FR2779429A1 - Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique - Google Patents

Abstract

Composés de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-5 alkyle, un groupe phényle ou phényl-C1-3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués,R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-5 alkyle, un groupe phényle ou phényl-C1-3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués,R3 et R4 , identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-5 alkyle ou un groupe phényle qui peut être substitué par un ou deux atomes d'halogène,X et Y identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-5 alcoxy, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle,R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-5 alkyle, R6 et R7 , identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-5 alkyle ou ensemble un groupe - (CH2 )q - ou - (CH2 ) r -O(CH 2 ) s - avec q ou (r + s) compris entre 2 et 4,n peut prendre les valeurs de 0 à 5, m peut prendre les valeurs de 1 à 5, p est égal à 0 ou 1 etAr représente un groupe phényle pouvant être substitué ainsi que leurs préparation et leur application en thérapeutique.

Description

i La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule

générale (I)

R4 [CH2]-R2 R3

XX'' [CH2]ON" [CH2]-Ar

X '":"'> "

R1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5 alkyle, un groupe phényle ou phényl-Cl.3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe C1_5 alcoxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1_5 alkyle, un groupe phényle ou phényl-Cl-3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués par un ou deux substituants tels qu'un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe -C02R5 un groupe -CONR6R7, un groupe -NR6R7, un groupe C1_5 alcoxy, un groupe C1-5 alkylsulfanyle ou un groupe C1.5 alkylsulfoxide, R3 et R4, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C15 alkyle ou un groupe phényle qui peut être substitué par un ou deux atomes d'halogène, X et Y identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1i5 alcoxy, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1_5 alkyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1_5 alkyle ou ensemble un groupe -(CH2)q- ou -(CH2) r-O- (CH2) S- avec q ou (r + s) compris entre 2 et 4, n peut prendre les valeurs de 0 à 5, m peut prendre les valeurs de 1 à 5, p est égal à O ou 1, Ar représente un groupe phényle pouvant être substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe C1_5 alcoxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle. Dans le cadre de la présente invention le terme "alkyle" représente une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée, et un atome d'halogène représente un atome de

fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister

sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.

Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) selon les schémas

réactionnels 1 ou 2.

Les composés de l'invention peuvent être préparés, selon le schéma 1, par réaction d'un composé de formule (II), dans laquelle X, Y, R1, R2, R4 et n ont la même signification que pour la formule (I), avec un composé de formule (III), dans laquelle R3, Ar, m et p ont la même signification que pour la formule (I) et Q représente un groupe partant, par exemple, un mésyle, un tosyle ou un atome d'halogène tel qu'un chlore ou un brome, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofurane ou le diméthylsulfoxyde pour former un composé de formule (I), dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4, Ar, m, n et p sont tels que

définis précédemment.

Dans le cas o R1 représente un atome d'hydrogène, celui-ci est préalablement remplacé par un groupe protecteur et régénéré après réaction selon des méthodes classiques connues5 de l'homme du métier. Dans le cas o R2 représente un groupe hydroxyle, celui-ci est préalablement protégé par un groupe protecteur et déprotégé après réaction selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier.10 Schéma 1

R4 [CH2] -R2

R3

N O0+ N'"' O-[CH2]-Ar Y0O Q-[CH2] N p RI

(I)0 (111)

R4 [CH2] -R2 R3

] X2 5 X[CH -2]pAr

X - [CH2] ---

R1 (I)

Les composés de formule (I) peuvent également être préparés, selon le schéma 2, par réaction d'un composé de formule (IV), dans laquelle X, Y, R1, R2, R4, n. m ont la même signification que pour la formule (I), et Q représente un groupe partant, tel que défini précédemment, avec un composé de formule (V), dans laquelle R3, p et Ar ont la même signification que dans la formule (I), par chauffage dans un solvant tel que le diméthylformamide. De même que précédemment dans le cas o R2 représente un groupe hydroxyle

celui-ci se trouve sous forme protégé avant réaction.

Schéma 2 R4 [CH2]n-R2 [CH2]m-Q R3

X O-

XX 2x m' 0[CH2] Ar ()

Y I

R1 i (IV) (V) Les composés (I) sont préparés de préférence selon le schéma 2. Il est possible également d'utiliser des composés de formule (I), obtenus selon le schéma 1 ou 2, pour donner d'autres

composés répondant à la formule (I).

Dans ce cas, les voies de synthèse possibles, connues de l'homme du métier, sont les suivantes: - pour former des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe Cl_5 alkyle ou phényl-Cl3 alkyle, on soumet les composés de formule (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, à l'action d'un halogénure de Cis alkyle ou de phényl- C1l3 alkyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, - pour former les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe carboxylique -COOR5, R5 représentant un atome d'hydrogène, on soumet les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un radical ester -COOR5, R5 représentant un groupe C15 alkyle, à une hydrolyse alcaline, pour former le composé de formule (I) dans laquelle R2 représente une fonction amide -CONR6R7, R6 et R7 ayant la même signification que dans la formule (I), on soumet les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe carboxylique -COOR5, Rs représentant un atome d'hydrogène, à l'action d'une amine HNR6R7 soit en présence d'un agent de couplage soit après activation de la fonction carboxylique sous forme de chlorure d'acide ou d'anhydride carbonique, - pour former les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe C1l5 alkylsulfoxyde, on soumet les composés de formule (I), dans laquelle R2 représente un groupe C1_5 alkylsulfanyle, à une oxydation par le périodate de sodium; - pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -NR6R7, R6 et R7 ayant la même signification que dans la formule (I), on soumet les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle à une réaction de mésylation suivie d'un traitement

par une amine HNR6R7.

Les composés de formule (II) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (VI), X (VI)

Y 0

R1 dans laquelle X, Y et R1 sont tels que définis dans la formule (I), que l'on fait réagir avec un aldéhyde ou une cétone de formule (VII), R4 [CH2]n-R2

Y [ C]-" (VII)

O

dans laquelle, R2, R4 et n sont tels que définis dans la formule (I), dans le méthanol en présence de pipéridine. Le produit de la réaction est ensuite soumis à une réduction, par le borohydrure de sodium ou par l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, dans un solvant alcoolique pour former les composés de

formule (II).

