FI82462B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma indolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma indolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82462B FI82462B FI844709A FI844709A FI82462B FI 82462 B FI82462 B FI 82462B FI 844709 A FI844709 A FI 844709A FI 844709 A FI844709 A FI 844709A FI 82462 B FI82462 B FI 82462B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- amino
- general formula
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 82462
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia indoli-johdoksia - FÖrfarande för framstfillning av terapeutiskt verksamma indolderivat
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia indolijoh-doksia, joiden kaava on R1 R3 R 2 N ( I ) R4 jossa A on -CH2-CH2-, -CH=CH-, -NH-CO- tai -CH2-C0-ryhmä ja 5 5 B on metyleeni-, karbonyyli- tai tiokarbonyy1iryhmä tai
OH
i A on -CO-CO- tai -CH-CO-ryhmä ja B on mety1eeniryhmä, E on n-propyleeniryhmä, G on etyleeni- tai n-propyleeniryhmä,
Ri on vety-, kloori- tai bromiatomi tai metoksi, R2 on vety-, kloori- tai bromiatomi tai metoksi, tai Ri ja R2 ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä, R4 on vetyatomi tai metyy1iryhmä,
Rs on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, hydroksi-, metoksi- tai bentsyy1ioksiryhmä, R7 on vetyatomi tai metyy1iryhmä, ja niiden happoadditio-suoloja.
Uusilla yhdisteillä on arokkaita farmakologisia ominaisuuk sia, erityisesti kauan kestävä sydämen lyönti taajuutta alentava vaikutus ja sydämen 02-tarvetta alentava vaikutus.
2 82462
Erityisen suositeltuja edellisen yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa A on -CH2CH2- tai -CH=CH-ryhmä ja B on karbonyy1iryhmä tai A on -COCO- tai -NH-CO-ryhmä ja B on mety1eeniryhmä, E on n-propyleeniryhmä, G on ety1eeniryhmä, R1 ja R2 ovat kukin metoksiryhmä, R4 ja Rs kukin ovat vetyatomeja ja R7 on metyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla meneteImi 11ä: a) Yleiskaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa — R4 jossa R4, A, B, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, R1 on suojaryhmällä suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyli-aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R1 edellä, R2* on suojaryhmäl1ä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, 3 82462
Rs' on suojaryhmä11ä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin Ra edellä, toinen ryhmistä U tai V on R7'-NH-ryhmä, jolloin R?' tarkoittaa aminoryhmän suojaryhmää tai samaa kuin R7 edellä, ja toinen ryhmistä U tai V on nukleofii1inen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonyy1ioksiryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaani su 1 fonyy1ioksi-, p-tolueeni-su1 fonyy1ioksi- tai etoksisu 1 fonyy1ioksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Hydroksiryhmän suojaryhmänä tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi trimetyylisilyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, bentsyyli-tai tetrahydropyranyy1iryhmä ja amino- tai a 1 kyy 1iaminoryhmän suojaryhminä tulevat kysymykseen asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyy1i- tai bentsyyliryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai 1iuotinseoksessa, kuten asetonissa, dietyy1ieetterissä, metyy1iformamidissa, dimetyy1iformamidissa, dimetyy1isu 1foksi-dissa, bentseenissä, klooribentseenissä, tetrahydrofuraanissa, bentseeni/tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai yleiskaavan (II) ja/tai (III) mukaisen käytetyn yhdisteen ylimäärässä ja mahdollisesti, kun mukana on happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi alkoholaattia, kuten kaiium-tert.buty1aattia, alkalihyd-roksidia, kuten natrium- tai kaiiumhydroksidia, alkalikarbo-naattia, kuten kaliumkarbonaattia, a 1 ka 1iamidia, kuten natrium-amidia, aikaiihydridiä, kuten natriumhydridiä, tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyy1iamiinia tai pyridiiniä, jolloin jälkimmäiset voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimena, tai reaktiota nopeuttavaa ainetta, kuten kaiiumjodidia, nukleofii1isesti vaihdettavissa olevan ryhmän reaktiivisesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 50 ja 120°C, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumis 1ämpöti1assa.
4 82462
Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa ilman liuotinta. Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin tertiäärisen orgaanisen emäksen läsnäollessa tai yleiskaavan (III) mukaisen käytetyn amiinin ylimäärän läsnäollessa.
Jälkikäteen tapahtuva käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuotti-messa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydro-furaani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai a 1 ka 1iemäksen, kuten natrium-hydroksidin tai kaiiumhydroksidi n läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumis 1ämpöti-lassa. Bentsyy1iryhmän lohkaiseminen tapahtuu kuitenkin parhaiten hydrogeno1yyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten pa 11 adium/hii1 en läsnäollessa 1iuottimessa, kuten meta-nolissa, etanolissa, etikkahappoetyy1iesterissä tai jääeti-kassa mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
b) Sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on tiokarbonyy1iryhmä:
Yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste f · "cÖ ->
R~ I
2 R4 jossa 4
Ri, R2, R4, Rs, Rt, A, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan rikkiä liittävän aineen kanssa.
li 5 82462
Reaktio suoritetaan rikin liittävässä aineessa, kuten fosfori-pentasu1 fidissa tai 2,4-bis(4-metoksifenyy1i)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulf idissä, tarkoituksenmukaisesti liuotti-messa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumis 1ämpöti1assa.
c) Sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista-
OH
i miseksi, joissa A on -CH-CO-ryhmä:
Pelkistetään yleiskaavan (V) mukainen yhdiste
Rl^rC°-C0N ^/5 I N - E - N - Q-r-rf r%Aoh,Ch/ 171^.1 <v> «4
jossa H
Rl, R2, Ra, Rs, Rt, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan sopivan pelkistimen, kuten metal 1ihydridin, esimerkiksi natriumboorihydridin läsnäollessa sopivassa liuot-timessa, kuten vesi/metano1issa tai metanoli/eetterissä, lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 15 ja 40°C.
d) Sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -CH2-CH2- tai -CH=CH- ja B on metyleeni-ryhmä:
Pelkistetään yleiskaava (VI) mukainen yhdiste ’· *' ί:“
K
6 82462 jossa
Ri, Ra, R4, Rs, R7 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä ja A' on -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä.
Pelkistäminen suoritetaan parhaiten metal 1ihydridi1lä, kuten 1itiumalumiinihydridi1lä tai diboraanilla tai boraanin ja tioeetterin kompleksilla, esimerkiksi boraani-dimetyy1isulfidi-kompleksilla sopivassa 1iuottimessa, kuten dietyy1ieetterissä tai tetrahyrofuraanissa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 25°C.
e) Sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -COCO-ryhmä:
Hapetetaan yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste "iDCr · i4 ’
K
jossa R1, R2, R«, Rs, Rt, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä.
