56 (3H, d NHMfe). 2,84 et 3,04 (6H, s+s, CONMs2), 3,74 (2H, s, CIÜCO), 4,33 (2H, s, CH2SO2), 6,81 (IH, q, IfflMe) és aromás jelek 7,11-nél (IH, dd), 7,23 (IH, d), 7,35 (IH, d) 7,57 (IH, brs) és 11,00 (IH, brs, indol NH).
(ii) N-Metil-{3-[2-(Dimeti!amino)-etil]-l H-indol5 }-metánszulfonamid
0,2 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0,17 g (i) pont szerinti terméket adunk, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 16 óra hosszat. A lítium-alumínium-hidrid feleslegét 2 ml vízzel elbontjuk, a reakcióelegyet 10 ml telített káliumkarbonát és 10 ml etanol között megosztjuk és az etanolos fázist szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (F) és így 0,12 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában, amely az NMR és a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint az 1. példa szerinti termékkel azonos.
7. példa (i) N-Metil-N-{2-[5-[[(metiIamino)-szulfonil]metil]-lH-indol-3-il]-etil}-fenilmetil-karbamát
0,55 g N-metil-(3-[(2-metilamino)-etil]-lH-indol5 }-metánszuIfonamid 15 ml 2 n nátriumkarbonáttal és 10 ml tetrahidrofuránnal készített, jeges fürdőn hűtött oldatához 0,3 ml klórhangyasavbenzilésztert adunk és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük. Ezután jégre öntjük és 3x30 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (C) és a cím szerinti terméket 0,58 g hab formájában kapjuk. Vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,3 ((C) CeIV, káliumpermanganát).
Ή NMR δ (DMSO-de 33OK-nál), 2,58 (3H, s, NHMe), 2,93 (3H, s, N-Me). 2,98 (2H, m, NCH2CH2), 3,60 (2H, m, MCH2CH2) 4,35 (2H, s, CH2SO2), 5,12 (2H, s, CH?(Ph). 6,59 (IH, brs, NHCHi) és aromás jelek 7,1-7,2-nél (2H, m), 7,3-7,5 (6H, m) 7,58 (IH, brs) és 10,80 (IH, brs, indol NH).
(ii) N-Metil- {3-[2-(dimetilamino)-etil]-1 H-indol5 }-metánszulfonamid
0,2 g (i) pont szerinti tennék és 0,3 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat és lehűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét 5 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A kapott szuszpenziót szilárd káliumkarbonáttal telítjük és kétszer 30 ml etanollal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. (F). 67 mg olajat kapunk, amely az NMR és vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint [(D), Rf - 0,5] azonos az 1. példa szerinti termékkel.
8. példa
Borostyánkősavval képezett vegyület (2:1) (i) N-Metil-4- (2-[4-(dimetilamino)-butilidén]-hidrazino }-fenil-metánszulfonamid
8,32 g 4,4-dimetoxi-N,N-dimetilbután-amint hozzáadunk 10 g N-metil-4-hidrazino-feniI-metánszulfonamid-hidroklorid 25 ml vízzel és 5 ml 2 n sósavval képezett kevert szuszpenziójához. További 15 ml 2 n sósavat adunk az oldathoz, így a pH 1,5-2 lesz. Az oldatot szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. 150 ml kloroformot, majd 25 ml-es adagokban 150 ml 2 n nátriumkaibonát oldatot adunk hozzá. A fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist 150 ml kloroformmal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és így 12,4 g cím szerinti terméket kapunk hab formájában. Vékonyrétegkromatográfia: alumíniumoxid (E), Rf - 0,45, (ii) N-Metil-3-[2-(dimetilamino)-etil]-lH-indol-5metánszulfonamid borostyánkősavval képezett vegyület (2:1) g polifoszfát-észter és 4 g (i) pont szerinti termék 80 ml kloroformmal készített elegyét szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet 2x100 ml vízzel extraháljuk és a vizes extraktumokat 50 ml kloroformmal mossuk, majd szilárd káliumkarbonáttal pH 11-re lúgosítjuk és 3x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva 2,5 g habot kapunk, melyet kromatografálunk (F) és így a triptamin származékot 1,13 g olaj formájában kapjuk, amely állás hatására lassan kristályosodik. 0,22 g borostyánkősavat 4 ml forró metanolban 1,1 g triptamin-származék 21 ml vízmentes etanollal képezett forró oldatához adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt keverés közben melegítjük és így oldatot kapunk. Az oldatot keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és a kapott szuszpenziót jégfürdőn tovább hűtjük 2 óra hosszat. A szilárd anyagot kiszűrjük, 25 ml etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,83 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 125-155 °C és az NMRspektrum és a vékonyiétegkromatográfiás analízis [(D), Rf - 0,5 (IPA)] szerint a termék az 1. példa termékével azonos.