Les composés de formule (III) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (VIII), HO-(CH2)m-Q (VIII) avec le composé de formule (V), dans lesquelles Q. m, Ar, R3 et p sont tels que définis précédemment, suivi du traitement par le chlorure de mésyle ou de tosyle dans un solvant organique tel que la pyridine ou le dichlorométhane.10 Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus par une réaction d'un composé de formule (X) Q- (CH2)m Q Q(X)

avec le composé de formule (II), tel que défini précédemment.

Dans le cas o R1 représente un atome d'hydrogène, celui-ci

est remplacé par un groupement acétyle avant réaction.

Dans le cas o R2 représente un groupe hydroxyle celui-ci est

protégé avant réaction.

Les composés de formule (IV) peuvent encore être obtenus à partir des composés de formule (IX), R4 [CH2]n - R2 X --"' [CH2]m - OH (IX)

NO

RI R1 dans laquelle X, Y, R1, R2, R4, n et m ont la même signification que dans la formule (I), soit par action du chlorure de mésyle ou de tosyle dans un solvant organique tel que la pyridine, soit par action de l'iode ou du brome dans

un solvant organique tel que le dichlorométhane.

Les composés de formule (V) peuvent être synthétisés selon la

méthode décrite dans le brevet WO94/10165.

Les composés de formule (VI) sont disponibles dans le

commerce ou décrits dans la littérature.

Les composés de formule (VII) et (VIII) sont décrits dans la

littérature ou disponibles dans le commerce.

Les composés de formule (IX) peuvent être préparés selon les différentes voies illustrées dans le schéma 3, R1 et R2 étant protégés durant la synthèse lorsqu'ils représentent

respectivement un atome d'hydrogène et un groupe hydroxyle.

Voie a: Lorsque m < 3, le composé de formule (II) dans laquelle X, Y, R1, R2, R4, et n ont la même signification que dans la formule (I), est alkylé par un composé de formule (XI) Q(CH2)mOTHP, dans laquelle m et Q sont tels que définis précédemment et THP représente un tétrahydropyrane, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthylformamide ou la N-méthyl-2-pyrrolidinone pour donner un composé de formule (XII) dans laquelle X, Y, R1, R2, R4,

m, n ont la même signification que dans la formule (I).

Enfin, le composé de formule (XII) est traité en milieu acide

pour donner le composé de formule (IX).

Voie b: Lorsque m > 2, le composé de formule (II) peut réagir avec l'halogénure de formule (XIII) dans laquelle m et Q sont tels que définis précédemment, en présence d'hydrure de sodium dans le diméthylformamide ou la N-méthyl-pyrrolidinone pour donner le composé de formule (XIV) dans laquelle X, Y, R1, R2, R4, n et m sont tels que définis dans la formule (I). Le composé de formule (XIV) peut alors être soumis à une hydrolyse alcaline puis après transformation sous forme d'anhydride carbonique par réaction avec le chloroformiate

d'isobutyle, à une réduction par le borohydrure de sodium en présence de méthanol, pour donner le composé de formule (IX).

Schéma 3

[CH]-P2R2

voie a R4 [o2la R4/[CH2]n R2 x NaH x Q(CH2)mOTHP (XI) [CH2]M-OTHP

C 0

R1 R1

(Il) (XII) HC vole b NaHHCI

Q(CH2).1CO2CH2CH3

(XIII)

R4 [CH2]- R2 4 [CH2]r;R2iC4H I R4M R,, /C2] R2 Hoc

*X O

XH NaOH1M t [CHI, NaBH-CHOH [H].--lJ,. NaOH 1M,

CH2]_2._O N H-CH OH (IX)

Xn1 OH

y N OI,.

R1 (XIV) Rl(XV)l 1) NaH R4CH(Q)(CH2)nR2/

(XVII) /

voie c 2) NaOH /

XJ-.--[CH2] A-OH (CH3C(O))20 X.'7-[CH2]-OCOCH3

[H y NO0 y N

H OCOCH3

(XVI) (XVII)

Voie c: Le composé de formule (XVI) dans laquelle X, Y, et m sont tels que définis précédemment, peut être traité par l'anhydride acétique pour donner le composé de formule (XVII). Le composé (XVII) est soumis à l'action d'un composé de formule (XVIII), dans laquelle R4, R2 et n sont tels que définis précédemment, en présence d'hydrure de sodium dans un

solvant tel que le diméthylformamide suivi d'une hydrolyse alcaline pour donner le composé de formule (IX).

Les composés de formule (X) sont disponibles dans le commerce. Les composés de formule (XI) sont disponibles dans le

commerce ou décrits dans la littérature.

Les composés de formule (XIII) sont disponibles dans le commerce. Les composés de formule (XVI) peuvent être synthétisés selon

la méthode décrite dans le brevet EP-376607.

Les composés de formule (XVIII) sont disponibles dans le commerce. Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les

structures des composés.

Exemple 1

Chlorhydrate de 3-[2-(4-benzyloxyméthyl-4-phénylpipéridin-1- yl)éthyl]l-phényl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one 1.1. 1-phényl-3-propyl-l,3dihydro-2H-indol-2-one

A un mélange de 0,900 g (4,3 mmoles) de 1-phényl-1,3-dihydro-

2H-indol-2-one et de 0,37 ml (5,2 mmoles) de propanaldéhyde dans 40 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte et sous azote 0,45 ml (4,52 mmoles) de pipéridine. Après une heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi et on additionne 0,180 g (4, 74 mmoles) de borohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité 1 heure entre 4 et 10 C et concentré sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par

chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de n-

heptane et d'acétate d'éthyle (4:1).

On obtient 0,500 g de composé sous forme d'huile.

1.2. 4-benzyloxyméthyl-l-(2-hydroxyéthyl)-4-phénylpipéridine

Un mélange de 0,577 g (2,05 mmoles) de 4-benzyloxyméthyl-4-

phénylpipéridine, de 0,3 ml (4,2 mmoles) de 1-bromo-2-éthanol et de 0, 284 g (2,05 mmoles) de carbonate de potassium dans ml d'éthanol sont chauffés au reflux pendant 2 heures. Le solvant est partiellement évaporé. Le résidu ainsi obtenu est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est

séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.

On obtient 0,590 g de produit sous forme d'huile.

