FI94627B - Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö - Google Patents

Description

, - 94627

Uusia isoindolonijohdannaisia, niiden valmistus ja käyttö

Esillä oleva keksintö koskee uusia isoindolonijohdannaisia, joiden yleinen kaava on: 5 R" R" (i>

10 T

jossa R-radikaalit ovat vetyatomeja tai muodostavat yhdessä sidoksen, symboli R' on vetyatomi tai bentsyy-li ja symbolit R" ovat identtisiä ja ovat kukin fenyylira- 15 dikaali, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai metyyliradikaalilla orto- tai metaasemassa, sekä näiden yhdisteiden suoloja.

US-patenttijulkaisussa 4 042 707 on aiemmin kuvattu isoindolijohdannaisia, joiden yleinen kaava on: 20 C6H5 CP*-*

25 H

• · jotka ovat hyödyllisiä farmasian alalla.

Esillä olevan keksinnön mukaiset isoindolonijohdannaiset ovat erityisen kiinnostavia välituotteina yhdisteiden valmistamiseksi, jotka vastustavat ainetta P.

30 Jos R":n määrittelemät radikaalit käsittävät halo- geenisubstituentteja, nämä substituentit ovat edullisesti kukin fluori tai kloori. Lisäksi oletetaan, että edellä tai jäljempänä mainitut alkyyliradikaalit ovat suoraket-juisia tai haarautuneita ja sisältävät ellei toisin ole 35 mainittu 1-4 hiiliatomia.

• - 94627 2

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet käsittävät stereoisomeerisiä muotoja, jolloin oletetaan, että isoin-dolonijohdannaiset, jotka ovat muotoa cis-(3aR,7aR) puhtaana, tai jotka ovat cis-(3aRS,7aRS)-muotojen seoksena, 5 kuuluvat esillä olevaan keksintöön.

Keksinnön mukaan isoindolonijohdannainen, jonka yleinen kaava on (I), voidaan saada suorittamalla syklo-additioreaktio, jossa silyylijohdannainen, jonka yleinen kaava on: 10 CH2Si(R° )3 R' - N (II) ^s^s‘ CH2R° ° 15 jossa R' on helposti poistettava bentsyyliradikaa- li, (R°)3 edustaa alkyyliradikaaleja tai alkyyli- ja fenyy-liradikaaleja, ja R°° on alkyylioksi-, syaani- tai fenyyli-tioradikaali, liitetään sykloheksenonijohdannaiseen, jonka yleinen kaava on: 20 R" R" , - :v o jossa R ja R" ovat kuten on aiemmin määritelty, minkä jälkeen bentsyyliryhmä poistetaan, jos halutaan saa- 30 da yleisen kaavan (I) mukainen isoindoloni, jossa R' on vetyatomi.

Sykloadditioreaktio suoritetaan katalyyttisen määrän happoa läsnä ollessa orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratussa liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaani, 35 dikloorietaani), aromaattisessa hiilivedyssä, nitriilissä i.

3 - 94627 (asetonitriili) tai eetterissä lämpötilassa, joka on 0 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan.

Käyttökelpoisia happoja ovat edullisesti trifluo-rietikkahappo, etikkahappo, metaanisulfonihappo tai ha-5 pot, joihin viitataan jäljempänä mainituissa viitteissä yleisen kaavan (II) mukaisten silyylijohdannaisten valmistuksen yhteydessä.

Silloin kun halutaan saada isoindoloni, jossa R' on vety, bentsyyliryhmä poistetaan millä tahansa tunnetul-10 la menetelmällä, joka ei vaikuta molekyylin loppuosaan.

Erityisesti jos R on vetyatomi, bentsyyliryhmä (R') voidaan poistaa hydraamalla katalyyttisesti palladiumin läsnä ollessa. Yleensä reaktio suoritetaan happamassa ympäristössä alkoholin (metanoli, etanoli) tyyppisessä 15 liuottimessa, vedessä tai suoraan etikkahapossa tai muurahaishapossa lämpötilassa 20 - 60 °C. Ryhmä R' voidaan samoin poistaa käyttämällä vinyylikloroformiaattia, 1-kloo-rietyylikloroformiaattia tai fenyylikloroformiaattia, jolloin välituotteena saadaan yhdiste, jonka yleinen kaava 20 on: R" R" RT| \-C00-Rd R-k^^y (iv) : .· 25 n o jossa R ja R" ovat kuten aiemmin on määritelty, ja Rd on vinyyli-, 1-kloorietyyli- tai fenyyliradikaali, minkä 30 jälkeen radikaali Rd poistetaan käsittelemällä hapolla.

Kloroformiaattikäsittely suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten klooratussa liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi), eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaani) tai ketonissa 35 (esimerkiksi asetoni) tai näiden liuottimien jossain seok- 4 94627 sessa lämpötilassa, joka on 20 °C:sta reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötilaan. Radikaali Rd poistetaan käsittelemällä happamassa ympäristössä esimerkiksi trifluorietik-ka-, muurahais-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, 5 kloorivety- tai bromivetyhapolla liuottimessa kuten jossain alkoholissa, eetterissä, esterissä, nitriilissä, näiden liuottimien jossain seoksessa tai vedessä lämpötilassa, joka on 0 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan. Edellä mainituissa olosuhteissa radikaalien R’ 10 poistamiseksi yleisen kaavan (I) mukainen isoindolonijohdannainen saadaan reaktiossa käytetyn hapon suolana. Yhdiste voidaan vapauttaa suolastaan tavanomaisilla menetelmillä.

Yleisen kaavan (II) mukainen silyylijohdannainen 15 voidaan saada menetelmillä, joita kuvataan seuraavissa julkaisuissa: Y. Terao et ai., Chem.Pharm.Bull. 33 (1985) 2762; A. Hosomi et ai., Chem.Lett. 1984 1117; A. Padwa et ai., ChemBer. 119 (1986) 813, tai Tetrahedron 41 (1985) 3529.

20 Yleisen kaavan (III) mukainen sykloheksenonijoh dannainen voidaan valmistaa kuten kuvataan jäljempänä esimerkeissä.

Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaiset isoindoloni johdannaiset voidaan valmistaa myös saattamalla 25 oksatsolidinoni, jonka yleinen kaava on: V— o O (V)

N

30 r- jossa R' on bentsyyli, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen sykloheksenonin kanssa, minkä jälkeen tar-35 vittaessa radikaali R' poistetaan, jos halutaan saada isoindoloni johdannainen, jossa R’ on vetyatomi.

5 94627

Reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktioseosta lämpötilassa, joka on 80 °C:sta reaktioseoksen palautus-jäähdy tyslämpöt il aan, jossain liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä (esimerkiksi tolueeni tai 5 ksyleeni), eetterissä (dioksaani, glyme-ryhmän liuottimet) tai halogenoidussa liuottimessa (esimerkiksi tri-kloorietaani, klooribentseeni).

Tarvittaessa radikaali R' poistetaan kuten on kuvattu aiemmin.

10 Yleisen kaavan (V) mukaiset oksatsolidinonit voi daan valmistaa menetelmän mukaan, tai analogisesti menetelmään nähden, jota kuvaavat M. Jouda et ai., Bull. Soc.Chim.Fr. 1988 579.

Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaiset iso- 15 indolonijohdannaiset, joissa R on vetyatomi ja R' on kuten on aiemmin määritelty, voidaan niinikään saada Mannich-reaktion mukaan lähtien johdannaisesta, jonka yleinen kaava on: 20 r« D- —CHjNH - R'

X

I_I

25 « < jossa R' ja R" ovat kuten on määritelty edellä.

Reaktio suoritetaan happamassa ympäristössä formaldehydin läsnä ollessa lämpötilassa 20 °C:sta reaktio- 30 seoksen palautusjäähdytyslämpötilaan liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli, iso-propanoli, polyetyleeniglykoli) tai eetterissä (esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani, glyme-ryhmän liuottimet) .

35 Reaktio suoritetaan edullisesti epäorgaanisen tai orgaanisen hapon läsnä ollessa, joina tulevat kyseeseen > · 6 - 94627 esimerkiksi rikkihappo, kloorivetyhappo, metaanisulfoni-tai p-tolueenisulfonihappo.

Jos R' on muu kuin vetyatomi, yleisen kaavan (VI) mukainen amiinijohdannainen voidaan saada lähtien johdan-5 naisesta, jossa R' on vetyatomi, millä tahansa menetelmällä, joka tunnetaan aminoa suojaavan radikaaliryhmän paikoilleen sijoittamiseksi ja joka ei muuta molekyylin loppuosaa.

Reaktio suoritetaan etenkin menetelmien mukaan, 10 joita kuvaa T.W. Greene, "Protective Groups in Organic

Synthesis", A. Wiley, Interscience Publication, 1981, tai McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973.

Jos R' on bentsyyliradikaali, saattaa olla edullis-15 ta valmistaa amidi, jonka yleinen kaava on: R" .R" CH2NH - CO- R# 20 (VII) 0^0

1_I

jossa Re on fenyyliradikaali, saattamalla vastaavan . 25 hapon kloridi reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisen amiinin kanssa, jossa R' on vetyatomi, minkä jälkeen saatu amidi pelkistetään käyttämällä aluminiumlitiumhydridiä vedettömässä ympäristössä.

Amidi valmistetaan esimerkiksi typpiemäksen, kuten 30 trietyyliamiinin, läsnä ollessa vedettömässä orgaanisessa liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaani) lämpötilassa -20 - +40 °C.

Pelkistys suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten jossain eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani) 35 lämpötilassa 0 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytys-lämpötilaan.

7 94627

Yleisen kaavan (VI) mukainen amiini, jossa R' on vetyatomi, voidaan valmistaa lähtien yleisen kaavan (III) mukaisesta sykloheksenonista kuten kuvataan jäljempänä esimerkeissä.

5 Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaiset iso- indolonijohdannaiset, joissa R ja R' ovat vetyatomeja, voidaan samoin saada hydraamalla katalyyttisesti 2-for-myyli-3-nitrometyylisykloheksanonia, jonka yleinen kaava on: 10 R" R" 2 (VIII) 15 o jossa R" on kuten on määritelty aiemmin.

Reaktio suoritetaan happamassa ympäristössä palla-20 diumin läsnä ollessa. Edullisesti reaktio suoritetaan ylipaineessa etikkahapossa lämpötilassa 20 - 80 °C.

Kaavan (VIII) mukainen 2-formyyli-3-nitrometyyli-sykloheksanoni voidaan saada käyttämällä lähtöaineena 4,4-difenyylisykloheksanonia kuten kuvataan jäljempänä esimer-. 25 keissä.

Keksinnön mukaan haluttaessa saada yleisen kaavan (I) mukainen lopputuote, joka on muotoa (3aR,7aR), erotus suoritetaan tunnettujen, molekyylin kannalta sopivien menetelmien mukaan. Esimerkiksi yleisen kaavan (I) mukaisen 30 isoindolonijohdannaisen, jossa R' on vetyatomi, isomeerit voidaan erottaa muodostamalla suola käyttäen optisesti aktiivista happoa (etenkin L-(+)- tai D-(-)-mantelihappoa tai dibentsoyyliviinihappoa), minkä jälkeen isomeerit erotetaan kiteyttämällä. Haluttu isomeeri vapautetaan 35 suolastaan käsittelemällä emäksellä.

Uudet, yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä • · • · 8 94627 niiden suolat ovat käyttökelpoisia välituotteina isoindo-lonijohdannaisten valmistamiseksi, jotka vastustavat aineen P vaikutuksia ja joiden yleinen kaava on: 5 R" R"

- Y

jossa radikaalit R ovat identtiset ja ovat vetyatomeja 15 tai muodostavat yhdessä sidoksen; radikaalit R" ovat kuten on määritelty aiemmin; suure X on happi- tai rikkiatomi tai radikaali N-R3/ jossa R3 on vetyatomi, alkyyliradikaali, joka sisältää 1-12 hiiliatomia ja on mahdollisesti substituoitu [yh-20 dellä tai useammalla seuraavalla radikaalilla: karboksyy-li, dialkyyliamino, asyyliamino, karbamoyyli, alkyylikar-bamoyyli, dialkyylikarbamoyyli, alkyylioksikarbonyyli (näiden radikaalien alkyyliosat voivat käsittää dialkyyliamino- tai fenyylisubstituentin), tai seuraavilla radi-: 25 kaaleilla: fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu (halo geenilla, alkyylilla, alkyylioksilla tai dialkyyliaminol-la), naftyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli tai imidatso-lyyli], tai dialkyyliaminoradikaali; suure RL on fenyyliradikaali, joka on mahdollises-30 ti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai seuraavalla radikaalilla: hydroksyyli, alkyyli, joka voi/jotka voivat mahdollisesti olla substituoitu/-ja (ha-logeeniatomeilla tai amino-, alkyyliamino- tai dialkyyli-aminoradikaaleilla), alkyylioksi tai alkyylitio, joka 35 voi/jotka voivat mahdollisesti olla substituoitu/-ja , - 94627 (hydroksyyliradikaaleilla tai dialkyyliaminoradikaaleil-la, joiden alkyyliosat voivat muodostaa sitomansa typpi-atomin kanssa 5-6 rengasjäsentä käsittävän heterosyk-lin, joka voi sisältää toisen heteroatomin, joka on hap-5 pi, rikki tai typpi, ja joka on mahdollisesti substituoi-tu alkyyliradikaalilla), tai substituoitu aminoradikaa-leilla, alkyyliamino-, dialkyyliaminoradikaaleilla, joiden alkyyliosat voivat muodostaa sitomansa typpiatomin kanssa edellä määritellyn mukaisen heterosyklin, tai se on 10 sykloheksadienyyli- tai naftyyliradikaali tai mono- tai polysyklinen heterosyklyyliradikaali, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja sisältää 5-9 hiiliatomia ja yhden tai useamman heteroatomin, joka on/jotka ovat kukin happi, typpi tai rikki; ja 15 suure R2 on vety- tai halogeeniatorni, tai hydrok- syyli-, alkyyli-, aminoalkyyli-, alkyyliaminoalkyyli-, dialkyyliaminoalkyyli-, alkyylioksi-, alkyylitio-, asyy-lioksi-, karboksyyli-, alkyylioksikarbonyyli-, dialkyyli-aminoalkyylioksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, 20 amino-, asyyliamino- tai alkyylioksikarbonyyliaminoradi- kaali.

Yleisessä kaavassa (IX) alkyyli- tai asyyliradi-kaalit sisältävät suorassa tai haarautuneessa ketjussaan 1-4 hiiliatomia; jos Rx tai R3 sisältää halogeeniatomin, ·*, 25 tämä on kloori, bromi, fluori tai jodi; jos Rx on mono- tai polysyklinen heterosyklyyliradikaali, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön, se voi esimerkiksi olla tienyyli, furyyli, pyridyyli, ditiinyy-li, indolyyli, isoindolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, 30 oksatsolyyli, imidatsolyyli, pyrrolyyli, triatsolyyli, tiadiatsolyyli, kinolyyli, isokinolyyli tai naftyridinyy- li.