9. példa (i) N-Metil-[3-(2-hidroxietil)-lH-indol-5]-metánszulfonamid
0,5 g 2. intermedier előállítási példa szerinti termék és 1 g lítium-alumínium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. A hidrid feleslegét 2 ml vízzel elbontjuk és a kapott szuszpenziót 10 ml telített káliumkarbonát oldat és 10 ml etanol között meg11
-111
HU 201738 Β osztjuk. A szerves réteget szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (B). A cím szerinti terméket 0,2 g szilárd anyag formájában kapjuk, vékonyrétegkromatográfia Rf - 0,2 ((P) káliumpermanganát, Ce,v) >H NMR δ (DMSO-dó), 2,56 (3H, d, NHMő), 2,87 (2H, m, CtbCIbOH), 3,67 (2H, m, CH2CÜ2OH), 4,37 (2H, s, CH2SO2), 6,81 (1H, m, NHMe) és aromás jelek 7,09 és 10,90 között (ii) N-Metil-(3-[2-(dimetilamino)-etil]-lH-indol5 }-metánszulfonamid mg (i) pont szerinti termék 2 ml jég-só fürdőn hűtött piridinnel készített hideg oldatához 1 ml tionilklorid 3 ml jég-só fürdőn hűtött piridinnel készített hideg oldatát adjuk és a kapott oldatot fél óra hosszat keverjük, ezalatt a hőmérséklet +10 ’C-ra emelkedik. Ezután jégre öntjük, koncentrált sósavval megsavanyítjuk és háromszor 20 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után 30 mg N-metil-[3-(2- klóretil)-lHindol-5]-metánszulfonamidot kapunk 30 mg olaj formájában, ezt feloldjuk 5 ml 33 tömeg/térfogat%-os etanolos dimetilaminban és 4 óra hosszat 100 ’C-on melegítjük keményfalú üvegfiolában. Az oldószer lepárlása után olajat kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan [(F), Rf - 0,35] vizsgálva az 1. példa szerinti terméket tartalmazza. Egy másik kísérletben kromatografálás után (B) N-metil-[3-(2-klóretil)-lH-indol-5]metánszulfonamidot kapunk tisztán, olaj formájában.
*H NMR 8 (DMSO-dó), 2,60 (3H, d, NHMe). 3,20 (2H, m CtHCtoCl), 3,90 (2H, m, CH2CH2CI), 4,40 (2H, s, CÜ2SO2), 6,87 (1H, brs, NHMe) és aromás jelek 7,15 és 11,08 között.
10. példa
Metilamint buborékoltatunk 0,223 g fenil-{3-[2(dimetilamino)-etil]-lH-indol-5 }-metánszulfonát vízmentes piridinnel készített oldatán keresztül. Az oldatot ezután 120 ’C-on autóklávban melegítjük (olajfürdő hőmérséklet) 16 óra hosszat. A piridint rotációs bepárlással eltávolítjuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot kromatografálással tisztítjuk (F). A megfelelő frakciók bepárlásával részben kristályos (0,11 g) gumiszerű anyagot kapunk, amely kapargatás hatására megszilárdul és így 0,1 g por keletkezik, op.: 169— 172 ’C. Az NMR és a vékonyrétegkromatográfiás analízis [(F), Rf = 0,4 (IPA)] szerint a termék az 1. példa szerinti termékkel azonos.