1.3. 4-benzyloxyméthyl-l-(2-chloroéthyl)-4-phénylpipéridine

A une solution de 0,590 g (1,8 mmoles) de 4-benzyloxyméthyl-

1-(2-hydroxyéthyl)-4-phénylpipéridine et de 0,26 ml (1,87 mmoles) de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte, à 4 C et sous atmosphère d'azote, 0,14 ml (1,85 mmoles) de chlorure de mésyle. Après une heure d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, élué avec un

mélange de dichlorométhane et de méthanol 98:2 puis 95:5.

On obtient 0,260 g de produit sous forme d'huile.

1.4. Chlorhydrate de 3-[2-(4-benzyloxyméthyl-4-

phénylpipéridin-l-yl)éthyl]-l-phényl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-

indol-2-one

A une solution de 0,162 g (0,64 mmole) de 1-phényl-3-propyl-

1,3-dihydro-2H-indol-2-one dans 3 ml de diméthylformamide, refroidie à 10 C, sont additionnés 0,027 g (0,68 mmole) d'hydrure de sodium. Le milieu est agité 10 minutes. On ajoute alors, goutte à goutte, une solution de 0,250 g (0,73

mmole) de 4-benzyloxyméthyl-l-(2-chloroéthyl)-4-

phénylpipéridine dans 5 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est chauffé 1 heure à 60 C puis agité 16 heures à température ambiante. Il est versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par

chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de n-

heptane et d'acétate d'éthyle (2:1).

On obtient 0,110 g de composé sous forme de base libre.

A une solution de la base dans le dichlorométhane, on ajoute une solution d'isopropanol chlorhydrique. Après évaporation des solvants et trituration dans l'éther éthylique, on

obtient le chlorhydrate.

Point de fusion: 104-105 C.

Exemple 2

3-[4-[4-[ [3,5-Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-

phénylpipéridin-1-yl]butyl]-3-propyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-

one 2.1. 1-acétyl-3-propyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one

Une solution de 11,4 g (65,1 mmoles) de 3-propyl-1,3-dihydro-

2H-indol-2-one dans 120 ml d'anhydride acétique est portée au reflux pendant 1 heure 30 minutes. Le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris avec du toluène et concentré sous vide. Il est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de

sodium et concentrée sous pression réduite.

On obtient 10,4 g d'huile.

2.2. 1-acétyl-2-oxo-3-propyl-2,3-dihydro-lH-indole-3-

butanoate d'éthyle Une solution de 2,7 g (17 mmoles) de composé, préparé dans l'étape précédente, dans 15 ml de diméthylformamide est refroidie dans un bain de glace. On ajoute, sous azote, 0,72 g (17,9 mmoles) d'une suspension à 95 % d'hydrure de sodium dans l'huile et laisse sous agitation pendant 10

minutes. On additionne 2,8 ml (18,75 mmoles) de 4-

bromobutanoate d'éthyle (95%) goutte à goutte à l'aide d'une ampoule isobare. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par

chromatographie sur gel de silice élué par un mélange de n-

heptane et d'acétate d'éthyle (10:1).

On obtient 4,2 g de produit sous forme de gomme.

2.3. Acide 2-oxo-3-propyl-2,3-dihydro-lH-indole-3-butyrique Une solution de 4,1 g (12,4 mmoles) de composé préparé dans l'étape précédente, dans 100 ml d'éthanol, est traitée par 37 ml d'une solution iN de soude pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution IN d'acide chlorhydrique puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 3,15 g de solide blanc. Point de fusion: 158 C10 2.4. 3-(4-hydroxybutyl)-3-propyl-1,3- dihydro-2H-indol-2-one Un mélange de 2,5 g (9,6 mmoles) de composé préparé dans l'étape précédente et 3,1 ml (22 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de tétrahydrofurane est placé sous atmosphère d'azote et refroidi à -15 C. On ajoute alors, goutte à goutte, 2,7 ml (21 mmoles) d'isobutylchloroformate. Le mélange réactionnel est agité 45 minutes puis filtré sous azote. Le filtrat est maintenu dans un bain de glace et on ajoute 1,14 g (30 mmoles) de borohydrure de sodium en une

seule fois. On additionne alors en 1 heure, 7 ml de méthanol.

Le mélange réactionnel est agité 1 heure à température ambiante, versé sur de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'éthanol. On ajoute 20 ml

d'une solution IN de soude et laisse 1 heure sous agitation.

Le solvant organique est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de

dichlorométhane et de méthanol (97:3).

On obtient 1,83 g de gomme.

2.5. Mésylate de 3-(4-hydroxybutyl)-3-propyl-1,3-dihydro-2H-

indol-2-one Une solution de 1,76 g (7,1 mmoles) de composé préparé dans l'étape précédente, dans 40 ml de pyridine, est placée sous atmosphère d'azote. La solution est refroidie dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte 0,61 ml (7,84 mmoles) de chlorure de mésyle. Après 3 heures d'agitation entre 4 et C, le milieu est versé sur une solution iN d'acide sulfurique et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée une nouvelle fois avec une solution iN d'acide sulfurique puis avec une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à pH neutre. Elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de

dichlorométhane et de méthanol (98:2).

On obtient 2,13 g de solide blanc.

Point de fusion: 110-111 C 2.6. 3-[4-[4-[[[3,5bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]

méthyl]-4-phénylpipéridin-l-yl]butyl]-3-propyl-l,3-dihydro-

2H-indol-2-one Un mélange de 0,325 g (1 mmole) de composé préparé dans

l'étape précédente, 0,459g (1,1 mmoles) de 4-[[[3,5-

bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridine et de 0,4 ml (2,9 mmoles) de triéthylamine dans 3 ml de

diméthylformamide est chauffé à 110 C pendant 3 heures.

Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle. La solution est lavée plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un

mélange de dichlorométhane et de méthanol (97:3).

On obtient 0,430 g de composé sous forme de solide blanc.

Point de fusion: 62-63 C.

Exemple 3

3-[2-[4-[[[3,5-Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-

phénylpipéridin-l-yl]éthyl]-3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-

2-one 3.1. 3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one

A un mélange de 13,3 g (0,1 mole) de 1,3-dihydro-2H-indol-2-

one et de 10 ml (0,11 mole) d'isobutyraldéhyde dans 100 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante et sous azote, 10,4 ml (0,105 mole) de pipéridine. La température du milieu réactionnel s'élève de 25 à 35 C. On laisse une heure sous agitation et refroidit le milieu réactionnel dans un bain de glace. On ajoute alors, par

petites quantités 4,2 g (0,11 mole) de borohydrure de sodium.