Hapettaminen suoritetaan parhaiten hapettimella, kuten kaliumpermanganaatilla, seleenidioksidi1 la tai natriumdikromaati1 la sopivassa liuottimessa tai 1iuotinseoksessa, kuten vedessä, vesi/dioksaanissa, jääetikassa, vesi/etikkahapossa tai asetan-hydridissä lämpötiloissa välillä 0 ja lOO^C, parhaiten lämpötiloissa välillä 20 ja 80«»C.
f) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -NH-CO-ryhmä ja E on 1 - 3 hiiliatomisella ai kyy 1iryhmällä mahdollisesti substituoitu 2-4 hiiliatominen alkyleeniryhmä: 7 82462
Yleiskaavan (Vili) mukainen yhdiste r; v rVNH2 %Λοη*... S - e.. Γ- e —|— VU ^11° jossa 4 B, <3 ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä, E' on 1 - 3 hiiliatomisella alkyyliryhmällä mahdol1 isosti substituoitu 2-4 hiiliatominen alkenyy1iryhmä,
Ri’ on suojaryhmä11ä suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyli-aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R-t edellä, R2’ on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä,
Rs’ on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin Rs edellä,
Rt’ on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin Rt edellä lukuunottamatta vetyä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen hii1ihappojohdoksen kanssa W - CO - W (IX) jossa W, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kulloinkin nuk1eofii1istä poistuvaa ryhmää, esimerkiksi kloori-tai bromiatomia, 1 - 3 hiiliatomista alkoksiryhmää, imidatso-lyy1i-(1)-ryhmää tai myös trikloorimetoksiryhmää, kun toinen ryhmistä W on kloori- tai bromiatomi, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Hydroksiryhmän suojaryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi trimetyy1isi1yy1i~# asetyyli-, bentsoyyli-» bentsyyli- tai tetrahydropyranyy1iryhmä ja 8 82462 amino- tai alkyyliaminori suojaryhminä tulevat kysymykseen asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsyyliryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseokses&a, kuten metyleenikloridissa, hiilitetra-kloridissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, bentseeni/tet-rahydrofuraanissa, dioksaanissa tai ase tonitrillissä, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 15Q°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 40 ja 100°C, ja mahdollisesti, kun mukana on happoa sitovaa ainetta, kuten kalium-karbonaattia, natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, pyri-diiniä tai trietyytiamiinia, jolloin jälkimmäiset voivat samanaikaisesti toimia myös liuottimena. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta. Jos yleiskaavan IX mukaisessa käytetyssä yhdisteessä ainakin toinen ryhmistä W tarkoittaa 1-3-hiiliatomista alkoksiryhmää, niin reaktio suoritetaan parhaiten käyttämällä liuottimena käytetyn esterin ylimäärää.
Mahdollisesti jälkikäteen suoritettava käytetyn suojaryhmän r : lohkaiseminen tapahtuu parhaiten hydrolyyttisesti vesipi- '*· toisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/ vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai a 1 ka 1iemäksen , kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin ; ; läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyliryhmä voidaan lohkaista pois myös hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa, liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappo-etyyliesterissa tai jaäetikassa, mahdollisesti lisäämällä V- happoa, kuten suolahappoa, lämpötloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin huoneen lämpötilassa, ja 1 - 7 barin, parhaiten 3-5 barin vetypaineessa.
: : Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen 9 82462 muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosfori-happo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripinkahappo, ma 1eiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - IX mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Siten saadaan esimerkiksi yleiskaavan II mukainen lähtöyhdiste saattamalla vastaava bentsatsepiini reagoimaan vastaavan halogeeniyhdisteen kanssa ja mahdollisesti sen jälkeen saattamalla reagoimaan vastaavan amiinin kanssa. Tähän tarvittava 3-asemassa substituoimaton vastaava bentsatsepiini saadaan syklisoimalla vastaava yhdiste, esimerkiksi sykli-soimalla yleiskaavan X mukainen yhdiste R1 · /<««3 .oo
R2 —r— I N - CH2 - CH
^ Λ / ^OCH, CH2C0 5 ··; tai myös yleiskaavan XI mukainen yhdiste
V
R2 —r— il ,(xi) CH CH -NH-CO-CH Cl 2 2 2 10 82462 mahdollisesti sen jälkeen hydraamalla katalyyttisesti ja/tai pelkistämällä karbonyyliryhma, esimerkiksi natrium-boorihydndi/jääetikalla (kts. EP-A 0.007.070) ja/tai hapettamalla, esimerkiksi seleenidioksidilla.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen IV - VII mukainen yhdiste saadaan parhaiten saattamalla vastaava halogeeni-yhdiste reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja sen jälkeen lohkaisemalla pois suojaryhmät, joita on käytetty hydroksi-ja/tai aminoryhmien suojaamiseen.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavan VIII mukainen yhdiste saadaan esimerkiksi pelkistämällä vastaava nitroyhdiste.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditio-suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kansaa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti samalla, kun niillä on vähäisiä sivuvaikutuksia, esimerkiksi vähäinen antimuskariinivaikutus, kauan säilyvä sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus sekä sydämen (^-tarvetta alentava vaikutus. Lisäksi niillä on α-salpaava vaikutus.
Esiemrkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet tutkittiin jäljempänä esitetyllä tavalla: A = l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-indolyyli-3)-etyyli)- amino/-propaani ja Θ = l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- l,2-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli )-amino/-propaani 11 82462
Vaikutus svd&men lyönti taajuuteen rotilla:
Tutkittavien aineiden vaikutus sydämen 1yöntitaajuuteen tutkittiin käyttämällä annosta kohti 2 rottaa, joiden keskimääräinen paino oli 250 - 300 g. Tätä varten rotat narkotisoitiin pento-barbitaali1 la (50 mg/kg i.p. ja 20 mg/kg s.c.)· Tutkittavat aineet injisoitiin vesiliuoksena Vena jugularis laskimoon (0,1 ml/100 g).
Verenpaine mitattiin A. carotis-valtimoon yhdistetyn kanyylin kautta ja sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin neu1ae1ektro-deilla varustetusta EKG:stä (II. tai III. osat). Eläinten sydämen lyöntitaajuudet olivat vertailujakson aikana välillä 350 ja 400 1yöntiä/minuuttia (S/min.).
Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa:
Sydämen lyöntinopeuden aleneminen Annos mitattuna 20 minuutin kuluttua
Aine_[mg/kgl_aineen antamisesta Ts/min.!_ A 5,0 - 153 2,5 - 143 1,0 - 99 B_§-i-0_- 128_
Sivuvaikutus
Seuraavien keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden AA (vastaa edellä esitettyä yhdistettä A), BB ja CC sekä vertailuyhdisteen DD vapinaa aiheuttavia sivuvaikutuksia tutkittiin. Koirashii-rille, 15-25 g, annettiin koeyhdisteen vesiliuosta i.v., ruiskeen määrä oli 0,1 ml/10 g eläimen paino. Eläimiä tutkittiin vähintään 60 minuuttia verrattuna NaCl-kontrol1iin. Seuraavassa taulukossa on annettu saadut tulokset annoksella 20 mg/kg i.v.: AA = 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yy1i)-3-[N-metyy1i-N-(2-indolyy1i-3)-etyy1i)-amino]-propaani, i2 82462 BB = 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyH)-3-[N-metyyli-N-(3-indolyy1i-3)-amino]-propaan i, CC = 1 -(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yy1i)-3-[N-metyyli-N-(2-(7-metyy1i-indolyyli - 3 ) -etyy1i)-ami no]-propaani DD = 1 -(7,8-dimetoksi- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yy1i)-3-[N-metyy1i-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyy1i)-ami no]-propaani
Yhd i ste_Havainto_ A 60 minuuttia pitkä rauhallinen tila B 60 minuuttia pitkä rauhallinen tila C 60 minuuttia pitkä rauhallinen tila D 30 minuuttia kestävä liikevapina ja _rauhoitus_
Hakemuksen mukaan saaduilla yhdisteillä ovat samantapaiset sydämen 1yöntitaajuutta alentavat vaikutukset kuin tunnetuilla yhdisteillä, mutta uusilla yhdisteillä sivuvaikutukset ovat lievemmät. Tämä edullinen vaikutus on yllättävä eikä ole ollut ennakoitavissa, uusissa yhdisteissä fenyy1irengas on korvattu emäksisellä indoliryhmä 1lä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: Lähtovhdisteiden valmistaminen:
Esimerkki A
7.8-dimetoksi-1.3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni a) 3.4-dimetoksi-fenvv1ietikkahappokloridi
Suspensioon, joka sisältää 594,4 g 2,4-dimetoksi-fenyy1ietikka-happoa 600 ml:ssa metyleeniklroidia, tiputetaan 2 tunnin aikana sekoittaen 600 ml tionyy1ikloridia. Kaasun kehittymisen loputtua (16 tuntia) keitetään vielä yksi tunti refluksoiden. Helposti haihtuvien komponenttien poistamisen jälkeen jäännös tislataan tyhjössä. Saanto: 386 g (80,8 % teoreettisesta), 13 82462
Kp.: 134-136°C/1,95 mbar.