11. példa (3-[2-Dimetilamino)-etil]-1 H-indol-5 }- metánszulfonsav 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát tetra(n-butil)ammónium-fluoriddal kezeljük (1 mólos tetrahidrofurános oldat, 0,16 ml) és szobahőmérsékleten 25 percig keverjük. Hozzáadunk 0,01234 ml propilénoxidot, 0,005 ml metiljodidot és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. 3 óra múlva a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat [(N), Rf - 0,7] az 1. példa szerinti termék jelenlétét mutatja.
72. példa
0,3 g N-metil-3-[2-(metilamino)-etil]-lH-indol-5metán-szulfonamid 10 ml etanollal készített, jégfürdőn hűtött oldatához 0,07 ml metiljodidot adunk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten egész éjjel kever12 jük. Ezután pH - 1-re savanyítjuk híg sósav hozzáadásával, 25 ml etilacetáttal extraháljuk és a savas fázist 20 ml telített káliumkarbonát és 20 ml etanol között megosztjuk. Az etanolos fázist bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (F) és 30 mg olajat kapunk, amely NMR és vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint [(D), Rf - 0,5] az 1. példa szerinti termékkel azonos.
13. példa
0,16 ml jódmetánt adunk 0,2 g N-metil-[3-(2-aminoetil)-lH-indol-5]-metánszulfonamid és 0,14 g nátriumhidrogénkarbonát 10 ml metanollal készített, kevert elegyéhez. Az elegyet 22 ’C-on 2 óra hosszat keverjük, majd 16 óra hosszat visszafolyátó hűtő alatt melegítjük. 0,5 ml jódmetánt adunk még hozza és az elegyet visszafolyató hűtő alatt még két óra hosszat keverjük. Leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, Ν,Ν,Ν- trimetil-{5[(metilamino)-szulfonil]-metil-1 H-indol-3 }-eti 1- aminium-jodidot tartalmazó olajat kapunk. 20 ml 50%-os vizes etanolamint adunk hozzá és az elegyet viszszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat melegítjük. A vizet ledesztilláljuk és a kapott oldatot 100 ’C-on 1 óra hosszat melegítjük. 25 ml vizet, 25 ml etilacetátot és 10 g vízmentes káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet rázzuk és hagyjuk elkülönülni és így három réteg alakul ki. A legfelső etilacetátos fázist elkülönítjük, 5 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 0,1 g gumiszerű, cím szerinti terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiásan [(D), Rf - 0,75 (IPA)] az 1. példa szerinti termékkel azonos.
14. példa mg 3. intermedier előállítási példa szerinti termék 20 ml dioxánnal készített oldatához 35 mg 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Lehűtjük, 20 ml telített káliumkarbonát és 20 ml etanol között megosztjuk és a szerves fázist bepárolva 10 mg olajat kapunk, amely a vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint [(F), Rf - 0,31] az
1. példa szerinti terméket tartalmazza.
75. példa (i) N-MetiI-[3-(cianometiI)-l-(fenilmetil)-lH-indol5]-metánszuIfonamid
0,4 g N-metil-[3-(cianometil)-lH-indol-5]-metánszulfonamidot feloldunk 10 ml kétszerdesztillált dimetilformamidban és 0,132 g nátriumhidriddel kezeljük, amely 80%-os olajos diszperzió. Fél óra múlva a kevert szuszpenziót -30 ’C-ra hűtjük és 0,199 g desztillált benzilkloriddal kezelük. Az elegyet hagyjuk felmelegedni 10 ’C-ra, egy óra hosszat keverjük, majd 10 g jégre öntjük. A szuszpenziót leszűrjük és a szilárd anyagot elkülönítjük, 20 ml vízzel és 30 ml ciklohexánnal mossuk. A szilárd anyagot kromatográfiásan tisztítjuk (M) és a megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, így 20 ml anyagot kapunk, amelyből kikristályosodik a szilárd anyag, ezt elkülönítjük és szárítás után 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 133-135 ’C, vékonyrétegkromatográfia: Rf - 0,4 ((M), KMnO4).