Yleisen kaavan (IX) mukaiset isoindolonijohdannaiset voidaan saada saattamalla happo, jonka yleinen kaava 35 on: • v ίο 94627 R3 - CH - COOK (X) r2 5 tai tämän hapon reaktiivinen johdannainen, jossa Rx ja Rj ovat kuten on aiemmin määritelty, reagoimaan yleisen kaavan (I) mukaisen isoindolijohdannaisen kanssa, jossa R' on vetyatomi ja R" on kuten on aiemmin määritelty, minkä 10 jälkeen tarvittaessa saatu amidi muutetaan tioamidiksi tai amidiiniksi, jossa X on radikaali N-R3, jossa R3 on aiemmin määritellyn mukainen.

Huomattakoon, että Rx:een ja/tai R2:een sisältyvät amino-, alkyyliamino- tai karboksyyliradikaalit suojataan 15 edullisesti edeltäpäin. Suojauksessa käytetään mitä tahansa molekyylin kanssa yhteensopivaa ryhmää, jonka paikoilleen sijoittaminen ja poistaminen eivät vaikuta molekyylin loppuosaan.

Erityisesti käytetään menetelmiä, joita kuvaa T.W.

20 Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", A. Wil ey, Interscience Publication, 1981, tai McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973.

Esimerkiksi: amino- tai alkyyliaminoryhmät voidaan suojata seu-25 raavilla radikaaleilla: metoksikarbonyyli, etoksikarbo- - nyyli, t-butoksikarbonyyli, allyylioksikarbonyyli, vinyy- lioksikarbonyyli, trikloorietoksikarbonyyli, trikloori-asetyyli, trifluoriasetyyli, klooriasetyyli, trityyli, bentshydryyli, bentsyyli, allyyli, formyyli, asetyyli, 30 bentsyylioksikarbonyyli tai niiden substituoidut johdan naiset; happamat ryhmät voidaan suojata seuraavilla radikaaleilla: metyyli, etyyli, t-butyyli, bentsyyli, substi-tuoitu bentsyyli tai bentshydryyli.

35 Edelleen jos R2 on hydroksyyliradikaali, tämä ra dikaali suojataan edullisesti edeltäpäin. Suojauksessa • 94627 11 käytetään esimerkiksi asetoksi-, trialkyylisilyyli-, bentsyyliradikaalia tai suojausta karbonaatiksi.

Jos yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste konden-soidaan happamassa muodossaan (jolloin tarvittaessa ami-5 no-, alkyyliamino-, karboksyyli- ja/tai hydroksyylisubs- tituentit on etukäteen suojattu), reaktio suoritetaan yleensä kondensoivan aineen läsnä ollessa, kuten jonkin karbodi-imidin (esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imi-din), N,N'-karbonyylidi-imidatsolin tai 2-etoksi-l-etok-10 sikarbonyyli-1,2-dihydrokinoleiinin läsnä ollessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratussa liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi), eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani, dioksaa-ni), esterissä (esimerkiksi etyyliasetaatti), amidissa 15 (esimerkiksi dimetyyliasetamidi, dimetyyliformamidi), nitriilissä (esimerkiksi asetonitriili), ketonissa (esimerkiksi asetoni) tai aromaattisessa hiilivedyssä kuten esimerkiksi tolueenissa, lämpötilassa -20 - +40 °C, minkä jälkeen saatu yhdiste muutetaan tarvittaessa tioamidiksi 20 tai amidiiniksi ja suojaradikaalit poistetaan tarvittaes sa.

Jos kondensoidaan yleisen kaavan (II) mukaisen hapon reaktiivinen johdannainen, käytetään edullisesti hap-pokloridia, -anhydridiä, seka-anhydrldiä tai reaktiivista 25 esteriä, jossa loppuosan esteriä muodostaa sukkinimido-, 1-bentsotriatsolyyli-, 4-nitrofenyyli-, 2,4-dinitrofenyy-li-, pentakloorifenyyli- tai ftalimidoradikaali. Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa -40 - +40 °C klooratussa liuottimessa, eetterissä, amidissa, ketonissa tai näiden 30 liuottimien seoksessa happoakseptorin läsnä ollessa, jona voi olla esimerkiksi orgaaninen typpiemäs, epoksidi tai karbodi-imidi, tai myös vesi-/orgaanisessa ympäristössä alkalisen kondensoivan aineen läsnä ollessa, minkä jälkeen tarvittaessa saatu amidi muutetaan tioamidiksi ja/-35 tai aiemmin määritellyn mukaiseksi amidiiniksi.

• · • , 12 94627

Yleisen kaavan (IX) mukainen amidi muutetaan tio-amidiksi käyttäen mitä tahansa tionointimenetelmää, joka ei muuta molekyylin loppuosaa.

Reaktiossa käytetään erityisesti Lawessonin rea-5 genssia [bis-2,4-(4-metoksifenyyli)-2,4-ditiokso-l,3,2,- 4,-ditiadifosfetaani] tai fosforipentasulfidia orgaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi jossain eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani, dioksaani), aromaattisessa hiilivedyssä (esimerkiksi to-10 lueeni) lämpötilassa, joka on 0 °C:sta reaktioseoksen pa lautus jäähdytyslämpötilaan.

Yleisen kaavan (IX) mukainen amidi muutetaan ami-diiniksi, jossa X on radikaali N-R3, joko suoraan tai vaihtoehtoisesti käyttäen välituotteena vastaavaa tioami-15 dia, jolloin valmistetaan isoindoliumjohdannainen, jonka yleinen kaava on: R" -R" 0 rch - Ri , (xi) 0 x? K2 25 jossa R, R", Rx ja R2 ovat kuten on aiemmin määri telty, ja Y on joko klooriatomi, metoksi- tai etoksiradi-kaali, ja Z‘ on kloridi-, tetrafluoriboraatti-, fluori-sulfonaatti-, trifluorimetyylisulfonaatti-, metyylisul-faatti- tai etyylisulfaatti-ioni, tai Y on klooriatomi tai 30 metyylitio-, etyylitio-, bentsyylitio- tai alkyylioksikar- « bonyylimetyylitioradikaali ja Z' on kuten edellä on määritelty, tai on jodidi- tai bromidi-ioni, minkä jälkeen saatu johdannainen saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on: 35 R3 - NH2 (XII) • 13 94627 jossa R3 on kuten on aiemmin määritelty.

Yleisen kaavan (XI) mukainen isoindoliumjohdannainen, jossa Y on klooriatomi tai metoksi- tai etoksiradi-kaali, valmistetaan käyttämällä seuraavan kaltaisia rea-5 gensseja: fosgeeni, fosforioksikloridi, fosforipentaklo- ridi, tionyylikloridi, oksalyylikloridi, trikloorimetyy-likloroformaatti, trietyyli- (tai trimetyyli-) oksonium-tetrafluoriboraatti, metyyli- (tai etyyli-) triflaatti, metyyli- (tai etyyli-) fluorisulfonaatti tai metyyli- (tai 10 etyyli-) sulfaatti. Yleisen kaavan (XI) mukainen isoindoliumjohdannainen, jossa Y on klooriatomi, metyyli-(tai etyyli-) tio-, bentsyylitio-, tai alkyylioksikarbo-nyylimetyylitioradikaali, valmistetaan lähtemällä yleisen kaavan (IX) mukaisesta isoindolonijohdannaisesta, jossa X 15 on rikkiatomi, käyttämällä jotain aiemmin mainittua rea-genssia tai käyttämällä metyyli-, etyyli- tai bentsyyli-bromidia tai vastaavasti jodidia. Reaktio suoritetaan klooratussa liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani) tai aromaattisessa hiilivedyssä (esimer-20 kiksi tolueeni) lämpötilassa 0 °C:sta reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötilaan. Jos lähtöaineena on yleisen kaavan (IX) mukainen tioamidi, on samoin mahdollista käyttää sellaisia liuottimia kuten eetterit, ketonit, esterit tai nitriilit. Yleisen kaavan (XII) mukaisen amii-25 nin ja yleisen kaavan (XI) mukaisen johdannaisen välinen reaktio suoritetaan vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten klooratussa liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani), alkoholin ja klooratun liuottimen seoksessa, eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraa-30 ni), esterissä (esimerkiksi etyyliasetaatti), aromaatti-: sessa liuottimessa (esimerkiksi tolueeni) tai näiden liuottimien jossain seoksessa lämpötilassa -20 °C:sta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan.

Yleisen kaavan (XI) mukaista isoindoliumjohdan-35 naista ei välttämättä tarvitse eristää sen käyttämiseksi « · · «. > 94627 tässä reaktiossa. Yleisen kaavan (X) mukaiset hapot voidaan valmistaa jäljempänä esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaan tai analogisesti näihin menetelmiin nähden.

5 Uudet, yleisen kaavan (I) mukaiset isoindolonijoh dannaiset sekä yleisen kaavan (IX) mukaiset johdannaiset voidaan puhdistaa tarvittaessa käyttäen fysikaalisia menetelmiä, kuten kiteytys tai kromatografia. Tarvittaessa uudet, keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa hap-10 poadditiosuoloikseen. Esimerkkeinä voidaan mainita epäorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat (hydroklori-dit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit, tet-rafluoriboraatit, fluorisulfonaatit) tai orgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat (sukkinaatit, fumaraatit, 15 tartraatit, asetaatit, propionaatit, maleaatit, sitraa-tit, metaanisulfofonaatit, p-tolueenisulfonaatit, tri-fluorimetyylisulfonaatit, metyylisulfaatit, etyylisulfaa-tit, isetionaatit) tai näiden yhdisteiden substituoitujen johdannaisten kanssa muodostetut suolat.

20 Yleisen kaavan (IX) mukaiset isoindolonijohdannai set vastustavat aineen P vaikutuksia ja ovat tämän vuoksi erityisen kiinnostavia alueilla, jotka koskevat kivun lievittämistä, tulehduksia, astmaa, allergioita, keskushermostoa, sydänverisuonistoa, kouristuksien vastustamis-25 ta tai immuunijärjestelmää, sekä kyyneleritteiden stimulointia. Niiden aktiivisuus on osoitettu annoksilla 5 -2 000 nM tekniikalla, jota kuvaavat C.M. Lee et ai., Mol.-Pharmacol. 23 (1983) 563 - 569.

Erityisen kiinnostavia ovat yleisen kaavan (I) mu-30 kaiset yhdisteet, joissa radikaalit R ovat vetyatomeja tai : muodostavat yhdessä sidoksen, suure R’ on vetyatomi tai bentsyyliradikaali ja suureet R" ovat fenyyliradikaaleja, jotka on mahdollisesti substituoitu orto- tai metaasemassa fluori- tai klooriatomeilla tai metyyliradikaalilla.

35 Seuraavat yhdisteet ovat osoittautuneet erityisen kiinnostaviksi: « X5 94627 7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni muodossa (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien happoadditiosuo-lat; bis-7,7-(3-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindoloni 5 muodossa (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien happo-additiosuolat; bis-7,7-(2-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindoloni muodossa (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien happo-additiosuolat; 10 bis-7,7-(3-kloorifenyyli)-4-perhydroisoindoloni muodossa (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien happo-additiosuolat; bis-7,7-(3-tolyyli)-4-perhydroisoindoloni muodossa (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien happoadditiosuo-15 lat.

Seuraavat, ei-rajaavassa mielessä esitetyt esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä.

Seuraavissa esimerkeissä huomattakoon, että ellei toisin nimenomaan ole mainittu, protoni-nmr-spektrit on 20 mitattu 250 MHz:ssa dimetyylisulfoksidissa; ja että kemialliset siirtymät ilmoitetaan miljoonaosina.

Esimerkki 1

Liuokseen, jossa on 155 g 4,4-difenyyli-2-syklo-heksen-l-onia ja 202 ml N-butoksimetyyli-N-trimetyylisi-25 lyylimetyylibentsyyliamiinia 1 000 ml:ssa kuivaa dikloo- rimetaania, lisätään 5 tippaa trifluorietikkahappoa, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 45 ' minuutin ajan. Seokseen lisätään 50 ml N-butoksimetyyli- N-trimetyylisilyylimetyylibentsyyliamiinia ja 3 tippaa 30 trifluorietikkahappoa, minkä jälkeen sitä keitetään vielä 45 minuutin ajan palautusjäähdyttäen sekä samalla sekoittaen ja lisätään jälleen 25 ml N-butoksimetyyli-N-trime-tyylisilyylimetyylibentsyyliamiinia ja 3 tippaa trifluorietikkahappoa. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyt-35 täen ja samalla sekoittaen 45 minuutin ajan, minkä jäi- »·« U 94627 keen siihen lisätään 50 g kaliumkarbonaattia, se suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös liuotetaan 200 ml:aan isopropyylioksidia ja saatua liuosta jäähdytetään 0 °C:ssa 1 tunnin ajan. Muodos-5 tuneet kiteet suodatetaan eroon ja pestään kahteen kertaan 15 ml:11a isopropyylioksidia, minkä jälkeen ne kuivaamalla saadaan 193 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindolonia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 132 °C.

10 N-butoksimetyyli-N-trimetyylisilyylimetyylibent- syyliamiinia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jota kuvaavat Y. Terao et ai., Chem,Pharm.Bull. 33 (1985) 2762.

Esimerkki 2 15 g:aan katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä 15 lisätään 150 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia, 1 500 ml metanolia ja 450 ml 1 N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen reaktioseosta hydrataan sitä samalla sekoittaen ympäristön lämpötilassa ja ilma-kehänpaineessa. Viiden (5) tunnin reaktioajan jälkeen 20 teoreettisesti laskettu tilavuus vetyä on tullut kulutetuksi, ja tällöin reaktioseos suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), minkä jälkeen kiteyttämällä jäännös 200 ml:sta etanolia saadaan kiteitä, jotka suodatetaan eroon, pestään 50 ml:11a etanolia ja 25 kuivataan. Tällöin saadaan 110 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyy-li-4-perhydroisoindolonia, joka sulaa samalla hajaantuen 270 °C:ssa.

Protoni-nmr-spektri: 2,03 (monink. t, 1H, 1H H: st a asemassa 5 tai 6); 30 2,3 (monink. t, 1H, 1H H:sta asemassa 5 tai 6); 2,48 : (kaksois-d, osittain peitossa, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 1); 2,69 (kaksois-d, 1H, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 1); 2,8 (monink. t, 2H, -CH2-ryhmä asemassa 6 tai 5); 3,34 (kaksois-d, osittain peitossa, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 35 3); 3,5 (monink. t, 1H, «CH- asemassa 3a); 3,82 (kaksois- • 94627 d, 1H, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 3); 3,95 (monink. t, 1H, CH- asemassa 7a); 7,15 - 7,65 (monink. t, 10H, aromaat-teja); 9,43 (monink. t, 2H, -NH2-C1).

Infrapunaspektri (KBr), karakteristiset nauhat, 5 cm"1: 3600 - 3300, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 3100 - 2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1445, 1470, 775, 750, 705.

Esimerkki 3

Liuokseen, jossa on 193 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-10 7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia 1225 ml:ssa 1,2-di-kloorietaania, ja joka on jäähdytetty +5 °C;seen, lisätään tipoittain 10 minuutin aikana 56 ml vinyylikloroformiaat-tia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan 10 - 20 °C:ssa, minkä jälkeen sitä keitetään palautusjäähdyttäen 90 15 minuutin ajan, se jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (ensin 2,7 kPa, sitten 1 kPa). Saatua kiteistä massaa sekoitetaan kiivaasti 200 ml:ssa kylmää isoprop-yylioksidia. Saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään kahteen kertaan 100 ml:11a isopropyylioksidia ja kuivataan. 20 Saadaan 177 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-vinyylioksikar-bonyyli-4-perhydroisoindolortia, jonka sulamispiste on 178 °C.