L'agitation est poursuivie 1 heure 30 minutes. On ajoute quelques ml d'eau et évapore à sec. Le résidu est repris avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique

est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.

On obtient 18,80 g de solide blanc.

Point de fusion: 101 C 3.2. 1-acétyl-3-isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2one

Une solution de 10 g (52,9 mmoles) de 3-isobutyl-1,3-dihydro-

2H-indol-2-one dans 80 ml d'anhydride acétique est chauffée au reflux pendant 3 heures. Après évaporation sous vide, le résidu est repris avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et

concentrée sous pression réduite.

On obtient 12,1 g d'huile rougeâtre.

3.3. 3-(2-hydroxyéthyl)-3-isobutyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-one

Une solution de 4 g (17,3 mmoles) de 1-acétyl-3-isobutyl-l,3-

dihydro-2H-indol-2-one dans 20 ml de diméthylformamide, placée sous atmosphère d'azote, est refroidie dans un bain de glace. On additionne alors 0,76 g (19,0 mmoles) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile. Après 10 minutes d'agitation, on ajoute goutte à goutte 4, 0 g (19,0 mmoles) de 1-bromo-2-(tétrahydropyran-2-yloxy) éthane en solution dans 5 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à température 5 ambiante. Il est versé sur de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 5,2 g de produit sous forme d'huile. Cette huile est dissoute dans 60 ml de méthanol. On ajoute 10 ml d'une solution 5-6 N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol et laisse 45 minutes sous agitation. Le solvant est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de

dichlorométhane et de méthanol (97:3).

On obtient 2,92 g de produit sous forme de solide blanc.

3.4. Mésylate de 3-(2-hydroxyéthyl)-3-isobutyl-l,3-dihydro-

2H-indol-2-one

Une solution de 1,12 g (4,8 mmoles) de 3-(2-hydroxyéthyl)-3-

isobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one dans 30 ml de pyridine est refroidie dans un bain de glace. On ajoute, goutte à goutte 0,56 ml (7,2 mmoles) de chlorure de mésyle et laisse agiter pendant 2 heure 30 minutes. Le milieu réactionnel est versé sur une solution glacée 1N d'acide sulfurique et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée en chlorure de sodium jusqu'à pH neutre; elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par

chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de n-

heptane et d'acétate d'éthyle (2:1).

On obtient 1,2 g de solide blanc.

Point de fusion: 124 C 3.5. 3-[2-[4-[[[3,5Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]

méthyl]-4-phénylpipéridin-l-yl]éthyl]-3-isobutyl-l,3-dihydro-

2H-indol-2-one

Un mélange de 0,50 g (1,2 mmoles) de 4-[[[3,5-

bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-

phénylpipéridine, de 0,31 g (1 mmole) de mésylate de 3-(2-

hydroxyéthyl)-3- isobutyl-1,3-dihydro-2H indol-2-one et 0,45 ml (3,2 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide est chauffé à 110 C pendant 5 heures. Le milieu est versé sur de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de

l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.

Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97:3)

On obtient 0,30 g de produit qui cristallise dans le pentane.

Point de fusion: 141-142 C.

Exemple 4

Chlorhydrate de 3-[4-[4-[[[3,5-

bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl]-3-(3-hydroxypropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one

4.1. Acétate de l-acétyl-3-(4-hydroxybutyl)-l,3-dihydro-2H-

indol-2-one

Une solution de 4,0 g (19,5 mmoles) de 3-(4-hydroxybutyl)-

1,3-dihydro-2H-indol-2-one dans 30 ml d'anhydride acétique est chauffée au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est dissous

dans le dichlorométhane et lavé plusieurs fois avec de l'eau.

La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par du

toluène et concentré sous vide.

On obtient 5,3 g de produit sous forme d'huile.

4.2. Acétate de l-acétyl-3-(4-hydroxybutyl)-3-(3-

tétrahydropyran-2-yloxypropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one Une solution de 2,0 g (6,9 mmoles) de composé préparé dans l'étape 4.1, dans 10 ml de diméthylformamide, est placée sous atmosphère d'azote et refroidie dans un bain de glace. On ajoute par petites quantités 0,29 g (7,6 mmoles) d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile. Après 5 minutes d'agitation, on additionne goutte à goutte 1,7 g (8,3 mmoles) de 1-bromo2-(tétrahydropyran-2-yloxy)éthane. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure à 4 C puis 2 heures à température ambiante. Il est alors dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et

concentrée sous vide.

On obtient 3,97 g de produit sous forme d'huile.

4.3. 3-(4-hydroxybutyl)-3-(3-tétrahydropyran-2-yloxypropyl)-

1,3-dihydro-2H-indol-2-one Une solution de 3,97 g de composé obtenu dans l'étape précédente, dans 50 ml d'éthanol, est traitée par 14 ml d'une solution 1M de soude. Après une heure d'agitation à température ambiante, l'éthanol est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé plusieurs fois avec de l'eau. La phase organiqueest séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97:3). On obtient 1,55 g

de composé sous forme d'huile.

4.4. Mésylate de 3-(4-hydroxybutyl)-3-(3-tétrahydropyran-2-

yloxypropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one Une solution de 1,55 g (4,5 mmoles) de composé, préparé dans l'étape précédente, dans 15 ml de pyridine, est placée sous atmosphère d'azote et refroidie dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte 0,4 ml (5,1 mmoles) de chlorure de mésyle et laisse agiter pendant 2 heures à 4 C. Le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane. La solution est lavée avec 150 ml d'une solution 1M d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est repris avec du toluène et concentrée sous vide. Le produit est purifié sur gel de silice élué avec un mélange de n-heptane et d'acétate

d'éthyle (1:2).

On obtient 1,35 g de composé sous forme d'huile.

