PL146005B1 - Method of obtaining novel indole derivative - Google Patents

Method of obtaining novel indole derivative Download PDF

Info

Publication number
PL146005B1
PL146005B1 PL1985254800A PL25480085A PL146005B1 PL 146005 B1 PL146005 B1 PL 146005B1 PL 1985254800 A PL1985254800 A PL 1985254800A PL 25480085 A PL25480085 A PL 25480085A PL 146005 B1 PL146005 B1 PL 146005B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
salt
solution
Prior art date
Application number
PL1985254800A
Other languages
English (en)
Other versions
PL254800A1 (en
Inventor
Alexander W Oxford
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10564759&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL146005(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL254800A1 publication Critical patent/PL254800A1/xx
Publication of PL146005B1 publication Critical patent/PL146005B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej indolu, a mianowicie 3-[2-/dwumetyloamino/-etylo] -N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamidu o wzorze 1, jak równiez jego fizjologicznie dopuszczalnych soli solwatów, np. wodzianów. Zwiazek ten jest uzyte¬ czny jako substancja czynna srodków do zwalczania migreny.Bóle migrenowe sa zwiazane z nadmiernym rozszerzaniem sie czaszkowego ukladu naczynio¬ wego i znane sposoby zwalczania migreny polegaja na podawaniu zwiazków majacych zdolnosc zwezania naczyn, takich jak ergotamina. Jednakze, ergotamina powoduje nieselektywne zwezanie naczyn krwionosnych w calym ciele i ma niepozadane i potencjalnie niebezpieczne dzialanie uboczne. Migrene mozna tez zwalczac podajac srodek znieczulajacy, zwykle razem z srodkiem przeciwwymiotnym, ale te zabiegi maja ograniczona wartosc.Istnieje przeto potrzeba wynalezienia bezpiecznego i skutecznego leku do zwalczania migreny, który móglby byc stosowany jako srodek zapobiegawczy oraz do usuwaniajuz wystepujacego bólu glowy, przy czym zwiazek taki powinien zwezac naczynia krwionosne selektywnie. W przypadkach takich jak migrena pozadane jest, aby lek mógl byc podawany doustnie, totez powinien byc latwo dostepny dla organizmu i byc skutecznie absorbowany z przewodu zoladkowo-jelitowego, aby ulga nastepowala szybko. Lek taki powinien tez byc bezpieczny przy podawaniu doustnym, to jest nie wywolywac szkodliwego dzialania ubocznego.Znane sa liczne pochodne indolu, opisywane jako srodki przeciw migrenie. Z polskiego opisu patentowego nr 143 841 /zgloszenie nr P.244 861/znane sa pochodne indolu o ogólnym wzorze 1A, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik/Ci -C&/ alkilowy lub /Ca-Ce/alkenylowy, R2 oznacza atom wodoru, rodnik /C1-C3/ alkilowy, /C3-C6/ alkenylowy, arylowy, arylo-/Ci-C4/ alkilowy lub /C5-C7/ - cykloalkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik /C1-C3/ alkilowy, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki /C1-C3/ alkilowe lub rodniki propeny- lowe lub R4 i R5 razem tworza rodnik aryloalkilidenowy, a Alk oznacza lancuch alkilenowy o 2 lub 3 atomach wegla, ewentualnie zawierajacy najwyzej 2 rodniki /C1-C3/ alkilowe jako podstawniki.W opisie tym omówiono równiez fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty tych zwiazków. Jak2 146 005 podano w tym opisie patentowym, zwiazki o wzorze 1 selektywnie zwezaja lozysko tetnicy szyjnej psa pod narkoza, totez moga byc przydatne w zwalczaniu migreny.Obecnie stwierdzono, ze zwiazek o wzorze 1, a takze w postaci soli lub solwatu, jest szczególnie uzyteczny przy traktowaniu i/albo zapobieganiu bólom powodowanym przez rozszerzanie sie czaszkowego ukladu naczyniowego, a zwlaszcza migreny i pokrewnych boli.W nizej opisanych próbach, prowadzonych in vivo, okreslano wskaznik CD50, to jest skumu¬ lowana dawke, niezbedna dla osiagniecia 50% maksymalnego zwiekszenia odpornosci tetnicy szyjnej. Próby te prowadzono ze zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku i dla porównania - ze zwiazkiem znanym z opisu patentowego nr 143 841 /zgloszenie nr P.244861/, a mianowicie ze zwiazkiem o wzorze 1 A, w którym R1, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza rodnik metylowy i n oznacza liczbe 2.Uspionym psom gonczym podawano dozylnie badane zwiazki w odstepach 15 minut, rozpo¬ czynajac od dawki 1 //g/kg i zwiekszajac stopniowo wielkosc dawek az do osiagniecia skumulowa¬ nej dawki 300 /ig/kg, przy której uzyskano maksymalny wzrost oporu tetnicy szyjnej. Przeplyw krwi przez tetnice szyjna mierzono metoda elektromagnetyczna i dla kazdej dawki rejestrowano wzrost opornosci naczyn tetnicy, stosujac metode podana przez Saxena w Eur. J. Pharmac 27, 99-105 /1974/.Dzialanie obu wyzej wymienionych zwiazków badano równiez przy podawaniu ich uspionym 5 psom gonczym do dwunastnicy w pojedynczej dawce, dziesieciokrotnie wiekszej od obliczonej jak podano wyzej wartosci CD50. Po podaniu tej dawki mierzono równiez przeplyw krwi przez tetnice szyjna.Wyniki wyzej opisanych prób podano ponizej w tabeli.Tabela Badany zwiazek Skumulowana dawka in vivo. powodujaca uzyskanie 50% maksymalnego wzrostu odpornosci naczyn tetnicy szyjnej /CD50/ Afg/kg Podawanie do dwunastnicy Szczytowy wzrost odpornosci naczyn tetnicy szyjnej Zwiazek o wzorze 1 35,8 78 345 63 80 134 Zwiazek o wzorze 1A 23 125 72 63 22 39 34 33 Kryterium dla przejscia do nastepnej próby ponizej 50 stale powyzej 50 Podane wyzej próby wykazaly, ze zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku dziala skuteczniej niz znany zwiazek o wzorze 1A, jest trwale absorbowany z przewodu pokarmowego i moze byc podawany doustnie lub dozylnie.Przy dawkach, w jakich zwiazek o wzorze 1 jest skuteczny przy zwalczaniu migreny, nie ma on wyraznego wplywu na cisnienie krwi i tetno serca ani nie'powoduje zadnego, znaczacego skurczu oskrzeli, oddzialywujacego na pluca.Zestawienie takich wlasciwosci zwiazku o wzorze 1, korzystnych przy zwalczaniu migreny,jak wykazaly opisane wyzej doswiadczenia, swiadczy o wyzszosci tego zwiazku jako leku przeciw migrenie nad wlasciwosciami zwiazków omówionych w podanym wyzej opisie patentowym.Szczególna zaleta tego zwiazku jest to, ze jest on w sposób konsekwentny skutecznie absorbowany146 005 3 z przewodu zoladkowo-jelitowego. Poza tym, próby z swinkami morskimi wykazaly, ze zwiazek o wzorze 1 po podaniu doustnym sprzyja opróznianiu zoladka, a tym samym lagodzi zastój zolad¬ kowy, bedacy objawem zwykle kojarzonym z migrena. Tacecha zwiazku o wzorze 1 jest dalsza jego korzystna wlasciwoscia jako srodka przeciwko migrenie.Odpowiednimi, fizjologicznie dopuszczalnymi solami zwiazku o wzorze 1 sa sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, np. chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azo¬ tany, fosforany, mrówczany, metylosulfonylany, cytryniany, benzoesany, fumarany maleiniany i