177 g:aan (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-vinyylioksi-karbonyyli-4-perhydroisoindolonia lisätään 1 000 ml 5,7 N 25 kloorivetyhappoliuosta kuivassa dioksaanissa 30 minuutin aikana 20 °C:ssa. Liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jäännös lietetään 500 ml:aan etanolia ja reaktioseosta sekoitetaan 60 °C:ssa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään +5 °C:seen. Saadut kiteet suoda-30 tetaan eroon, pestään 50 ml:11a etanolia ja kuivataan.

J Tällöin saadaan 130 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-perhyd- roisoindoloni-hydrokloridia, joka sulaa 270 °C:ssa samalla hajaantuen.

Esimerkki 4 35 Seosta, jossa on 3,4 g 2-bentsyyli-7,7-difenyyli- • · · ie - 94627 2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-4-isoindolonia ja 0,92 ml vi-nyyllkloroformiaattia 80 ml:ssa 1,2-dlkloorietaanla, keitetään palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa).

5 Jäännös kiteytetään 20 ml:sta etyylieetteriä, jolloin saadaan 2,6 g 7,7-difenyyli-2-vinyylioksikarbonyyli-2,3,-3a,4,7,7a-heksahydro-lH-4-isoindolonia, jonka sulamispiste on 162 °C.

2,6 g 7,7-difenyyli-2-vinyylioksikarbonyyli-2,3,-10 3a,4,7,7a-heksahydro-lH-4-isoindolonia sekoitetaan 30 ml:ssa kloorivetyhapon 3 N liuosta dioksaanissa ympäristön lämpötilassa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen seos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös lie-tetään 50 ml:aan etanolia ja saatua seosta keitetään pa-15 lautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 20 ml:sta etyylieetteriä, saadut kiteet suodatetaan eroon ja kuivataan. Tällöin saadaan 2 g 7,7-dife-nyyli-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-4-isoindolonia, jonka 20 sulamispiste on yli 260 °C.

(3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-2,3,3a,4,7,-7a-heksahydro-lH-4-isoindoloni voidaan saada seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 7,7 g 4,4-difenyyli-2,5-syklo-25 heksadien-l-onia ja 11 ml N-butoksimetyyli-N-trimetyyli- silyylimetyylibentsyyliamiinia 80 ml:ssa kuivaa dikloori-metaania, lisätään 2 tippaa trifluorietikkahappoa, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään vielä 5 ml N-butok-30 simetyyli-N-trimetyylisilyylimetyylibentsyyliamiinia sekä : 2 tippaa trifluorietikkahappoa, minkä jälkeen sitä kuu mennetaan 1,5 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään 3 g kaliumkarbonaattia, se suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 15 ml:sta 35 isopropyylioksidia. Muodostuneet kiteet suodatetaan eroon, • 19 94627 pestään 5 ml:11a isopropyylioksidia (2 kertaan) ja kuivataan, jolloin saadaan 4,4 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-4-isoindolonia,jonka sulamispiste on 132 °C.

5 4,4-difenyyli-2,5-sykloheksadien-l-oni voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jota kuvaavat H.E. Zimmer-mann ja D.I. Schuster, J.Am.Chem.Soc. 84 (1962) 527.

Esimerkki 5

Liuokseen, jossa on 90,3 g bis-4,4-(3-fluorifenyy-10 li)sykloheksenonia ja 123 ml N-butoksimetyyli-N-trimetyy-lisilyylimetyylibentsyyliamiinia 1 000 ml:ssa kuivaa di-kloorimetaania, lisätään 3 ml trifluorietikkahappoa. Reaktioseos kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 2 tunnin ajan antaen läm-15 pötilan palautua 25 °C:seen; sen jälkeen siihen lisätään 60 g kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan vielä 15 minuutin ajan. Seos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), minkä jälkeen saatua kiteistä jäännöstä sekoitetaan kiivaasti isopropyylioksidissa, se suodate-20 taan eroon ja uudelleenkiteytetään 300 ml:sta syklohek-saania. Kiteet suodatetaan eroon, pestään 2 kertaan 15 ml:11a sykloheksaania ja kuivataan, jolloin saadaan 92 g (3aRS, 7aRS )-2-bentsyyli-bis-7,7- (3-f luorifenyyli ) -4-per-hydroisoindolonia valkeina kiteinä; sp. 124 °C.

25 Liuokseen, jossa on 144,5 g bis-(3-fluorifenyyli)- asetaldehydiä 500 ml:ssa etyylieetteriä, lisätään 50,4 ml butenonia, minkä jälkeen liuos jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään edelleen tipoittain liuos, jossa on 13,9 g kali-lipeää 89 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 30 tunnin ajan 0 °C:ssa ja sitten 16 tunnin ajan 25 °C:ssa, j minkä jälkeen sitä laimennetaan lisäämällä 300 ml etyyli asetaattia ja 500 ml vettä. Vesifaasi erotetaan ja pestään 300 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja pestään 500 ml:11a kyllästettyä 35 natriumkloridiliuosta, ne kuivataan magnesiumsulfaatilla • · < 20 • 94627 sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajot (2 kpl) silika-geelissä (raekoko 0,04 - 0,063 mm, kolonnien halkaisija 8.5 cm, korkeus 34 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa 5 sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (90:10). Tällöin saadaan 90,3 g bis-4,4-(3-fluorifenyyli)syklohekse-nonia valkeina kiteinä; sp. 95 °C.

Liuosta, jossa on 156,7 g bis-1,l-(3-fluorifenyy- li)-2-metoksietanolia (joka on saatu saattamalla magne-10 sium(3-fluorifenyyliJbromidi reagoimaan metyyli-2-metok-siasetaatin kanssa THF:ssä) 160 ml:ssa muurahaishappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään ja kaadetaan seokseen, jossa on 800 ml kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 500 ml etyy-15 liasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään 2 kertaan 500 ml:11a vettä ja 500 ml:11a kyllästettyä nat-riumkloridiliuosta, minkä jälkeen se kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 144.5 g bis-(3-fluorifenyyli)asetaldehydiä keltaisena öl- 20 jynä.

Esimerkki 6

Liuosta, jossa on 92,2 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-bis-7,7-(3-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindolonia 860 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisätään 26,3 ml vinyyliklo-25 roformiaattia ja seosta keitetään 3 tunnin ajan palautus- jäähdyttäen, minkä jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatogra-fia-ajo (kahteen kertaan) silikageelissä (raekoko 0,04 -0,063 mm, kolonnien halkaisija 8 cm ja korkeus 35 cm) 30 eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja « i etyyliasetaatin seoksella (75:25). Saatu marenki kiteyte tään isopropyylioksidista, jolloin saadaan 50,3 g (3aRS,-7aRS)-bis-7,7-( 3-f luorif enyyli ) -2-vinyylioksikarbonyyli- 4-perhydroisoindolonia; sp. 152 °C.

35 64,5 g:aan (3aRS,7aRS)-bis-7,7-(3-fluorifenyyli)- « 21 - 94627 2-vinyyl±oksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia lisätään 330 ml kloorivetyhapon 6 N liuosta dioksaanissa 30 minuutin aikana 25 °C:ssa. Liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) ja jäännös lietetään 500 ml:aan etano-5 lia. Liuosta kuumennetaan 60 °C:ssa 6 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 16 tunnin ajan 25 °C:ssa ja haihdutetaan sitten puoleen tilavuuteen alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan kiteitä, jotka suodatetaan eroon, pestään isopropyylioksidilla sekä kuivataan. Tällöin saa-10 daan 48,7 g bis-7,7-(3-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindo-lonia; sp. 264 °C.

Esimerkki 7

Liuokseen, jossa on 4,3 g bis-4,4-(2-fluorifenyy-li)sykloheksenonia ja 5,8 ml N-butoksimetyyli-N-trimetyy-15 lisilyylimetyylibentsyyliamiinia 30 ml:ssa kuivaa dikloo-rimetaania, lisätään 3 tippaa trifluorietikkahappoa. Reaktioseos kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan, minkä jälkeen sen annetaan lämmetä 25 °C:seen, jossa sitä sekoitetaan 16 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään 2,5 20 ml N-butoksimetyyli-N-trimetyylisilyylimetyylibentsyyli- amiinia ja 3 tippaa trifluorietikkahappoa, minkä jälkeen sitä keitetään palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 3 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään 3 g kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan 15 minuutin ajan. Seos suodatetaan 25 ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), minkä jälkeen saadulla jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija 4 cm, korkeus 32 cm) eluoiden 0,5 baarin typpi-paineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 30 (85:15) ja keräten 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 13 - 22 :* yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 2,28 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-bis- 7,7-(2-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindolonia; sp. 138 °C.

Bis-4,4-(2-fluorifenyyli)sykloheksenoni voidaan 35 valmistaa seuraavalla tavalla: ··.

- 94627

Liuokseen, jossa on 30,8 g bis-(2-fluorifenyyli)-asetaldehydiä 135 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisätään 26,9 g kaliumkarbonaattia, minkä jälkeen seos jäähdytetään -50 °C:seen ja lisätään tipoittain 19,9 ml butenonia. Reak-5 tioseosta sekoitetaan 12 tunnin ajan -50 °C:ssa ja sitten 6 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen sitä laimennetaan lisäämällä 250 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään 3 kertaan 200 ml:11a vettä ja sitten 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuos-10 ta, minkä jälkeen se kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan alipaineessa (2,7 kPa) kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija 5,5 cm, korkeus 50 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyy-15 liasetaatin seoksella (90:10). Tällöin saadaan 9 g bis- 2,2-(2-fluorifenyyli)-5-oksoheksanaalia keltaisena öljynä. Liuosta, jossa on 6,65 g tätä yhdistettä 100 ml:ssa tolu-eenia, joka sisältää 1,5 g para-tolueenisulfonihappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, minkä jälkeen 20 se pestään 2 kertaan 100 ml:11a vettä ja sitten 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, se kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija 4 25 cm, korkeus 30 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (90:10) ja keräten 15 ml:n fraktioita. Fraktiot 21 - 26 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 2,83 g bis-4,4-(2-fluorifenyyli)sykloheksenonia 30 keltaisena öljynä.

j Protoni-nmr-spektri (DMS0-d6): 2,6 (m, 2H, -CH2- asemassa 5); 2,8 (leveä kaksois-d, 2H, -CH2- asemassa 6); 6,2 (d, 1H, H asemassa 2); 6,9 - 7,4 (m, 9H aromaatteja ja H asemassa 3).

35 Bis-(2-fluorifenyyli)asetaldehydi voidaan valmis taa seuraavalla tavalla: 23 94627

Liuokseen, jossa on 26,3 g bis-1,2-(2-fluorifenyy-li)oksiraania 500 ml:ssa tolueenia, lisätään tipoittain 7 ml borotrifluoridieteraattia ja sekoitetaan 2 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen seos pestään 50 ml:11a vettä ja 5 50 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Seos magnesiumsulfaatilla kuivaamalla sekä sitten alipaineessa (2,7 kPa) kuiviin haihduttamalla saadaan 25 g bis-(2-fluorifenyyli)asetaldehydiä keltaisena öljynä.

Bis-l,2-(2-fluorifenyyli)oksiraani voidaan valmis-10 taa menetelmän mukaan, jota kuvaa V. Mark (J.Am.Chem.Soc. 85 (1963) 1884).

Esimerkki 8

Liuosta, jossa on 2,34 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-bis-7,7-(2-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindolonia 100 15 ml:ssa metanolia, joka sisältää 6,2 ml 1 N kloorivetyhap-poa, hydrataan ilmakehänpaineessa 0,4 g:n katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä läsnä ollessa 5 tunnin ajan 25 °C:ssa. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 2 g (3aRS,7aRS)-20 bis-7,7-(2-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindoloni-hydroklo-ridia valkeana kiinteänä aineena.

Protoni-nmr-spektri (DMS0-d6): 2-2,4 (m, 2H, -CH2- asemassa 5); 2,7 - 3 (m, 4H, -CH2- asemassa 1 ja asemassa 6); 3,5 (leveä kaksois-d, 1H, 25 1H asemassa 3); 3,7 (leveä kaksois-d, 1H, H asemassa 3a); 3,9 (leveä d, 1H, 1H asemassa 3); 4,2 (m, 1H, H asemassa 7a); 7,1 - 8 (m, 8H, aromaatteja).

Esimerkki 9

Liuokseen, jossa on 26,8 g bis-4,4-(3-kloorifenyy-30 li)sykloheksenonia ja 33 ml N-butoksimetyyli-N-trimetyy-lisilyylimetyylibentsyyliamiinia 200 ml:ssa kuivaa di-kloorimetaania, lisätään 15 tippaa trifluorietikkahappoa. Reaktioseos kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan, minkä jälkeen sen annetaan lämmetä 25 °C:seen, jossa sitä 35 sekoitetaan 16 tunnin ajan, minkä jälkeen puolestaan li- 24 - 94627 sätään 16 g kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan. Reaktioseos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), minkä jälkeen saadulla jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageeliko-5 lonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija 7 cm, korkeus 40 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa syklohek-saanin ja etyyliasetaatin seoksella (75:25) ja keräten 500 ml:n fraktioita. Fraktiot 12 - 18 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 10 16,2 g (3aRS,7aRS )-2-bentsyyli-bis-7,7-(3-kloorifenyyli)- 4-perhydroisoindolonia keltaisena öljynä.

Protoni-nmr-spektri (DMSO-d6): 1,75 (kaksoiskaksois-d, 1H); 2,1 - 2,45 (m, 3H, —CHj— asemassa 5 ja asemassa 6); 2,7 - 2,9 (m, 4H, -CH2-15 asemassa 1 ja asemassa 3); 3,1 (m, 1H, H asemassa 3a); 3,5 (AB, 2H, -CH2- bentsyyliryhmästä); 3,8 (leveä kaksois-d, 1H, H asemassa 7a); 7,1 - 7,5 (m, 13H, aromaatteja).

Liuokseen, jossa on 36,9 g bis-(3-kloorifenyyli)-asetaldehydiä 200 ml:ssa etyylieetteriä, lisätään 11,3 ml 20 butenonia, minkä jälkeen liuos jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 3,1 g kalili-peää 20 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta sekoitetaan ensin 2 tunnin ajan 0 °C:ssa ja sitten 16 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen sitä laimennetaan lisäämällä 100 ml etyyli-25 asetaattia ja 200 ml vettä. Vesifaasi erotetaan ja pestään 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja pestään 3 kertaan 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, ne kuivataan magnesium-sulfaatilla sekä haihdutetaan alipaineessa (2,7 kPa) kui-30 viin. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silika- ; geelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija 7 cm, korkeus 42 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa syklo-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (90:10). Saadaan 27,7 g bis-4,4-(3-kloorifenyyli)sykloheksenonia keltaisena 35 öljynä.