-121
HU 201738 Β (ii) N-Metil-(3-[2-(dimetilamino)-etil]-l-(fenilmetil)-1 H-indol-5 }-metánszulfonamid
100 mg (i) pont szerinti termék 3 ml 33 tömeg/tömeg%-os etanolos dimetilaminnal készített oldatát előre redukált 100 mg 10%-os palládiumoxid/csontszén katalizátoron hidrogénezzük 10 ml etanolban 4 óra hosszat 21 ’C-on. A katalizátort hyflon leszűrjük és az oldószert vákuumban bepárolva 100 mg gumiszerű terméket kapunk, amelyet kromatografálással tisztítunk (B), 0,85 mg cím szerinti terméket kapunk hab formájában. Vékony-rétegkromatográfia: (B), Rf - 0,3 (iii) N-Metil-(3-[2-dimetilamino)-etil]-lH-indol-5]metánszulfonamid
Kb. 15 mg nátrium, 3 ml folyékony ammóniával készített kevert oldatához, amelyet -60 ’C-ra lehűtöttünk, 75 mg (ii) pont szerinti terméket adunk cseppenként 1 ml tetrahidrofuránban. 5 perc múlva 0,5 ml metanolt és 0,2 g ammóniumkloridot adunk hozzá és az ammóniát 40 ’C-on lepároljuk. Az elegyet vákuumban bepárolva 0,8 g szilárd anyagot kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (F) és a cím szerinti terméket 20 mg mennyiségben por alakjában kapjuk. Op.: 160-165 ’C, a termék az NMR és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (Rf-0,4) az 1. példa szerinti termékkel azonos.
16. példa
Fumársavval képezett vegyület (2:1)
590,8 mg, 3. példa szerinti tennék 7 ml IMS-ben (etanolban) készített forró oldatot egy részletben 128 mg fumársav 8 ml IMS- sel készített forró oldatával kezeljük és az elegyet 25 ’C-ra hűtjük. A kapott szuszpenziót jeges hűtés közben 30 percig keverjük és leszűrjük. A szüredéket 2 ml IMS-sel mossuk és vákuumban szárítjuk. 619 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 204,5-206 ’C-on olvad.
Elemanalízis a (Ci4H2iN3O2S)2.C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% 54,4; H% 6,6; N% 11,9; talált: C% 54,1; H% 6,7; N% 11,7.
17. példa
Benzoesavval képezett vegyület
590,8 mg, 3. példa szerinti tennék 7 ml IMS-sel készített forró oldatát egy részletben kezeljük 244 mg benzoesav 2 ml IMS-sel készített forró oldatával. Az oldatot hagyjuk lehűlni 25 ’C-ra, a kapott szuszpenziót jeges hűtés közben 20 percig keverjük és leszűrjük. A szüredéket 0,5 ml IMS-sel mossuk és vákuumban szárítjuk. 653 mg cim szerinti terméket kapunk, op.: 173-175 ’C.
Elemanalízis a C14H21N3O2S.C7H6O2 képlet alapján számított: C% 60,4; H% 6,5; N% 10,1; talált: C% 60,3; H% 6,6; N% 9,9.
18. példa
Metánszulfonsav val képezett vegyület (1:1)
0,213 g metánszulfonsav 3 ml IMS-sel készített forró oldatát hozzáadjuk 0,597 g, 3. példa szerinti termék 9 ml forró IMS-sel képezett, kevert oldatához. A kapott kevert oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre egy óra hosszat, majd 20 percig jégfürdőn hűtjük és az elegyet leszűrjük. A cím szerinti sót szilárd anyag formájában kapjuk 0,642 g mennyiségben, op.: 186-188,5 ’C.