bursztyniany. Inne sole moga byc przydatne przy wytwarzaniu zwiazku o wzorze 1 np. addukty z siarczanem kreatyniny i sole, np. sole z kwasem p-toluenosulfonowym.Sole zwiazku o wzorze 1 z kwasami dwukarboksylowymi, np.z kwasem bursztynowym, moga byc wytwarzane z jedna lub z obiema grupami karboksylowymi kwasu, to jest sól taka moze zawierac 1 lub 2 mole zwiazku o wzorze 1 na 1 mol kwasu. Korzystne wlasciwosci maja sole z kwasem bursztynowym, a zwlaszcza bursztynian 1:1.Zwiazek o wzorze 1 stosuje sie do zwalczania migreny i innych boli glowy u ludzi w postaci srodków, zawierajacych jako czynna substancje zwiazek o wzorze 1 lub jego sól albo solwat, np. wodzian zmieszany zjednym lub z wieksza liczba nosników lub rozcienczalnikówzwykle stosowa¬ nych przy wyrobie leków. Srodkom takim nadaje sie rózne postacie, zaleznie od przewidywanego sposobu ich podawania. Na przyklad, moga to byc srodki do podawania doustnego, podjezykowe, do podawania pozajelitowego, doodbytniczego, donosowego lub do inhalacji albo przez wdmu¬ chiwanie.Srodki te do podawania doustnego maja postac np. tabletek lub kapsulek wytwarzanych znanymi metodami, przy uzyciu takich rozcienczalników i substancji wiazacych jak np. zzelatyni- zowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza. Srodki te moga zawierac wypelniacze, np. laktoze, sacharoze, mannit, skrobie kukurydziana, mikrokry¬ staliczna celuloze lub wodorofosforan wapnia, substancje smarujace, np. kwas stearowy, polietyle- noglikol stearynian magnezu, talk lub krzemionke, substancje ulatwiajace rozpadanie sie pastylek, np. skrobie ziemniaczana lub glikolan sodowoskrobiowy i substancje zwilzajace, np. siarczan laurylosodowy. Tabelki mozna pokrywac znanymi sposobami. Preparaty ciekle do podawania doustnego moga miec postas np. roztworów wodnych lub olejowych, syropów, eliksirów, emulsji albo zawiesin, lub tez moga to byc preparaty suche, do mieszania przed uzyciem z woda lub innym nosnikiem. Takie ciekle preparaty moga zawierac znane dodatki,takie jak substancje ulatwiajace wytwarzanie zawiesiny, np. sorbit, pochodne celulozy, syrop cukrowy, zelatyne, stearanian glinu lub uwodorniane tluszczejadalne, jak równiez emulgatory, np. lecytyne lub monooleinian sorbitu, a takze nosniki inne niz woda, np. olej migdalowy, estry oleiste, alkohol etylowy lub frakcjonowane oleje roslinne. Srodki te moga tez zawierac substancje konserwujace, np. p-hydroksybenzoesan metylowy lub propylowy. Ciekle srodki moga tez zawierac znane substancje buforujace, zapa¬ chowe, barwiace i slodzace.Doustna dawka zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku dla zwalczania u czlo¬ wieka o ciezarze ciala okolo 70 kg wynosi 0,1-100 mg, np. 0,5-50 mg, a korzystnie 2-40 mg czynnej substancji i moze byc podawana do 8 razy w ciagu dnia, zwykle 1-4 razy.Wielkosc tej dawki zalezy od wieku pacjenta, ciezaru ciala i nasilenia bólu. Podane wyzej dawki oznaczaja ilosc substancji czynnej w przeliczeniu na zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady.Srodki do podawania pozajelitowego moga miec postac preparatów do wstrzykiwania lub ciaglego wprowadzania dozylnego. Jednostkowe dawki do wstrzykiwania umieszcza sie w ampul¬ kach z dodatkiem substancji konserwujacej. Preparaty takie moga miec postac zawiesin, roztwo¬ rów lub emulsji z nosnikiem olejowym lub wodnym. Moga one zawierac substancje utrwalajace i/albo dyspergujace i substancje regulujace napiecie powierzchniowe roztworu. Srodki te moga tez miec postac proszku i przed uzyciem proszek ten miesza sie np. z destylowana woda. Dzienna dawka srodków do podawania przez wstrzykiwanie wynosi 50/jg do 50 mg, np. 0,5-20 mg i moze byc podzielona na 2-4 dawek.Srodki do podawania przez odbytnice, np. czopki, zawieraja jako nosnik maslo kakaowe lub inne glicerydy. Srodki w postaci tabletek podjezykowych mozna wytwarzac tak jak tabletki do podawania doustnego, a srodki do podawania przez nos mozna stosowac w postaci cieczy do4 146 905 rozpylania lub wkraplania. Dawki srodków podawanych przez odbytnice albo przez nos sa podobne do podanych wyzej dawek doustnych.Srodki do podawania przez inhalacje maja korzystnie postac aerozolowych preparatów do rozpylania z opakowan cisnieniowych. Jako czynnik aerozolowy stosuje sie znane substancje, np.dwuchlorodwufluorometan, trójchlorofluorometan, dwuchlorotetrafluoroetan, dwutlenek we¬ gla lub inne gazy. Naczynia zawierajace te srodki moga byc wyposazone w dozownik, odmierzajacy okreslona ilosc srodka. Kapsulki lub naboje, np. zelatynowe, do stosowawnia w inhalatorze lub w aparacie do nadmuchiwania moga zawierac sproszkowana mieszanine zwiazku o wzorze 1 i odpowidniej zasady, np. laktozy lub skrobi.Preparaty aerozolowe korzystnie stosuje sie tak, aby przyrzad dawkujacy dawal 0,2-2 mg zwiazku o wzorze 1, a kapsulki i naboje do inhalacji zawieraja po 0,2 - 20 mg tego zwiazku.Podawac ten srodek mozna w taki sposób kilka razy dziennie, np. 1-3 razy, a laczna dawka jest podobna do podanej wyzej dawki przy podawaniu doustnym.Srodki zawierajace zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku mozna podawac razem z jednym lub kilkoma innymi srodkami leczniczymi, takimijak srodki znieczulajae, przeciwzapale- niowe i przeciwwymiotne.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez redukcje zwiazków o wzorze 2, w którym W oznacza grupe o wzorze -/CH2/2N/CH3/COR10, w którym R10 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa lub aralkoksylowa, albo W oznacza grupe -COCON/CH3/2, - CH2CON/CH3/2, -CH/OH/CH2N/CH3/2, -COCH2N/CH3/2, -CH2CH2NH2 lub -CH2CH2- NHCH3, lub tez W oznacza grupe dajaca sie droga redukcji w obecnosci dwumetyloaminy przeprowadzic w grupe dwumetyloaminoetylowa, to jest np. grupe -CH2CN lub -CH2CHO.Zwiazki o wzorze 2 mozna stosowac w postaci soli lub zabezpieczonych pochodnych.Otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub jego sól poddaje sie reakcji usuwania ewentualnie obecnych grup zabezpieczajacych i/albo przeprowadza otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub jego sól w fizjologicznie dopuszczalna sól albo solwat.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazek o wzorze 1 szczególnie korzystnie wytwarza sie przez redukujace metylowanie odpowiedniej pochodnej aminowej lub metyloaminowej zwiazku o wzo¬ rze 2 za pomoca aldehydu mrówkowego, w obecnosci odpowiedniego srodka redukujacego.Nalezy, zaznaczyc, ze jezeli produktem wyjsciowym jest amina pierwszorzedowa, to trzeba stoso¬ wac co najmniej 2 równowazniki aldehydu mrówkowego. W razie potrzeby, aldehyd mrówkowy mozna uprzednio kondensowac zamina i nastepnie redukowac wytworzony produkt posredni.Redukcje zwiazków o wzorze 2 mozna prowadzic znanymi metodami, np. przez katalityczne uwodornienie lub stosujac srodek redukujacy, taki jak bromowodorek albo cyjanoborowodorek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Redukcje te dogodnie prowadzi sie w srodowi¬ sku organicznym, które moze zawierac jeden lub wieksza liczbe organicznych rozpuszczalników.