• • 94627

Protoni-nmr-spektri (DMSO-d6): 2,3 (leveä kaksois-d, 2H, -CH2- asemassa 5); 2,7

(leveä kaksois-d, 2H, -CH2- asemassa 6); 6,2 (d, 1H, H

asemassa 2); 7,2 - 7,4 (m, 8H, aromaatteja); 7,6 (d, 1H, 5 H asemassa 3).

Liuosta, jossa on 47 g bis-1,l-(3-kloorifenyyli)-2-metoksietanolia [joka saadaan saattamalla magnesium-(3-kloorifenyyliJbromidi reagoimaan metyyli-2-metoksiasetaa-tin kanssa THF:ssä] 44 ml:ssa muurahaishappoa, keitetään 10 palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan, minkä jälkeen se jääh dytetään ja kaadetaan seokseen, jossa on 500 ml kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 300 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään 3 kertaan 250 ml:11a vettä ja 200 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-15 liuosta, minkä jälkeen se kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 36,9 g bis-(3-kloorifenyyli)asetaldehydiä keltaisena öljynä.

Esimerkki 10

Liuokseen, jossa on 11,5 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyy-20 li-bis-7,7-(3-kloorifenyyli)-4-perhydroisoindolonia 250 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisätään 2,8 ml vinyylikloro-formiaattia, minkä jälkeen sitä keitetään 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatogra-25 fia-ajo silikageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija 6 cm, korkeus 32 cm) eluoiden 0,5 baarin typ-pipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80:20) ja keräten 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 19 - 27 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 30 kPa). Saatu marenki seostetaan isopropyylioksidista ja :* saatu sakka suodatetaan eroon, pestään isopropyylioksi- dilla ja kuivataan, jolloin saadaan 6,7 g (3aRS,7aRS)-bis-7,7- (3-kloorifenyyli) -2-vinyylioksikarbonyyli-4-per-hydroisoindolonia valkeana kiinteänä aineena.

35 Protoni-nmr-spektri (DMS0-d6): ,26 - 94627 2,1 ja 2,3 (2x leveä kaksoiskaksois-d, 2H, -etuasemassa 5); 2,7 - 3 (m, 4H, -CH2- asemassa 1 ja asemassa 6); 3,3 (m, 1H, H asemassa 3a); 3,45 (leveä kaksois-d, 1H, 1H asemassa 3); 4,1 (m, 2H, H asemassa 7a ja 1H asemassa 5 3); 4,45 ja 4,70 (2x leveä d, 2H, «CH2 vinyylistä); 7,05 (kaksois-d, 1H, 0CH= vinyylistä); 7,2 - 7,7 (m, 8H, aro-maatteja).

1,5 g:aan (3aRS,7aRS)-bis-7,7-(3-kloorifenyyli)-2-vinyylioksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia lisätään 7,4 10 ml kloorivetyhapon 6 N liuosta dioksaanissa 2 tunnin aikana 25 °C:ssa. Liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), minkä j älkeen saatua j äännöstä kuumennetaan 1 tunnin ajan 60 °C:seen lämmitetyssä etanolissa ja sekoitetaan sitten 6 tunnin ajan 25 °C:ssa. Liuos haihdutetaan 15 kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) ja saatu marenki seostetaan isopropyylioksidista. Sakka suodatetaan eroon ja pestään isopropyylioksidilla, minkä jälkeen se kuivaamalla saadaan 1 g bis-7,7-(3-kloorifenyyli)-4-perhydroisoin-doloni-hydrokloridia.

20 Protoni-nmr-spektri (DMS0-d6): 2-2,4 (m, 2H, -CH2- asemassa 5); 2,55 - 2,9 (m, 2H, -CH2- asemassa 6); 3,3 (leveä kaksois-d, 1H, 1H asemassa 3); 3,5 (m, 1H, H asemassa 3a); 3,85 (leveä d, 1H, 1H asemassa 3); 3,95 (m, 1H, H asemassa 7a); 7,1 - 7,76 • 25 (m, 8H, aromaatteja).

Esimerkki 11

Liuokseen, jossa on 16,7 g bis-4,4-(3-tolyyli)syk-loheksenonia ja 18,7 ml N-butoksimetyyli-N-trimetyylisi-lyylimetyylibentsyyliamiinia 150 mlrssa kuivaa dikloori-30 metaania, lisätään 12 tippaa trifluorietikkahappoa. Reak-tioseos kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilaan, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 3 tunnin ajan antaen sen lämpötilan palautua 25 °C:seen; siihen lisätään 12 g kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan vielä 10 minuutin ajan. Seos su-35 odatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), 27 - 94627 minkä jälkeen jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija 5 cm, korkeus 50 cm) eluoiden 0,7 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (85:15) ja 5 keräten 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 14 - 30 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 13,9 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-bis-7,7-(3-toly-yli)-4-perhydroisoindolonia värittömänä öljynä.

Protoni-nmr-spektri (CDC13): 10 1,98 (kaksoiskaksois-d, 1H); 2,2 - 2,5 (m, 3H, -CH2- asemassa 5 ja asemassa 6); (s, 6H, ArCH3); 2,5 - 3,05 (m, 4H, -CH2- asemassa 1 ja asemassa 3); 3,2 (m, 1H, H asemassa 3a); 3,45 ja 3,65 (AB, 2H, -CH2- Ar:stä); 3,7 (m, 1H, H asemassa 7a); 6,9 - 7,4 (m, 13H, aromaatteja).

15 Bis-4,4-(3-tolyyli)sykloheksenoni voidaan valmis taa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 20,4 g bis-(3-tolyyli)asetal-dehydiä 110 ml:ssa etyylieetteriä, lisätään 7,23 ml bute-nonia, minkä jälkeen liuos jäähdytetään 0 °C:seen ja sii-20 hen lisätään tipoittain liuos, jossa on 2 g kalilipeää 12.7 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 0 °C:ssa ja sitten 16 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen sitä laimennetaan lisäämällä 200 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä. Vesifaasi erotetaan ja pestään 2 ·· 25 kertaan 250 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään sekä pestään 2 kertaan 250 ml:11a vettä ja sitten 250 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-liuosta, minkä jälkeen ne kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännök-30 sellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa .* (raekoko 0,04 - 0,063 mm, kolonnin halkaisija 5,4 cm ja korkeus 40 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (85:15). Saadaan 16.7 g bis-4,4-(3-tolyyli)sykloheksenonia keltaisena öl- 35 jynä.

« - 94627

Protoni-nmr-spektri (CDC13): 2,36 (s, 6H, ArCH3); 2,45 (leveä kaksois-d, 2H, -CH2- asemassa 6); 2,72 (leveä kaksois-d, 2H, -CH2- asemassa 5); 6,23 (d, 1H, H asemassa 2); 7 - 7,3 (m, 8H, aro-5 maatteja); 7,34 (d, 1H, H asemassa 3).

Bis-(3-tolyyli)asetaldehydi valmistetaan seuraa-valla tavalla:

Liuosta, jossa on 24,66 g bis-1,l-(3-tolyyli)-2-metoksietanolia [joka saadaan saattamalla magnesium-(3-10 tolyyli)bromidi reagoimaan metyyli-2-metoksiasetaatin kanssa tetrahydrofuraanissa] 30 ml:ssa muurahaishappoa, keitetään palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään ja kaadetaan seokseen, jossa on 400 ml kyllästettyä natriumkarbonaattiliuosta ja 400 ml etyy-15 liasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään 3 kertaan 300 ml:11a vettä ja 300 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, minkä jälkeen se kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 20,45 g bis-(3-tolyyli)asetaldehydiä keltaisena öljynä.

20 Esimerkki 12

Liuokseen, jossa on 13,7 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyy-li-bis-7,7-(3-tolyyli)-4-perhydroisoindolonia 150 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisätään 3,7 ml vinyyliklorofor-miaattia, minkä jälkeen sitä keitetään palautusjäähdyt-* 25 täen 3 tunnin ajan ja haihdutetaan sitten kuiviin alipai neessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, kolonnin halkaisija 5,4 cm ja korkeus 39 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin 30 seoksella (80:20). Fraktiot 23 - 39 yhdistetään ja haih-;; dutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 7,4 g (3aRS,7aRS)-bis-7,7-(3-tolyyli)-2-vinyylioksikarbo-nyyli-4-perhydroisoindolonia valkeana marenkina.

Protoni-nmr-spektri (DMSO-d6/AcOD 90:10): 35 Normaalilämpötilassa todetaan 2 rotameerin seos.

» 2? - 94627 1,95 - 2,4 (m, 2H, -CH2- asemassa 5); 2,27 ja 2,32 (2s, 6H, ArCH3); 2,4 - 2,95 (m, 4H, -CH2- asemassa 1 ja asemassa 6); 3,2 - 3,5 (m, 2H, H asemassa 3a ja 1H asemassa 3); 4,03 (m, 1H, H asemassa 7a); 4,09 ja 4,16 (2x leveä d, 1H, 5 H asemassa 3); 4,35 - 4,85 (4x leveä d, 2H, =CH2 vi nyylistä); 6,9 - 7,5 (m, 9H, aromaatteja ja 0CH= vinyylistä).

7,4 g:aan (3aRS,7aRS)-bis-7,7-(3-tolyyli)-2-vinyy-lioksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia lisätään 39 ml 10 kloorivetyhapon 6 N liuosta dioksaanissa 30 minuutin aikana 25 °C:ssa. Liuos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) ja jäännös lietetään 100 ml:aan etanolia. Liuosta kuumennetaan 60 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen s-itä sekoitetaan 16 tunnin ajan 25 °C:ssa ja haihdutetaan 15 sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös saostetaan isopropyylioksidista ja saatu kiinteä aine suodatetaan eroon sekä kuivataan. Tällöin saadaan 6,36 g bis-7,7-(3-tolyyli)-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia keltaisena kiinteänä aineena.

20 Protoni-nmr-spektri (DMSO-d6/AcOD 90:10): 1,95 - 2,35 (m, 2H, -CH2- asemassa 5); 2,24 ja 2,3 (2s, 6H, ArCH3); 2,4 - 2,9 (m, 4H, -CH2- asemassa 6 ja asemassa 1); 3,3 (leveä kaksois-d, 1H, 1H asemassa 3); 3,48 (m, 1H, H asemassa 3a); 3,85 (leveä d, 1H, 1H ase-25 massa 3); 3,90 (m, 1H, H asemassa 7a); 6,9 - 7,4 (m, 8H, aromaatteja).

Esimerkki 13

Liuosta, jossa on 25 g 4,4-difenyyli-2-syklohek-sen-l-onia ja 2,5 g 3-bentsyyli-5-oksatsolidinonia 100 30 ml:ssa kuivaa tolueenia, keitetään palautusjäähdyttäen 2,5 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo si-likageelikolonnissa (0,2 - 0,063 mm, halkaisija 4,5 cm ja korkeus 23 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa syklo-35 heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80:20) ja keräten 94627 50 ml:n fraktiolta. Fraktiot 13 - 17 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 0,9 g(3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-perhydroiso-indolonia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 132 °C.

5 3-bentsyyli-5-oksatsolidinoni voidaan valmistaa M.

Joudan ja J. Mortierin, Bull.Soc.Chim.Fr. 1988 579, menetelmän mukaan.

Esimerkki 14

Liuokseen, jossa on 0,14 g paraformaldehydiä 20 10 mlrssa rikkihapon 2-%:ista vesiliuosta ja jota keitetään palautusjäähdyttäen, lisätään liuos, jossa on 0,41 g (R, S)-6-bentsyyliaminometyyli-7,7-difenyyli-l,4-dioksa-spiro-[4,5]-dekaania 0,4 ml:ssa etanolia, minkä jälkeen keittämistä palautusjäähdyttäen jatketaan 48 tunnin ajan. 15 Reaktioseos jäähdytetään +25 °C:seen ja tehdään alkali-seksi lisäämällä 5 ml natriumhydroksidin 4 N vesiliuosta, minkä jälkeen sitä uutetaan 4 kertaan 40 ml:11a etyyliasetaattia, muodostuneet orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja pestään 100 ml:11a tislattua vettä, ne kui-20 vataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,04 - 0,063 mm, halkaisija 2 cm, korkeus 15 cm) käyttäen lievää typpiylipainetta sekä eluoiden sykloheksaanin ja etyyli-* 25 asetaatin seoksella (tilavuussuhde 60:40) ja keräten 20 ml:n fraktioita. Fraktiot 4 ja 5 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 0,23 g (3aRS,7aRS)-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-perhydroisoin-dolonia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 132 °C.

30 (RS)-6-bentsyyliaminometyyli-7,7-difenyyli-l,4- *; dioksa-spiro-[4,5]-dekaani voidaan valmistaa seuraavasti:

Lietteeseen, jossa on 1,9 g litiumaluminiumhydri-diä 60 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään tipoittain 1,5 tunnin 35 aikana pitäen reaktioseoksen lämpötila +5 °C:ssa liuos, 31 - 94627 jossa on 8,1 g (RS)-6-bentsamidometyyli-7,7-difenyyli- 1,4-dloksasplro-[4,5]-dekaania 150 ml:ssa vedetöntä tet-rahydrofuraania, minkä jälkeen seosta keitetään palautus-jäähdyttäen 24 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdyte-5 tään +5 °C:seen ja siihen lisätään 2,1 ml tislattua vettä ja sen jälkeen 1,9 ml natriumhydroksidin 5 N vesiliuosta, sitten 5,8 ml tislattua vettä, minkä jälkeen seos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageeliko-10 loimissa (0,04 - 0,063 mm, halkaisija 5 cm, korkeus 29 cm) käyttäen lievää typpiylipainetta sekä eluoiden etyyliasetaatilla ja keräten 120 ml:n fraktioita. Fraktiot 3-12 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 6,6 g (RS)-6-bentsyyliaminometyyli-15 7,7-difenyyli-l,4-dioksa-spiro-[4,5]-dekaania keltaisena öljynä.

(RS)-6-bentsamidometyyli-7,7-difenyyli-l,4-dioksa-spiro-[4,5]-dekaani voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 16,2 g (RS)-6-aminometyyli-20 7,7-difenyyli-l,4-dioksa-spiro-[4,5]-dekaania ja 5,6 g trietyyliamiinia 150 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään tipoittain 40 minuutin aikana ja pitäen reaktioseoksen lämpötila +5 °C:ssa liuos, jossa on 7,7 g bentsoyylikloridia 10 ml:ssa 25 vedetöntä dikloorimetaania. Sitten reaktioseosta sekoitetaan 4 tunnin ajan +25 °C:ssa, minkä jälkeen se pestään 125 ml:11a tislattua, +5 °C:seen jäähdytettyä vettä, se kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös uudelleenki-30 teytetään 50 ml:sta asetonitriilin ja isopropyylioksidin

• I

seosta (tilavuussuhde 50:50). Saadut kiteet suodatetaan eroon ja kuivataan, jolloin saadaan 16 g (RS)-6-bentsami-dometyyli-7,7-difenyyli-l,4-dioksa-spiro-[4,5]-dekaania valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 162 °C.