4.5. Chlorhydrate de 3-[4-[4-[[[3,5Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl]-3-(3-hydroxypropyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one Un mélange de 0,30 g (0,71 mmole) de composé préparé dans l'étape précédente, de 0, 42 g (0,78 mmole) de trifluoroacétate de 4-[[[3,5-bis(trifluorométhyl phényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridine et de 0,5 ml (3,6 mmoles) de triéthylamine dans 3 ml de diméthylformamide est chauffé à 100 C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et dilué avec de l'acétate de

l'éthyle. La solution est lavée plusieurs fois avec de l'eau.

La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient 0,63 g d'huile qui est dissoute dans 15 ml de méthanol et traitée par 1 ml d'une

solution 5-6 N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol.

Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et

d'ammoniaque (95:5:0,5).

On obtient 0,17 g de produit sous forme de base libre.

A une solution de la base dans le dichlorométhane, on ajoute une solution d'éther chlorhydrique. Après évaporation des solvants et trituration dans le pentane, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion: 114-115 C

Exemple 5

Chlorhydrate de 3-[4-[4-[[[3,5-

Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indole-3-butanoate d'éthyle

5.1. 3-(4-hydroxybutyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1l-indole-3-

butanoate d'éthyle

Une solution de 4,0 g (13,8 mmoles) d'acétate de 1-acétyl-3-

(4-hydroxybutyl)-1l,3-dihydro-2H-indol-2-one dans 15 ml de N-

méthylpyrrolidinone est placée sous azote et refroidie dans un bain de glace. On ajoute par petites quantités 0,61 g (15,2 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et environ 10 minutes plus tard 2,4 ml (16,8 mmoles) de 4-bromobutanoate d'éthyle. Après 3 heures d'agitation entre 4 C et 25 C, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. L'huile brunâtre obtenue est dissoute dans 40 ml d'éthanol et traitée avec 40 ml d'une solution 1,25 M d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec

un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97:3).

On obtient 2,3 g de produit sous forme d'huile.

5.2. 3-(4-méthanesulfonyloxybutyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-

indole-3-butanoate d'éthyle Une solution de 2,3 g (7,2 mmoles) de composé, préparé dans l'étape 5.1, dans 50 ml de pyridine anhydre est placée sous atmosphère d'azote et refroidie dans un bain de glace. On ajoute goutte à goutte 0,7 ml (8,9 mmoles) de chlorure de mésyle. Après 1 heure 30 minutes d'agitation à cette température, le milieu réactionnel est versé sur une solution IN d'acide chlorhydrique glacée et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué

* avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97:3).

On obtient 1,9 g de solide blanc.

Point de fusion: 91 C

5.3. Chlorhydrate de 3-[4-[4-[[[3,5-

Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indole-3-butanoate d'éthyle A partir de 1,9 g (4,8 mmoles) de composé préparé dans

l'étape 5.2, de 2,2 g (5,3 mmoles) de 4-phényl-4-(3,5-

bistrifluorométhylbenzyloxyméthyl)pipéridine et de 2,2 ml (15,6 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide traités dans les conditions décrites dans l'exemple 2.6 et après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (97:3:0,2) puis (95:5:0,5), on obtient 1,8 g de

produit sous forme de base libre.

En ajoutant au produit sous forme de base libre en solution dans du dichlorométhane, une solution d'éther chlorhydrique et après trituration dans le pentane, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion: 88-89 C

Exemple 6

Chlorhydrate de l'acide 3-[4-[4-[[[3,5-

Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indole-3-butanoique Une solution de 0, 61 g (0,85 mmoles) de composé, préparé dans l'exemple 5.3, dans 10 ml d'éthanol, est traitée avec 1,21 ml d'une solution IN de soude. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau et l'éthanol est évaporé sous vide. La solution aqueuse est lavée avec de l'éther éthylique puis acidifiée par une solution iN d'acide chlorhydrique. Elle est extraite avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de

sodium et concentrée sous vide.

On obtient après trituration dans le pentane 0,49 g de

produit sous forme de chlorhydrate.

Point de fusion: 114-115 C

Exemple 7

Chlorhydrate de 1-[4-[3-[4-[4-[[[3,5-

Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-l-

oxobutyl]pyrrolidine. A un mélange de 0,34 g (0,49 mmoles) de composé préparé dans l'exemple 6, de 0,05 ml (0,59 mmoles) de pyrrolidine, de 0, 14 ml (1,0 mmoles) de triéthylamine dans 15 ml de10 dichlorométhane, placé sous atmosphère d'azote et refroidi dans un bain de glace, on ajoute par petites quantités 0,26 g

(0,59 mmoles) d' hexafluorophospate de benzotriazol-l-yloxy-

tris(diméthylamino)phosphonium (BOP). Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures entre 4 et 15 C puis concentré sous vide. Le résidu est repris avec de l'éther éthylique et est lavé successivement avec de l'eau, une solution 1N de soude puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95:5) contenant 0,5 % d'ammoniaque. On obtient 0,29 g de produit sous forme de base libre. Le produit est dissous dans du dichlorométhane. On additionne

une solution d'éther chlorhydrique et évapore les solvants.

Après trituration dans l'éther éthylique, on obtient le chlorhydrate. Point de fusion: 81-83 C

Exemple 8

3-[4-[4-[[[3,5-Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-

phénylpipéridin-l-yl]butyl]-2-oxo-2,3-dihydro-lH-indole-3-

butanamide A un mélange de 0,66 g (0,95 mmole) de composé préparé dans l'exemple 6, et de 0,16 ml (1,14 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de tétrahydrofurane, placé sous atmosphère d'azote et refroidi entre -10 et -15 C, on ajoute goutte à goutte 0,13 ml (1,05 mmoles) d'isobutylchloroformate. Le mélange réactionnel est agité 45 minutes. On ajoute 0,5 ml d'une

solution concentrée d'ammoniaque et laisse agiter entre 0 et 15 C pendant 3 heures. On additionne 20 ml d'éthanol et traite pendant 1 heure avec 5 ml d'une solution 1 N de soude.

Le milieu réactionnel est dilué avec de l'éther éthylique et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un gradient de 3 à 8% de méthanol dans du dichlorométhane contenant 0,2 à 0,5 % d'ammoniaque concentrée. On obtient 0,38 g de produit

sous forme de base libre.