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa tu alkohole, np. etanol lub propanol, cykliczne etery, np. dioksan i tetrahydrofuran, acykliczne etery, np. eter dwuetylowy, amidy, np. dwumetyloformaid, estry, np. octan etylu i nitryle, np. acetonitryl.Dobór srodka redukujacego i warunki reakcji zaleza oczywiscie od charakteru grupy W. Do redukcji zwiazków o wzorze 2, w którym W oznacza np. grupe -CH/CH/CH2N/CH3/2, odpo¬ wiednim srodkiem redukujacymjest np. wodór w obecnosci metalicznego kataliatora, np. niklu Raneya lub metalu szlachetnego, takiego jak platyna, pallad lub rod, albo tlenek platyny, przy czym katalizator moze byc na nosniku, np. takim jak wegiel drzewny, krzemionka lub tlenek glinu.W przypadku niklu Raneya jako zródlo wodoru mozna stosowac hydrazyne. Proces ten korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. etanol, eter, np. dioksan lub tetrahydrofu¬ ran, amid np. dwumetyloformamid, albo ester, np. octan etylu, w temperaturze od -10°C do 50°C, zwlaszcza od -5°C do 30°C.Procesowi redukcji mozna tez poddawac zwiazki o wzorze 2, w którym W oznacza np.grupe -CH/OH/CH2N/CH3/2 lub -COCH2N/CH3/2, stosujac borowodorek lub cyjanoborowodorek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. borowodorek albo cyjanoborowodorek wapniowy. Proces taki mozna prowadzic dogodnie w alkoholu, np. w propanolu, etanolu lub metanolu, w temperaturze 10-100°C, korzystnie 50-100°C. W pewnych przypadkach, redukcje borowodorkiem mozna prowadzic w obecnosci chlorku kobaltowego.146005 S Redukcyjne metylowanie zwiazku aminoetylowego lub metyloaminoetylowego, odpowiada¬ jacego zwiazkowi o wzorze 1, za pomoca aldehydu mrówkowego mozna tez przeprowadzac stosujac borowodorek lub cyjanoborowodorek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.Reakcje te mozna prowadzic w srodowisku wodnym lub niewodnym, korzystnie w alkoholu, jak opisano wyzej, albo w eterze, np. w dioksanie lub tetrahydrofuranie, ewentualnie w obecnosci wody.Mozna tez stosowac dodatek kwasu, np. kwasu octowego i temperature 0°C-100°C, korzyst¬ nie 5-50°C.Zwiazki o wzorze 2, w którym W oznacza np. grupe o wzorze -/CH2/2N/CH3/CHO, - CH2CON/CH3/2, -CH/OH/CH2N/CH3/2, -COCON/CH3/2 lub -COCH2N/CH3/2, mozna tez redukowac stosujac wodorek metalu np. wodorek litowoglinowy. Proces ten prowadzi sie w rozpuszczalniku, np. w eterze, takim jak tetrahydrofuran, korzystnie w temperaturze -10°C do 100°C, zwlaszcza 50-100°C.Zwiazki o wzorze 2, w którym W oznacza grupe -CH2CN, redukuje sie wodorem w obecnosci katalizatora, takiego jak pallad na weglu drzewnym lub rod na tlenku glinowym, w obecnosci dwumetyloaminy. Redukcje te mozna prowadzic w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohol, np. metanol lub etanol.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac metodami analogicznymi do podanych w opisie patentowym nr 143 841 /zgloszenie nr P.244 861/ lub przez przeksztalcenie podstawnika w pozycji 5.Sole zwiazku o wzorze 1 mozna wytwarzac z zabezpieczonych pochodnych tego zwiazku, przez usuwanie grupy lub grup zabezpieczajacych.W procesie wytwarzania zwiazku o wzorze 1 lub jego soli konieczne jest niekiedy, lub wskazane, zabezpieczyc niektóre grupy w czasteczce, aby uniknac niepozadanych reakcji ubo¬ cznych. Na przyklad, moze byc konieczne zabezpieczenie azotu indolowego za pomoca grupy takiej, jak grupa aralkilowa, np. benzylowa. Grupe zabezpieczajaca usuwa sie nastepnie znanymi metodami. Na przyklad, grupe aralkilowa, taka jak grupa benzylowa, mozna odszczepiac przez hydrogenolize w obecnosci katalizatora, np. palladu na weglu drzewnym, albo dzialajac sodem w cieklym amoniaku.Po zakonczeniu procesu wedlug wynalazku, usuwa sie obecne ewentualnie grupy zabezpiedza- jace i otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub jego sól ewentualnie przeprowadza sie w dopuszczalna fizjologicznie sól lub solwat, np. wodzian.Przy wytwarzaniu takich fizjologicznych dopuszczalnych soli, np. soli addycyjnych z kwasem, wolna zasada o wzorze 1 traktuje sie odpowiednim kwasem, np. kwasem bursztynowym lub kwasem solnym, korzystnie stosujac ilosci równowaznikowe i prowadzac reakcje w odpowiednim rozpuszczalniku np. w uwodnionym etanolu.Opisane wyzej metody ogólne, stosowane w ostatnim etapie procesu wytwarzania zwiazku o wzorze 1, mozna tez wykorzystac do wprowadzania pozadanych grup w stadiach posrednich procesu. Tak np. grupe metyloaminosulfonylometylowa w pozycji 5 mozna tworzyc przed lub po cyklizacji dla uformowania rdzenia indolowego. W procesach wielostadiowych dobiera sie kolej¬ nosc reakcji tak, aby nie naruszac tych grup, które sa pozadane w ostatecznym produkcie.Wynalazek zilustrowano nizej w przykladach. Stosowany w niektórych przykladach srodek "Hyflo" oznacza srodek pomocniczy, ulatwiajacy procesy saczenia, naczynia "fiolki reakcyjne" stanowie gruboscienne fiolki szklane o pojemnosci 4 ml, wyposazone w nakretke zamykajaca i tarcze teflonowa. Badania metodami chromatograficznymi prowadzono w zwykly sposób, stosu¬ jac zel krzemionkowy/W. C. Still, M.Kahn i A. Mitra,J. Org.Chem., 2923 43 1978 / na krzemionce /Merck 9385/ lub metoda chromatografii cienkowarstwowej /tle/ na krzemionce /Macherly- Nagel Program/, o ile nie zaznaczono inaczej. Dla oznaczania eluentów stosowanych w chromato¬ grafii i tle przyjeto nastepujace skróty /A/ octan etylu-izopropanol-woda-0,88 amoniak 25:15:8:1; /B/ chlorek metylenu-etanol-0,88 amoniak 100:8:1; /C/ eter /D/ chlorek metylenu-etanol-0,88 amoniak 20:8:1; /E/ chlorek metylenu-etanol-0,88 amoniak 200:8:1; /F/ chlorek metylenu- etanol-0,88 amoniak 50:8:1; /G/ etanol-octan etylu-0,88 amoniak-woda 25:15:2:2; /H/ izopro- panol-chloroform-woda-0,88 amoniak 25:15:2:2; /I/ chlorek metylenu-etanol-0,88 amoniak 89:- 10:1; /J/ chlorek metylenu-metanol 97:3; /K/ octan etylu-heksan 60:40; /L/ chlorek metylenu- metanol 95:5; /M/ eter-heksan /4:1/;6 146 005 /N/ chlorek metylenu-etanol-0,88 amoniak 25:8:1; /O/ kwas octowy-octan etylu 1:99; /P/ chlo¬ rek metylenu-etanol-0,88 amoniak 150:8:1.Produkty posrednie badano odnosnie ich czystosci metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej, stosujac do wykrywania swiatlo nadfiletowe i do rozpylania reagenty takiejak nadmanganian potasowy. Poza tym, indolowe produkty posrednie wykrywano przez opylanie wodnym roztwo¬ rem siarczanu ceru /Celv/, a tryptaminy - przez opylanie roztworem kwasu jodoplatynowego /JPA/ lub siarczanu ceru. Widma magnetycznego rezonansu jadrowego /n.m.r./ otrzymywano przy 90 MHz, stosujac