b) N-(2,2-dimetoksietyyli)-3. 4-dimetoksi-fenyyliasetamidi Jäissä jäähdyttäen tiputetaan 15 - 20°C:ssa liuos, joka sisältää 485,2 g 3,4-dimetoksifenyylietikkahappokloridia 1,1 litrassa metyleenikloridia, liuokseen, jossa on 246,2 ml aminoasetaldehydidimetyyliasetaalia ja 315 ml trietyyli-amiinia 2,2 litrassa metyleenikloridia, ja jälkisekoitetaan 1 tunti 16-18°C;ssa. Tämän jälkeen uutetaan useita kertoja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Saatu öljy kiteytyy hitaasti.
Saanto: 608 g (95 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 66-69°C.
r) 7,8-dietoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Liuokseen, joka sisältää 600,6 g N-(2,2-dimetoksietyyli)- 3,4-dimetoksi-fenyyliasetamidia 3 litrassa väkevää suolahappoa, lisätään 3 1 jääetikkaa. Annetaan seistä 17 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen panos kaadetaan jäiden .. päälle. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan.
Saanto: 350 n (75,4 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 234-237°C
Esimerkki B
7.8-dimetoksi-l,3,4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Suspensioon, joka sisältää 21,9 g (0,1 moolia) 7,8-dimetoksi- 1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia ja 1,5 g palladium/hiiltä ··’ (10-prosenttista) 200 mltssa jääetikkaa, hydrataan 5 barin vetypaineessa 5Q°C:ssa. Katalyytti erotetaan suodattamalla, ; minkä jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös • j otetaan me t y le en i klo ridi in . Uutetaan natriumbikarbonaatti- H 82462 liuoksella ja pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Tämän jälkeen haihdutetaan ja puhdistetaan piihappo-geelillä metyleenikloridin avulla ja sen jälkeen kasvavilla metanol iannoksilla (10 asti).
Saanto: 12,6 g (57 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 188-191°C.
Esimerkki C
7.8- dimetoksi-2,3.4.5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini
Suspensioon, joka sisältää 1,3 g (6 millimoolia) 7,8-di-metoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia ja 1,1 g (3 millimoolia) natriumboorihydridiä 20 mlsssa dioksaa-nia, tiputetaan liuos, joka sisältää 1,8 g jääetikkaa 10 mlsssa dioksaania, keitetään 3 tuntia refluksoiden, haihdutetaan ja hajotetaan vedellä. Seos ravistellaan kaksi kertaa metyleenikloridillä, uute haihdutetaan ja jäännös otetaan eetteriin. Suodattamisen jälkeen eetteri poistetaan tyhjiössä.
Saanto: 1,1 g (92,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 86-89°C
' Esiemrkki D
6.9- dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 2,0 q:aan (0,007 moolia) N-(2,2-dimetoksietyyli)-2,5-dimetoksifenyy1i-asetamidia kaadetaan 3 ml polyfosforihappoa ja sekoitetaan 60 minuuttia 90°C:ssa. Sen jälkeen lisätään jäävettä, saostunut tuote erotetaan imulla ja kuivataan. Saanto: 0,98 o (64 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 188-191°C
Esimerkki E
• · 718-dimetyyli-l.3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 15 82462
Valmistetaan esimerkin D mukaisesti N-(2,2-dimetoksietyyli)- 3,4-dimetyyli-fenyyliasetamidista ja poly fosforihaposta. Saanto: 40,1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 220-224°C
Esimerkki F
7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H~3-bentsatsepin-2«4- dioni a) 7,8-dimetoksi-2-amino-4-bromi-lH-3-bentstsepiini-hydro-bromidi 3,7 g (0,017 moolia) 3,4-dimetoksi-o-fenyleeni-diasetonit-riiliä suspendoidaan 10 litraan jääetikkaa ja lisätään 20°C:ssa 12 ml 30-prosenttista bromivetyhappoa. Jälkise-koitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, saostunut sakka erotetaan imulla, pestään jääetikalla ja sen jälkeen asetoni/ eetterillä ja kuivataan.
Saanto: 3,3 g (82,8 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 210-211°C (hajoaa).
b) 7.B-dimetoksi-1.3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepiini-2.4- dion i 5,3 g (0,014 moolia) 7,8-dimetoksi-2-amino-4-bromi-lH-'·* 3-bentsatsepin-hydrobromidia liuotetaan 100 ml:aan 85°C- lämpötilasta vettä, lisätään 1,3 g vedetöntä natriumasetaattia ja kuumennetaan 1 tunti 90°C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään, erotetaan imulla, jälkipestään kylmällä vedellä ja kuivataan. Saanto: 2,9 q (88 ?ά teoreettisesta),
Sulamispiste: 235°C (hajoaa).
,. Esimerkki G
M-/3-(7.8-dimetoksi-1.3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-ϋη-3-yyli)-prpyyli/-metyyljämiini-hydrokloridi 16 82462
Valmistetaan esimerkin B mukaisesti hydraamalla katalyytti-sesti l-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-(N-bentsyyli-metyyliamino)-propaani.
Saanto: 87 ?ό teoreettisesta,
Sulamispiste: 110°C (hajoaa).
Esimerkki H
7,6-dimetoksi-2,3-diiiydro-lH-3-bentsatsepiini kiehuvaan suspensioon, joka sisältää 0,8 g litiumalumiini-nydridiä 100 ml:ssa absoluuttista dioksaania, lisätään 2,2 g (0,01 moolia) 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-onia ja sen jälkeen kuumennetaan 3 tuntia ref-luksoiden. Jäissä jäähdyttäen lisätään 10-prosenttietä ammoniurnkloridiliuosta ja muodostunut sakka erotetaan imulla. Suodos haihdutetaan tyhjiössä noin 20 ml:n tilavuuteen, saostunut valkoinen sakka erotetaan imulla ja jälkipestään pienellä määrällä dioksaania.