35 (RS)-6-aminometyyli-7,7-difenyyli-l, 4-dioksa-spi ro-[4, 5]-dekaani voidaan valmistaa seuraavasti: 32 - 9 4 6 2 7

Lietteeseen, jossa on 8,13 g litiumaluminiumhydri-diä 250 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään 1 tunnin aikana tipoit-tain liuos, jossa on 63 g (RS)-6-nitrometyyli-7,7-dife-5 nyyli-1,4-dioksa-spiro-[4,5]-dekaania 300 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, pitäen reaktioseoksen lämpötila +5 °C:ssa, minkä jälkeen seosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytetään +5 °C:seen ja siihen lisätään 8,93 ml tislattua vettä, sen jälkeen 8 10 ml natriumhydroksidin 5 N vesiliuosta ja sitten 25 ml tislattua vettä, minkä jälkeen seos suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,04 -0,063 mm, halkaisija 6,5 cm, korkeus 45 cm) käyttäen lie-15 vää typpiylipainetta sekä eluoiden dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 90:10) ja keräten 120 ml:n fraktioita. Fraktiot 10 - 31 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 16,5 g (RS)-6-aminometyyli-7,7-difenyyli-l,4-dioksa-spiro-[4-20 ,5]-dekaania oranssin värisenä öljynä.

(RS )-6-nitrometyyli-7,7-difenyyli-l, 4-dioksa-spi-ro-[4,5]-dekaani voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuosta, jossa on 69 g 3-nitrometyyli-4,4-difenyy-lisykloheksanonia ja 30,48 g etyleeniglykolia ja 106,8 g * 25 klooritrimetyylisilaania 1 litrassa vedetöntä metyleeni- kloridia, keitetään palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään +25 °C:seen, pestään 600 ml:11a natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja sitten 300 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuos-30 ta, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä ;; haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,04 - 0,063 mm, halkaisija 6,5 cm, korkeus 45 cm) käyttäen lievää typpiylipainetta, eluoiden sykloheksaanin ja etyy-35 liasetaatin seoksella (tilavuussuhde 90:10) ja keräten 500 .» - 94627 ml:n fraktiolta. Fraktiot 1-3 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 63,3 g (RS)-6-nitrometyyli-7,7-difenyyli-l,4-dioksa-spiro-[4,5]-dekaania valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 148 °C.

5 (RS)-3-nitrometyyli-4,4-difenyylisykloheksanoni voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 60 g 4,4-difenyylisykloheksen-2-onia ja 14,75 g nitrometaania 400 ml:ssa 2-metyyli-2-propanolia ja 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, 10 lisätään 11,45 g bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidi-liuosta metanolissa ja reaktioseosta sekoitetaan +25 °C:ssa 144 tunnin ajan; tänä aikana saostuu hitaasti kiteistä kiinteää ainetta. Tämä liete suodatetaan ja saadut kiteet pestään 50 ml:11a 0 °C:seen jäähdytettyä petroli-15 eetteriä, suodatetaan eroon ja kuivataan. Tällöin saadaan 69,1 g (RS)-3-nitrometyyli-4,4-difenyylisykloheksanonia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 164 °C.

Esimerkki 15

Liuokseen, jossa on 0,09 g paraformaldehydiä 5 20 ml:ssa rikkihapon 2-%:ista vesiliuosta ja joka on kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilaan, lisätään liuos, jossa on 1 g (RS)-6-aminometyyli-7,7-difenyyli-l,4-dioksa-spi-ro-[4,5]-dekaania 2 ml:ssa etanolia, minkä jälkeen keittämistä palautusjäähdyttäen jatketaan 48 tunnin ajan. .. 25 Sitten reaktioseos jäähdytetään +5 °C:seen, se tehdään alkaliseksi lisäämällä natriumhydroksidin 4 N vesiliuosta ja sitä uutetaan 3 kertaan 50 ml:11a dikloorimetaania, minkä jälkeen orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja pestään 100 ml:11a tislattua vettä, ne kuivataan magne-30 siumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin ali-/ paineessa (2,7 kPa). Jäännös liuotetaan 8 ml:aan asetonia ja saatu liuos tehdään happamaksi lisäämällä 2 ml kloori-vetyhapon 3,6 N liuosta eetterissä ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan 35 kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,04 - 0,063 mm, • · 34 - 94627 halkaisija 2,5 can, korkeus 35 cm) käyttäen lievää typpi-ylipainetta, eluoiden dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 85:15) ja keräten 15 ml:n fraktioita. Fraktio 9 haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) 5 ja saatu jäännös liuotetaan 10 ml:aan vettä, minkä jälkeen tämä vesiliuos tehdään +5 °C:ssa alkaliseksi lisäämällä natriumhydroksidin 4 N vesiliuosta ja seosta uutetaan 3 kertaan kulloinkin 30 ml:11a dikloorimetaania, saadut orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään sekä pes-10 tään 50 ml:11a tislattua vettä, ne kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Tällöin saadaan 0,07 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyy-li-4-perhydroisoindolonia valkeana marenkina.

Protoni-nmr-spektri: 15 2,15 ja 2,4 (2x monink. t, kumpikin 1 H, -CH2- asemassa 6); 2,75 (monink. t, 4H, -CH2- asemassa 1 ja -CH2-asemassa 5); 3,3 - 3,6 (monink. t, 2H, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 3 ja =CH- asemassa 3a); 3,95 - 4,2 (monink. t, 2H, 1H ryhmästä -CH2- asemassa 3 ja »CH- asemassa 7a); 20 7-7,5 (monink. t, 10H, aromaatteja).

Infrapunaspektri (CHBr3), karakteristiset nauhat (cm'1): 3350, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755.

25 Esimerkki 16

Liuosta, jossa on 1,7 g 4,4-difenyyli-2-formyyli- 3-nitrometyylisykloheksanonia 50 ml:ssa etikkahappoa, hydrataan 0,2 g:n katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä läsnä ollessa 50 °C:ssa 50 baarin paineessa. Viiden 30 (5) tunnin reaktioajan jälkeen reaktioseos suodatetaan ja ·; haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), minkä jälkeen saatu jäännös lietetään 100 ml:aan etyyliasetaattia ja tämä liuos pestään 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, se kuivataan magne-35 siumsulfaatilla ja siihen lisätään kloorivetykaasuliuosta „ - 94627

Jb isopropyylioksidissa. Muodostunut öljy dekantoidaan eroon ja kiteytetään 30 ml:sta asetonia. Saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään asetonilla ja kuivataan, jolloin saadaan 0,55 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindo-5 loni-hydrokloridia, joka sulaa 270 °C:ssa samalla hajaantuen.

4,4-difenyyli-2-formyyli-3-nitrometyylisykloheksa-noni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 29 g 4,4-difenyyli-2-formyyli-10 2-sykloheksen-l-onia ja 5,7 ml nitrometaania seoksessa, jossa on 250 ml tetrahydrofuraania ja 500 ml tert-butano-lia, lisätään 6,93 ml bentsyylitrimetyyliammoniumhydrok-sidin 35-%:ista liuosta metanolissa ja seosta sekoitetaan 20 °C:ssa 18 tunnin ajan. Reaktioseosta laimennetaan li-15 säämällä 500 ml etyyliasetaattia ja 2 000 ml vettä, minkä jälkeen se tehdään happamaksi pH 2:een lisäämällä 4 N kloorivetyhappoa. Vesifaasi erotetaan ja sitä uutetaan 200 ml:11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen muodostuneet orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään keskenään ja pestään 20 500 ml:11a vettä sekä 250 ml:11a kyllästettyä natriumklo- ridiliuosta, ne kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Kiteytynyttä jäännöstä sekoitetaan 100 ml:ssa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (tilavuussuhde 80:20) ja saadut kiteet suo- ,, 25 datetaan eroon, pestään 20 ml:11a edellä mainittua seosta ja 2 kertaan 50 ml:11a isopropyylioksidia. Tällöin saadaan 24,7 g 4,4-difenyyli-2-formyyli-3-nitrometyylisyklohek-sanonia kerman värisinä kiteinä, joiden sulamispiste on 188 °C.

30 4,4-difenyyli-2-formyyli-2-sykloheksen-l-oni voi- • daan valmistaa seuraavalla tavalla: > ·

Liuosta, jossa on 44,5 g 4,4-difenyyli-2-formyyli-sykloheksanonia ja 38 g 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonia 650 ml:ssa dioksaania, sekoitetaan 30 mi-35 nuutin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytetään 0 • ·« « 36 9 4 6 2 7 °C:seen. Muodostunut kiinteä aine suodatetaan eroon ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolon-nissa (0,2 - 0,06 mm, halkaisija 6 cm, korkeus 63 cm) 5 eluoiden sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (ti lavuussuhde 80:20) ja keräten 50 ml:n fraktioita. Fraktiot 7-12 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Kiteistä jäännöstä sekoitetaan kiivaasti 200 ml:ssa isopropyylioksidia ja saadut kiteet suoda-10 tetaan eroon, pestään 2 kertaan 50 ml:11a isopropyylioksidia ja kuivataan. Tällöin saadaan 12 g 4,4-difenyyli-2-formyyli-2-sykloheksen-l-onia, jonka sulamispiste on 126 °C.

4,4-difenyyli-2-formyylisykloheksanoni voidaan 15 valmistaa seuraavasti: 40 g 4,4-difenyylisykloheksanonia lisätään liuokseen, jossa on 66,5 g kalium-tert-butylaattia 500 ml:ssa tert-butanolia, minkä jälkeen lisätään tipoittain liuos, jossa on 47,6 ml etyyliformiaattia 500 ml:ssa tert-buta-20 nolla. Reaktioseosta sekoitetaan 50 °C:ssa 8 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään ja sitä laimennetaan lisäämällä 3 000 ml vettä ja 750 ml etyyliasetaattia ja seos tehdään happamaksi pH 2:een lisäämällä 4 N kloorivetyhap-poa. Vesifaasi erotetaan ja sitä uutetaan 2 kertaan 250 25 ml:11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen saadut orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään keskenään ja pestään 250 ml:11a vettä sekä 250 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-liuosta, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Saadaan 48 g 4,4-difenyy-30 li-2-formyylisykloheksanonia, jota käytetään puhdistamat- 1 •| ta synteesin jatkovaiheissa.

Esimerkki 17

Lietteeseen, jossa on 200 g (3aRS,7aRS)-7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia 2 000 ml:ssa 35 etyyliasetaattia, lisätään hitaasti ja samalla sekoittaen # t 94627 500 ml natrlumhydroksldln 4 N vesiliuosta, minkä jälkeen sekoittamista jatketaan kunnes lähtöainetta el ole enää läsnä. Orgaaninen liuos pestään 250 ml:11a tislattua vettä ja 250 ml:11a natrlumklorldln kyllästettyä vesiliuos-5 ta, minkä jälkeen se kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Näin saatuun liuokseen lisätään samalla sekoittaen liuos, jossa on 92,8 g L-(+)-mantelihappoa 1 000 ml:ssa etyyliasetaattia. Sekoittamista jatketaan 4 tunnin ajan, minkä jälkeen saadut kiteet suodatetaan eroon, pes-10 tään 250 ml:11a etyyliasetaattia (2 kertaan) ja kuivataan. Kiteet lietetään 2 000 ml:aan tislattua vettä, saatua seosta keitetään palautusjäähdyttäen ja sitä samalla sekoittaen 15 minuutin ajan, minkä jälkeen ei-liukoiset kiteet suodatetaan eroon, pestään 100 ml:11a tislattua 15 vettä (2 kertaan) ja kuivataan. Kiteet uudelleenkiteyte-tään 1 100 ml:n asetonitriiliä ja 500 ml:n tislattua vettä seoksesta ja saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään 40 ml:11a asetonitriiliä (3 kertaan) ja kuivataan, jolloin saadaan 80 g (3aR,7aR)-7,7-difenyyli-4-perhydroiso-20 indoloni-(L)-mandelaattia; [a]D20 * -164° (c=l, metano-li).

80 g:aan (3aR,7aR)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoin-doloni-(L)-mandelaattia lisätään 400 ml natriumhydroksi-din 1 N vesiliuosta ja 600 ml etyyliasetaattia ja seosta ,, 25 sekoitetaan ympäristön lämpötilassa kunnes lähtöainetta ei enää ole läsnä. Orgaaninen liuos pestään 250 ml:11a tislattua vettä, 250 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, se kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan, minkä jälkeen liuos tehdään sitä samalla sekoittaen 30 happamaksi lisäämällä 30 ml 9 N kloorivetyhappoa, tällöin m : saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään 50 ml:11a etyy liasetaattia (2 kertaan), 50 ml:11a isopropyylioksidia ja kuivataan. Saadaan 52,3 g (3aR,7aR)-7,7-difenyyli-4-per-hydroisoindoloni-hydrokloridia, joka sulaa 270 °C:ssa sa-35 maila hajaantuen; [a]D20 - -282° (c-0,5, metanoli).

* - 94627

Malliesimerkki 1

Liuokseen, jossa on 1,34 g fenyylietikkahappoa 30 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään 1,7 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia.

5 Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan +5 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 3,27 g 7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia ja 1,7 ml trietyyli-amiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan +5 °C:ssa ja sitten 1 tunnin ajan 20 10 °C:ssa. Reaktioseos pestään 50 ml:11a natriumvetykarbo-naatin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen se kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 15 ml:sta asetonitriiliä ja saadut kiteet suodatetaan eroon, 15 pestään 10 ml:11a isopropyylioksidia ja kuivataan, jolloin saadaan 2,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-(fenyyli-asetyyli)-4-perhydroisoindolonia, jonka sulamispiste on 216 °C.

Malliesimerkki 2 20 Liuokseen, jossa on 10 g (3aR,7aR)-7,7-difenyyli- 4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia 80 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään tipoittain liuos, jossa on 4 ml fenyyliasetyylikloridia ja 8,6 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Reak-*< 25 tioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan +5 °C:ssa ja sitten 20 tunnin ajan 20 °C:ssa. Reaktioseokseen lisätään 30 ml nat-riumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja pestään 50 ml:11a tislattua vettä (2 kertaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla, 30 suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 15 ml:sta asetonitriiliä ja saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään 10 ml:11a asetonitriiliä, 10 ml:11a isopropyylioksidia ja kuivataan, jolloin saadaan 5,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenyyli-2-(fenyyliasetyyli)-35 4-perhydroisoindolonia, jonka sulamispiste on 173 °C; [a)D20 -282° (c=l, metanoli).

» · 39 94627

Malliesimerkki 3

Liuokseen, jossa on 20 g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenyy-li-2-fenyyliasetyyli-4-perhydroisoindolonia 50 mltssa di-kloorimetaania, lisätään 10,45 g trietyylioksoniumtetra-5 fluoriboraattia. Reaktioseosta seisotetaan sitä samalla sekoittaen 20 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Saatu sakka suodatetaan eroon ja pestään 10 ml:11a vedetöntä dikloorimetaania, 10 ml:11a vedetöntä eetteriä ja kuivataan, jolloin saadaan 11,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoksi-2-10 fenyyli )etylideeni] -4-okso-7,7-difenyyliperhydroisoindo- liumtetrafluoriboraattia valkeana jauheena, jota käytetään puhdistamatta seuraavissa reaktioissa.