przyrzad Varian EM 390 lub przy 250 MHz, stosujac przyrzad Bruker AM lub Wm 250. Znaczenie skrótów: s-singlet, d = dublet, T = triplet, q = kwartet, m = multiplet, brd-szeroki, brs-szerokie.Przepis 1. /i/ ' N-metylo-4-[2-[2-/fenylotio/-etylideno]-hydrazyno]-benzenometano- sulfonamid.Roztwór 6,05 g /fenylotioAacetaldehydu w 180 ml absolutnego etanolu dodawano w ciagu 10 minut do roztworu 10 g chlorowodorku 4-hydrazyno-N-metylobenzenometanosulfonamidu w 180 ml wody, stosujac chlodzenie. Po zakonczeniu dodawania mieszano w temperaturze 5°C w ciagu 14 godzin, po czym odsaczono osad, przemyto go 200 ml wody, 200 ml heksanu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,95 g zwiazku podanego w tytule, topniejacego w tempera¬ turze 110-112°C. T.l.c. /B/ Rf 0,5 /KMn04/. /ii/ N-metylo-3-/fenylotio/-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamid. Roztwór 5 g produktu z etapu /i/ w 300 ml absolutnego etanolu nasycono gazowym chlorowodorem w ciagu okolo 30 minut, stosujac chlodzenie lodowata woda, po czym mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin i przesaczono. Przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i chromatografowano /blysk, E/, otrzymujac produkt o konsystencji piany, która przy rozcieraniu z eterem dala 2,17 g bezpostaciowego proszku. Próbke przekrystalizowano z heksanu z dwuchlorometanem, otrzymu¬ jac produkt podany w tytule, topniejacy w temperaturze 133-134°C. T.c.l. /B/ Rf 0,5 /KMn04/. /iii/ N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamid. Do roztworu 460 mg produktu z etapu /ii/ w 50 ml absolutnego etanolu dodano 4,6 mg produktu z etapu /ii/ w 50 ml absolutnego etanolu dodano 4,6 g niklku Raneya w postaci 50% zawiesiny w wodzie, przemytej 60 ml zdejonizowanej wody i mieszanine utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, w atmosferze azotu. Nastepnie ochlodzono do temperatury pokojowej, oddzielono warstwe cieczy i nikiel Raneya ekstrahowano 2 porcjami po 50 ml etanolu, utrzymujac w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu. Polaczone wyciagi przesaczono przez warstwe piasku z celitem i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografowano /blysk, E/, otrzymujac 187 g oleistej pozostalosci, która przekrystalizowano z eteru z heksanem, otrzymu¬ jac 90 mg zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 127-129°C T.l.c. /B/ Rf 0,50 /KMn04/.Przepis 2. Kwas 5-[[/metyloamino/-suflonylo]-metylo]-lH indolilo-/3/-octowy. 1,0 g 3-/cyjanometylo/-N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamidu utrzymywano w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna i mieszano w atmosferze azotu z 4,5 g wodorotlenku potaso¬ wego, 15 ml wody i 25 ml etanolu w ciagu 16 godzin, po czym odparowano etanol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i woda pozostalosc rozcienczono 20 ml wody i przemyto 2 porcjami po 30 ml octanu etylu. Wodne warstwy zakwaszono 50 ml 2n kwasu solnego i ekstrahowano 3 porcjami po 50 ml octanu etylu. Organiczne warstwy plukano solanka, wysuszono nad MgS04 i odparowano, otrzymujac 1,25 g oleistej pozostalosci. Rozcierajac ten produkt z bezwodnym eterem otrzymano 0,767 g zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 126-133°C. T.l.c. /O/, Rf 0,7 /Celv/.Przepis 3. 3-[2-/dwumetyloamino/-etylo]-2,3-dihydro-N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosul- fonamid.Do zawiesiny 0,5 g 3-[2-/dwumetyloamino/-etylo]-N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfo- namidu w 15 ml kwasu trójfluorooctowego dodano w temperaturze -10°C 45 ml /l mol/ komple¬ ksu boran-tetra-hydrofuran, utrzymujac-temperature ponizej 2°C. Otrzymana zawiesine mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 5 minut, po czym wlano do 50 ml nasyconego roztworu weglanu potasowego i ekstrahowano 2 porcjami po 20 ml etanolu. Wyciag etanolowy odparowano146005 7 i pozostalosc oczyszczano metoda chromatografii kolumnowej /A/, otrzymujac 80 mg produktu podanego w tytule, o konsystencji oleistej. T.c.l. /N/, Rf 0,53 /JPA, Ce1 /.Ponizsze przyklady ilustruja wytwarzanie 3-[2-/dwumetyloamino/-etylo]-N-metylo-lH-indo- lilo-/5/-metanosulfonamidu i jego soli.Przyklad I. Zwiazek z kwasem bursztynowym /2:1/ /pólbursztynian/.Roztwór 16,5 g 3-/cyjanometylo/-N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamidu w 200 ml 15% roztworu dwumetyloaminy w metanolu i 300 ml 33% roztworu dwumetyloaminy w etanolu uwodorniano w pokojowej temperaturze na 16 g 10% zredukowanegouprzednio tlenku palladu na weglu drzewnym, w 100 ml etanolu.Po 24 godzinach zawiesine przesaczono przez hyflo i przesacz odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 16 g stalej pozostalosci. Produkt ten rozcierano z 500 ml eteru dwuetylowego,odsaczono i 13,5 g stalego osadu rozpuszczono w 200 ml goracego, absolutnego etanolu i przesaczono. Goracy przesacz dodano do roztworu 2,7 g kwasu bursztynowego 2 50 ml metanolu i odsaczono krystaliczny produkt, otrzymujac 12,2 g zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 158-159°C. t.l.c. /D/ Rf 0,5 /JPA/.Analiza. Wzór /Ci 4H2i N302S/2. C4H604 znaleziono: 54,0% C 6,7% H 11,7% N obliczono: 54,2% C 6,8% H 11,9% N H n.m.r. ó/DMSO-d6/: 2,37/2H, s, CH2C02H/, 2,40 [6H, s, N/CHa/g] 2,58/3H,s, NHCH3/, 2,7-3,0/4H/,m,CH2CH2N/, 4,38/2H,s,CH2S02/, 6,85/lH, brs, NHCH3/ i sygnaly aromatyczne przy 7,11/1H, brd/, 7,22/1 H/, brs/, 7,36/lH,d/, 7,55/lH, brs/ i 10,94 /1H, brs/.Przyklad II. Zwiazek z kwasem bursztynowym /1:1/. Roztwór 2 g 3-/2-aminoetylo/-N- metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamidu i 0,564 g cyjanobromowodorku sodowego w 37,5 ml metanolu z dodatkiem 2,246 g kwasu octowego traktowano w temperaturze okolo 12°C 1,25 ml 36% roztworu wodnego aldehydu mrówkowego, w 8,85 ml metanolu i otrzymany roztwór mie¬ szano w temperaturze 22°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie dodano 6,5 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego, 0,1 g borowodorku sodowego i 7 ml 2 n kwasu solnego. Z otrzymanej mieszaniny odparowano metanol, pozostalosc rozcienczano woda do objetosci 25 ml i przez dodawanie stalego weglanu potasowego zobojetniono roztwór do wartosci pH 7. Otrzymany roztwór ekstrahowano octanem etylu, wyciagi przemyto woda, warstwa wodna i popluczyny wodne polaczono, nasycono weglanem sodowym i ekstrahowano octanem etylu. Wyciagi wysuszono nad MgS04 i odparo¬ wano, otrzymujac 1,8 g stalej pozostalosci. 1,67 g tego produktu przekrystalizowano z 16, 7 ml izopropanolu, otrzymujac 1,8 g stalej pozostalosci. 1,67 g tego produktu przekrystalizowano z 16,7 ml izopropanolu, otrzymujac 1,307 g krystlicznej zasady. 