Saanto: 0,9 g (43,8 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 102-163°C.
Esimerkki I
l-(7,8-dimetoksi-l,3,4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2- on-3-yyli)-3-kloori-propaani a) l-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-kloori-propaani 131,5 g (0,6 moolia) 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-onia suspendoidaan 900 ml:aan dimetyylisulfokeidia " ja lisätään sekoittaen 80,8 g (0,72 moolia) kaiium-tert.bu- tylaattia. 10 minuutin kuluttua saatu liuos lisätään tipottain ja jäähdyttäen jäävedellä 77 mljaan (0,72 moolia) 1-bromi-3-klooripropaania 300 mlsssa dimetyylisulfokeidia. Tunnin n i7 82462 kuluttua kaadetaan jääveteen. Öljymäinen sakka alkaa kiteytyä hetken kuluttua. Sakka erotetaan imulla, liuotetaan asetoniin, seostetaan vielä kerran vedellä, erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 155,5 g (87,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 101-103°C
b) l-(7,8-dimetoksi-1.3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-kloori-propaani 59,2 g (0,2 moolia) 1-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-kloori-propaania hydrataan 500 ml:ssa jääetikkaa 6 tunnin aikana 50°C:ssa ja 5 barin paineessa, kun mukana on 5 g 10-prosenttista palladium/hiiltä. Katalyytti erotetaan imulla, jääetikka tislataan pois tyhjiössä ja jäännös neutralodaan kaliumkarbonaatilla vesilisäyksen jälkeen. Sakka erotetaan imulla, pestään suolattomaksi vedellä ja kuivataan.
Saanto: 53 a (89 % teoreettisesta),
Sualmispiste : 85-86°C
Esimerkki J
3- (N-metyyli-2-amino-etyyli)-indoli a) 3-(N-formyyli-2-amino-etyyli)-indoli *; 20,5 q (0,128 moolia) tryptamiinia, joka on suspensiona 400 ml:ssa tolueenia, lisätään 5,3 ml (0,14 moolia) muurahaishappoa. Keitetään 14 tuntia vedenerottimen kanssa, jolloin aina 2 tunnin kuluttua lisätään 5,3 ml (0,14 moolia) muurahaishappoa, haihdutetaan pyöröhaihduttimessa, liuotetaan metyleeniklorid.iin, uutetaan vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla, haihdutetaan uudelleen pyöröhaihduttimessa i.' ja puhdistetaan 2000 g:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen 1B 82462 käyttämällä kasvavat määrät etanolia (100 Ä asti).
Saanto: 23,8 g (98,8 % teoreettisesta), IR-spektri (metyleenikloridi): 1695 cm”* C = 0.
b; 3-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-indoli
Suspensioon, joka sisältää 6,8 g (0,18 moolia) litiumalu-;n i i n ihv dr id i ä 150 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania , lisätään 23,6 g (0,125 moolia) 3-(N-formyyli-2-amino-etyyli )-indolia ja sen jälkeen kuumennetaan refluksoiden 12 tuntia. Jäissä jäähdyttäen hajotetaan vedellä ja 15-prosenttisella natriumhydroksidilla ja muodostunut sakka erotetaan imulla. Suodos haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan 2000 g:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus 11) käyttämällä metyleenikloridia ja kasvavat määrät etanolia (20 % asti).
Saanto: 19,6 g (89,9 % teoreettisesta), IR-spektri (metyleenikloridi): 3490 cm“* (indoli).
Esimerkki K
5-metoksi-2-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-indoli a) 5-metoksi-indolyyli-3-(N-metyyli-qlyoksiamidi) '*· Liuokseen, joka sisältää 7,9 g (0,054 moolia) 5-metoksi- :· indolia 160 ml:ssa absoluuttista eetteriä, lisätään jäissä jäähdyttäen 4,3 ml (0,06 moolia) oksalyylikloridia. Saatu sakka erotetaan imulla, kuivataan nopeasti ja lisätään jäissä jäähdyttäen 100 ml 40-prosenttista vesipitoista metyyliamiiniliuosta, 30 minuutin kuluttua erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 9,55 a (84,3% teoreettisesta), • ' Sulamispiste: 206-207°C.
b) 5-metoksi-3-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-indoli i9 82462
Liuokseen, joka sisältää 4,64 g (0,02 moolia) 5-m6toksi-ia-doly.yli-3-(N-metyyli-glyoksamidie) ja 12,3 ml (0,1 moolia) booritrifluoridi x dietyylieetteri-kompleksia 1000 mljssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään typpikaasutuksen alla 60 ml (0,12 moolia) boraani-trimetyylisulfidi-kompleksin kaksimolaarista liuosta. Sekoitetaan 70 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan 900 g:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen kasvavat määrät etanolia (30 % asti).
Saanto, 2,62 g (64 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 101-102°C.
Esimerkki L
1- (7-broroi-8-metoksi-1.3.4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-kloori-propaani a) 8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 56,8 g (0,3 moolia) 8-metoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatse-ρίη-2-onia (sulamispiste: 190-191°C) liuotettuna 600 mlsaan jääetikkaa hydrataan 12 tunnin aikana 80°C:ssa ja 5 barin paineessa, kun mukana on 5 g 10-prosenttista palladiumhiiltä. Katalyytti erotetaan imulla ja etikkahappo tislataan pois tyhjiössä. Jäännökseen lisätään vettä, neutraloidaan kalium-karbonaatilla, saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 51,1 g (89,1 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 160-161°C.
b ) 7-bromi- ja 9-bromi-8-metoksi-1,3.4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 6,4 g = 2,03 ml (0,04 moolia) bromia 10 ml:ssa jääetikkaa lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 3-5°C:88a seokseen, joka sisältää 7,4 g (0,04 moolia) 8-metoksi-l,3,4,5- 2o 82462 tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia 100 ml:ssa 80-prosenttista etikkahappoa. 15 minuutin kuluttua kaadetaan jääveteen, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla, sakka erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan. Saatu isomeeri-seos erotetaan kromatograafisesti piihappogeelipy1väässä (eluointiaine: etikkahappoesteri).
Saanto: 5,7 g (52,8 % teoreettisesta) 9-bromi-isomeeriä IR-spektri (mety 1 eenikloridi ): 3400 cm”1 (NH) 1660 cm-1 (C=0) 4,1 g (39 % teoreettisesta) 7-bromi-isomeeriä IR-spektri (kalsiumbromidi): 3220 cm”1 (NH) 1665 cm”1 (CO) c ) l-(7-bromi-8-fnetoksi-l,3,4,5- tetrahydro-2H-3-bentsat8epin- 2-on-3-yyli)-3-kloori-propaani
Seokseen, ossa on 1,35 g (5 millimooli) 7-bromi-0-metoksi- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia 15 ml;ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 0,24 g (5,5 millimoolia) natriumhydridi-dispersiota öljyssä (55-prosenttinen) ja sekoitetaan 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 10 minuuttia 35-40°C:ssa. Liuos tiputetaan sekoittaen seokseen, jossa on 0,79 g (5,5 millimoolia) l-bromi-3-klooripropaania 5 ml:ssa dimetyy1isu 1 foksid ia. Sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridillä. Metyleenikloridi-uutteet pestään useita kertoja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipylvääaeä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesteriä.