Point de fusion: 69-71 C

Exemple 9

Chlorhydrate de 3-[2-[4-[[[3,4-

dichlorophényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridin-l-yl]éthyl]-

1-méthyl-3-propyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-one

A 0,15 g (0,27 mmole) de 3-[2-[4-[[[3,4-

dichlorophényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridin-l-yl]éthyl]-

3-propyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-one, préparé selon l'exemple 3 dans 5 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, à 4 C et sous atmosphère d'azote, 0,015 g d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. Après 10 minutes d'agitation, on additionne goutte à goutte 0,1 ml (2,0 mmoles) d'iodure de méthyle. Après 1 heure d'agitation, à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau glacée et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98:2). On

obtient 0,12 g de produit sous forme de base libre.

En ajoutant au produit sous forme de base, dissous dans du dichlorométhane, une solution d'isopropanol chlorhydrique et après évaporation des solvants et trituration dans l'éther

éthylique, on obtient le chlorhydrate.

Point de fusion: 102-104 C

Exemple 10

Chlorhydrate de 3-[4-[4-[[[3,5-

Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl] -4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl] -3-(2-morpholin-1-yléthyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-

one

10.1 Mésylate de 3-[4-[4-[[[3,5-

bis(trifluorométhyl)phényl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl] -3-(2-hydroxyéthyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one

A une solution de 0,63 g (0,97 mmole) de 3-[4-[4-[[[3,5-

bis(trifluorométhyl)phényl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl] -3-(2-hydroxyéthyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one préparé selon l'exemple 4, dans 6 ml de pyridine, on ajoute, goutte à goutte, à 4 C et sous atmosphère d'azote 0,36 ml (4,65 mmoles) de chlorure de mésyle. On laisse sous agitation entre 4 C et 10 C pendant 6 heures. Le milieu est versé sur une solution glacée 1N d'acide chlorhydrique et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression

réduite. On obtient 0,50 g de produit sous forme de gomme.

10.2 Chlorhydrate de 3-[4-[4-[[[3,5-

Bis(trifluorométhyl)phényl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl] -3-(2-morpholin-1-yléthyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-

one Un mélange de 0,50 g (0,68 mmoles) de composé préparé dans l'étape 10.1 et de 0,5 ml (5,7 mmoles) de morpholine sont chauffés au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et

d'ammoniaque (97:3:0,2).

On obtient 0,26 g de composé sous forme de base libre. En ajoutant au produit sous forme de base une solution d'éther

éthylique et après trituration, on obtient le chlorhydrate.

Point de fusion:156-157 C

Exemple 11

Chlorhydrate de 3-[4-[4-[[[3,5-

Bis(trifluorométhyl)phényl]méthoxy]méthyl]-4-phénylpipéridin-

1-yl]butyl]-3-(3-méthylsulfoxypropyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-

one

A une solution de 0,70 g (1,01 mmole) de 3-[4-[4-[[[3,5-

bis (trifluorométhyl)phényl] méthoxy] méthyl] -4-phénylpipéridin- 1yl]butyl]-3-(3-méthylthiopropyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-one préparé selon l'exemple 2, dissous dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 3 ml d'eau, on ajoute 0,28 g (1,3 mmoles) de métapériodate de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 21 heures puis versé sur de l'eau. Il est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de

l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.

Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95:5:0,5)

On obtient 0,18 g de produit sous forme de base libre.

En ajoutant à une solution du produit sous forme de base dans le dichlorométhane, une solution d'isopropanol chlorhydrique et après évaporation des solvants et trituration dans l'éther éthylique, on obtient le chlorhydrate Point de fusion: 113-1140C Le tableau qui suit illustre les structures chimiques de

quelques composés de l'invention.

ÉgtTzg -| T 3g 0 H qd -HD (úHD) H H H ú r- / - /9\ T 1t T Htid EHD H H H SOT-T À IDLid T g T H Lid EHD qd H T tss d Lu A X 0N ON N -JV- ÀZH"0"Nl[HO] H x

Cu ZH-J-HO-, -

ne 'qel.

IL-69 || T | H Md -ODHN H H H 8 JO |8-T81qD / _ T' I HMd H H H L STT- 'TT 'TID_ T t' 9H Md -DOOH H H H 9 68-88IiD T X H Md -ODO'HDEHDH H H S cJ SIT-tTT '1qt/,_. T t E H Md -OH H H H TaJO (0Do))es.Zy d w u _ úA TX LX c XII X oN No X y R1 R2 R3 R4 n m p Ar sel F(C) CI

--/2CI

H H CH3 CH3 Ph H 1 2 1 chl. 102-104 CF3 H H H O__N Ph H 1 4 1 di- 156-157

CF3 chl.

CF3 11 H H H CH3S(O)- Ph H 2 4 1 chl. 113-114 CF3 CF3 12 H H H CH3 Ph H 1 5 1 - 109-111 CF3 CF3 13 H H H (CH3) 2CH Ph H 0 4 1 chl. 108-110 CF3 C |ollo011-801IqD I H q OúHD H H H 81 r-- r- J C'4 ú:JO IP-' 0 '13 / T P I H H úHD H H H Li JHO 86-L6 ' Iq \ I P Z H Lid SEHD H H H 91I cli JHO tv01-001I I P I H t HOZ (0H;) H H H si Jo Jlo 801-901 1t I P Z H Td 'HO H H H c- s () D Tesls d _ u A _Z X o N

O(S) 8a T-L - _Z H id EHD H H H E-

I9-6s _ D I TZ T H qd EHD H H H ZZ C. JO 18-9 I I I T I O I H Ild I H EHD H H 09 JO L61-96T Iq / Tt T H Mdc EHD H H -QH 61 cc LI6- 96$x I g I H qd úHO H H -OHÈ - SO i0/ !L6-801 I-P / \ I TEHD qd |OEH H H H 61 (D0o)) 9 9y d _ u _ c Z TI X oN NO X Y R1 R2 R3 R4 n m p Ar sel F (C) _a. _ _ C F 3 24 H H CH3 Ph H 1 2 1 chl. 100-102 CF3 a H H (CH3) 2CH- CH3 Ph H 1 2 1 chl. 108-110 CF3 26 H | H |H l CH3 Ph H 1 2 0 chl. 156-157 CF3 cic 27 H H H CH3 Ph H i 3 1 a ox. 18-71 28 H H H_ C IPhH021X a 1 58 - 19 M(]