Elemanalízis a C14H21N3O2S.CH4O3S képlet alapján számított: C% 46,0; H% 6,4; N% 10,7; talált: C% 46,0; H% 6,6; N% 10,6. Vékonyiétegkromatográfia: nyomnyi szennyeződés.
19. példa
Borostyánkősavval képezett vegyület (1:1)
1,26 g borostyánkősav 10 ml IMS-sel készített tisztított, forró oldatát hozzáadjuk 3,14 g, 3. példa szerinti termék 60 ml IMS-sel készített kevert, tisztított oldatához, 70 ’C-on. A szilárd kristályos anyag majdnem azonnal kezd kiválni. Az elegyet hagyjuk lehűlni 30 ’C-ra, majd keverés közben 45 percig jégfürdőn tovább hűtjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, 35 ml hideg etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,17 g cím szerinti terméket kapunk, amely 164-165 ’C-on olvad. Vékony-rétegkromatográfiá: Rf“ 0,7 ((D)IPA, Ceiv) 1 NMR és gázkromatográfiás vizsgálat szerint a termék 5,52 tömeg/tömeg% etanolt tartalmaz (0,52 mól).
Elemanalízis a Ci4H2iN3O2S.C4HóO4.0,52 C2H6O képlet alapján számított: C% 52,25; H% 6,950; N% 9,6; talált: C% 51,7; H% 6,95; N% 9,6.
20. példa
Hidrogénkloriddal képezett vegyület (1:1)
0,18 ml koncentrált sósavat adagolunk 504 mg 3. példa szerinti termék kevert oldatához 4 ml IMS-ben 65 'C-on. Az elegyet hagyjuk 25 ’C-ra hűlni, ekkor kristályos szilárd anyag válik ki. Jeges hűtés után a kapott szilárd anyagot leszűrjük. 2x1 ml IMS-sel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 517 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 214-215 ’C-on olvad. Vékonyiétegkromatográfia: Rf - 0,47 ((G), IPA).
Elemanalízis a Ci4H2iN3O2S,HCl képlet alapján számított: C% 50,5; H% 6,7; N% 12,7; talált: C% 50,75; H% 6,8; N% 12,6.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható sója vagy szolvátja előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) képletű vegyületet ciklizálunk, vagy (b) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése könnyen helyettesíthető csoport, előnyösen halogénatom, dimetilaminnal reagáltatunk, vagy (c) egy (VIII) általános képletű csoport, ahol W jelentése dimetil-amino-etil-csoporttá redukálható,
    -(CH2)2N(CH3)CORio általános képletű csoport, ahol Rio jelentése 7-12 szénatomos fenil-alkoxicsoport; vagy -COCON(CH3)2, -CH2CON(CH3)2 vagy -COCH2N(CH3)2 csoport, redukálunk, vagy (d) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése kilépő csoport, előnyösen fenoxicsoport, vagy sóját metilaminnal reagáltatjuk, vagy (e) egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R12, Ri3 és R14 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R12, R13 és R14 közül legalább az egyik hidrogénatom, metilezünk, vagy
    -131
    HU 201738 Β (f) egy (XIV) képletű indolint dehidrogénezünk, vagy (g) az 1-helyzetben védett (I) képletű vegyületből a védőcsoportot, előnyösen fenil-alkilcsoportot - eltávolítjuk (h) egy olyan (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése ciano-metil-csoport, dimetilamin jelenlétében katalitikusán hidrogénezünk, vagy (i) egy (XII) általános képletű kvaterner ammóniumsót, ahol Ris jelentése metilcsoport, és E- egy anion, dezalkilezünk, és kívánt esetben az (I) képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyület fiziológiailag elfogadható sói, azaz szerves vagy szervetlen savval képezett savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként sósavat, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, hangyasavat, metánszulfonsavat, citromsavat, benzoesavat, fumársavat, almasavat vagy borostyánkősavat alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyület 1:1 szukcinátja előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a W helyén amino-etil- vagy metil-aminoetil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületet reduktíve metilezzük formaldehiddel, megfelelő redukálószer jelenlétében.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként alkálifém-bórfiidridet vagy -cianobórhidridet használunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátriumbórhidridet haszná lünk.