Lietteeseen, jossa on 3,75 g (3aRS,7aRS)-2-[(l-etoksi-2-fenyyli )etylideeni] -4-okso-7,7-difenyyliperhyd-15 roisoindoliumtetrafluoriboraattia 30 ml:ssa vedetöntä di kloorimetaania, joka on jäähdytetty -20 °C:seen ja jota samalla sekoitetaan, lisätään 8,8 ml ammoniakin 0,8 N liuosta dikloorimetaanissa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan edel-20 leen 5 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään 30 ml kaliumkarbonaatin 10-%:ista vesiliuosta. Syntynyt sakka poistetaan suodattamalla, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja pestään 15 ml:11a tislattua vettä ja 15 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, se kui-25 vataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös uudelleenkiteytetään 22 ml:sta asetonitriiliä ja saadut kiteet suodatetaan eroon ja kuivataan, jolloin saadaan 1,3 g (3aRS,7aRS)-2-(a-imi-nofenetyyli)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia, jonka 30 sulamispiste on 202 °C.

Malliesimerkki 4

Menetellen samoin kuin verrokkiesimerkissä 3 valmistetaan verrokkiesimerkissä 2 saatua lopputuotetta lähtöaineena käyttäen seuraavat yhdisteet: 35 (3aRS,7aRS)-2-(a-bentsyyli-iminofenetyyli)-7,7-di- 40 94627 fenyyli-4-perhydroisoindoloni, jonka sulamispiste on 165 °C; (3aRS,7aRS)-2-(a-(2-fluoribentsyyli)-iminofenetyy-li]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni, jonka sulamis-5 piste on 160 °C; (3aRS,7aRS)-2-[a-(2-tienyylimetyyli)-iminofenetyy-li]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni, jonka sulamispiste on 114 °C; (3aRS,7aRS)-2-[a-(2-pyridyylimetyyli)-iminofene-10 tyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni, jonka sula mispiste on 180 °C.

Malliesimerkki 5

Liuokseen, jossa on 1,06 g 2-hydroksifenyylietik-kahappoa 30 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on 15 jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään 1,14 g N,N'-karbonyyli-di-imidatsolia. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan -1-5 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 2,23 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni- hydrokloridia ja 1,96 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa di-20 kloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se pestään 100 ml:11a vettä (2 kertaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,2 -25 0,063 mm, halkaisija 4 cm, korkeus 40 cm) eluoiden 0,7 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 70:30) ja keräten 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 4-11 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 15 ml:n 30 asetonitriiliä ja 30 ml:n isopropyylioksidia seoksesta ja saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään isopropyylioksi-dilla ja kuivataan, jolloin saadaan 0,8 g (3aRS,7aRS)-2-[ (2-hydroksifenyyli)asetyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydro-isoindolonia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 35 232 °C.

• 94627 ·. 41

Malliesimerkki 6

Liuokseen, jossa on 1,16 g 2-metoksifenyylietikka-happoa 30 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään 1,13 g N,N1-karbonyylidi-5 imidatsolia. Seosta sekoitetaan 15 minuutin ajan +5 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 2,28 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia ja 1,96 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 16 10 tunnin ajan, minkä jälkeen se pestään 150 ml:11a vettä (2 kertaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Saatu marenki kiteytetään 30 ml:n asetonitriiliä ja 30 ml:n iso-propyylioksidia seoksesta. Saadut kiteet suodatetaan 15 eroon, pestään 25 ml:11a isopropyylioksidia sekä kuivataan, jolloin saadaan 2 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-metoksife-nyyli)asetyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 163 °C.

Malliesimerkki 7 20 Liuokseen, jossa on 5 g (3aRS,7aRS)-2-((2-metoksi- fenyyli)asetyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 2,35 g trietyyliokso-niumtetrafluoriboraattia. Reaktioseosta seisotetaan sitä samalla sekoittaen 20 tunnin ajan ympäristön lämpötilas- • 25 sa, minkä jälkeen siihen lisätään 100 ml eetteriä ja saa tu sakka suodatetaan eroon, pestään 100 ml:11a eetteriä ja kuivataan. Tällöin saadaan 5,75 g (3aRS,7aRS)-2-[(1-etok-si-2-(2-metoksifenyyli)etylideeni] -4-okso-7,7-difenyyli- 4-perhydroisoindoliumtetrafluoriboraattia keltaisena jau-30 heena, jota käytetään puhdistamatta seuraavassa reakt- . iossa.

Lietteeseen, jossa on 5,7 g (3aRS,7aRS)-2-((1-etoksi-2-(2-metoksifenyyli)etylideeni]-4-okso-7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindoliumtetrafluoriboraattia 15 ml:ssa 35 vedetöntä dikloorimetaania, joka on jäähdytetty -10 · * · ^42 94627 °C:seen ja jota sekoitetaan samalla, lisätään 1,3 ml ammoniakin 5,4 N liuosta etanolissa. Tämän jälkeen reaktio-seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, jossa sekoittamista jatketaan vielä 20 tunnin ajan. Reaktio-5 seosta laimennetaan lisäämällä 20 ml dikloorimetaania, minkä jälkeen siihen lisätään 20 ml kaliumkarbonaatin 10-%:ista vesiliuosta. Syntynyt sakka poistetaan suodattamalla, minkä jälkeen erotettu orgaaninen faasi pestään 25 ml:11a tislattua vettä, 25 ml:11a natriumkloridin kylläs-10 tettyä vesiliuosta, se kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 10 ml:sta asetonitriiliä ja saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään 10 ml:11a asetonitriiliä ja kuivataan. Saadaan 1 g (3aRS,7aRS)-2-[l-imino-2-(2-metok-15 sifenyyli )etyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia, jonka sulamispiste on yli 260 °C.

Malliesimerkki 8

Liuokseen, jossa on 1 g 2-metoksifenyylietikkahap-poa 30 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdy-20 tetty +5 °C:seen, lisätään 1 g N,N'-karbohyylidi-imidat-solia. Seosta sekoitetaan 40 minuutin ajan +5 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 2 g (3aR,7aR)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia ja 1,7 ml trietyyliamiinia 40 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseos-25 ta sekoitetaan 20 °C:ssa 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se pestään 50 ml:11a vettä (2 kertaan), kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,2 - 0,063 mm, halkaisija 1,8 30 cm, korkeus 13 cm) eluoiden etyyliasetaatilla ja keräten 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 3-5 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 5 ml:n asetonitriiliä ja 10 ml:n isopropyylioksidia seoksesta. Kiteet suodatetaan eroon, pestään isopropyyli-35 oksidilla ja kuivataan, jolloin saadaan 1,7 g (3aR,7aR)- • * 43 94627 (-)-2- [ (2-metoksifenyyli )asetyyli] -7,7-difenyyli-4-perhyd-roisoindolonia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 200 °C; [α]„20 = -274° (c=0,49, etikkahappo).

Malliesimerkki 9 5 Liuokseen, jossa on 7,7 g (3aR,7aR)-2-[(2-metoksi- fenyyli)asetyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia 13 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisätään 4 g trietyy-lioksoniumtetrafluoriboraattia. Reaktioseosta seisotetaan 20 tunnin ajan sitä samalla sekoittaen ympäristön lämpö-10 tilassa, minkä jälkeen se jäähdytetään -15 °C:seen ja siihen lisätään 2,6 ml ammoniakin 5,4 N liuosta etanolissa. Reaktioseoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan edelleen 5,5 tunnin ajan. Reaktio-seokseen lisätään 20 ml kaliumkarbonaatin 10-%:ista vesi-15 liuosta, muodostunut sakka suodatetaan eroon ja pestään 10 ml:11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 10 ml:sta asetonitriiliä ja saadut kiteet suodatetaan 20 eroon, pestään 5 ml:11a asetonitriiliä, 10 ml:11a isopro-pyylioksidia ja kuivataan. Sen jälkeen niillä suoritetaan kromatografia-ajo neutraalialumiinigeelikolonnissa (Pechi-ney CBT1, halkaisija 4,5 cm, korkeus 28 cm) eluoiden ensin 200 ml:11a 1,2-dikloorietaanin ja metanolin seosta (tila-25 vuussuhde 98:2) ja sitten 1,2-dikloorietaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 90:10) ja keräten 25 ml:n fraktioita. Fraktiot 8-31 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 10 ml:sta asetonitriiliä, minkä jälkeen saadut kiteet suo-30 datetaan eroon ja kuivataan. Tällöin saadaan 1,6 g (3aR,7aR)-2-[l-imino-2-( 2-metoksifenyyli )etyyli] -7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindolonia, jonka sulamispiste on 190 °C; [a]D20 * -254° (c=l, metanoli).

Malliesimerkki 10 35 Liuokseen, jossa on 2,51 g (2-tert-butoksikarbo- 44 - 94627 nyyliaminofenyyli)etikkahappoa 30 ml:ssa kuivaa dikloori-metaania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään 1,62 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia. Seosta sekoitetaan 45 minuutin ajan +5 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään 5 liuos, jossa on 3,27 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-per-hydroisoindoloni-hydrokloridia ja 2,8 ml trietyyliamiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se pestään 100 ml:11a vettä (3 kertaan), se kuivataan magnesiumsulfaatilla, suo-10 datetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageeliko-lonnissa (0,2 - 0,063 mm, halkaisija 4 cm, korkeus 40 cm) eluoiden 0,7 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 60:40) ja keräten 125 15 ml:n fraktioita. Fraktiot 22 - 34 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 1,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-tert-butoksikarbonyyliaminofenyyli)ase-tyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia keltaisena marenkina.

20 1,5 g:aan (3aRS,7aRS)-2-[(2-tert-butoksikarbonyy- liaminofenyyli)asetyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindo-lonia lisätään 15 ml 5,7 N kloorivetyhappoliuosta kuivassa dioksaanissa 20 °C:ssa 4 tunnin aikana. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) ja jäännöstä *< 25 puhdistetaan liuottamalla se 20 ml:aan asetonitriiliä se kä saostamalla 30 ml:sta isopropyylioksidia. Kiinteä aine suodatetaan eroon, pestään isopropyylioksidilla ja kuivataan, jolloin saadaan 1,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-aminofenyy-li)asetyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni-hydro-30 kloridia vaalean punertavana kiinteänä aineena.

Protoni-nmr-spektri:

Ympäristön lämpötilassa todetaan kahden rotameerin seos. 2,1 ja 2,27 (2x monink. t, kukin 1H, -CH2- asemassa 5 tai 6); 2,65 - 3,35 (monink. t, 4H, -CH2- asemassa 6 tai 35 5 ja -CH2- asemassa 1); 3,4 - 3,75 (monink. t, 1H -CH2- •« - 94627 45 ryhmästä asemassa 3 ja =CH- asemassa 3a); 3,55 ja 3,84 (2s, *N-CO-CH2-); 3,9 - 4,2 (monink. t, =CH- asemassa 7a); 4,15 - 4,4 (monink. t, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 3); 7 - 7,7 (monink. t, 14H, aromaatteja).

5 Infrapunaspektrl (KBr), karakteristiset nauhat (cm'1); 3430, 3085, 3000 - 1900, 3055, 3025, 2965, 2880, 1715, 1630 - 1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703.

(2-tert-butoksikarbonyyliaminof enyyli )etikkahappo 10 voidaan saada seuraavasti:

Liuosta, jossa on 18,1 g (2-nitrofenyyli^tikka-happoa 120 ml:ssa 1 N natriumhydroksidiliuosta, hydrataan autoklaavissa 5 baarin paineessa 2,5 tunnin ajan 20 °C:ssa 1,5 g:n katalysaattoria 3 % palladiumia hiilellä läsnä 15 ollessa. Näin saatu (2-aminofenyyli)etikkahapon natrium-suolan liuos jäähdytetään +5 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 26,16 g ditert-butyylidikarbo-naattia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sitten 80 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 20 20 °C:ssa 80 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutetaan osittain kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jäljelle jäänyttä osaa laimennetaan lisäämällä 200 ml vettä ja seos pestään 3 kertaan 200 ml:11a etyylieetteriä. Vesifaasi erotetaan ja tehdään happamaksi pH 3:een lisäämällä 4 N kloorivety-• 25 happoa, minkä jälkeen sitä uutetaan etyyliasetaatilla (2 kertaa 200 ml). Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja pestään 150 ml:11a vettä (2 kertaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Tällöin saadaan 25 g (2-tert-butoksi-30 karbonyyliaminofenyyli)etlkkahappoa kermanvalkeana kiinteänä aineena.

Malliesimerkki 11

Liuokseen, jossa on 1,85 g (N-tert-butoksikarbo-nyyli-N-metyyli-2-aminofenyyli )etikkahappoa 30 ml:ssa kui-35 vaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, > · - 94627 lisätään 1,13 g N, Ν'-karbonyylidi-imidatsolia. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan +5 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 2,29 g (3aRS,7aRS)-7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia ja 1,9 ml tri-5 etyyliamiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se pestään 200 ml:11a vettä (2 kertaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo si-10 likageelikolonnissa (0,2 - 0,063 mm, halkaisija 4 cm, korkeus 50 cm) eluoiden 0,7 baarin typpipaineessa syklo-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 30:70) ja keräten 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 22 - 34 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 15 kPa), jolloin saadaan 2,8 g (3aRS,7aRS)-2-[(N-tert-butok- sikarbonyyli-N-metyyli-2-aminofenyyli)asetyyli]-7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindolonia valkeana marenkina.

2,8 g:aan (3aRS,7aRS)-2-[(N-tert-butoksikarbonyy-li-N-metyyli-2-aminofenyyli Jasetyyli]-7,7-difenyyli-4-20 perhydroisoindolonia lisätään 30 ml kloorivetyhapon 5,7 liuosta kuivassa dioksaanissa 20 °C:ssa 4 tunnin aikana. Seokseen lisätään 100 ml isopropyylioksidia ja muodostunut kiinteä aine suodatetaan eroon, pestään isopropyyli-oksidilla ja kuivataan, jolloin saadaan 2,1 g (3aRS,-25 7aRS)-2-[(2-metyyliaminofenyyli)asetyyli]-7,7-difenyyli- 4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia valkeana kiinteänä aineena.

Protoni-nmr-spektri:

Ympäristön lämpötilassa todetaan kahden rotameerin 30 seos. 2,1 - 2,27 (2x monink. t, kukin 1H, -CH2- asemassa 5 tai 6); 2,65 - 3,35 (monink. t, -CH2- asemassa 6 tai 5 ja —CH2— asemassa 1); 2,82 ja 2,87 (2s, -NCH3); 3,4 - 3,75 (monink. t, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 3 ja -CH- asemassa 3a); 3,55 ja 3,85 (2s, =N-C0-CH2-); 3,9 - 4,2 (monink. t, 35 *CH- asemassa 7a); 4,15 - 4,45 (monink. t, 1H -CH2-ryh- • « 47 94627 mästä asemassa 6 tai 5); 7 - 7,7 (monink. t, 14H, aro-maatteja).

Infrapunaspektri (KBr), karakteristiset nauhat (cm'1): 5 3600 - 3300, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 3100 - 2200, 1712, 1640 - 1610, 1595, 1495, 1475 - 1410, 1445, 755, 702.