Saanto: 210 mg (12 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 119-120°C.
Esimerkki M
l_(7-metoksi-1.3.4.5-tetrahydro-2H-3-bent8atsepin-2-on-3- yyli )-3-kloori-propaani 2i 82462 1 1 7-metoksi-1.3,4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 3,1 g (0,0136 moolia) N-klooriasetyyli-N-(2-(3-metoksi-fenyyli)-etyyli)-amiinia liuotetaan seokseen, jossa on 2/9 ml etanolia ja 1530 nti vettä, ja valaistaan 10 tuntia typpikaasukehän alla 20-25°C:ssa elohopea-korkeapainelam-puila. Liuos haihdutetaan noin 400 ml tilavuuteen, lisätään natriumbikarbonaattia ja ravistellaan useita kertoja etikkahappoesterin kanssa. Uutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeeli-pylväässä käyttämällä e 1uointiaineena etikkahappoesteriä. Saanto: 820 mg (31,5 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 152-154°C.
b) l-(7-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli )-3-kloori-propaani 1,15 g (6 millimoolia) 7-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-i-bentsatsepin-2-onia liuotetaan 30 ml:aan absoluuttista tetrametyy1iureaa, lisätään 300 mg 55-prosenttista natrium-hydridi-dispersiota (öljyssä) ja sekoitetaan typpikaasukehässä 2 tuntia 20-25°C:ssa. Saatu reaktioseos tiputetaan sekoittaen 15-20°C:ssa typen alla 1,6 q (7,8 millimoolia) l-kloori-3-jodipropaania, joka on liuotettu 20 ml:aan tetrametyyliureaa, ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään noin 300 ml etikkahappoesteriä ja uutetaan kuusi kertaa vedellä. Orgaaninen liuos kuivataan magnesiumsul-faatilla, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan piihappogeeli-pylväässä käyttämällä metyleenikloridia ja kasvavat määrät etanolia (2 % asti).
Saanto: 410 mg (25,5 % teoreettisesta), lk-spektri (metyleenikloridi): 1650 cm"^ (CO).
Esimerkki N
j -(7-nitru-8-rnetaksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsep.in-Z-on-3-yyli)-3-kloori-propaani 22 82462 28,5 q (0,106 moolia) 1-(8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-kloori-propaania sekoitetaan 1/2 tuntia 2Q-25°C:ssa 350 ml:ssa väkevää typpihappoa.
Liuos otetaan jääveteen, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridi1la . Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappoge e 1 ipy1väässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesteriä.
Saanto: 11 g (33,2 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 127-128°C.
tsimerkki 0 l-/2-(2-amino-4,5-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-3-/N-metyyli- \-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani a) 2-/N-metyyli-N-(2-syano-etyyli)-amino/-etyyli-indoli-3 23,4 q (0,135 moolia) 2-(N-metyyli)-aminoetyyli/-indolia-3 seoksessa, jossa on 200 ml absoluuttista metanolia ja 8,9 ml (0,135 moolia) akryylinitriiliä sekoitetaan 40 minuuttia 50°C:ssa. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen puhdistetaan • : 800 g:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II-III) käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia ja kasvavia määriä etanolia (3 % asti).
•: - Saanto: 20,8 q (67,8 % teoreettisesta),
.;. I R-spektri (metyleenikloridi): 2240 cm'^ CN
b) l-amino-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/- propaani 7,6 g (0,033 moolia) 2-/N-metyy1i-N-(2-syanoetyyli)-amino/-etyy1i-indolia-3 ja 1,7 g Raney-nikkeliä 70 ml:ssa ammoniakilla : Kyllästettyä metanolia hydrataan 2 tuntia 50°C:ssa ja 5 (järin paineessa. Katalyytin suodattamisen jälkeen ja tyhjiössä nain du11amisen jälkeen saadaan 7,7 g amiinia.
Il 23 82462
Saanto: 7,7 g (100 % teoreettisesta) c ) 1-/2-(4,5-dimetoksi-2-nitro-fenyyli)-l-oksietyyli-amino/- 3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani
Imidatsoli valmistetaan suspensiosta, jossa on 7,2 g (0,03 moolia) 4,5-diinetoksi-2-nitro-fenyylietikkahappoa 80 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisäämällä 4,75 g (0,03 moolia) N , N'-karbonyylidi-imidatsolia. Lisätään liuos, jossa on 8,2 a (0,03 moolia) l-amino-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaania 60 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutetaan, liuotetaan metyleeniklo-ridiin, uutetaan 2 N natriumhydroksidilla, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan uudelleen tyhjiössä ja puhdistetaan 800 a:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus 11 — I 11) käyttämällä eluointiaineena metyleeniklo-ridia ja kasvavia etanolimääriä (4 % asti).
Saanto: 12,3 g (90,9 teoreettisesta),
IR-spektri (metyleeniklroidi): 1670 cm-* CO
d) l-/2-(2-amino-4,5-dimetoksi-fenyyli)-oksoetyyli-amino/-3-/N-m e tyyli - N- (2 - (indolyyli-3) -etyyli) amino/-propaani 15 g (0,03 moolia) 1-/2-(4,5-dimetoksi-2-nitro-fenyyli)-1-oksoetyyli-amino/-3-/N-metyyli-N-(2-indolyyli-3)-etyyli)-; amino/-propaania liuotetaan 160 ml:aan metanolia, lisätään 0,8 g 10-prosenttista palladium/hiiltä ja hydrataan 9 tuntia huoneen lämpötilassa ja 5 barin paineessa. Katalyytti erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan 1200 g:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus 11 — I I I ) metyleenikloridilla ja kasvavilla etanolimäärillä (12 % asti) .
Saanto: 9,6 q (73,6 % teoreettisesta),
IK-spekli'i (me L y 1 ounikloridi ) : 1655 cm ^ CO
24 8 2 4 6 2 e ) l-/2-(2-amino-4,5-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-amino/-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/propaani 60°C-1ämpötilaiseen liuokseen, jossa on 2,13 g (0,005 nuolia) l-/2-(2-amino-4,5-dimetoksi-fenyyli)-l-oksoetyyli)-jinino/-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-[irupaunia 35 ml:ssa absoluuttisia dioksaania, tiputetaan Hitaasti ja samalla kaasuttamalla typellä liuos, jossa un 4,3 ml (0,015 moolia) natrium-bis(2-metoksietoksij-dihydroaluminaattia (70-prosenttinen liuos tolueenissa,
Niun 3 ,5-moo 1 inen ) 4 ml:ssa absoluuttista tolueenia, ja '.en jälkeen keitetään 4 tuntia refluksoiden. Hajotetaan 1,8 ml:lla 10-pro sen111sta ammo niumk1oridi-1iuosta ja 3 mlrlla 2-moolista natriumhydroksidia, minkä jälkeen panos suodatetaan, haihdutetaan ja puhdistetaan 120 g:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus 11-111) käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia ja kasvavat määrät etanolia (3 % asti).
Saanto: 2,05 g (LUO % teoreettisesta).