28 H H H CH 3

Ph H O 2 i chl.- 5815 NO X Y R1 R2 R3 R4 n m p Ar sel P(0C) CF3 29 H H CH3 CH3 Ph H 1 2 chl. 210-213 CF3 CF3 H H H CH3 Ph H 1 3 i chl. 100 CF3 CF3 31 H H H (CH3)2CH- Ph H 1 2 1 - 209-2 11 CF3 CF3 32 H H H CH3 Ph H 2 2i ox. 1 56-158 CF3 C F3 cO 33 H H H C2H50CO- Ph H 0 2 i ox. 192-194 CF3 N X Y R1 R2 R3 R4 n m p Ar sel F(0C) CF3

0 N-CO

34 H H H \ Ph H 2 4 1 C chl. 114-115 CF3 CF3 5-CH30 6-CH30 H CH3 Ph H 1 4 1 chl. 113 CF3

I._ _ - CF3

36 H H H CH3NHCO- Ph H 2 4 1 chl. 120-122 CF3 t CF3 37 H H H HO Ph H 1 4 1 chl. 117-118 CF3 -J CF3 'j (O 38 5-CH30 6-CH30 H CH3 Ph H 1 5 1 ox. 115 CF3 N X Y R1 R2 R3 R4 n m p Ar sel F (C) F 39 H H H (CH3) 2CH Ph H O 4 1 chl. 104-106 F H H H (CH3)2CH Ph H 0 4 I chl. 109-110 Dans le tableau, "Ph" représente un groupe phényle, "chl." représente un sel de l'acide chlorhydrique, "di-chl." représente un sel d'acide chlorhydrique comprenant deux molécules d'acides par molécules de composé de formule (I), "ox." représente un

sel d'oxalate.

cO (0 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances

actives en thérapeutique.

Ils ont en particulier été testés quant à leurs propriétés

d'inhiber la liaison de ligands peptidiques et/ou non-

peptidiques avec les récepteurs des neurokinines de sous-

types NK1 et NK2.

1) Liaison [Sar9. Met(02)111-SP avec les récepteurs de sous-

type hNK1 La capacité des composés de l'invention à inhiber la liaison du [Sar9, Met(02)1l]-SP avec les récepteurs de sous-type hNK1 exprimés dans les cellules ovariennes isolées de hamster chinois (CHO, obtenues chez Biosignals) est mesurée selon la méthode décrite par Cascieri et al dans Mol. Pharmacol.

(1992) 42 458.

Une suspension membranaire de cellules ovariennes de hamster chinois est incubée pendant 60 minutes à 22 C en présence de 0,5 nM de [3H] [Sar9, Met(02)11]-SP en l'absence ou en

présence du composé à tester.

Suite à l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées sous vide. Les filtres sont lavés à plusieurs reprises avec un tampon refroidi à 0 C. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de ltM [Sar9,

Met(O2)1l]SP.

Les composés sont testés dans chaque test à 10M en double.

Lorsque les composés inhibent la liaison du [3H] [Sar9, Met (02)111]SP par au moins 50%, ils sont testés à huit concentrations décroissantes (n=2) de manière à obtenir des courbes de compétition complètes. La liaison spécifique du radioligand est défini comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué. La concentration du produit testé inhibant 50% de la liaison spécifique du [3H] [Sar9,

Met (O2)11]SP (CI 50) est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,001 pM et 10 MM.

2) Liaison du f3H]SR-140.333 avec les récepteurs de sous-type hNK1 La capacité des composés de l'invention à inhiber la liaison du [3H]SR-140, 333 (Amersham, cat # TRK 1020) avec les10 récepteurs de sous-type hNK1 exprimés sur cellules ovariennes isolées de hamster chinois (CHO) (obtenues chez Amersham) est mesurée selon la méthode de Patacclini et Maggi décrite dans Arch. Int. Pharmacodyn. (1995) 329 161 et la méthode de

Regoli et al décrite dans Pharm. Rev. (1994) 46 551.

Une suspension membranaire de cellules ovariennes de hamster chinois est incubée pendant 90 minutes à 25 C en présence de [3H]SR-140,333 en l'absence ou en présence du composé à tester.

Suite à l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées.

Les filtres sont lavés à plusieurs reprises avec un tampon refroidi à 0 C. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique

est déterminée en présence de 2MM L-703,606 (RBI cat. # L-

119).

Les composés sont testés dans chaque test à lOM en double.

Lorsque les composés inhibent la liaison du [3H]SR-140,333 par au moins 50%, ils sont testés à huit concentrations décroissantes (n=2) de manière à obtenir des courbes de compétition complètes. La liaison spécifique du radioligand est défini comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué. La concentration du produit testé inhibant % de la liaison spécifique du [3H]SR-140,333/ (CI 50) est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention se situent

entre 0,0001 SM et 10 MM.

3)Effet antagoniste vis-à-vis des récepteurs NK1 Les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs NK1 du muscle lisse de l'iléon terminal isolé de cobaye selon la méthode

décrite par T. Croci dans Life Sciences (1995) 56 267.

La substance P (0,1 - 100 nM), dans un milieu de survie atropiné provoque une contraction, dépendante de la concentration, de la partie musculaire lisse de l'iléon terminal de cobaye, par stimulation des récepteurs NK1. Les contractions sont enregistrées en isométrie. L'effet antagoniste d'un composé avec les récepteurs NK1 est

quantifié par la mesure du déplacement d'une courbe effet-

concentration témoin de substance P (concentrations croissantes cumulées), ou d'une diminution de l'effet maximal de la substance P à des concentrations comprises entre 10 nM

et 100 jiM, avec une incubation de 30 minutes.

4) Liaison du [rl25Il NKA avec les récepteurs de sous-type bM2 La capacité des composés de l'invention à inhiber la liaison du [125I] NKA avec les récepteurs de sous-type hNK2 exprimés dans les cellules ovariennes isolées de hamster chinois (CHO) et obtenues chez Biosignals, est mesurée selon la méthode de

Aharony et al décrite dans Mol. Pharmacol. (1993) 43 356.

Une suspension membranaire de cellules ovariennes de hamster chinois est incubée pendant 60 minutes à 22 C en présence de 0,2 nM de [125I] [NKA] en l'absence ou en présence du composé

à tester.

Suite à l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées.

Les filtres sont lavés à plusieurs reprises avec un tampon refroidi à 0 C. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique

est déterminée en présence de 10pM de [Nlel ]-NKA (4-10).