1,297 g produktu rozpuszczono w 13 ml IMS i potraktowano goracym roztworem 0,518 g kwasu bursztynowego w 13 ml IMS. Otrzymany roztwór ochlodzono, odsaczono osad i wysuszono go, otrzymujac 1,737 g produktu podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 165-166°C. Badanie n.m.r. oraz t.l.c. dalo wyniki takie, jak dla produktu wytworzonego sposobem opisanym w przykladzie I.Przyklad III. 3-[2-/dwumetyloamino/-etylo]-N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfona- mid /zasada/.Do roztworu 10 g 3-/2-aminoetylo/-N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamidu w 200 ml metanolu w temperaturze 15-21°C dodano w ciagu 3/4 godziny roztwór 7,1 g wodorku borosodo- wego w 100 ml wody i 50 ml 36% formaliny w 50 ml metanolu. Nastepnie dodano 75 ml 2 n kwasu solnego i zatezono mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 150 ml, po czym dodano jeszcze 50 ml 2 n kwasu solnego. Nastepnie zalkalizowano mieszanine przez dodanie 60 g weglanu potasowego i ekstrahowano 2 porcjami po 150 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi wysuszono nad Mg S04 i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,7 g produktu podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 169-171°C. T.l.c /G/ Rf 0,5 /nadfiolet/ i widmo n.m.r.byly takie jak dla produktu z przykladu I.Przyklad IV. /i/ N,N-dwumetylo-5-[2-[/metyloamino/-sulfonylo]-metylo]-a-keto -1H- inolilo-3-acetamid.Roztworu 270 mg N-metylo-lH-indolilo-5-metanosulfonamidu zanieczyszczonego ftalimi- dem /okolo 40% w stosunku wagowym/ w bezwodnym tetrahydrofuranie dodano mieszajac w atmosferze azotu 0,112 ml chlorku oksalilu i mieszano dalej w ciagu 1,75 godziny, po czym do8 1'465 mieszaniny wprowadzono w ciagu 15 minut gazowa dwumetyloaminc i nastepnie mieszano dalej w pokojowej temperaturze w ciagu 15 minut. Otrzymana mieszanine wlano do 50 ml 2n kwasu solnego, ekstrahowano 3 porcjami po 20 vnl octanu etylu, roztwory organiczne przeplukano solanka, wysuszono nad MgSC4 i odparowano, otrzymujac 222 mg produktu o konsystencji piany.Po oczyszczeniu metoda chromatografii blyskowej /J/ otrzymujac 126 mg produktu podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 157-159°C t.l.c./L/ Rf 0,15 /nadfiolet/. /ii/ 3-[2-dwumetyloaminoAetylojLN-metylo-1 H-indolilo-5-metanosulfonamid. 77mg produktu z etapu /i/ oraz 90 mg wodorku litowoglinowego w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu mieszano w atmosferze azotu i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej i ostroznie, w atmosfe¬ rze azotu, dodano 0,09 ml wody, a nastepnie 0,18 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Wytracony osad odsaczono i przesacz odparowano, otrzymujac 53 mg oleistego pro¬ duktu o widmie n.m.r. oraz t.l.c. identycznym z odpowiednimi wartosciami dla produktu z przykladu I.Przy klad V. /i/ 3-/chloroacetylo/--N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamid.Do 800 mg N,N-dwuetylochloroacetamidu dodano w temperaturze 0°C w ciagu 30 sekund 250 fjl tlenochlorku fosforowego, po czym mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut i w temperaturze pokojowej w ciagu 20 minut. Nastepnie dodano w temperaturze 0°C 300 mg pro¬ duktu, wytworzonego sposobem podanym wyzej w przepisie 1 i ogrzano mieszanine do tempera¬ tury 65°C, uzyskujac roztwów. Roztwór ten mieszano w temperaturze 65°C w ciagu 2 godzin, po czym wlano do okolo 5 g lodu i 5 ml chloroformui mieszano energicznie w ciagu 1 godziny, po czym odsaczono osad i przemyto go 50 ml wody, 100 ml heksanu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 192 mg zwiazku podanego w tytule. T.l.c./B/ Rf 0,42 /KMnO^/Hn.m.r. 6 /DMSO-de/: 2,58/3H, d, NHCH3/, 4,45/2H, s, CH2S02/, 4,92/2H/2H, s, CH2C1/, 6,88/lH, q, NH/ i sygnaly aromatyczne przy 7,29/lH, dd/, 7,54/lH, d/lH, d/, 8,23/lH, brs/, 8,50/lH, d/ oraz 12,30 /1H, brs, indol NH/. /ii/ 3-[/dwumetyloamino/-acetylo]-N-metylo-1 H-indolilo-/5/-metanosulfonamid.Roztwór 160 mg produktu z etapu /i/ w 30 ml 33% roztworu dwumetyloaminy w etanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej, usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografowano /B/. Otrzymano 55 mg zwiazku podanego w tytule, topniejacego z objawami rozkladu w temperturze 230°C. T.l.c./B/ Rf 0,14 /JPA/. /iii/. 3[2-/dwumetyloamino/-etylo]-N-metylo-1 H-indolilo-/5/-metanosulfonamid.Do zawiesiny 46,5 mg produktu z etapu /ii/ w 5 ml propanolu-1 dodano 62 mg wodorku borosodowego i utrzymywano mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym dodano jeszcze 60 mg wodorku borosodowego i ogrzewano dalej w ciagu 1 godziny. Nastepnie ochlodzono mieszanie do temperatury pokojowej, dodano 10 ml 2 n kwasu solnego, przemyto 5 ml octanu etylu, zobojetniono nasyconym roztworem NaHCOa i ekstraho¬ wano 3 porcjami po 15 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi wysuszono nad MgS04, odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografowano /F/, otrzymujac 2 mg zwiazku podanego w tytule, majacego konsystencje gumy. Analiza t.l.c. [/¥/ Rf 0,34 /KMnCU/] i n.m.r. daly wyniki identyczne z wynikami dla produktu z przykladu I.Przyklad VI. /i/ N,N-dwumetylo-5-[[/metyloamino/-sulfonylo]-metylo]-lH-indolilo-3- acetamid.Do roztworu 0,3 g produktu, otrzymanego w sposób podany w przepisie 2, w 20 ml tetrahydro¬ furanu dodano 0,24 g 1, Y - karbonylodwuimidazolu i mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym dodano 20 ml tetrahydrofuranu nasyconego dwumetyloamina i pozostawiono w temperatruze pokojowej na okres 16 godzin. Do otrzymanej zawiesiny dodano 1 ml stezonego wodorotlenku amonowego /d = 0,88/, odparowano rozpuszczalnik i pozostalosc chromatografo¬ wano /B/. Otrzymano 0,18 g zwiazku podanego w tytule, bedacego bezpostaciowym produktem stalym. T.l.c. /B/ Rf 0,4/Celv/. 'H n.m.r. ó/DMSO-d6/, 2,56/3H, d, NHMe/, 2,84 i 3,04/6H, s + s, CONMe2/, 3J4/2H, s, CH2CO/, 4,33/2H, s, CH2S02/, 6,81/1H, q, NHMe/ i sygnaly aromaty¬ czne przy 7,11/l H, dd/, 7,23/lH, d/, 7,35/1 H, d/, 7,57/1 H, brs/i 11,00/1H, brs, indol NH/./ii/ 3-[2-/dwumetyloamino/-etylo]-N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamid.146005 9 Do mieszaniny 0,2 g wodorku litowoglinowego w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 0,17 g produktu z etapu /i/ i mieszanine utrzymano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym zniszczono nadmiar wodorku litowoglinowego przez dodanie 2 ml wody i wstrzasano mieszanine z 10 ml nasyconego roztworu weglanu potasowego i 10 ml etanolu. Roztwór etanolowy odparowano do sucha i pozostalosc oczyszczano metoda chromato¬ grafii kolumnowej /F/, otrzymujac podany w tytule zwiazek w ilosci 0,12 g i o konsystencji oleistej.Badanie n.m.r. oraz t.l.c. wykazalo, ze jest on identyczny z produktem otrzymanym w sposób podany w przykladzie I.Przyklad VII./i/Metylo-[2-[5-[[/metyloamino/-sulfonylo]-metylo]-1H-indolilo-3]-etylo]- karbaminian fenylometylu.Do ochlodzonego w kapieli lodowej roztworu 0,55 g N-metylo-3-[/2-metyloamino/-etylo]- 1 H-indolilo-/5/-metanosulfonamidu w 15 ml 2n roztworu weglanu sodowego i 10 ml tetrahydrofu¬ ranu dodano 0,3 ml chloromrówczanu benzylu i otrzymana zawiesine mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu nocy. Nastepnie wlano mieszanine na lód, ekstrahowano 3 porcjami po 30 ml dwuchlorometanu, wyciagi wysuszono na MgSC4 i odparowano. Pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej /C/, otrzymujac 0,58 g produktu podanego w tytule, o konsystencji piany. /T.l.c./C/ Rf 0,3 /Ce,v, KMn04.'Hn.m.r. ó/DMSO-deprzy 330K/: 2,58/ 3H/, s, NHMe/, 2,93/ 3H, s, N-Me/, 2,98/2H, m, NCh2CH2/, 3,60/2H, m, NCH2CH2/, 4,35/2H, s, CH2S02/, 5,12/2H, s, CH2Ph/, 6,59/lH, brs, NHCH3/ i aromatyczne sygnaly przy 7,1-7,2 /2H, m/, 7,3-7,5 /6H, m/, 7,58/lH, brs/ i 10,80/1H/, brs, indol NH/. /ii/. 