HU852945A 1984-08-01 1985-07-31 Process for producing n-methyl-3-[2-(dimethyl-amino)-ethil]-1h-indol-5-metansulfonamid derivatives and pharmaceutical preparations containing the compounds HU201738B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419575A GB8419575D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40077A HUT40077A (en) 1986-11-28
HU201738B true HU201738B (en) 1990-12-28

Family

ID=10564759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852945A HU201738B (en) 1984-08-01 1985-07-31 Process for producing n-methyl-3-[2-(dimethyl-amino)-ethil]-1h-indol-5-metansulfonamid derivatives and pharmaceutical preparations containing the compounds

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5037845A (hu)
JP (1) JPH0623197B2 (hu)
KR (1) KR930003759B1 (hu)
AT (1) AT386196B (hu)
AU (1) AU573878B2 (hu)
BE (1) BE903006A (hu)
CA (1) CA1241004A (hu)
CH (1) CH666026A5 (hu)
CZ (1) CZ280530B6 (hu)
DE (1) DE3527648A1 (hu)
DK (1) DK158942C (hu)
DO (1) DOP1989004759A (hu)
EC (1) ECSP941096A (hu)
EG (1) EG17283A (hu)
ES (6) ES8700234A1 (hu)
FI (1) FI78466C (hu)
FR (1) FR2568571B1 (hu)
GB (1) GB8419575D0 (hu)
GR (1) GR851850B (hu)
HK (1) HK33289A (hu)
HU (1) HU201738B (hu)
IE (1) IE58122B1 (hu)
IL (1) IL75986A (hu)
IS (1) IS1430B6 (hu)
IT (1) IT1207325B (hu)
JO (1) JO1379B1 (hu)
KE (1) KE3858A (hu)
LU (2) LU86032A1 (hu)
MA (1) MA20499A1 (hu)
MX (2) MX159672A (hu)
NL (2) NL188642C (hu)
NO (2) NO164653C (hu)
NZ (1) NZ212948A (hu)
PH (2) PH22850A (hu)
PL (1) PL146005B1 (hu)
PT (1) PT80900B (hu)
SE (1) SE452460B (hu)
SK (1) SK277952B6 (hu)
SU (1) SU1498386A3 (hu)
UA (1) UA6329A1 (hu)
ZA (1) ZA855818B (hu)
ZW (1) ZW12485A1 (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US5155218A (en) * 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
US5935925A (en) * 1990-05-08 1999-08-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of treating migraine and compounds useful for such methods
GB9013845D0 (en) * 1990-06-21 1990-08-15 Glaxo Group Ltd Process
GB9022250D0 (en) * 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9101592D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-06 Glaxo Group Ltd Compositions
SK278998B6 (sk) * 1991-02-01 1998-05-06 Merck Sharp & Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
GB9104890D0 (en) * 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AT399870B (de) * 1991-06-06 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- ethansulfonamid
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
ES2059236B1 (es) * 1992-06-18 1995-06-16 Imidex S A Procedimiento para la sintesis de la 3-(2-dimetilamino) etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida.
ES2055651B1 (es) * 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AT399871B (de) * 1993-02-15 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
ES2084560B1 (es) * 1994-03-09 1997-01-16 Almirall Lab Procedimiento de preparacion de derivados el indol.