(N-ter t-butoksi kar bonyy 1 i - N-me tyy 1 i - 2 - ami no f enyy-li)etikkahappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 10 Liuokseen, jossa on 3,5 g metyyli-(N-tert-butoksi- karbonyyli-N-metyyli-2-aminofenyyli)asetaattia 50 mlrssa etanolia, lisätään 15 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta 80 °C:ssa 4 tunnin aikana. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös lietetään 100 ml:aan vet-15 tä ja saatu liuos tehdään happamaksi pH l:een lisäämällä 4 N kloorivetyhappoa, minkä jälkeen seosta uutetaan 100 ml:11a etyyliasetaattia (2 kertaan). Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 20 kPa), jolloin saadaan 2,85 g (N-tert-butoksikarbonyyli-N-metyyli-2-aminofenyyli)etikkahappoa valkeana kiinteänä aineena.

Metyyli-(N-tert-butoksikarbonyyli-N-metyyli-2-ami-nofenyyli)asetaatti voidaan valmistaa seuraavalla taval-• 25 la:

Liuos, jossa on 5 g (2-tert-butoksikarbonyyliami-nofenyyli)etikkahappoa 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformami-dia, lisätään lietteeseen, jossa on 1,2 natriumhydridiä (80-%:inen dispersio öljyssä) 20 ml:ssa kuivaa dimetyyli-30 formamidia. Reaktioseosta kuumennetaan 80 °C:ssa 2 tunnin . ajan, minkä jälkeen se jäähdytetään 20 °C:seen. Siihen lisätään 2,51 ml metyylijodidia ja sekoitetaan 20 °C:ssa 16 tunnin ajan. Seosta laimennetaan lisäämällä 200 ml vettä, minkä jälkeen sitä uutetaan etyyliasetaatilla (2 35 kertaa 200 ml). Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään ] · 48 94627 ja pestään 100 ml:11a vettä, minkä jälkeen ne kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromato-grafia-ajo silikageelikolonnissa (0,2 - 0,063 mm, halkai-5 sija 4 cm, korkeus 48 cm) eluoiden 0,7 baarin typpipai-neessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 90:10) ja keräten 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 9-17 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 3,5 g metyyli-(N-tert-butoksi-10 karbonyyli-N-metyyli-2-aminofenyyli)asetaattia keltaisena öljynä.

Malliesimerkki 12

Liuokseen, jossa on 1,1 g 2-dimetyyliaminofenyyli-etikkahappoa 30 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on 15 jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään 1 g N,N*-karbonyylidi-imidatsolia. Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan +5 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 2,03 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia ja 1,68 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa di-20 kloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 24 tunnin ajan, minkä jälkeen se pestään 200 ml:11a vettä (3 kertaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa '· 25 (0,2 - 0,063 mm, halkaisija 3 cm, korkeus 25 cm) eluoiden 0,7 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 40:60) ja keräten 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 8-26 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 40 30 ml:sta isopropyylioksidia, ja saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään isopropyylioksidilla sekä kuivataan. Tällöin saadaan 0,9 g (3aRS,7aRS)-2-[2-(2-dimetyylaminofe-nyyli)asetyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 150 °C.

35 2-dimetyyliaminofenyylietikkahappo valmistetaan » • · 94627 49 menetelmän mukaan, jota kuvaavat D.-U. Lee, K.K. Mayer ja W. Wiegrebe (Arch.Pharm. (Weinhelm) 321 (1988) 303).

Malliesimerkki 13

Liuokseen, jossa on 2,68 g 2-dimetyyliaminofenyy-5 lietikkahappoa 50 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään 2,43 g N,N'-karbonyy-lidi-imidatsolia. Seosta sekoitetaan 90 minuutin ajan +5 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 4,9 g (3aR,7aR)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni-hydroklo-10 ridia ja 4,2 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se pestään 100 ml:11a vettä (2 kertaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suo-15 ritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,2 -0,063 mm, halkaisija 5 cm, korkeus 50 cm) eluoiden 0,7 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 40:60) ja keräten 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 5-20 yhdistetään ja haihdutetaan kui-20 viin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 40 ml:n asetonitriiliä ja 200 ml:n isopropyylioksidia seoksesta. Saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään isopropyylioksi-dilla ja kuivataan, jolloin saadaan 2,58 g (3aR,7aR)-2-[2-(2-dimetyyliaminofenyyli )asetyyli] -7,7-difenyyli-4-25 perhydroisoindolonia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste on 190 °C; [a]„20 * -242° (c«l,18, kloroformi).

Malliesimerkki 14

Liuokseen, jossa on 0,62 g 2-fenyyli-(S)-propioni-happoa 30 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jääh-30 dytetty +5 °C:seen, lisätään 0,66 g N,N'-karbonyylidi-: imidatsolia. Seosta sekoitetaan 40 minuutin ajan +5 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 1,35 g (3aR,7aR)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloni-hydroklo-ridia ja 0,57 ml trietyyliamiinia 40 ml:ssa dikloorimetaa-35 nia. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 16 tunnin ajan, • · so 94627 minkä jälkeen se pestään 50 ml:11a tislattua vettä (2 kertaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,2 -5 0,063 mm, halkaisija 1,8 cm, korkeus 15 cm) eluoiden etyy liasetaatilla ja keräten 15 ml:n fraktioita. Ensimmäinen fraktio alipaineessa (2,7 kPa) kuiviin haihduttamalla saadaan 1 g (3aR,7aR)-2-[2-fenyyli-(S)-propionyyli]-7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindolonia valkeana marenkina; [a]D20 -10 -231° (c-1, metanoli).

Protoni-nmr-spektri:

Ympäristön lämpötilassa todetaan kahden rotameerin seos. 1,16 ja 1,26 (2d, kaikkiaan 3H:ta, -CH3); 1,95 - 2,3 (monink. t, 2H, -CH2- asemassa 5 tai 6); 2,65 - 2,9 (mo-15 nink. t, 4H, -CH2- asemassa 6 tai 5 ja -CH2- asemassa 1); 3,05 - 3,35 (monink. t, 2H, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 3 ja =CH- asemassa 3a); 3,4 ja 3,8 - 4 (monink. t, =N-C0-CH- ja «CH- asemassa 7a); 4,2 - 4,4 (monink. t, 1H, 1H -CH2-ryh-mästä asemassa 3); 6,9 - 7,6 (monink. t, 15H, aromaatte-20 ja).

Infrapunaspektri (KBr), karakteristiset nauhat (cm*1): 3600 - 3300, 3100 - 3000, 3000 - 2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700.

25 Malliesimerkki 15

Liuokseen, jossa on 0,75 g 2-[2-metoksifenyyli]- (S)-propionihappoa, jonka optinen puhtausaste on 84 % ja joka on valmistettu T. Matsumoton et ai. mukaan: Bull. Chem.Soc.Jpn. 58 (1985) 340, 15 ml:ssa kuivaa dimetyyli-30 formamidia, lisätään 0,59 g 1-hydroksibentsotriatsolia, : minkä jälkeen liuos jäähdytetään 0 °C:seen. Siihen lisä tään 0,91 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja sitä sekoitetaan 1 tunnin ajan mainitussa lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 1,44 g (3aR,7aR)-7,7-di-35 fenyyli-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia ja 0,76 ml 51 94627 N, N-di-isopropyylietyyliamiinia 10 ml:ssa dimetyyliform-amldla. Reaktloseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 16 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä laimennetaan lisäämällä 100 ml etyyliasetaattia, muodostunut sakka suodatetaan eroon ja suodos 5 haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,2 - O, 063 mm, halkaisija 3 cm, korkeus 40 cm) eluoiden 0,7 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 50:50) ja keräten 125 ml:n frak- 10 tioita. Fraktiot 4-7 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöstä puhdistetaan liuottamalla se 60 ml:aan kiehuvaa isopropyylioksidia, johon on lisätty 30 ml heksaania. Jäähtynyt liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jol-15 loin saadaan 1,2 g (3aR,7aR)-2-[2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionyyli]-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindoloniavalkeana marenkina, joka sisältää 10 % (3aR,7aR)-2-[2-(2-metoksife-nyyli )-(R)-propionyyli] -7,7-difenyyli-4-perhydroisoindo-lonia; [o]D20 - -181° (c=0,81, kloroformi).

20 Protoni-nmr-spektri:

Ympäristön lämpötilassa todetaan kummankin kahden diastereomeerin kahden rotameerin seos, jolloin sanottua kahta diastereomeeriä on läsnä suhteessa 90:10.

1,10 ja 1,20 (2x monink. t, kaikkiaan 3H:ta, -CH3); 25 1,9-2,4 (monink. t, 2H, -CH2- asemassa 5 tai 6); 2,55 - 2,95 (monink. t, -CH2- asemassa 1 ja -CH2- asemassa 6 tai 5); 2,95 - 3,4 (monink. t, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 3 ja *CH- asemassa 3a); 3,20 - 3,23 - 3,50 ja 3,83 (4s, -0CH3); 3,65 - 4,3 (monink. t, -CH- asemassa 7a, =N-C0-CH-, 1H -30 CH2-ryhmästä asemassa 3); 6,7 - 7,65 (monink. t, 14H, aro-: maatteJa).

Infrapunaspektri (KBr), karakteristiset nauhat (cm"1): 3430, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1715, 1640, 1595, 35 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.

52 94627

Malliesimerkki 16

Liuokseen, jossa on 1 g (RS)-2-[2-dimetyyliamino-fenyyli]propionihappoa 30 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 5 °C:seen, lisätään 0,85 g N,N'-karbonyy-5 lidi-imidatsolia, minkä jälkeen seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan mainitussa lämpötilassa. Seokseen lisätään liuos, jossa on 1,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenyyli-4-perhydro-isoindoloni-hydrokloridia ja 1,4 ml trietyyliamiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 10 °C:ssa 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se pestään 2 kertaan 100 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,2 -0,063 mm, halkaisija 3 cm, korkeus 50 cm) eluoiden 0,5 15 baarin typpipaineessa etyyliasetaatilla ja keräten 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 4-6 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 1,4 g (3aR, 7aR)-2-[2-( 2-dimetyyliaminof enyyl i ) - (RS) -propionyy-li] -7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia valkeana marenki-20 na.

Protoni-nmr-spektri:

Ympäristön lämpötilassa todetaan kummankin kahden diastereomeerin kahden rotameerin seos.

1,15 - 1,35 (monink. t, 3H, -CH3); 1,9 - 2,4 (mo-25 nink. t, -CH2- asemassa 5 tai 6); 2,1 - 2,19 - 2,62 - 2,64 (4s, -N(CH3)2); 2,55 - 3,4 (monink. t, -CH2- asemassa 6 tai 5, -CH2- asemassa 1, -CH- asemassa 3a ja 1H -CH2-ryhmästä asemassa 3); 3,5 - 4,5 (monink. t, -N-CO-CH-, 1H -CH2-ryh-mästä asemassa 3 ja -CH asemassa 7a); 7 - 7,7 (monink. t, 30 15H, aromaatteja).

Infrapunaspektri (KBr), karakteristiset nauhat (cm'1): 3600 - 3300, 3100 - 3000, 3000 - 2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.

35 Liuos, jossa on 1,8 g 2-[2-dimetyyliaminofenyyli]- „ 94627

D J

etikkahappoa 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 10 °C:ssa liuokseen, jossa on litiumdi-isopropyyli-amidia (joka on valmistettu saattamalla 2,6 ml butyylili-tiumin 1,6 M liuosta heksaanissa reagoimaan 10 °C:ssa 5 liuoksen kanssa, jossa on 2,8 g di-isopropyyliamiinia 30 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania). Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan 20 °C:ssa ja sitten 30 minuutin ajan 35 °C:ssa. Seos jäähdytetään 20 °C:seen ja siihen lisätään 0,63 ml metyylijodidia, minkä jälkeen seosta kuumennetaan 10 1 tunnin ajan 35 °C:ssa. Seos jäähdytetään, sitä laimenne taan lisäämällä 20 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Vesifaasi erotetaan ja pestään 100 ml:11a etyyliasetaattia, minkä jäkeen se tehdään happamaksi pH 5:een lisäämällä kloorivetyhappoa ja uutetaan 2 kertaan 100 ml:11a etyy-15 liasetaattia. Orgaaniset faasit erotetaan, yhdistetään keskenään ja pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 1 g (RS)-2-[2-dimetyyliaminofenyyli]pro-pionihappoa keltaisena öljynä.

20 Malliesimerkki 17

Liuokseen, jossa on 2 g 7,7-difenyyli-2,3,3a,4,7,-7a-heksahydro-lH-4-isoindoloni-hydrokloridia ja 1,7 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +5 °C:seen, lisätään 0,82 ml fenyyli-25 asetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunnin ajan +5 °C:ssa ja sitten 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se pestään 20 ml:11a tislattua vettä (2 kertaan), kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös 30 kiteytetään 15 ml:sta asetonitriiliä, ja saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään 10 ml:11a isopropyylioksidia, kuivataan ja uudelleenkiteytetään sitten 20 ml:sta asetonitriiliä. Saadut kiteet eroon suodattamalla ja kuivaamalla saadaan 2,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-(fenyyli-35 ase tyyli )-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-lH-4-isoindolonia, jonka sulamispiste on 188 °C.

64 94627

Malliesimerkki 18

Lietteeseen, jossa on 1,5 g 7,7-bis-(3-fluorife-nyyli)-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia 30 ml:ssa di-kloorimetaania ja joka on jäähdytetty +4 °C:seen, lisätään 5 1,15 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,63 g fenyyliase- tyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen se pestään 3 kertaan 100 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan sekä haihdutetaan kuiviin alipai-10 neessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (0,04 - 0,063 mm, halkaisija 2,3 cm, korkeus 25 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 55:45), jolloin saadaan 1,21 g marenkia, joka kiteytetään 15 lisäämällä 10 ml isopropyylioksidia. Saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään isopropyylioksidilla ja kuivataan, jolloin saadaan 0,76 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis-(3-fluorife-nyyli)-2-(fenyyliasetyyli)-4-perhydroisoindolonia; sp. 108 °C.

20 Malliesimerkki 19

Liuos, jossa on 0,46 g (2-metoksifenyyli)etikka-happoa 15 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, jäähdytetään 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään 0,45 g Ν,Ν’-karbo-nyylidi-imidatsolia ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0 °C:ssa. 25 Seokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1 g 7,7-bis-(3-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia ja 0,76 ml trietyyliamiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen se pestään 2 kertaan 50 ml:11a vettä ja 50 ml:11a 30 kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi ero-: tetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija 2,2 cm, korkeus 23 cm) 35 eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyy-

N

• < 55 94627 liasetaatin seoksella (tilavuussuhde 70:30) ja keräten 15 ml:n fraktiolta. Fraktiot 4-9 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), minkä jälkeen saatu tuote uudelleenkiteytetään asetonitriilistä. Kiteet suoda-5 tetaan eroon, pestään isopropyylioksidilla ja kuivataan, jolloin saadaan 0,76 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis-(3-fluorifenyy-li)-2-(fenyyliasetyyli)-4-perhydroisoindolonia; sp. 194°C.