3-[-/dwumetyloamino/-etylo ]-N-metylo-1 H-indolilo-/5/-metanosulfonamid.Mieszanine 0,2 g produktu z etapu /i/ i 0,3 g wodorku litowoglinowego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym ochlodzono i rozlozono nadmiar wodorku litowoglinowego przez dodanie 5 ml wody. Otrzymana zawiesine nasycono stalym weglanem potasowym i ekstrahowano 2 porcjami po 30 ml etanolu.Wyciagi odparowano i pozostalosc chromatografowano na kolumnie /F/, otrzymujac 67 mg oleistego produktu. Badanie n.m.r. oraz t.l.c. [/D/, Rf 0,5] wykazalo, ze jest on identyczny z produktem z przykladu I.Przyklad VIII. /i/. 3-/cyjanometylo/-N-metylo-l-/fenylometylo/-lH-indolilo-/5/-meta- nosulfonamid. 0,4 g 3-/cyjanometylo/-N-metylo-lH-indolilo-/5/-metanosulfonamidu rozpuszczano w 10 ml przedestylowanego dwumetyloformamidu i potraktowano 0,132 g 80% dyspersji olejowej wodorku sodowego. Po wymieszaniu zawiesiny w ciagu 0,5 godziny ochlodzono ja do temperatury -30°C, dodano 0,19 g przedestylowanego chlorku benzylu i pozostawiono do ogrzania sie do temperatury 10°C. W tej temperaturze mieszano w ciagu 1 godziny, po czym wlano 10 g lodu, przesaczono i staly osad przemyto 20 ml wody i 30 ml cykloheksanu, po czym oczyszczono go chromatograficznie/M/. Odpowiednie frakcje polaczono, zatezono pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 20 ml i pozostawiono do krystalizacji. Wykrystalizowany produkt wysuszono, otrzy¬ mujac 0,12 g zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temepraturze 133-135°C. T.l.c./M/ Rf0,4 /KMn04/. /ii/. 3-[2-/dwumetyloamino/-etylo]-N-metylo-1-/fenylometylo/-1H-indolilo-/5/-metanosul- fonamid.Roztwór 100 mg produktu z etapu /i/ w 3 ml 33% roztworu etanolowego dwumetyloaminy uwodorniano na 100 mg uprzednio zredukowanego, suchego 10% tlenku palladu na weglu, w temperaturze 21°C, w ciagu 4 godzin, po czym odsaczono katalizator /hyflo/ i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 100 mg gumowatej pozostalosci, która oczyszczono chromatograficznie /B/, otrzymujac 0,85 mg podanego w tytule zwiazku o konsy¬ stencji piany T.l.c. /B/ Rf 0,3. /iii/. 3-[2-/dwumetyloamino/-etylo]-N-metylo-lH-indolilo-/5/- metanosulfonamid.Do ochlodzonego do temperatury -60°C roztworu okolo 15 mg sodu w 3 ml cieklego amo¬ niaku wkraplano 75 mg produktu z etapu/ii/ w 1 ml tetrahydrofuranu i po uplywie 5 minut dodano 0,5 ml metanolu i 0,2 g chlorku amonowego. Nastepnie odparowano amoniak w temperaturze 40°C i odparowano mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,8 g stalej pozostalosci,10 146 005 która oczyszczono chromatograficznie /F/, otrzymujac 20 mg podanego w tytule zwiazku w postaci proszku o temperaturze topnienia 160-165°C. Badanie n.m.r oraz t.l.c. [/F/, Rf 0,4] wykazalo, ze produkt ten jest identyczny z tym, jaki wytworzono sposobem podanym w przykla¬ dzie I.Przyklad IX. Zwiazek z kwasem, fumarowym /2:1/.Do goracego roztworu 590,8 mg produktu wytworzonego sposobem podanym w przykladzie III w 7 ml IMS dodano w 1 porcji goracy roztwór 128 mg kwasu fumarowego w 8,0 ml IMS i ochlodzono mieszanine do temperatury 25°C. Otrzymana zawiesine mieszano, chlodzac lodem, w ciagu 30 minut, po czym odsaczono osad, przemyto go 2 ml IMS i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 619 mg zwiazku podanego w tytule, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 204,5-206°C.Analiza. Wzór /C14H21N3O2S/2. C4H4O4. znaleziono: 54,1% C 6,7% H 11,7%N obliczono: 54,4% C 6,6% H 11,9% N Przyklad X. Zwiazek z kwasem benzoesowym. Do goracego roztworu 590,8 mg produktu wytworzonego w sposób podany w przykladzie III w 7 ml IMS dodano w 1 porcji goracy roztwór 244 mg kwasu benzoesowego w ml IMS, po czym ochlodzono do tempratury 25°C i chlodzac lodem mieszano w ciagu 20 minut, a nastepnie odsaczono. Osad przemyto 0,5 ml IMS i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 653 mg zwiazku podanego w tytule, topniejacego w tempe¬ raturze 173-175°C.Analiza. Wzór C14H21N3O2S. C7H602; znaleziono: 60,3% C 6,6% H 9,9% N obliczono: 60,4% C 6,5% H 10,1% N Przyklad XI. Zwiazek z kwasem metanosulfonowym. Roztwór 0,213 g kwasu metanosul- fonowego w 3 ml goracego IMS dodano, mieszajac, do roztworu 0,597 g zwiazku otrzymanego sposobem podanym w przykladze III w 9 ml goracego IMS, po czym wymieszany roztwór pozostawiono do ochlodzenia do temepratury pokojowej w ciagu 1 godziny i nastepnie odsaczono produkt. Otrzymano 0,642 g soli podanej w tytule, topniejacej w temperaturze 186-188,5°C.Analiza. Wzór C14H21N3O2S. CH4O3S; znaleziono: 46,0% C 6,6% H 10,6% N obliczono: 46,0% C 6,4% H 10,7% N T.l.c. /H/ Rf 0,23 /slady zanieczyszczen/, 0,52; /JPA, Celv/.Przyklad XII. Zwiazek z kwasem bursztynowym/l: 1/. Goracy, wyklarowany roztwór 1,26 g kwasu bursztynowego w 10 ml IMS dodawano, mieszajac w temperaturze 70°C, do wyklarowa¬ nego roztworu 3,14 g produktu, wytworzonego sposobem podanym w przykladzie III w 60 ml IMS, przy czym prawie natychmiast nastepowala krystalizacja. Mieszanine pozostawiono do ochlodze¬ nia sie do temperatury 30°C, a nastepnie mieszano dalej chlodzac w kapieli lodowej w ciagu 45 minut. Otrzymany osad odsaczono, przemyto 35 ml zimnego etanolu i wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uzyskujac 4,17 g zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 164-165°C. T.l.c. /D/ Rf 0,7 /JPA, Celv/. 'H n.m.r. i t.l.c. wykazuja, ze produkt zawiera 5,52% wagowych etanolu /0,52 mola/.Analiza. Wzór C14H21N3O2. C4H604. 