Les composés sont testés dans chaque test à lo0M en double.

Lorsque les composés inhibent la liaison du [125I] [NKA] par au moins 50%, ils sont testés à huit concentrations décroissantes (n=2) de manière à obtenir des courbes de5 compétition complètes. La liaison spécifique du radioligand est définie comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué. La concentration du produit testé inhibant 50% de la liaison spécifique du [125I] [NKA] (CI 50) est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention se situent

entre 0,001 MM et 10 MM.

) Liaison du [r3HSR 48968 avec les récepteurs de sous-type hNK2 La capacité des composés de l'invention à inhiber la liaison du [3H]SR 48968 avec les récepteurs de sous-type hNK2 exprimés sur cellules ovariennes isolées de hamster chinois (CHO) (obtenues chez Amersham (Cat # TRK-938)) est mesurée

selon la méthode de Patacclini et Maggi décrite dans Arch.

Int. Pharmacodyn. (1995) 329 161 et Quartara et al dans Med.

Res. Rev. (1995) 15 139.

Une suspension membranaire de cellules ovariennes de hamster chinois est incubée pendant 90 minutes à 25 C en présence de [3H]SR-48,968 en l'absence ou en présence du composé à tester.

Suite à l'incubation, les membranes sont rapidement filtrées.

Les filtres sont lavés à plusieurs reprises avec un tampon refroidi à 0OC. La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique

est déterminée en présence de lIM de Neurokinine A (RBI, Cat.

# M-157).

Les composés sont testés dans chaque test à 10lM en double.

Lorsque les composés inhibent la liaison du [3H]SR-48,968 par au moins 50%, ils sont testés à huit concentrations décroissantes (n=2) de manière à obtenir des courbes de compétition complètes. La liaison spécifique du radioligand est défini comme la différence entre la liaison totale et la liaison non spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué. La concentration du produit testé inhibant5 50% de la liaison spécifique du [3H]SR-48,968 (CI 50) est déterminée. Les CI50 des composés de l'invention se situent

entre 0,001 pM et 10 MM.

6) Effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs NK2 Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à

leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs NK2 du muscle circulaire dépourvu de muqueuse interne du colon proximal isolé du cobaye selon la méthode décrite par S.15 Giuliani dans J.Pharmacol. Exp. Ther. (1993) 265 1224.

La [5Ala8]-Neurokinine A (4-10) (0,1-300 nM), dans un milieu de survie contenant de l'indométhacine (10 AM) provoque une contraction, dépendante de la concentration, du muscle circulaire dépourvu de muqueuse interne du colon proximal de cobaye, par stimulation des récepteurs NK2. Les contractions sont enregistrées en isométrie. L'effet antagoniste d'un composé avec les récepteurs NK2 est quantifié par la mesure du déplacement d'une courbe effet-concentration témoin de [5Ala8]-Neurokinine A(4-10) (concentrations croissantes cumulées) ou d'une diminution de l'effet maximal de la [5Ala8]-Neurokinine A (4-10), à des concentrations comprises

entre 0,1 et 100 MM, avec une incubation de 30 minutes.

Les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs des neurokinines de sous-types NK1, NK2 et dans une moindre mesure NK3. Ils peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prévention des désordres dans lesquels les divers sous-types de récepteurs neurokinines sont impliqués. Donc les composés de l'invention peuvent être utilisés pour traiter les désordres inflammatoires gastrointestinaux tels que la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn; les maladies inflammatoires telles que le psoriasis, la cystite intersticielle, l'oestéoarthrite et l'arthrite rhumatoïde, la migraine; les troubles fonctionnels intestinaux (TFI), tels les troubles moteurs et de la sécrétion intestinale; les désordres centraux tels la dépression, l'anxiété, la psychose, la démence, la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer; les neuropathies; la sclérose en plaque; la douleur de la neuralgie herpétique et postherpétique; les désordres des fonctions urologiques

telles que l'incontinence d'urgence ou d'effort.

Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,005 à 5 mg/kg, 1 à 4 fois

par jour.

Claims (5)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule générale (I)

R4 /[CH2] R2 R3

X - [CH2]N CH2]Ar (I) y NO0

R1

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1I5 alkyle, un groupe phényle ou phényl-Cl_3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe C1i5 alcoxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1l5 alkyle, un groupe phényle ou phényl-C1l3 alkyle, les groupes phényles pouvant être substitués par un ou deux substituants tels qu'un hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe -CO2R5 un groupe - CONR6R7, un groupe -NR6R7, un groupe C1_5 alcoxy, un groupe C1.5 alkylsulfanyle ou un groupe C1_5 alkylsulfoxide, R3 et R4, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1i5 alkyle ou un groupe phényle qui peut être substitué par un ou deux atomes d'halogène, X et Y identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1l5 alcoxy, un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1.5 alkyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1_5 alkyle ou ensemble un groupe -(CH2)q- ou -(CH2) r-0- (CH2) S- avec q ou (r + s) compris entre 2 et 4, n peut prendre les valeurs de 0 à 5, m peut prendre les valeurs de 1 à 5, p est égal à 0 ou 1, Ar représente un groupe phényle pouvant être substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, un groupe C15 alcoxy, un groupe cyano, un groupe5 nitro ou un groupe trifluorométhyle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leurs sels d'addition à des acides ou des bases

pharmaceutiquement acceptables.

2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)

R4 [CH2] -R2

Xx

> (II)

dans laquelle X, Y, R1, R2, R4 et n ont la même signification que pour la formule (I), avec un composé de formule (III), R3 -N a [CH2] -Ar (III) Q-[CH2]mN ' dans laquelle R3, Ar, m et p ont la même signification que

pour la formule (I) et Q représente un groupe partant.

3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir d'un composé de formule (IV) dans laquelle X, Y, R1, R2, R4, n, m ont la même signification que pour la formule (I) et Q représente un groupe partant, R4 [CH2]n- R2 X C- [CH2]m-Q

N O (IV)

Y R1 avec un composé de formule (V) R3 (V) [CH2] -Ar

HN

dans laquelle R3, p et Ar ont la même signification que pour

la formule (I), par chauffage dans un solvant.

0

4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 1 et un

ou plusieurs excipients appropriés.

5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1.