Malliesimerkki 20

Lietteeseen, jossa on 0,9 g (2-metoksifenyyli)-10 asetamidia 3 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisätään 1,14 g trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia ja saatua liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan 25 °C:ssa. Reaktioseos jäähdytetään 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 1,5 g 7,7-bis-(3-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindoloni-15 hydrokloridia ja 1,4 ml trietyyliamiinia 9 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuutin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen sitä keitetään palautusjäähdyttäen 5 tunnin ajan ja sekoitetaan lopuksi 16 tunnin ajan 25 °C:ssa. Seokseen lisätään 50 ml kyllästettyä kaliumkarbo-20 naattiliuosta, sekoitetaan, suodatetaan, erotetaan orgaaninen faasi ja pestään se 2 kertaan 50 ml:11a vettä. Faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa (2,7 kPa) kuiviin, minkä jälkeen saadulla jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo aluminium-25 kolonnissa (halkaisija 2,6 cm, korkeus 24 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa 1,2-dikloorietaanin ja metano-lin seoksella (tilavuussuhde 95:5) ja keräten 15 ml: n fraktioita. Fraktiot 7-25 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saadaan 0,54 g 30 (3aRS,7aRS)-7,7-bis-(3-fluorifenyyli)-2-[l-imino-2-(2-me- toksifenyyli)etyyli]-4-perhydroisoindolonia vaalean keltaisena marenkina.

Protoni-nmr-spektri (CDC13): 2,20 ja 2,45 (2m, 2H, -CH2- asemassa 5); 2,8 (m, 35 2H, -CH2- asemassa 6); 3,08 (m, 2H, -CH2- asemassa 1); 3,23 ·· 4 94627 56 (m, 1H, H asemassa 3a); 3,53 (kaksois-d, J=ll ja 6,5, 1H, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 3); 3,6 (s, 2H, -CH2-Ar); 3,8 (m, 1H, H asemassa 7a); 3,8 (s, 3H, OCH3); 4,43 (d, J=ll, 1H, 1H -CH2-ryhmästä asemassa 3); 6,8 - 7,5 (m, 14H, aromaat-5 teja).

Infrapunaspektri (karakteristiset nauhat, cm'1): 3425, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.

Malliesimerkki 21 10 Liuokseen, jossa on 0,65 g (2-dimetyyliaminofenyy- li)etikkahappoa 20 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +4 °C:seen, lisätään 0,59 g N,N'-karbonyy-lidi-imidatsolia. Seosta sekoitetaan 90 minuutin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittain liuos, 15 jossa on 1,3 g 7,7-bis-(3-fluorifenyyli)-4-perhydroisoin- doloni-hydrokloridia ja 1,02 ml trietyyliamiinia 25 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen se pestään 2 kertaan 250 ml:11a vettä ja 250 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-20 liuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo si-likageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija 2,3 cm, korkeus 23 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa 25 sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (55:45) ja keräten 15 ml:n fraktioita. Fraktiot 6-18 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa) ja saatu jäännös saostetaan isopropyylioksidista, jolloin saadaan 0,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis-(3-fluorifenyyli)-2-asetyyli-(2-dime-30 tyyliaminofenyyli)-4-perhydroisoindolonia, josta valmis-tetaan hydrokloridi liuottamalla se 1 ml:aan etyyliasetaattia ja lisäämällä kloorivetyhapon 3 N liuosta iso-propyylioksidissa. Sakka suodatetaan eroon, pestään iso-propyylioksidilla ja kuivataan, jolloin saadaan 0,48 g 35 (3aRS,7aRS)-7,7-bis-(3-fluorifenyyli)-2-asetyyli-(2-dime- . I « s?.. - 94627 tyyliaminofenyyli) -4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia valkeana kiinteänä aineena.

Protoni-nmr-spektri (DMSO-d6/AcOD 90:10):

Ympäristön lämpötilassa todetaan kahden rotameerin 5 seos.

2 - 2,32 (m, 2H, -CH2- asemassa 5); 2,37 ja 2,6 (2s, kukin 3H, -N(CH3)2); 2,65 - 3 (m, 4H, -CH2- asemassa 6 ja -CH2- asemassa 1); 3,15 - 3,3 (m, 1H, H asemassa 3a); 3,35 ja 3,47 (2m, 1H, 1H asemassa 3); 3,35 ja 3,5 (2d, J=15, 10 ArCH2C0 yhdestä rotameeristä); 3,67 (s, ArCH2C0 toisesta rotameeristä); 4 (m, 1H, H asemassa 7a); 4,2 ja 4,25 (2m, J-ll, 1H, 1H asemassa 3); 6,9 - 7,6 (m, 12H, aromaatteja).

Infrapunaspektri (karakteristiset nauhat, cm"1): 3500 - 3150, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 1712, 1650, 15 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 1535, 755, 700.

Malliesimerkki 22

Liuokseen, jossa on 0,49 g (2-dimetyyliaminofenyy-li)etikkahappoa 20 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +4 °C:seen, lisätään 0,44 g N,N'-karbonyy-20 lidi-imidatsolia. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on 1 g 7,7-bis-(2-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindo-lonl-hydrokloridia ja 0,76 ml trietyyliamiinia 25 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 25 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen se pestään 2 kertaan 100 ml:11a vettä ja 100 ml:11a kyllästettyä natriumklori-diliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo si-30 likageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, halkaisija : 2 cm, korkeus 23 cm) eluoiden 0,5 baarin typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50:50) ja keräten 10 ml:n fraktioita. Fraktiot 14 - 36 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), jolloin saa-35 daan 1 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis-(2-fluorifenyyli)-2-asetyyli- « *>_ 94627 (2-dimetyyliaminofenyyli)-4-perhydroisoindolonia, josta valmistetaan hydrokloridi liuottamalla se 2 ml:aan etyyliasetaattia ja lisäämällä kloorivetyhapon 3 N liuosta isopropyylioksidissa. Sakka suodatetaan eroon, pestään 5 isopropyylioksidilla ja kuivataan, jolloin saadaan 0,87 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis-(2-fluorifenyyli)-2-asetyyli-(2-dimetyyliaminofenyyli )-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia valkeana kiinteänä aineena.

Protoni-nmr-spektri (DMSO-d6/AcOD 90:10): 10 Ympäristön lämpötilassa todetaan kahden rotameerin seos.

2,1 - 2,35 (m, 2H, -CH2- asemassa 5); 2,8 - 3,4 (m, 10H, -CH2- asemassa 1 ja asemassa 6, -N(CH3)2); 3,7 ja 3,5 (2x leveä kaksois-d, 1H, H asemassa 3); 3,8 (leveä kak-15 sois-d, 1H, 1H asemassa 3)? 4,05 (leveä s, 2H, -CH2C0); 4,1 (leveä m, 1H, H asemassa 7a); 4,2 ja 4,45 (d, 1H, 1H asemassa 3); 7 - 8 (m, 12H, aromaatteja).

Malliesimerkki 23

Liuokseen, jossa on 1,06 g 7,7-bis-(3-kloorifenyy-20 li)-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia 20 ml:ssa dikloo-rimetaania ja joka on jäähdytetty +4 °C:seen, lisätään 0,45 ml trietyyliamiinia ja sitten 0,49 g fenyyliasetyy-likloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen se pestään 3 kertaan 30 ml:11a vet-25 tä ja 3 kertaan 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-liuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännöksellä suoritetaan kromatogra-fia-ajo silikageelikolonnissa (raekoko 0,04 - 0,063 mm, 30 halkaisija 2,2 cm, korkeus 23 cm) eluoiden 0,5 baarin typ-:* pipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (55:45) ja keräten 15 ml:n fraktioita. Fraktiot 7-18 yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa), minkä jälkeen saatu jäännös kiteytetään asetonitriilistä.

35 Saadut kiteet suodatetaan eroon, pestään isopropyylioksi- • * 59 - 94627 dilla ja kuivataan, jolloin saadaan 0,21 g (3aRS,7aRS)- 7,7-bis-(3-kloorifenyyli)-2-(fenyyliasetyyli)-4-perhydro-isoindolonia; sp. 160 °C.

Malliesimerkki 24 5 Lietteeseen, jossa on 1,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis- (3-tolyyli)-4-perhydroisoindoloni-hydrokloridia 30 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty +4 °C:seen, lisätään 1,15 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,63 g fe-nyyliasetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tunnin 10 ajan 25 °C:ssa, minkä jälkeen se pestään 3 kertaan 100 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi erotetaan ja kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 2 kertaan asetonitriilistä, jolloin saadaan 0,36 g (3aRS,7aRS)-7,7-15 bis-(3-tolyyli )-2-( fenyyliasetyyli )-4-perhydroisoindolo-nia; sp. 207 °C.

• ♦

Claims (18)

1. 60 94627
2. 1. Uusi isoindolonijohdannainen, tunnettu siitä, että sen yleinen kaava on: 5 R" k" . -·Φ- 10 o jossa R-radikaalit ovat vetyatomeja tai muodostavat yhdessä sidoksen, symboli R’ on vetyatomi tai bentsyy-li, ja symbolit R" ovat identtisiä ja ovat kukin fenyyli-15 radikaali, joka voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai metyyliradikaalilla orto- tai metaasemassa, muodossa (3aR,7aR) tai muotojen (3aRS,7aRS) seoksena, mukaan lukien sen happoadditiosuolat.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen uusi isoindoloni-20 johdannainen, tunnettu siitä, että radikaalit R ovat vetyatomeja tai muodostavat yhdessä sidoksen, symboli R' on vetyatomi tai bentsyyliradikaali ja symbolit R" ovat fenyyliradikaaleja, jotka on mahdollisesti substituoitu orto- tai meta-asemassa fluori- tai klooriatomeilla, tai . 25 metyyliradikaalilla.
4. 3. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on 7.7- difenyyli-4-perhydroisoindoloni muodossaan (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien sen happoadditiosuolat.
5. 4. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on 30 7,7-bis-(3-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindolonimuodossaan : (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien sen happoadditio- « « suolat.
6. 5. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on 7.7- bis-(2-fluorifenyyli)-4-perhydroisoindoloni muodos-35 saan (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien sen happoadditiosuolat . ei 94627
7. 6. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on 7.7- bis-(3-kloorifenyyli)-4-perhydroisoindoloni muodossaan (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien sen happo-additiosuolat.
8. 7. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on 7.7- bis-(3-tolyyli)-4-perhydroisoindoloni muodossaan (3aR,7aR) tai (3aRS,7aRS), mukaan lukien sen happoaddi-tiosuolat.
9. 8. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen 10 uuden isoindolonijohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että silyylijohdannainen, jonka yleinen kaava on: .^CH2Si(R° )3
10. 15 R' - N ^ "" CH2R * e jossa R' on bentsyyi, (R°)3 edustaa alkyyliradikaa-leja tai alkyyli- ja fenyyliradikaaleja, ja R°° on alkyyli- 20 oksi-, syaani- tai fenyylitioradikaali, saatetaan reagoimaan sykloheksenonijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: R" R" 0 30 jossa R määritellään kuten patenttivaatimuksessa 1, minkä jälkeen R' mahdollisesti poistetaan, jos halutaan saada isoindoloni, jossa R' on vetyatomi, isomeerit mahdollisesti erotetaan ja saatu tuote mahdollisesti muutetaan suolaksi.
11. 9. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen isoindoloni johdannaisen valmistamiseksi, tunnettu 4·* « 62 94627 siitä, että oksatsolidinoni, jonka yleinen kaava on: -0 0
12. 5 I R’ jossa R' on bentsyyli, saatetaan reagoimaan syklo-heksenonijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on: R- R" 3 0 15 jossa R määritellään kuten patenttivaatimuksessa 1, minkä jälkeen jos halutaan saada oksatsolidinonijohdannainen, jossa R' on vetyatomi, bentsyyliryhmä poistetaan, isomeerit mahdollisesti erotetaan ja saatu tuote mahdollisesti muutetaan suolaksi.
13. 10. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen isoindolonijohdannaisen valmistamiseksi, jossa R on vety-atomi, tunnettu siitä, että käytetään Mannich-reaktiota ja lähtöyhdistettä, jonka yleinen kaava on:
14. 25 R" R"
15. 1 I 30 jossa R' määritellään kuten edellä, minkä jälkeen i' isomeerit mahdollisesti erotetaan ja saatu tuote mahdol lisesti muutetaan suolaksi.
16. 11. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen isoindoloni johdannaisen valmistamiseksi, jossa R ja R' ovat 35 vetyatomeja, tunnettu siitä, että hydrataan ka- 63 94627 talyyttisesti 2-formyyli-3-nitrometyylisykloheksanonia, jonka kaava on: R" Λ- 5 xXy^N02 0 minkä jälkeen isomeerit mahdollisesti erotetaan ja 10 saatu tuote mahdollisesti muutetaan suolaksi.
17. 12. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen käyttö, tunnettu siitä, että valmistetaan isoindolo-nijohdannainen, jonka yleinen kaava on:
18. 15 R" R- rXJX/ c f 1 Π r2 0 20 jossa radikaalit R ovat identtiset ja ovat vetyatomeja tai muodostavat yhdessä sidoksen; radikaalit R" merkitsevät samaa kuin edellä; 25 symboli X on happi- tai rikkiatcflni tai radikaali N- • · R3, jossa R3 on vetyatomi, alkyyliradikaali, joka sisältää 1-12 hiiliatomia ja on mahdollisesti substituoitu [yhdellä tai useammalla seuraavalla radikaalilla: karboksyy-li, dialkyyliamino, asyyliamino, karbamoyyli, alkyylikar-30 bamoyyli, dialkyylikarbamoyyli, alkyylioksikarbonyyli : (näiden radikaalien alkyyliosat voivat käsittää dialkyy liamino- tai fenyylisubstituentin), tai seuraavilla radikaaleilla: fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu (halogeenilla, alkyylillä, alkyylioksilla tai dialkyyliaminol-35 la), naftyyli, tienyyli, furyyli, pyridyyli tai imidatso-lyyli], tai dialkyyliaminoradikaali; • · « « *. 64 94627 symboli Rx on fenyyliradikaali, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai seuraavalla radikaalilla: hydroksyyli tai alkyyli, jotka voivat mahdollisesti olla substituoitu ja (halogeeni-5 atomeilla tai amino-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminora-dikaaleilla), alkyylioksi tai alkyylitio, jotka voivat mahdollisesti olla substituoitu ja (hydroksyyliradikaaleil-la tai dialkyyliaminoradikaaleilla, joiden alkyyliosat voivat muodostaa sitomansa typpiatomin kanssa 5-6 10 rengasjäsentä käsittävän heterosyklin, joka voi sisältää toisen heteroatomin, joka on happi, rikki tai typpi, ja joka on mahdollisesti substituoitu alkyyliradikaalilla), tai substituoitu amino-, alkyyliamino- tai dialkyyliaminoradikaaleilla, joiden alkyyliosat voivat muodostaa sito-15 mansa typpiatomin kanssa edellä määritellyn mukaisen heterosyklin, tai se on sykloheksadienyyli- tai naftyyliradi-kaali tai mono- tai polysyklinen heterosyklinen radikaali, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja sisältää 5-9 hiiliatomia ja yhden tai useamman heteroatomin, jotka ovat 20 kukin happi, typpi tai rikki; ja symboli R2 on vety- tai halogeeniatomi, tai hydroksyyli-, alkyyli-, aminoalkyyli-, alkyyliaminoalkyyli-, dialkyyliaminoalkyyli-, alkyylioksi-, alkyylitio-, asyy-lioksi-, karboksyyli-, alkyylioksikarbonyyli-, dialkyyli-. 25 aminoalkyylioksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, amino-, asyyliamino- tai alkyylioksikarbonyyliaminoradi-kaali. Λ es 94627