0,52C2H6O; znaleziono: 51,7 % C 6,95% H 9,8% N obliczono: 52,25% C 6,95% H 9,6% N Przyklad XIII. Zwiazek z kwasem solnym /1:1/.Do roztworu 504 mg produktu z przykladu III w 4 ml IMS o temperaturze 65°C dodano, mieszajac 0,18 ml stezonego kwasu solnego i pozostawiono mieszanine do ochlodzenia sie do temperatury 25°C- co powodowalo krystalizacje. Nastepnie ochlodzono mieszanine lodem, odsa¬ czono osad, przemyto go 2 porcjami po 1 ml IMS i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 517 mg zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temperaturze 214-215°C. T.l.c. G/, Rf 0,47 /JPA/.146 005 11 Analiza. Wzór C14H21N3O2S. HC1; znaleziono: 50,75% C 6,8% H 12,6% N obliczono: 50,5 %C 6,7%H 12,7%N Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej indolu o wzorze 1, albo fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli tej pochodnej lub solwatów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym W oznacza grupe o wzorze -/CH2/2N/CH3/COR10, w którym R1o oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa lub aralkoksylowa, albo W oznacza grupe -COCIN/CH3, -CH2CON/CH3/2, -CH/OH/CH2- N/CH3/2, -COCH2N/CH3/2, -CH2CH2NH2 lub -CH2CH2NHCH3, lub tez W oznacza grupe dajaca sie droga redukcji w obecnosci dwumetyloaminy przeprowadzac w grupe dwumetyloami- noetylowa, albo sól lub zabezpieczona pochodna zwiazku o wzorze 2, poddaje sie redukcji, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub jego sól poddaje sie reakcji usuwania ewentualnie obecnych grup zabezpieczajacych i/albo przeprowadza otrzymany zwiazek o wzorze 1 lubjego sól w fizjologicznie dopuszczalna sól lub solwat. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie addycyjna sól zwiazku o wzorze 2 z kwasem organicznym lub nieorganicznym, albo otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z organicznym lub nieorganicznym kwasem, wytwarzajac farmakologicznie dopu¬ szczalna sól addycyjna tego zwiazku z kwasem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie chlorowodorek, bromo- wodorek, siarczan, azotan, fosforan, mrówczan, mesylan, cytrynian, benzoesan, fumaran, malei- nian lub bursztynian zwiazku o wzorze 2, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym, fosforowym, mrówkowym, mesylo- wym, cytrynowym, benzoesowym, fumarowym, maleinowym lub bursztynowym. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie bursztynian zwiazku o wzorze 2, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z kwasem bursztynowym w stosunku molowym 1:1.utm HjC\ H / Nscy»( CHp^AI: CK CH, WzdrJ R,R2NS0£HR3x/N_/AlkNRi,R5 H ftzór IA Hf «^W w H Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowej pochodnej indolu o wzorze 1, albo fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli tej pochodnej lub solwatów, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym W oznacza grupe o wzorze -/CH2/2N/CH3/COR10, w którym R1o oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa lub aralkoksylowa, albo W oznacza grupe -COCIN/CH3, -CH2CON/CH3/2, -CH/OH/CH2- N/CH3/2, -COCH2N/CH3/2, -CH2CH2NH2 lub -CH2CH2NHCH3, lub tez W oznacza grupe dajaca sie droga redukcji w obecnosci dwumetyloaminy przeprowadzac w grupe dwumetyloami- noetylowa, albo sól lub zabezpieczona pochodna zwiazku o wzorze 2, poddaje sie redukcji, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 lub jego sól poddaje sie reakcji usuwania ewentualnie obecnych grup zabezpieczajacych i/albo przeprowadza otrzymany zwiazek o wzorze 1 lubjego sól w fizjologicznie dopuszczalna sól lub solwat.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie addycyjna sól zwiazku o wzorze 2 z kwasem organicznym lub nieorganicznym, albo otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z organicznym lub nieorganicznym kwasem, wytwarzajac farmakologicznie dopu¬ szczalna sól addycyjna tego zwiazku z kwasem.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie chlorowodorek, bromo- wodorek, siarczan, azotan, fosforan, mrówczan, mesylan, cytrynian, benzoesan, fumaran, malei- nian lub bursztynian zwiazku o wzorze 2, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, azotowym, fosforowym, mrówkowym, mesylo- wym, cytrynowym, benzoesowym, fumarowym, maleinowym lub bursztynowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcji poddaje sie bursztynian zwiazku o wzorze 2, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z kwasem bursztynowym w stosunku molowym 1:1.utm HjC\ H / Nscy»( CHp^AI: CK CH, WzdrJ R,R2NS0£HR3x/N_/AlkNRi,R5 H ftzór IA Hf «^W w H Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL
PL1985254800A 1984-08-01 1985-08-01 Method of obtaining novel indole derivative PL146005B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419575A GB8419575D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL254800A1 PL254800A1 (en) 1986-10-21
PL146005B1 true PL146005B1 (en) 1988-12-31

Family

ID=10564759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985254800A PL146005B1 (en) 1984-08-01 1985-08-01 Method of obtaining novel indole derivative

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5037845A (pl)
JP (1) JPH0623197B2 (pl)
KR (1) KR930003759B1 (pl)
AT (1) AT386196B (pl)
AU (1) AU573878B2 (pl)
BE (1) BE903006A (pl)
CA (1) CA1241004A (pl)
CH (1) CH666026A5 (pl)
CZ (1) CZ280530B6 (pl)
DE (1) DE3527648A1 (pl)
DK (1) DK158942C (pl)
DO (1) DOP1989004759A (pl)
EC (1) ECSP941096A (pl)
EG (1) EG17283A (pl)
ES (6) ES8700234A1 (pl)
FI (1) FI78466C (pl)
FR (1) FR2568571B1 (pl)
GB (1) GB8419575D0 (pl)
GR (1) GR851850B (pl)
HK (1) HK33289A (pl)
HU (1) HU201738B (pl)
IE (1) IE58122B1 (pl)
IL (1) IL75986A (pl)
IS (1) IS1430B6 (pl)
IT (1) IT1207325B (pl)
JO (1) JO1379B1 (pl)
KE (1) KE3858A (pl)
LU (2) LU88266I2 (pl)
MA (1) MA20499A1 (pl)
MX (2) MX159672A (pl)
NL (2) NL188642C (pl)
NO (2) NO164653C (pl)
NZ (1) NZ212948A (pl)
PH (2) PH22850A (pl)
PL (1) PL146005B1 (pl)
PT (1) PT80900B (pl)
SE (1) SE452460B (pl)
SK (1) SK404191A3 (pl)
SU (1) SU1498386A3 (pl)
UA (1) UA6329A1 (pl)
ZA (1) ZA855818B (pl)
ZW (1) ZW12485A1 (pl)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US5155218A (en) 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
US5935925A (en) * 1990-05-08 1999-08-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of treating migraine and compounds useful for such methods
GB9013845D0 (en) * 1990-06-21 1990-08-15 Glaxo Group Ltd Process
GB9022250D0 (en) * 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9101592D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-06 Glaxo Group Ltd Compositions
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
GB9104890D0 (en) 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AT399870B (de) * 1991-06-06 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- ethansulfonamid
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
ES2059236B1 (es) * 1992-06-18 1995-06-16 Imidex S A Procedimiento para la sintesis de la 3-(2-dimetilamino) etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida.
ES2055651B1 (es) * 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AT399871B (de) * 1993-02-15 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
ES2084560B1 (es) * 1994-03-09 1997-01-16 Almirall Lab Procedimiento de preparacion de derivados el indol.