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
EP0804434A1 (en) * 1994-08-02 1997-11-05 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
WO1998011895A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
CA2268164A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Yao-Chang Xu New serotonin 5-ht1f agonists
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
US6416472B1 (en) 1997-11-06 2002-07-09 Edus Inc. Method and device for measuring cognitive efficiency
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
IL157771A0 (en) * 2001-03-27 2004-03-28 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent
EP1435945B1 (en) * 2001-06-05 2008-08-13 Aung-din, Ronald Topical migraine therapy
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20060106227A1 (en) * 2002-06-13 2006-05-18 Dr Reddy's Laboratories Limited 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
JP4897221B2 (ja) 2002-12-20 2012-03-14 チバ ホールディング インコーポレーテッド アミン類の合成及びその合成のための中間体
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
WO2004099141A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Ramesh Babu Potluri A novel process for preparation of indole derivatives
WO2004110492A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and nsaids
CA2529528A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
EP1765300A2 (en) * 2004-06-10 2007-03-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
CN101247853B (zh) 2005-04-13 2014-11-12 轴突公司 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
AR060451A1 (es) * 2006-04-13 2008-06-18 Neuraxon Inc Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos
US20080103189A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted indoles
US20090076121A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sumatriptan
AU2008321353A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
NZ586082A (en) * 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
CA2705833A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Subhash C. Annedi 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity
WO2009128089A2 (en) * 2008-02-11 2009-10-22 Matrix Laboratories Limited Novel solvate form of sumatriptan succinate and process for preparing sumatriptan salt employing the same
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
US8592424B2 (en) * 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
US20110212980A1 (en) * 2008-10-22 2011-09-01 Novartis Ag Combinations for the treatment of migraine
NZ599344A (en) * 2009-09-25 2015-02-27 Reddy’S Lab Ltd Dr Formulations comprising triptan compounds
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
JP5660817B2 (ja) * 2010-07-21 2015-01-28 高田製薬株式会社 スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤
CN102432520B (zh) * 2011-11-21 2013-10-09 山东新华制药股份有限公司 3-[2-（二甲氨基）乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法
BR112017018944A2 (pt) 2015-03-02 2018-05-15 Afgin Pharma Llc método de tratamento de um estado ou condição de doença em humanos com um medicamento carbinóide, e, método de tratamento de um estado ou condição de doença em um mamífero diferente de um humano com medicamento(s) carbinóide(s)
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE311728C (hu) *
US3322787A (en) * 1964-09-25 1967-05-30 Merck & Co Inc Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4283410A (en) * 1978-06-15 1981-08-11 Miles Laboratories, Inc. 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ES8300699A1 (es) * 1980-08-12 1982-11-01 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de derivados del indol.
ZA815540B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GR79215B (hu) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
GB8332434D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Production of chemical compounds