Esimerkki P
l-(l,3<4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion-3-yyli)- 3-kloori-propaani h) 2-amino-4-bromi-lH-3-bentsatsepin-hydrobromidi
Valmistetaan esimerkin Fa mukaisesti käyttämällä 5,0 g (0,032 moolia) o-fenyleenidiasetonitriiliä. jaa n to: 8,U g (78,6 % teoreettisesta) b ) 1 , 3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dioni valmistetaan esimerkin Fb mukaisesti 8,0 gssta (0,025 moolia) 2 - am ino-4-b r om i -1 H-3-ben t sa tsep m-ny drobromid ia .
Saanto: 3,7 g (66,J % teoreettisesta),
Sulamispiste: 189-191°C
25 82462 c ) 1-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion-3-yyli)- 3-kloori-propaani 3,5 q (0,020 moolia) 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2,4-dionia suspendoidaan 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään sekoittaen 2,5 g kalium-tert,butylaattia.
10 minuutin kuluttua saatu liuos tiputetaan jäissä jäähdyttäen seokseen, jossa on 3,5 ml l-bromi-3-klooripropaania 20 m1 : s s a dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua kaadetaan jääveteen. Lyhyen ajan kuluttua saostuu öljymäistä sakkaa. Sakka erotetaan imulla, liuotetaan asetoniin, saostetaan vielä kerran vedellä, erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 4,7 g (90,4 % teoreettisesta).
Lopputuotteiden valmistaminen
Lsimerkki 1 l-(7,8-dimetoksi-l,3.4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2- oni-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-indolyyli-3)-etyyli)-amino/- propaani 2,98 g (0,01 moolia) 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-kloori-propaania, 1,39 ml (0,01 moolia) trietyyliamiinia ja 1,74 g (0,01 moolia) : >-(N-inetyyli-2-aminoetyyli)-indolia sekoitetaan 4 tuntia 9U°C:ssa. Sen jälkeen liuotetaan metyleenikloridiin, uutetaan 1-prosenttise 11 a e11kkahapolla, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja puhdistetaan 150 q:n piihappoyeelipylväässä metyleenikloridin ja kasvavien etanolimäänen (10 % asti) avulla.
Saanto: 1,69 g (38,8 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 136-140°C.
Esimerkki 2 i-(7.8-dimetoksi-l.3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-l.2- dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-awino/- propaani 26 8 2462 0,41 g (0,0036 mcclia ) se 1 een i d io ks i d ia lisätään 70°C:ssa iiuokbeen , jossa on 17 ml dioksaania ja 0,7 ml vettä, sekoi-U'Laan 13 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 0,34 a piimaata ji i,3 g ',0,034 moolia ) 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-S'l-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3,- etyyli)-amino/-propaania. Seosta keitetään 46 tuntia re f1uksoiden , jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena metyleenikloridia ja kasvavia e t a n o 1i m ä ä r i ä (20 % asti).
Saanto: 0,15 g (10 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 55-59°C
Esimerkki 3 l-(7,B-dimetoksi-l,3.4.5-tetranydro-2H-3-bentsat9epin-2- un-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(5-roetoksi-indolyyli-3)-etyyli)- a mino/-propaani valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-k 1 o ori-propaan ia reagoimaan 5-metoksi-3-(N-metyyli-2- amino-etyyli)-indolin kanssa.
jaa n to: 23,7 % teoreettisesta, 'juiamispiste:.55-59°C.
Esimerkki 4 1- (7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-/N-(2-indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propääni 0,6 g (0,002 moolia) l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-
Vli-3-bRntsatsepin-2-on-3-yyli)-3-kloori-propaania ja 3,2 Q \ U,U 2 moolia) tryptamiinia kuumennetaan 1 tunti 130°Csssa.
27 82462
Uutetaan etikkahappoesteri/vedellä ja sen jälkeen orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan kaksi kertaa 100 g:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä eluointiaineena mety1eenlkloridia ja kasvavia etanolimääriä (50 % asti). Saanto: 0,32 g (38 ?i teoreettisesta),
Sulamispiste: 66-67°C.
tsimerkki 5 1- (7,8-dimetoksi-1.3,4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- tion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyylearning/ -propaani 2,18 g (0,005 moolia) 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-indolyyli-3)-etyyli )-amino/propaania ja 1,5 g (0,0037 moolia) 2,4-bis(3-metoksifenyyli)-l,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidia suspendoidaan 10 mitään tolueenia ja keitetään 3 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan pyöröhaihduttimessa ja puhdistetaan 400 gtlla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä metyleenikloridia ja kasvavia etanolimääriä (5 % asti).
Saanto: 0,65 a (28,8 % teoreettisesta), : Sula mispiste: 66-71°C.
· tsimerkki 6 l-(l-hydroksi-7,8-dimetoksi-1.3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-on-3-yyi)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani 0,15 g (0,00033 moolia) l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetra-nydro-2H-3-bentsatsepin-l,2-dion-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyy1i-3)-etyyli)-amino/propaania liuotetaan metanoli/veden = 95:5 seokseen, lisätään 0,015 g (0,004 28 82462 moolia) natirumboorihydridiä ja sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tehdään happameksi 2n suolahapolla, säädetään alkaliseksi metanolipitoisella ammoniakilla ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan, otetaan mety1 e enιkloridi ι n, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja Haihdutetaan vielä kerran.
Saanto: 9,11 q (73,3 % teoreettisesta), Öljy, Rf-arvo: 0,24 (piigeeli, metyleenikloridi + 10 % etanoli)
Lask. : C 69,16 H 7,37 N 9,31
Saatu: 68,98 7,20 9,25
Esimerkki 7 i- ( 7,8-dimetoksi-2.3,4.5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepin- 3-vyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/- p ropaani 2,18 a (0,005 moolia) l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-·. 3)-etyy1i )-amino/propaania suspendoidaan 30 ml:aan eetteriä ja tämä suspensio tiputetaan suspensioon, jossa on 0,75 g (0,02 moolia) litiumalumiinihydridiä 50 ml:ssa eetteriä, laman jälkeen keitetään refluksoiden 8 tuntia, minkä jälkeen hajotetaan varovasti vedellä ja 15-prosenttisella natriumhyd-' roksidilla ja erotetaan imulla. Sakka pestään etanolilla, kuivataan ja puhdistetaan 300 g:lla alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II) metyleenikloridin avulla.
Saanto: 0,67 g (31,9 % teoreettisesta), Öljy, Rf-arvo: 0,78 (alumiinioksidi neutraali, metyleenikloridi + 10 % etanoli)
Lask.: C 74,07 H 8,37 N 9,97
Saatu: 73,70 8,63 9,62
Esimerkki 8 1-(7,8-dimetoksi-l.3,4.5-tetrahydro-2H-l.3-bentsodiätsepin- 29 82462 2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)- amino/propaanl 2,0 g (0,005 (nuolia) l-/2-(2-amino-4,5-dimetoksi-fenyyli)-etyyiiamino/-3-/N-inetyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-umino/propaania ja .1,0 q (0,006 moolia) Ν,Ν'-karbonyylidi-iiiudatsolia keitutään refluksoiden 60 minuuttia 40 ml:ssa absoluuttista etikkahappoetyyliesteriä. Uutetaan kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella ja vedellä ja sen jälkeen liuotetaan tyhjässä haihdutettu tuote metyleenikloridiin ja säästetään pctrolieetterillä.
Saanto: U, 5 7 g (26,1 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 168-169°C.