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
JPH10503768A (ja) * 1994-08-02 1998-04-07 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジン誘導体
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
AU4074897A (en) * 1996-09-18 1998-04-14 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
AU4652697A (en) * 1996-10-08 1998-05-05 Eli Lilly And Company New serotonin 5-ht1f agonists
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
US6416472B1 (en) 1997-11-06 2002-07-09 Edus Inc. Method and device for measuring cognitive efficiency
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
JP4959907B2 (ja) * 2001-03-27 2012-06-27 ワーナー チルコット（アイルランド）リミティド 抗菌剤投与のための膣内用ドラッグデリバリーデバイス
US8329734B2 (en) * 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
ATE404193T1 (de) * 2001-06-05 2008-08-15 Ronald Aung-Din Topische migränetherapie
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2477088A1 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20060106227A1 (en) * 2002-06-13 2006-05-18 Dr Reddy's Laboratories Limited 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
US7645886B2 (en) * 2002-12-20 2010-01-12 Ciba Specialty Corporation Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
US20070054953A1 (en) * 2003-05-12 2007-03-08 Potluri Ramesh B A novel process for preparation of indole derivatives
AU2004247076A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Glaxo Group Limited Composition comprising triptans and NSAIDs
CA2529528A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
CA2569964A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-29 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
US7375219B2 (en) * 2005-04-13 2008-05-20 Neuraxon, Inc. Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
CA2643822A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Neuraxon, Inc 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having nos inhibitory activity
CN101687788A (zh) * 2006-10-19 2010-03-31 奥斯拜客斯制药有限公司 取代的吲哚
US20090076121A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sumatriptan
US20090163451A1 (en) * 2007-11-16 2009-06-25 Frank Porreca Methods for treating visceral pain
JP2011503120A (ja) * 2007-11-16 2011-01-27 ニューラクソン，インコーポレーテッド 内臓痛を治療するためのインドール化合物および方法
MX2010005343A (es) * 2007-11-16 2010-08-09 Neuraxon Inc Compuestos indola 3, 5-sustituidos que tienen actividad inhibidora de la re-absorcion y el reciclo de nos y norepinefrina.
WO2009128089A2 (en) * 2008-02-11 2009-10-22 Matrix Laboratories Limited Novel solvate form of sumatriptan succinate and process for preparing sumatriptan salt employing the same
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR101517415B1 (ko) * 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
WO2010005507A1 (en) * 2008-06-30 2010-01-14 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy
EP2337566A1 (en) * 2008-10-22 2011-06-29 Novartis AG Combinations for the treatment of migraine
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
US9211282B2 (en) 2009-09-25 2015-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Formulations comprising triptan compounds
JP5660817B2 (ja) * 2010-07-21 2015-01-28 高田製薬株式会社 スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤
CN102432520B (zh) * 2011-11-21 2013-10-09 山东新华制药股份有限公司 3-[2-（二甲氨基）乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
AU2016226267A1 (en) 2015-03-02 2017-09-28 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE311728C (pl) *
US3322787A (en) * 1964-09-25 1967-05-30 Merck & Co Inc Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4283410A (en) * 1978-06-15 1981-08-11 Miles Laboratories, Inc. 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
IT1171450B (it) * 1980-08-12 1987-06-10 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici indolici, procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
NL8103769A (nl) * 1980-08-12 1982-03-01 Glaxo Group Ltd Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.
GR79215B (pl) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
GB8332434D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Production of chemical compounds
GB8332435D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI852969L (fi) 1986-02-02
KE3858A (en) 1989-06-02
ES557481A0 (es) 1988-02-16
LU86032A1 (fr) 1986-02-18
PH22850A (en) 1989-01-19
DE3527648C2 (pl) 1993-08-26
JO1379B1 (en) 1986-11-30
DK158942B (da) 1990-08-06
HU201738B (en) 1990-12-28
SE8503680L (sv) 1986-02-02
US5037845A (en) 1991-08-06
NO853046L (no) 1986-02-03
ES8801790A1 (es) 1988-02-16
FI78466B (fi) 1989-04-28
MA20499A1 (fr) 1986-04-01
NO1994023I1 (no) 1994-11-09
FR2568571A1 (fr) 1986-02-07
JPS6147464A (ja) 1986-03-07
AU573878B2 (en) 1988-06-23
MX14221A (es) 1993-10-01
ES8801900A1 (es) 1988-03-01
KR860001788A (ko) 1986-03-22
ES557483A0 (es) 1988-02-16
IS3034A7 (is) 1986-02-02
SK277952B6 (en) 1995-09-13
AU4568985A (en) 1986-02-06
PT80900A (en) 1985-09-01
BE903006A (fr) 1986-02-03
ZW12485A1 (en) 1986-02-26
NL930065I1 (nl) 1993-09-01
IS1430B6 (is) 1990-07-16
SU1498386A3 (ru) 1989-07-30
PT80900B (pt) 1987-12-30
MX159672A (es) 1989-08-02
NO164653C (no) 1990-11-07
CZ404191A3 (en) 1993-04-14
IL75986A (en) 1989-02-28
DE3527648A1 (de) 1986-02-13
ES557480A0 (es) 1988-02-16
GB8419575D0 (en) 1984-09-05
EG17283A (en) 1992-06-30
DK158942C (da) 1991-01-21
UA6329A1 (uk) 1994-12-29
JPH0623197B2 (ja) 1994-03-30
LU88266I2 (pl) 1994-02-03
KR930003759B1 (ko) 1993-05-10
NL188642C (nl) 1992-08-17
ES8801204A1 (es) 1987-12-16
ES545810A0 (es) 1986-10-16
ZA855818B (en) 1986-04-30
HK33289A (en) 1989-04-28
ATA226685A (de) 1987-12-15
CA1241004A (en) 1988-08-23
NL8502171A (nl) 1986-03-03
SK404191A3 (en) 1995-09-13
PH24117A (en) 1990-03-05
IT8548435A0 (it) 1985-08-01
DK351185D0 (da) 1985-08-01
DOP1989004759A (es) 1999-02-06
NL930065I2 (nl) 1993-10-01
NO164653B (no) 1990-07-23
FI78466C (fi) 1989-08-10
PL254800A1 (en) 1986-10-21
CH666026A5 (fr) 1988-06-30
ECSP941096A (es) 1995-01-16
NZ212948A (en) 1989-05-29
ES8801788A1 (es) 1988-02-16
ES557482A0 (es) 1988-03-01
ES8700234A1 (es) 1986-10-16
IE58122B1 (en) 1993-07-14
DK351185A (da) 1986-02-02
CZ280530B6 (cs) 1996-02-14
FI852969A0 (fi) 1985-08-01
SE8503680D0 (sv) 1985-08-01
SE452460B (sv) 1987-11-30
IT1207325B (it) 1989-05-17
ES8801789A1 (es) 1988-02-16
GR851850B (pl) 1985-11-26
HUT40077A (en) 1986-11-28
IE851918L (en) 1986-02-01
AT386196B (de) 1988-07-11
IL75986A0 (en) 1985-12-31
FR2568571B1 (fr) 1988-09-23
ES552047A0 (es) 1987-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL146005B1 (en) Method of obtaining novel indole derivative
US5571833A (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-HT1 -like or 5-HT2 receptor agonists
PL171034B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of tetrahydrocarbazole
CY1475A (en) An indole derivative
IE48603B1 (en) N-substituted nitrogen-containing heterocyclic compounds
PL158305B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic compounds
EP0227241B1 (en) Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
AU701560B2 (en) 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists
US4918094A (en) Carboxamide derivatives of indoles and leucotriene antagonizing use thereof
US20110009379A1 (en) Indolinone compound
US4898863A (en) Heterocyclic carboxamides
US4806554A (en) Pyrazol and indazolpyridinamines
PL111948B1 (en) Method of manufacture of novel derivatives of aminopropanol
US4859700A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects
AU702454B2 (en) Anxiolytic agent
PL182361B1 (pl) Pochodne 6-metoksy-1H-benzotriazolo-5-karboksyamidu, sposoby ich wytwarzaniai kompozycje farmaceutyczne zawierajace te pochodne PL PL PL PL PL PL PL PL
US5041460A (en) Heter-aliphatic carboxamides
US4812469A (en) Acetamides derived from 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranone
US4886799A (en) Acetamides derived from 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranone
GB1575593A (en) Cycloalkylamines
US5095038A (en) Carbocyclic compounds useful as leukotriene antagonists
JPH09508409A (ja) トリアゾール誘導体
JPS6360743B2 (pl)
JPH08225571A (ja) ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物
JPWO1995026187A1 (ja) 抗不安薬