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SK404191A3 (en) 1995-09-13
ES545810A0 (es) 1986-10-16
MX159672A (es) 1989-08-02
JO1379B1 (en) 1986-11-30
ZA855818B (en) 1986-04-30
DE3527648C2 (hu) 1993-08-26
FI852969L (fi) 1986-02-02
ZW12485A1 (en) 1986-02-26
GB8419575D0 (en) 1984-09-05
KE3858A (en) 1989-06-02
CZ404191A3 (en) 1993-04-14
AT386196B (de) 1988-07-11
MA20499A1 (fr) 1986-04-01
KR930003759B1 (ko) 1993-05-10
FI852969A0 (fi) 1985-08-01
NO164653B (no) 1990-07-23
DK158942B (da) 1990-08-06
IE851918L (en) 1986-02-01
NL8502171A (nl) 1986-03-03
PH22850A (en) 1989-01-19
ES557482A0 (es) 1988-03-01
ES8700234A1 (es) 1986-10-16
NZ212948A (en) 1989-05-29
SU1498386A3 (ru) 1989-07-30
IT8548435A0 (it) 1985-08-01
ES552047A0 (es) 1987-12-16
LU86032A1 (fr) 1986-02-18
SE8503680L (sv) 1986-02-02
SE8503680D0 (sv) 1985-08-01
FR2568571A1 (fr) 1986-02-07
ES557480A0 (es) 1988-02-16
HK33289A (en) 1989-04-28
EG17283A (en) 1992-06-30
ES8801789A1 (es) 1988-02-16
PT80900B (pt) 1987-12-30
IL75986A0 (en) 1985-12-31
ES8801788A1 (es) 1988-02-16
CH666026A5 (fr) 1988-06-30
PT80900A (en) 1985-09-01
SE452460B (sv) 1987-11-30
LU88266I2 (hu) 1994-02-03
JPS6147464A (ja) 1986-03-07
AU573878B2 (en) 1988-06-23
NO1994023I1 (no) 1994-11-09
IS3034A7 (is) 1986-02-02
ES557481A0 (es) 1988-02-16
CZ280530B6 (cs) 1996-02-14
FI78466B (fi) 1989-04-28
FR2568571B1 (fr) 1988-09-23
PH24117A (en) 1990-03-05
NL930065I1 (nl) 1993-09-01
DK158942C (da) 1991-01-21
DE3527648A1 (de) 1986-02-13
KR860001788A (ko) 1986-03-22
DOP1989004759A (es) 1999-02-06
FI78466C (fi) 1989-08-10
ECSP941096A (es) 1995-01-16
PL146005B1 (en) 1988-12-31
JPH0623197B2 (ja) 1994-03-30
AU4568985A (en) 1986-02-06
UA6329A1 (uk) 1994-12-29
DK351185A (da) 1986-02-02
NL930065I2 (nl) 1993-10-01
IT1207325B (it) 1989-05-17
ES557483A0 (es) 1988-02-16
NO853046L (no) 1986-02-03
SK277952B6 (en) 1995-09-13
NO164653C (no) 1990-11-07
BE903006A (fr) 1986-02-03
MX14221A (es) 1993-10-01
IS1430B6 (is) 1990-07-16
ES8801790A1 (es) 1988-02-16
IL75986A (en) 1989-02-28
IE58122B1 (en) 1993-07-14
ES8801204A1 (es) 1987-12-16
ES8801900A1 (es) 1988-03-01
NL188642C (nl) 1992-08-17
GR851850B (hu) 1985-11-26
DK351185D0 (da) 1985-08-01
HUT40077A (en) 1986-11-28
US5037845A (en) 1991-08-06
ATA226685A (de) 1987-12-15
CA1241004A (en) 1988-08-23
PL254800A1 (en) 1986-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201738B (en) Process for producing n-methyl-3-[2-(dimethyl-amino)-ethil]-1h-indol-5-metansulfonamid derivatives and pharmaceutical preparations containing the compounds
FI92397C (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia indolijohdoksia
GB2162522A (en) An indole derivative
US5571833A (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-HT1 -like or 5-HT2 receptor agonists
JP2941309B2 (ja) 化合物
JPH0148895B2 (hu)
JPH062733B2 (ja) インド−ル誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物
HU198685B (en) Process for production of new derivatives of indoline
WO2002074746A1 (fr) Derives de benzazepine
JPH0148896B2 (hu)
KR20080042098A (ko) 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산: 제조 방법 및신경 정신 질환 치료를 위한 용도
NZ197998A (en) 5-amino(methyl)-1h-indol-3-ylalkaneamines
CH667454A5 (fr) Derives d&#39;indoles.
AU600813B2 (en) Aliphatic carboxamides
EP0237678B1 (en) Tryptamine derivatives, their synthesis and their use in pharmaceutical compositions
JPS6296465A (ja) 新規ヘテロ環式化合物及びその製法
US6589953B2 (en) Indole derivatives as 5-HT1B and 5-HT1D agonists
HU180873B (en) Process for preparing indolyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds as active substances
NL8701372A (nl) Indoolderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve component bevatten.
JPS6333362A (ja) インド−ル誘導体
FR2884824A1 (fr) Derives de 1h-pyrimido[4,5-b]indole, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH09508409A (ja) トリアゾール誘導体