Esimerkki 9 1- (7,8-dimetoksi-l,3,4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(N-metyyli-indolyyli.-3)- etyyli)-amino/propaani
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1—(7,8—dime toksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)- 3- klooripropaani reagoimaan N-metyy1i-3-(N-metyy1i-2-amino-etyyli)-indolin kanssa.
Saanto:, 18,0 % teoreettisesta, ·:’ Öljy, Rf-arvo: 0,37 (piigeeli, metyleenikloridi + 10 % etanoli) task. : C 72,13 H 7,85 N 9,35 Saatu: 71,92 7,80 9,22
Esimerkki 10 l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(5-bentsyylioksi-indolyyli-3)- etyyli)-ainino/uruuaaMi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8- 30 82462 ;iinetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3- . yli j _ 3 _ k 1 u o r i μ r u μ a u n i r e u y uimaan 5-bentsyylioksi-3-(N-inetyyii-2-amino-etyyli )-indolin kanssa.
Saanto: 10,4 % teoreettisesta, j i j y , Hf-arvo: 0,46 (alumiinioksidi neutraali, metyleeni- kloridi + 3 ?i etanoli)
Lask. : C 73,17 H 7,26 N 7,76
Saatu: 72,77 7,06 7,70 tsimerkki 11 1- (7,B-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(3-hydroksi-indolyyli-3)- etyyli)-amino/propaani
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1—(7,8 — di — ;ietoksi-l,3,4,3-Letrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-l-kluonpropaaru reagoimaan 5-hydroksi-3-(N-metyyli-2-amino- etyy1l)-ιndoiln kanssa.
Saanto: 56,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 6B-75°C.
tsimerkki 12 1- (7,8-dimetoksi-l,3,4t5-tetahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(3-(indolyyli-3)-propyyli)- amino/propaani
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla l-(7,8-di-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3- klooripropaani reagoimaan 3-(N-metyyli-3-amino-propyyli)-indolin kanssa.
Saanto: 36,2 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 49-54°C.
tsimerkki 13 31 82462 1- (7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-j-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(5-bromi-indolyyli-3)-etyyli)-amino/propaani
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(7,8-di-rnetoksi-l,3,4,3-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)->-klooripropaani reagoimaan 5-bromi-3-(N-metyyli-2-amino-etyyli)-indolin kanssa.
Saanto: 7,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 7 4 - 8 0 0 C .
Esimerkki 14 l-(7.8-dimetoksi-1.3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-Z-on-3- yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(7-metyyli-indolyyli-3)- etyyli )-ami no/propaani
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla l-(7,8-di-nietuksi-l,3,4,3-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)“ 3- kloorlpropaam reagoimaan 7-metyy1i-3-(N-metyy1i-2-amino-etyyli)-indolin knassa.
·' : Saanto: 13,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 62-66°C
Esimerkki 13 1-(7,8-di nke toksi-1,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3 - y y 1 i ) - 3-/N-metyyli - N- ( 2 - ( indol y yli-3 ^-etyyli )-amino/propaani
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla l-(7,8-di-metoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3- kioori-propaani reagoimaan 3-(N-metyy1i-2-amino-etyyli ) -indolin kanssa.
Saanto: 17,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 64-70°C.
32 82462 : 1 inerkki 16 I - (1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion-3-yyli)- 3-/h-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani- hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla 1-(1,3,4,5-:. etrahydro-2H-3-bentsatsepin-2,4-dion-3-yyli)-3-kloori-,j;opaani reagoimaan 3 - (N-me t y y 1 i - 2 - ami no-e t y y 1 i ) - i ndol in kanssa ja sen jälkeen seostamalla hydrokloridi eetteripi- i. c l s o 11 a suolahapolla, saanto: 73,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 9 1 - 9 5 0 C .
Lsimerkki 17 1- 17,8-dikloon-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-bentsodiatsepin- 2- un-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(N-metyyli-5-bentsyylioksi-indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani
Valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti saattamalla 1-/2-(2-arnino-4,5-dikloori-fenyyli)-etyyli-amino/-3-/N-metyyli-N-(2-(N-metyy1i-5-bentsyy1ioksi-indolyyli-3)-etyy1i)-amino/propaani ja N,N'-karbonyyli-di-imidatsoli reagoimaan .r keskenään.
h aa rito: 37,4 % teoreettisesta, tiljy, Rf-arvo: 0,38 (alumiinioksidi neutraali, metyleeni- kloridi + 5 % etanoli)
Lask.: C 65,84 H 6,06 N 9,91 Cl 12,54 Saatu: 65,46 6,00 9,58 12,32 tdellisten esimerkkien mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet: l-v7,8-dimetoksi-2,5-dihydro-lH-3-bentsatsepin-3-yyli)-3-N-me t yy1 ι - N - ( 2 - v indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani i_(7Jö_nieLyleenidioksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-
It 33 82462 2- on-3-yyli)-3-/N-mRtyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani 1-(7,B-dimetyyli-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani l-(7,8-dikloori-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3- vyli)-3-/N-m etyyli-i\i-(2-(indolyyll-3)-etyyll)-amino/-propaani L-(7-bromi-8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3- yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani l-(7-dimetyyliamino-8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatse- pin-2-on-3-yyli)-5-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)- amino/-propaani l-(7-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/-propaani 1- (7-nitro-8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(indolyyli-3)-etyyli)-amino/- propaani l-(l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-inetyyii-N-(2-indolyv'li-3)-etyyli) -a mi no/-propaani
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia indoli johdoksia, joiden kaava on R2 f fU jossa A on -CH2-CH2-, -CH=CH-, -NH-CO- tai -CH2-C0-ryhmä ja 5 5 B on metyleeni-, karbonyyli- tai tiokarbonyyliryhmä tai OH A on -CO-CO- tai -CH-CO-ryhmä ja B on mety1eeniryhmä, E on n-propy1eeniryhmä, Q on etyleeni- tai n-propy1eeniryhmä, R1 on vety-, kloori- tai bromiatomi tai metoksi, R2 on vety-, kloori- tai bromiatomi tai metoksi, tai R1 ja R2 ovat yhdessä metyleenidioksiryhmä, R4 on vetyatomi tai metyy1iryhmä, Rs on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, metyyli-, hydroksi-, metoksi- tai bentsyy1ioksiryhmä, R7 on vetyatomi tai metyy1iryhmä, ja niiden happoadditio-suoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste R,' v A --tC·:"'· 35 8 2 4 6 2 saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa "·gCf R4 jossa R4, A, B, E ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, Ri' on suojaryhmäl1ä suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyli-aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R1 edellä, R2‘ on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, Rs' on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R* edellä, toinen ryhmistä U tai V on R7’-NH-ryhmä, jolloin Rt' tarkoittaa aminoryhmän suojaryhmää tai samaa kuin R7 edellä, ja toinen ryhmistä U tai V on nuk1eofii1inen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, ja sen jälkeen käytetty suojryhmä mahdollisesti lohkaistaan pois tai b) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on tiokarbonyy1iryhmä, yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste R2 R4 jossa Ri, R2, R4, Rs, R7, A, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan rikkiä liittävän aineen, kuten sulfidin tai disulfidin kanssa tai c) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmista- OH miseksi, joissa A on -CH-CO-ryhmä, 36 82462 pelkistetään yleiskaavan (V) mukainen yhdiste Rl>fVco-cox -P5 T~0 . 2 *4 jossa Ri, R 2, R4, Rs, R 7, E ja G tarkoittavat samaa kuin edellä tai d) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -CH2-CH2- tai -CH=CH- ja B on metyleeni-ryhmä, pelkistetään yleiskaava (VI) mukainen yhdiste Ri JL p · Oli'" ' <>> I v R4 jossa Ri, R2, R4, Rs, Rt ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä ja A' on -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä tai e) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -COCO-ryhmä, hapetetaan yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste VvCH*°°x w*5 R2"T II N - E - N - Q -r-fT N^CH2CHi R? (VM) K jossa Ri, R2, R4, Rs, R7, E ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä tai f) sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -NH-CO-ryhmä ja E on 1 - 3 hiiliatomisella alkyy1iryhmällä mahdollisesti substituoitu 2-4 hiiliatominen a 1 ky 1eeniryhmä, yleiskaavan (Vili) mukainen yhdiste 37 82 462 H R7 R, - B - N - E* - N - G —,-5 T73U ·’"> «4 jossa B, G ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, E’ on 1 - 3 hiiliatomisella alkyy1iryhmällä mahdollisesti substituoitu 2-4 hiiliatominen alkenyy1iryhmä, Rι' on suojaryhmäl1ft suojattu hydroksi-, amino- tai alkyyli-aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin Ri edellä, R2* on suojaryhmällä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R2 edellä, Rs' on suojaryhmä11ä suojattu hydroksiryhmä tai tarkoittaa samaa kuin Rs edellä, R?' on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin R7 edellä lukuunottamatta vetyä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen hii1ihappojohdoksen kanssa W - CO - W (IX) jossa W, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kulloinkin nuk1eofii1istä poistuvaa ryhmää, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä ja haluttaessa tämän jälkeen näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-yyli)-3-[N-metyy1i-N-(2-indo1yy1i-3)-etyy1i)-ami no]-propaani tai sen happoadditiosuola. 38 82462
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-(7,8-d imetoks i-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsep in-1,2-dion-3-yyli)-3-[N-metyy1i-N-(2-indo1yy1i-3)-etyyli)-amino]-propaani tai sen happoadditiosuola. 39 82462
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3343801 | 1983-12-03 | ||
| DE19833343801 DE3343801A1 (de) | 1983-12-03 | 1983-12-03 | Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI844709A0 FI844709A0 (fi) | 1984-11-30 |
| FI844709L FI844709L (fi) | 1985-06-04 |
| FI82462B true FI82462B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82462C FI82462C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=6215987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI844709A FI82462C (fi) | 1983-12-03 | 1984-11-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma indolderivat. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4616011A (fi) |
| EP (1) | EP0146787B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60132981A (fi) |
| KR (1) | KR910010134B1 (fi) |
| AT (1) | ATE36530T1 (fi) |
| AU (1) | AU577811B2 (fi) |
| CA (1) | CA1225089A (fi) |
| DD (1) | DD229699A5 (fi) |
| DE (2) | DE3343801A1 (fi) |
| DK (1) | DK571284A (fi) |
| ES (2) | ES8601974A1 (fi) |
| FI (1) | FI82462C (fi) |
| GR (1) | GR81106B (fi) |
| HU (1) | HU193305B (fi) |
| IL (1) | IL73696A (fi) |
| NO (1) | NO159596C (fi) |
| NZ (1) | NZ210403A (fi) |
| PH (1) | PH23221A (fi) |
| PT (1) | PT79600B (fi) |
| ZA (1) | ZA849343B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5175157A (en) * | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
| DE3631013A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Thomae Gmbh Dr K | Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2932800B1 (fr) * | 2008-06-20 | 2015-02-20 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR3003859B1 (fr) * | 2013-03-26 | 2015-03-13 | Servier Lab | "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine" |
| US11352326B2 (en) | 2016-11-16 | 2022-06-07 | The General Hospital Corporation | Myeloperoxidase imaging agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4059583A (en) * | 1975-11-13 | 1977-11-22 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Substituted indoles |
| DE2639718A1 (de) * | 1976-09-03 | 1978-03-16 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylaethylamine |
| DE2860709D1 (en) * | 1977-06-28 | 1981-08-27 | Sandoz Ag | 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4462933A (en) * | 1979-11-05 | 1984-07-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Incorporated | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepines |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
-
1983
- 1983-12-03 DE DE19833343801 patent/DE3343801A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-11-22 EP EP84114061A patent/EP0146787B1/de not_active Expired
- 1984-11-22 DE DE8484114061T patent/DE3473451D1/de not_active Expired
- 1984-11-22 AT AT84114061T patent/ATE36530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 US US06/675,084 patent/US4616011A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-29 DD DD84270054A patent/DD229699A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-29 GR GR81106A patent/GR81106B/el unknown
- 1984-11-29 JP JP59252786A patent/JPS60132981A/ja active Granted
- 1984-11-30 FI FI844709A patent/FI82462C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-30 NZ NZ210403A patent/NZ210403A/en unknown
- 1984-11-30 ES ES538120A patent/ES8601974A1/es not_active Expired
- 1984-11-30 IL IL73696A patent/IL73696A/xx unknown
- 1984-11-30 AU AU36068/84A patent/AU577811B2/en not_active Ceased
- 1984-11-30 NO NO844780A patent/NO159596C/no unknown
- 1984-11-30 ZA ZA849343A patent/ZA849343B/xx unknown
- 1984-11-30 DK DK571284A patent/DK571284A/da unknown
- 1984-11-30 CA CA000469010A patent/CA1225089A/en not_active Expired
- 1984-12-03 PH PH31519A patent/PH23221A/en unknown
- 1984-12-03 PT PT79600A patent/PT79600B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-03 HU HU844468A patent/HU193305B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-03 KR KR1019840007619A patent/KR910010134B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-30 ES ES542723A patent/ES542723A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. | |
| FI94627B (fi) | Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö | |
| FI78466C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma indolderivat. | |
| CZ244793A3 (en) | Novel perhydroisoindole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| AU2002345266B2 (en) | 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists | |
| EP0204349A2 (de) | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0110781A1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| FI82462B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma indolderivat. | |
| IE57599B1 (en) | Condensed,seven-membered ring compounds,their production and use | |
| FR2574793A1 (fr) | Composes derives d'indole, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation | |
| FR2631625A1 (fr) | Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0351255A2 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| Bellucci et al. | Synthesis of diverse spiroisoxazolidinohydantoins by totally regio-and diasteroselective 1, 3-dipolar cycloadditions | |
| US5272143A (en) | 6-oxoazepinoindole compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2779429A1 (fr) | Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique | |
| CA1107287A (en) | Antidepressant carbazoles and intermediates thereto | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| AU771745B2 (en) | New aminopyrroline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| HRP960564A2 (en) | Quinoxaline compounds, pharmaceutical preparations containing them and a process for the preparation thereof | |
| JPH09508637A (ja) | ５ｈｔ２ｂレセプタ拮抗薬縮合インドール | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| FI78291C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi-3-hydroxi-indolyl-alkylamino-3-propanoler. | |
| FI93009B (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |