PL164973B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PLInfo
- Publication number
- PL164973B1 PL164973B1 PL90287908A PL28790890A PL164973B1 PL 164973 B1 PL164973 B1 PL 164973B1 PL 90287908 A PL90287908 A PL 90287908A PL 28790890 A PL28790890 A PL 28790890A PL 164973 B1 PL164973 B1 PL 164973B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- kpa
- solution
- 3ars
- reduced pressure
- under reduced
- Prior art date
Links
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindolone Natural products C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 25
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N n-(butoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound CCCCOCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 KZMSVLOJRPGWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002518 isoindoles Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 3
- QQPIWTIJSNRRQR-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(2-fluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C=O)C1=CC=CC=C1F QQPIWTIJSNRRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQSBXVQJLSMPKA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CC(O)=O DQSBXVQJLSMPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12CNCC2C(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1O CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIJLMNDNUOEELM-CJRXIRLBSA-N (3ar,7ar)-7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1CNC[C@H]11)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CIJLMNDNUOEELM-CJRXIRLBSA-N 0.000 description 2
- BGXMXYKDFFAEKA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,5,6,7,7a-octahydroisoindol-4-one Chemical compound O=C1CCCC2CNCC12 BGXMXYKDFFAEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPJBBPPWNOJJCC-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(3-methylphenyl)acetaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C(C=O)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 OPJBBPPWNOJJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZPBMJZGHIBDAM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)oxirane Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1OC1 YZPBMJZGHIBDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NALFFVVWCWBHNH-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(3-fluorophenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC(C2(C3CNCC3C(=O)CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 NALFFVVWCWBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTXVJSCKLQIPBR-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-1-(2-phenylacetyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound N1CC(C(CCC2(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=O)C2C1C(=O)CC1=CC=CC=C1 HTXVJSCKLQIPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRMHDGWGLNLHMN-UHFFFAOYSA-N Methyl methoxyacetate Chemical compound COCC(=O)OC QRMHDGWGLNLHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(2-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1[C@H](C)C(O)=O NUSLQDOXLCYVTQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HTXVJSCKLQIPBR-KSFIVCTKSA-N (3ar,7ar)-7,7-diphenyl-1-(2-phenylacetyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C(CCC2(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=O)CN1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 HTXVJSCKLQIPBR-KSFIVCTKSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CICCOZHIHDSYCL-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(3-fluorophenyl)-2-methoxyethanol Chemical compound C=1C=CC(F)=CC=1C(O)(COC)C1=CC=CC(F)=C1 CICCOZHIHDSYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVOCRCBAMSZKKG-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(3-chlorophenyl)acetaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 UVOCRCBAMSZKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQNXKFBLHJLRF-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(3-fluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C(C=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 MEQNXKFBLHJLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-1-one Chemical compound C1CCCC2C(=O)NCC21 JKYNCKNIVHDOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- QHOOQLXZKWMYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(N)=O QHOOQLXZKWMYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHZVXXUIHNXAP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2C(CCCC2)=O)=C1 BQHZVXXUIHNXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGMYXMGEVXCRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1N(C)C NAGMYXMGEVXCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQQVHNHNZMXHR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-7,7-bis(3-fluorophenyl)-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C2(C3CN(CC=4C=CC=CC=4)CC3C(=O)CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 UNQQVHNHNZMXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVYFNDVTAGCHSR-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-7,7-bis(3-methylphenyl)-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2(C3CN(CC=4C=CC=CC=4)CC3C(=O)CC2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 XVYFNDVTAGCHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQLZHAVHKFGHAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,1-bis(3-methylphenyl)ethanol Chemical compound C=1C=CC(C)=CC=1C(O)(COC)C1=CC=CC(C)=C1 PQLZHAVHKFGHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIKJFMBLYXUOP-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(2-fluorophenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1(C=2C(=CC=CC=2)F)C=CC(=O)CC1 UUIKJFMBLYXUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILBLJLEOTXXAB-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(3-fluorophenyl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound FC1=CC=CC(C2(C=CC(=O)CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 SILBLJLEOTXXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJIZAACSVARDH-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(3-methylphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2(CCC(=O)CC2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 REJIZAACSVARDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BAIFUPVKTOJNKX-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(2-fluorophenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC=C1C1(C=2C(=CC=CC=2)F)C2CNCC2C(=O)CC1 BAIFUPVKTOJNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYBQSQIVJDXQE-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(3-fluorophenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C2(C3CNCC3C(=O)CC2)C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 IFYBQSQIVJDXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGIOUITPMGALL-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(3-methylphenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C2(C3CNCC3C(=O)CC2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 LEGIOUITPMGALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFOYLJUZDAXWEU-UHFFFAOYSA-N 7,7-bis(3-methylphenyl)-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C2(C3CNCC3C(=O)CC2)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 JFOYLJUZDAXWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBVWRBMKAWGRK-UHFFFAOYSA-N 7,7-diphenyl-2,3,3a,5,6,7a-hexahydro-1h-isoindol-4-one Chemical compound C12CNCC2C(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WYBVWRBMKAWGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSMYBSJOTSKMQT-UHFFFAOYSA-N N-(butoxymethyl)-1-phenyl-N-trimethylsilylmethanamine Chemical compound CCCCOCN([Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 SSMYBSJOTSKMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034962 Photopsia Diseases 0.000 description 1
- 101100438645 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CBT1 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylpropionic acid Natural products OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- WEXZGOVIMMAHLG-UHFFFAOYSA-N ethenyl 4,4-bis(3-methylphenyl)-7-oxo-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound CC1=CC=CC(C2(C3CN(CC3C(=O)CC2)C(=O)OC=C)C=2C=C(C)C=CC=2)=C1 WEXZGOVIMMAHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJLKIWCIXDWLIA-UHFFFAOYSA-N ethenyl 7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC=C)CC(C(CC2)=O)C1C2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UJLKIWCIXDWLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- WTBUKRADZSYPCH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1OC WTBUKRADZSYPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005452 ethyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000065 phosphene Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CHYQAQFTUPDJDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-[2-oxo-2-(7-oxo-4,4-diphenyl-1,3,3a,5,6,7a-hexahydroisoindol-2-yl)ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1CC(=O)N1CC(C(CCC2=O)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C2C1 CHYQAQFTUPDJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu stanowiące substancje wyjściowe do wytwarzania cennych środków farmakologicznych o działaniu antagonizującym substancję P.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4042707 opisano pochodne izoindolonu o ogólnym wzorze 2 stosowane w farmacji.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R oznaczają atomy wodoru lub tworzą razem wiązanie, R' oznacza atom wodoru lub grupę odszczepiającą się wybraną z grupy obejmującej grupę allilową i grupy o wzorze 3, w którym Ra i Rb oznaczają atomy wodoru lub grupy fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą alkilową, grupą alkoksylową lub grupą nitrową, a Rc ma znaczenie takie samo jak Ra i Rb lub oznacza grupę alkilową lub alkoksyalkilową, przy czym co najmniej jedna z grup Ra, Rb i Rc oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji orto lub meta, w postaci (3aR, 7aR) lub w formie mieszaniny postaci (3aRS, 7aRS), a także ich addycyjnych soli z kwasami.
Gdy grupy R zawierają podstawniki chlorowcowe, to są to korzystnie atomy fluoru lub chloru. Wspomniane tu grupy alkilowe są proste lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgla, o ile nie zaznaczono inaczej.
Związki o ogólnym wzorze 1 występują w postaciach stereoizomerycznych i wytwarzanie pochodnych izoindolonu w postaci cis (3aR, 7aR) w stanie czystym lub w formie mieszaniny postaci cis (7aRS, 7aRS) wchodzi w zakres wynalazku.
Szczególnie interesujące są związki o wzorze 1, w którym symbole R oznaczają atomy wodoru lub tworzą razem wiązanie, symbol R' oznacza atom wodoru lub grupę benzylową, a symbole R oznaczają grupy fenylowe ewentualnie podstawione w pozycji orto lub meta atomami fluoru lub chloru, bądź rodnikiem metylowym.
Szczególnie interesujące okazały się następujące związki, których dane fizykochemiczne podano w przykładach: 7,7-difenylo-4-perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami; 7,7-bis(3-fluorofenylo)-4-perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami; 7,7-bis(2-fluorofenylo)-4f perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami;
164 973
7,7-bis(3-ch!orofenylo)-4-perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami; 7,7-bis(3-tolilo)-4-perhydroizoindolon w postaci (3aR, 7aR) lub (3aRS, 7aRS), a także jego sole addycyjne z kwasami.
Według wynalazku pochodną izoidnolonu o wzorze 1 można otrzymać przez reakcję cykloaddycji, działając pochodną sililową o ogólnym wzorze 4, w którym R' ma wyżej podane znaczenie, (R°)3 oznacza grupy alkilowe lub grupy alkilowe i fenylowe, a R00 oznacza grupę alkoksylową, cyjanową lub fenylotio, na pochodną cykloheksanonu o ogólnym wzorze 5, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, a następnie ewentualnie usuwając grupę R', jeśli zamierza się otrzymać izoindolon o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru.
Reakcję cykloaddycji prowadzi się w obecności katalitycznej ilości kwasu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, dichloroetan), w węglowodorze aromatyczym, w nitrylu (acetonitryl) lub w eterze, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
Stosowane kwasy wybiera się korzystnie spośród kwasu trifluorooctowego, kwasu octowego, kwasu metanosulfonowego lub kwasów wymienionych w podanych wyżej pozycjach literaturowych w odniesieniu do wytwarzania pochodnych sililowych o ogólnym wzorze 4.
Gdy zamierza się otrzymać izoindolon, w którym R' oznacza atom wodoru, usuwanie grupy R' prowadzi się dowolną znaną metodą, nie powodującą naruszenia reszty cząsteczki. W szczególności gdy R oznacza atom wodoru, a R' ma znaczenie inne niż grupa allilowa, grupę R' można usunąć przez katalityczne uwodornienie w obecności palladu. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w środowisku kwaśnym, w rozpuszczalniku takim jak alkohol (metanol, etanol), w wodzie lub bezpośrednio w kwasie octowym lub w kwasie mrówkowym, w temperaturze 20-60°C. Gdy R' oznacza grupę benzhydrylową lub tritylową, usuwanie prowadzi się drogą reakcji w środowisku kwaśnym, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną, w alkoholu, w eterze, w wodzie lub bezpośrednio w kwasie octowym, w kwasie mrówkowym lub w kwasie trifluorooctowym. Grupę R' można także usuwać działaniem chloromrówczanu winylu, chloromrówczanu 1 -chloroetylu lub chloromrówczanu fenylu, przez przeprowadzenie pośrednio w związek o ogólnym wzorze 6, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, a Rd oznacza grupę winylową, 1 -chloroetylową lub fenylową, a następnie przez usunięcie grupy zabezpieczającej działaniem kwasu.
Działanie chloromrówczanu prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, dichloroetan, chloroform), eter (np. tetrahydrofuran, dioksan), lub keton (np. aceton) lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Usuwanie grupy zabezpieczającej prowadzi się przez działanie kwasem, na przykład kwasem trifluorooctowym, mrówkowym, metanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, chlorowodorowym lub bromowodorowym, w takim rozpuszczalniku jak alkohol, eter, ester, nitryl, mieszanina tych rozpuszczalników lub woda, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. W warunkach reakcji usuwania rodników R' przytoczonych poprzednio pochodną izoindolonu o wzorze 1 otrzymuje się w postaci soli użytego kwasu. Produkt można uwolnić z jego soli znanymi metodami.
Pochodną sililową o wzorze 4 można otrzymać metodami opisanymi przez Y. Terao i in., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985); A. Hosomi i in., Chem. Lett., 1117 (1984); A. Padwa i in., Chem. Ber., 119, 813 (1986) lub Tetrahedron, 41, 3529 (1985).
Pochodną cykloheksenonu o wzorze 5 można otrzymać jak opisano w przykładach poniżej.
Jeśli zamierza się otrzymać produkt o wzorze 1 w postaci (3aR, 7aR), rozdzielanie prowadzi się znanymi metodami, nie wpływającymi szkodliwie na cząsteczkę. Na przykład rozdzielanie izomerów pochodnej izoindolonu o wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru, możną prowadzić przez utworzenie soli kwasu optycznie czynnego (zwłaszcza kwasu L( + )- lub D(-)-migdałowego lub kwasu dibenzoilowinowego), a następnie rozdzielenie izomerów przez krystalizację. Żądany izomer uwalnia się z jego soli przez reakcję z zasadą.
Nowe związki o wzorze 1 oraz ich sole są użyteczne jako półprodukty przy wytwarzaniu pochodnych izoindolonu antagonizujących substancję P i odpowiadających wzorowi ogólnemu 7, w którym grupy R są jednakowe i oznaczają atomy wodoru lub tworzą razem wiązanie, grupy R
164 973 mają wyżej podane znaczenie, symbol X oznacza atom tlenu, siarki lub grupę N-R3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-12 atomach węgla, ewentualnie podstawioną [jedną lub większą liczbą takich podstawników jak grupa karboksylowa, dialkiloaminowa, acyloaminowa, karbamylowa, alkilokarbamylowa, dialkilokarbamylowa, alkoksykarbonylowa (części alkilowe tych grup mogą zawierać podstawnik dialkiloaminowy lub fenylowy), lub ewentualnie podstawioną grupę fenylową (atomem chlorowca, grupą alkilową, grupą alkoksylową lub grupą dialkiloaminową), naftylową, tienylowa, furylowa, pirydylowa lub imidazolilowa] lub grupę dialkiloaminową, symbol Ri oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub więcej atomem chlorowca lub grupą hydroksylową, alkilową ewentualnie podstawioną (atomami chlorowca lub grupami aminowymi, alkiloaminowymi lub dialkiloaminowymi), alkoksylową lub alkilotio ewentualnie podstawioną (grupami hydroksylowymi lub dialkiloaminowymi, których części alkilowe mogą tworzyć z atomem azotu, do którego są przyłączone heterocykl o 5 do 6 członach ewentualnie zawierający inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki lub azotu ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym), lub podstawioną grupami aminowymi, alkiloaminowymi, dialkiloaminowymi, których części alkilowe mogą tworzyć z atomem azotu, do którego są przyłączone heterocykl, taki jak określony powyżej, lub oznacza grupę cykloheksadienylową, naftylową lub heterocyklilową mono- lub wielopierścieniową, nasyconą lub nienasyconą zawierającą od 5 do 9 atomów węgla i jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu lub siarki, a symbol R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupę hydroksylową, alkilową, aminoalkilową, alkiloaminoalkilową, dialkiloaminoalkilową, alkoksylową, alkilotio, acyloksy, karboksylową, alkoksykarbonylową, dialkiloaminoalkoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, aminową, acyloaminową lub alkoksykarbonyloaminową.
We wzorze ogólnym 7 grupy alkilowe lub acylowe zawierają od 1 do 4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Gdy Ri lub R2 zawierają atom chlorowca, to jest on wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu. Gdy Ri oznacza grupę heterocyklilową mono- lub wielopierścieniową, nasyconą lub nienasyconą, to przykładowo może ona być wybrana spośród tienylu, furylu, pirydylu, ditionylu, indolilu, izoindolilu, tiazolilu, izotiazolilu, oksazolilu, imidazolilu, pirolilu, triazolilu, tiadiazolilu, chinolilu, izochinolilu, lub naftyrydynylu.
Pochodne izoindolu o wzorze 7 można otrzymać działając kwasem o ogólnym wzorze 8 lub reaktywną pochodną tego kwasu, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, na pochodną izoindolu o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru, a R ma wyżej podane znaczenie poprzednio, a następnie w razie potrzeby, przekształcając otrzymany amid w tioamid lub w amidynę, w której X oznacza grupę N-R3, gdzie R3 ,a wyżej podane znaczenie.
Jest zrozumiałe, że grupy aminowa, alkiloaminowa lub karboksylowa występujące w R1 i/lub R2 są korzystnie wcześniej zabezpieczone. Zabezpieczanie prowadzi się z użyciem dowolnej kompatybilnej grupy, której umieszczenie i usunięcie nie naruszają reszty cząsteczki. Zwłaszcza postępuje się zgodnie z metodami opisanymi przez T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981) lub przez Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
Na przykład grupa aminowa lub alkiloaminowa mogą być zabezpieczone grupami metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, alliloksykarbonylową, winyloksykarbonylową, trichloroetoksykarbonylową, trichloroacetylową, trifluoroacetylową, chloroacetylową, tritylową, benzhydrylową, benzylową, allilową, formylową, acetylową, benzyloksykarbonylową lub ich podstawionymi pochodnymi; ugrupowania kwasów mogą być zabezpieczone grupami metylową, etylową, t-butylową, benzylową, benzylową podstawioną lub benzhydrylową. Ponadto gdy R2 oznacza grupę hydroksylową, to korzystnie jest wcześniej ją zabezpieczyć. Zabezpieczenie prowadzi się na przykład za pomocą grupy acetoksylowej, trialkilosililowej, benzylowej, lub w postaci węglanu.
Jeśli prowadzi się kondensację związku o wzorze 8 w jego formie kwasowej (którego podstawniki aminowe, alkiloaminowe, karboksylowe i/lub hydroksylowe zostały w razie potrzeby uprzednio zabezpieczone), to zazwyczaj przebiega ona w obecności środka kondensującego, takiego jak karbodiimid (np. dicykloheksylokarbodiimid), N.Ń-karbonylodiimidazol lub 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina, w rozpuszczalniku organicznym takim jak rozpuszczalnik chlo164 973 rowany (np. dichlorometan, dichloroetan, chloroform), eter (np. tetrahydrofuran, dioksan), ester (np. octanu etylu), amid (np. dimetyloacetamid, dimetyloformamid), nitryl (np. acetonitryl), keton (np. aceton) lub w węglowodorze aromatycznym, takim jak np. toluen, w temperaturze od-20°C do 40°C, po czym w razie potrzeby przekształca się otrzymany produkt w tioamid lub amidynę i ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające.
Gdy prowadzi się kondensację reaktywnej pochodnej kwasu o wzorze 8, to zachodzi ona korzystnie z chlorkiem kwasowym, bezwodnikiem, bezwodnikiem mieszanym lub reaktywnym estrem, w którym reszta estru jest grupą sukcynimidową, 1-benzotriazolilową, 4-nitrofenylową,
2,4-dinitrofenylową, pentachlorofenylową lub ftalimidową. Reakcja przebiega zazwyczaj w temperaturze od -40°C do + 40, w rozpuszczalniku chlorowanym, w eterze, w amidzie, w ketonie, lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w obecności akceptora kwasu, takiego jak organiczna zasada azotowa, epoksyd lub karbodiimid, lub też w środowisku wodnoorganicznym w obecności alkalicznego środka kondensującego, po czym w razie potrzeby przekształca się otrzymany amid w tioamid i/lub w amidynę, taką jak określona poprzednio. Przekształcenie amidu o wzorze ogólnym 7 w tioamid prowadzi się dowolnym znanym sposobem tionowania nie naruszającym reszty cząsteczki.
Zazwyczaj działa się odczynnikiem Lawssona [bis-2,'4-(‘4-metoksyfenylo)-2,,4-diotiokso-1,2,3,4ditiadifosfetan] lub pięciosiarczkiem fosforu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter (np. tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan), węglowodór aromatyczny (np. toluen), w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
Przekształcenie amidu o wzorze ogólnym 7 w amidynę, w której X oznacza grupę N-R3, prowadzi się bądź bezpośrednio, bądź pośrednio poprzez odpowiedni tioamid, wytwarzając pochodną izoindolilową o ogólnym wzorze 9, w którym R, R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, i/albo Y oznacza atom chloru, grupę metoksylową lub etoksylową, a Z oznacza jon chlorkowy, tetrafluoroboranowy, fluorosulfonianowy, trifluorometylosulfonianowy, metylosiarczanowy lub etylosiarczanowy, albo Y oznacza atom chloru lub grupę metylotio, etylotio, benzylotio albo alkoksykarbonylometylotio, a Z ma wyżej podane znaczenie lub oznacza jon jodkowy lub bromkowy, a następnie działając aminą o ogólnym wzorze R3-NH 2, w któiym R3 ma wyżej podane znaczenie.
Wytwarzanie pochodnej izoindolilowej o wzorze 9, w którym Y oznacza atom chloru albo grupę metoksylową lub etoksylową, prowadzi się przez działanie takim odczynnikiem jak fosfen, tlenochlorek fosforu, pentachlorek fosforu, chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chloromrówczan trichlorometylu, tetrafluoroboran trietylo- lub tritrimetylooksoniowy, trifluorometylosulfonian metylu (lub etylu), fluorosulfonian metylu (lub etylu) albo siarczan metylu (lub etylu). Wytwarzanie pochodnej izoindolowej o wzorze 9, w którym Y oznacza atom chloru lub grupę metylotio, etylotio, benzylotio lub alkoksykarbonylometylotio, prowadzi się działając na pochodną izoindolonu o wzorze 7, w którym X oznacza atom siarki takim odczynnikiem jak wymieniony poprzednio lub bromkiem bądź jodkiem metylu, etylu lub benzylu. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku chlorowanym (np. dichlorometanie, dichloroetanie) lub w w węglowodorze aromatycznym (np. toluenie), w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Gdy wychodzi się z tioamidu o wzorze ogólnym 7, to można również stosować rozpuszczalniki takie jak etery, ketony, estry lub nitryle. Reakcję aminy o wzorze R3-NH2 z pochodną o wzorze 9 prowadzi się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan, dichloroetan), w mieszaninie alkohol - rozpuszczalnik chlorowany, w eterze (np. tetrahydrofuranie-, w estrze (np. octanie etylu), w rozpuszczalniku aromatycznym (np. toluenie) lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze zawartej od -20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
Wyodrębnianie pochodnej izoindoliowej o wzorze 9 nie jest dla prowadzenia tej reakcji niezbędne.
Kwasy o wzorze 8 można otrzymać metodami opisanymi poniżej w przykładach, lub metodami analogicznymi.
Nowe pochodne izoindolonu o wzorze 1 oraz pochodne o wzorze 7 można w razie potrzeby oczyszczać metodami fizycznymi, takimi jak krystalizacja lub chromatografia. Nowe związki o
164 973 wzorze 1 można w razie potrzeby przeprowadzać w sole addycyjne z kwasami. Jako przykłady można przytoczyć sole utworzone z kwasami mineralnymi (chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany, tetrafluoroborany, fluorosulfoniany) lub z kwasami organicznymi (bursztyniany, fumarany, winiany, octany, propioniany, maleiniany, cytryniany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, trifluorometylosulfoniany, metylosiarczany, etylosiarczany, izotioniany, lub pochodne z podstawienia tych związków).
Pochodne izoindolonu o wzorze 7 antagonizują działanie substancji P i są w związku z tym szczególnie interesujące jako środki w leczeniu bólów, zapaleń, astmy, alergii, schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, schorzeń układu sercowo-naczyniowego, jako środki przeciwskurczowe, środki w leczeniu zaburzeń układu odpornościowego, a także jako stymulatory wydzielania łez. Aktywność tych związków w dawkach 5-2000 nM potwierdzono metodą opisaną przez C. M. Lee i in., Mol. Pharmacol., 23, 563-69 (1983).
Poniższe przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, oraz zastosowanie związków o wzorze 1. W przykładach tych, o ile nie zaznaczono inaczej, widma NMR protonowego zarejestrowano przy 250 MHz w dimetylosulfotlenku; przesunięcia chemiczne wyrażone są w ppm.
Przykład I. Do roztworu 155g 4,4-difenylo-2-cykloheksen- 1-onu i 202cm3 N-butoksymetylo-N-trimetylosililometylobenzyloaminy w 1000cm3suchego dichlorometanu dodano 5 kropli kwasu trifluorooctowego i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 45 minut. Dodano 50 cm3 N-butoksymetylo-N-trimetylosililometylobenzyloaminy i 3 krople kwasu trifluorooctowego i mieszano jeszcze w ciągu 45 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przed ponownym dodaniem 25 cm3 N-butoksymetylo-Ntrimetylosililobenzyloaminy i 3 kropli kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 45 minut, po czym potraktowano 50 g węglanu potasu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozpuszczono w 200 cm3 eteru diizopropylowego i oziębiono roztwór w temperaturze0°C w ciągu 1 godziny. Odsączono kryształy, przemyto je 2 razy 15 cm3 eteru diizopropylowego i wysuszono, uzyskując 193 g (3aRS, 7aRS)-2-benzylo-7,7-difenylo-‘4-pehydroizoindolonu w postaci kryształów barwy białej o temperaturze topnienia 132°C.
N-Butoksymetylo-N-trimetylosililometylobenzyloaminę można otrzymać metodą opisaną przez Y. Terao i in., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762, (1985).
Przykład II. Do 15 g palladu na węglu (10% Pd) dodano 150 mg (3aRS, 7aRS)-2-benzylo7.7- difenylo-4-perhydroizoindolonu, 1500 cm3 metanolu i 450 cm3 1N kwasu solnego; mieszaninę reakcyjną uwodorniono przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Po 5 godzinach reakcji teoretyczna objętość wodoru została pochłonięta; mieszaninę reakcyjną przesączono, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa); pozostałość przekrystalizowano z 200 cm3 etanolu, otrzymane kryształy odsączono, przemyto 50 cm3 etanolu i wysuszono. Otrzymano 110g chlorowodrku (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-4perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 270°C z rozkładem.
Widmo 1H NMR: 2,03 (Mt, 1H, 1H od H w 5 lub 6), 2,3 (Mt, 1H, 1H od H w 5 lub 6), 2,48 (DD, częściowo zasłonięte, 1H od -CH 2. w 1), 2,60 (DD, 1H, 1H od -CH 2- w 1), 2,8 (Mt, 2H, -CH2- w 6 lub 5), 3,34 (DD, częściowo zasłonięte, 1H od -CH2- w 3), 3,5 (Mt, 1H, -Ch- w 3a), 3,82 (DD, 1H, 1H z -CH2- w 3), 3,95 (Mt, 1H,-ĆH- w 7a), 7,15 do 7,65 (Mt, 10H, aromatyczne), 9,43 (Mf, 2H, -CH 2-Cl).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm_\ 3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1445, 1470, 775, 750, 705.
Przykładl II. Do roztworu 193g (3aRS, 7aRS)-2-benzylo-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu w 1225 cm3 1,2-dichloroetanu oziębionego do temperatury + 5°C wkroplono w ciągu 10 minut 56 cm3 chloromrówczanu winylu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze 10-20°C mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 90 minut, oziębiono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa, następnie 1 kPa), Otrzymaną krystaliczną masę roztarto z 200 cm3 zimnego eteru diizopropylowego. Odsączono kryształy, przemyto je 2 razy 100 cm3 eteru diizopropylowego i wysuszono. Otrzymano 177 g (3aRS, 7aRS)7.7- difenylo-2-winyloksykaΓbonylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 178°C.
164 973
Na 177 g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-2-winyloksykarbonylo-4-perhydroizoindolonu działano 1000 cm3 5,7 N roztworu kwasu solnego w suchym dioksanie w ciągu' 30 minut w temperaturze 20°C. Roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 SPa), do pozostałości dodano 500 dm3 etanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C w ciągu 30 minut, po czym oziębiono do temperatury +5°C. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto 50 cm3 etanolu i wysuszono. Otrzymano 130 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 270°C z rozkładem.
Przykład IV. Mieszaninę 3,4g 2-benzylo-7,7-difenyk)-2,3,3a,4,7,7a-heksahycdΌ-1H-4-izoindolonu i 0,92 cm3 chloromrówczanu winylu w 80 cm3 1,2-dichloroetanu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowano z 20 cm3 eteru dietylowego. Otrzymano 2,6 g 7,7-difenylo-2-winyloksyyarbonylo-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-f H-4-izoindolonu o temperaturze topnienia 162°C.
2,6 g 7,7-difenylo-2-wmyloksykarbonylo-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro-1H-4-izoindolonu mieszano z 30 cm3 dioksanowego 3N roztworem chlorowodoru w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, mieszaninę zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Do pozostałości dodano 50 cm3 etanolu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Mieszaninę zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowano z 20 cm3 eteru dietylowego, otrzymane kryształy odsączono i wysuszono. Otrzymano 2 g chlorowodorku 7,7-difenylo-2,3,3a,4,7,7a-heksahhyΓO-lH-4-izoindolonu o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
(3aRS, 7aRs)-2-Benzylo-7,7-difenylo-2,3,3a,4,7,77-heksahydro-1H-4-izoindolon można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 7,7 g 4,4-difenylo-2,5^i^^]^l^(^^^l^:^^<^^^^1-onu i 11 cm3 N-butoksymetylo-Ntrimetylosililometylobenzyloaminy w 80 cm3 suchego dichlorometanu dodano 2 krople kwasu trifluorooctowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Dodano jeszcze 5 cm3 N-butoksymetylo-N-trimetylosililometylobenzyloaminy oraz 2 krople kwasu trifluorooctowego i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w ciągu
1,5 godziny, po czym potraktowano ją 3 g węglanu potasu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowano z 15 cm3 diizopropylowego. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto 2 razy 5 cm3 eteru diizopropylowego i wysuszono. Otrzymano 4,4g (3aRS, 7aRS)-2-benzylo-7,7-difcnylo-2,3,3a,4,7,7a-hek.sahydro-lH-4-izoindolonu o temperaturze topnienia 132°C.
4,4-Difenylo-2,5-cykSoheksadien-1-on można otrzymać metodą opisaną przew H. E. Zimmermann i D. I. Schuster, J. Am. Chem. Soc., 84, 527 (1962). '
PrzykładV. Do roztworu 90,3g 4,4-bis(3-ffuorofenylo)cykloheksenonu i 123cm3 Nbutoksymetylo-N-trimetylosililometylobenzyloaminy w 1000 cm3 suchego dichlorometanu wkroplono 3 cm3 kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym mieszano w ciągu 2 godzin, pozwalając na spadek temperatury do 25°C, oraz jeszcze w ciągu 15 minut po dodaniu 60 g węglanu potasu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymaną krystaliczną pozostałość roztarto z eterem diizopropylowym, odsączono, przemyto i przekrystalizowano z 300 cm3 cykloheksanu. Kryształy odsączono, przemyto 2 razy 15 cm3 cykloheksanu i wysuszono, otrzymując 92 g (3aRS, 7aRS)-2-benzylo-7,7-bis(3-fluorofenylo)-4-perhydΓoizoindolonu w postaci kryształów barwy białej o temperaturze topnienia 124°C.
Do roztworu 144,5 g bis^-fluorofenylo^cetaldehydu w 500 cm3 eteru dietylowego dodano 50,4 cm3 butenonu, po czym po oziębieniu do temperatury 0°C wkroplono roztwór 13,9 g wodorotlenku potasu w 89 cm3 etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, następnie w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°C, po czym rozcieńczono 300 cm3 octanu etylu i 500 cm3 wody. Fazę wodną przemyto 500 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano (dwukrotnie) na żelu krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,063 mm, kolumny o średnicy
164 973
8.5 cm i wysokości 34 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (90/10). Otrzymano 90,3 g 4,4-bis(3-fluorofenylo)cykloheksenonu w postaci kryształów barwy białej o temperaturze topnienia 95°C.
Roztwór 156,7g 1,1-bis(3-fluorofenylo)-2-metoksyetanolu [otrzymanego przez reakcję bromku (3-fluorofenylo)fmagnezowego z 2-metoksyoctanem metylu w tetrahydrofuranie] w 160 cm3 kwasu mrówkowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, oziębiono i wlano do mieszaniny 800 cm3 nasyconego roztworu węglanu sodu i 500 cmokam etylu. Fazę organiczną przemyto 2 razy 500 wody i 500 ci^ nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym osuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 144,5 g bis(3-fluorofenylo)acetaldehydu w postaci żółtego oleju.
PrzykładVI. Roztwór 92,2 g (3aRS, 7aRS)-2-benzylo-7,7-bis(3-fluorofepylo)-4-perhydrzizzindolonu w 860 ci! ^-dichloroetanu potraktowano 26,3 ci! chloromrówczanu winylu i ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano (dwukrotnie) na żelu krzemionkowym (uziarnicnie 0,04-0,063 mm, kolumny o średnicy 8 cm i wysokości 35 cm), eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (75/25). Otrzymaną piankę przekrystalizowano z eteru diizopropylowego uzyskując 50,3 g (3aRS, 7aRS)-7,7°bis(3-fluzrzfenylo)-2-winyloksykarbonylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 152°C.
Na 64,5 g (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(3-ffuorofenylo)-2-winyloksykarbzP5lz-4°nerhydroizzindolonu działano 330 cm3 6N roztworu chlorowodoru w dioksanie w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C. Roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozpuszczono w 500 ci! etanolu, otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 6 godzin i mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°C, po czym zatężono do połowy pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Utworzone kryształy odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono. Otrzymano 48,7 g chlorowodorku 7,7-bis(3-fluorofenylo)-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 264°C.
Przykład VII. Do roztworu 4,3g 4,4-bis(^-^ifl^<^^ofei^^^o)(^;^l^:^oheksenonu i 5,8cm3 ,NbutoksymetylOfN-trimetylosililometylobenzyloaminy w 30 suchego dichlorometanu dodano 3 krople kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym pozostawiono do oziębienia do temperatury 25°C i mieszano w tej temperaturze w ciągu 16 godzin. Dodano 2,5 d N-butoksymetylo-N-trimetylosililometylobenzyloaminy i 3 krople kwasu trifluorooctowego i mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 3g węglanu potasu i mieszano w ciągu 15 minut. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,063 cm, średnica 4 cm, wysokość 32 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (85/15) i zbierając frakcje po 20 d Frakcje 13-22 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 2,28 g (3aRS, 7aRS)°2-bepzylz°7,7-bis(2°floorzfenylo)-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 138°C.
4,4fBis(2-ίfuoΓofenylo)cykίoheksenon można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 30,8 g bis(2-fluorofenylo)acetaldehydu w 135 οι! 1,2-dimetoksyetanu dodano 26,9 g węglanu po tasu, po czycawkroprono po oziębiębiu do -50°C19,9cm 3 1utenonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze -50°C, następnie w ciągu 6 godzin w temperaturze 25°C i rozcieńczono 250 ci! octanu etylu oraz 200 cm 3 wody. Fazę organiczną przemyto 3 razy 200 cm3 wody, następnie 200 o! nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym ^ziarnienie 0,04-0,063 mm, średnica
5.5 cm, wysokość 50cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (90/10).
Otrzymano 9 g 2,2°bis(2-ffuorofen5!o)-5-oksoheksapalo w postaci oleju barwy żółtej. Roztwór 6,65g tego związku w 100 d toluenu zawierającego 1,5 g kwasu n°tzlounsssulfzpowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, przemyto 2 razy 100 cm3 następnie 100 d nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z
164 973 żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,063 mm, średnica 4 cm, wysokość 30 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (90/10) i zbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje 21-26 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 2,83 g 4,4-bis(2-fluorofenylo)cykloheksenonu w postaci żółtego oleju.
Widmo 1H NMR (DMSO-de): 2,6 (m, 2H, -CH2- w 5), 2,8 (dd szeroki, 2H, -CH2- w 6), 6,2 (d,
IH, H w 2), 6,9 do 7,4 (m, 9H aromatycznych i H w 3).
Bis(2-fluorofenylo)acetaldehyd można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 26,3 g 1,2-bis(2-fluorofenylo)oksiranu w 50cm3 toluneu wkroplono 7 cm3 eteratu trifluorku boru, mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 25°C, po czym przemyto 50 cm3 wody i 50 cm3 nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymano 25 g bis(2fluorofenylo)acetaldehydu w postaci żółtego oleju.
1,2-Bis(2.fluorofenylo)oksiran można otrzymać metodą opisaną przez V. Mark. J. Am. Chem. Soc., 85, 1884 (1963).
Przykład VIII. Roztwór 2,34 g (3aRS, T^a^E^S!)^2-benzylo-7,7-bis(2-^^^rofeny]^^)^'4^j^(^i^lhydroizoindolonu w 100 cm3 metanolu z dodatkiem 6,2 cm3 1N kwasu solnego uwodorniono pod normalnym ciśnieniem w obecności 0,4 g palladu na węglu (10% Pd), w ciągu 5 godzin w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 2g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(2-fluorofenylo}-4-perhydroizoindolonu w postaci białego ciała stałego.
Widmo 1H NMR (DMSO-ds): 2 do 2,4 (m, 2H, -CH2 w 5), 2,7 do 3 (m, 4H, -CH2 w 1i w 6),
3,5 (szeroki dd, 1H, 1H w3), 3,7 (szzroki dd, 1H,H w3a),3,9(szzeokid, 1H, 1H w 3),4,2 (m, 1H,H w 7a), 7,1 do 8 (m, 8H aromatycznych).
Przykład IX. Do roztworu 26,8g 4,4-bis(3-chlorofenylo)cyklohrksenonu i 33cm3 Nbutoksymetylo-N-trimetylosililometylobenzyloaminy w 200 cm3 suchego dichlorometanu dodano 15 kropli kwaautrifluurooctowego. Mieezaninę reakcyjnn ddprowadzooo do wrzznia ppd chłodnicą zwrotną, po czym mieszano w ciągu 16 gc0zin po ddprdwa0aeniu do temperatury 25°C i jeszcze w ciągu 15 minut po 0c0aniu 16g węglanu potasu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymaną pozostałość chromatografcwanc na kolumnie z żelem krzemionkowym ^ziarnienie 0,04-0,063 mm, średnica 7 cm, wysokość 40 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheWznou i octanu etylu (75,/25) i zbierając frakcje po 500 cm3. Frakcje 12 do 18 połączono i zatężdno do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 16,2 g (3aRS, 7aRS)-2-benzylo-7,7-bisZ3--thorofenylor)4-perhydrorzoindolonu w postaci żółtego oleju.
Widmo 1H NMR (DMSO-ds): 1,75 (—, 1H) i 2,1 do 2,45 (m, 3H), -CH2 w 5 i w 6), 2,7 do 2,9 (m^H^CH^w 1 i w 3), 3,1 (m, 1H,Hw3a), 3,5 (AB, 2H,-CH--beozylowa), 3,8 (szeroki dd, 1H, H w 7a), 7,1 do 7,5 (m, 13H aromatycznych).
Do roztworu 36,9 g bis(3-thlorofenyld)αcetαldehy0u w 200 cm3 eteru dietylowegd dodano
II, 3 cm3 butenon^ po czym po oziębieniu do temperatury 0°C wkrdplcoo roztwór 3,1 g wd0crotlenku potasu 20 etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, następnie w ciągu 16 godzm w temperaturze 25°C, po czym rozcieńczono 100 cm3 octanu etylu i 200 cm3 wody. Fazę wodną przemyto 100 ci, octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 3 razy 100 nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężond pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromαtdOΓafowand na kolumnie z żelem krzemionkowym Suaiaroieoia 0,04-0,063 mm, średnica 7 cm, wysokość 42 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (90/10). Otrzymano 27,7 g 4,4-bis(3chlordfeoylc)cykloheksaodnu w postaci żółtego deju.
Widmo 1H NMR (DMSO--6): 2,3 (szeroki dd, 2H, -CH2- w 5), 2,7 (szeroki dd, 2H, -CH2- w 6), 6,2 (d, 1H, H w 2), 7,2 do 7,4 (m, 8H aromatycznych), 7,6 (d, 1H, H w 3).
Roztwór 47 g 1,1-bis(3-thlorofeoylo)-2-metckzyetaodu [dtrzymnoegd przez reakcję bromku S3-chlorofeoylo)magoezowego z 2-metoksycctaoem metylu w tetrahydrcl'uranie] w 44 kwasu mrówkowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzm, oziębiono i wlano do mieszaniny 500 cm3 nasyconego roztworu węglanu sodu i 300 cm3 octanu
164 973
3 etylu. Fazę organiczną przemyto 3 razy 250 cm wody i 200 cm nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 36,9 g bis (3ishlorofenylo)acetaldehddu d po staci żółtżgo oleju.
Przykład X. Roztwór 11,5g (3aRS, 7eRS)-2-benzylo-7,7-bls(3-chlorcfenylo)-4-perhydrcizoindolonu w 250 cm3 1,2-dichloroetanu potraktowano 2,8 ci, chloromrówczanu winylu i ogrzewano w ciągu 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,063 mm, średnica 6 cm, wysokość 32 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (80/20) i zbierając frakcje po 25 cm3. Frakcje 19 do 27 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną piankę zestalono w eterze diizopropylowym, wytrącony osad odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono uzyskując 6,7 g (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(3-chlorofenylo)-2-winyloksykarbonylo-4-perhydroizcindolonu w postaci białego ciała stałego.
Widmo 1H NMR (DMSO-de): 2,1 do 2,3 (2 szerokie ddd, 2H, -CH2- w 5), 2,7 do 3 (m, 4H, -CH2- w 1i w 6), 3,3 (m, 1H, H w 3a), 3,45 (szeroki dd, 1H, 1H w 3), 4,1 (m, 2H, H w 7a i 1H w 3), 4,45 i 4,70 (2 szerokie d, 2H, = CH2 od winylu), 7,05 (dd, 1H OCH = od winylu), 7,2 do 7,7 (m, 8H aromatycznych).
1,5 g (3aRS, 7sRS)t7,7-bis(3-3hlorofeoylo)-2-win2loksykarbykylb-n-pfr4yProizoindolonu potraktowano 7,4 cm3 6N roztworu chlorowodoru w dioksanie w ciągu 2 godzin w temperaturze 25°C. Roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość ogrzewano w ciągu 1 godziny w etanolu w temperaturze 60°C, po czym mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze 25°C. Roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną piankę zestalono w eterze diizopropylowym. Osad odsączono i przemyto eterem diizopropylowym, po czym wysuszono uzyskując 1 g chlorowodorku 7,7-3is(3-chlorofenylo)-4-pcrhydroizoindolonu.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6): 2 do 2,4 (m, 2H, -CH2- w 5), 2,55 do 2,9 (m, 2H, -CH2- w 6), 3,3 (szeroki dd, 1H, 1H w 3), 3,5 (m, 1H,H w 3a), 3,85 (szeroki d, 1H, 1H w 3), 3,95 (m, 1H,H w7a),7,1 do 7,76 (m, 8H aromatycznych).
Przykład XI. Do roztworu 16,7g 4,4-bis^3'^l^<^l^i^]^o)-^<^ylk^<^]^(^l^i^^nonu i ^^,7cm3 N-butoksymetylo-N-trimetylosililometylobenzyloaminy w 150 cm3 suchego dichlorometanu dodano 12 kropli kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym mieszano w ciągu 3 godzin, pozwalając na obniżenie temperatury do 25°C i jeszcze w ciągu 10 minut po dodaniu 12 g węglanu potasu. Po przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymaną pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,063 mm, średnica 5 cm, wysokość 50 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu ,(85//15) i zbierając frakcje po 25 cm3. Frakcje 14 do 30 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 13,9 g (3aRS, 7aRS)-2-3enzylo-7,7-bis(3-tolίlo)-4-perhydroizoindolonu w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo 1H NMR (CDCb): 1,98 (ddd, 1H) i 2,2 do 2,5 (m, 3H: -CH2- w 5 i w 6), (s, 6H, ArCHa),
2,5 do 3,05Sm,414,sCH2-w 1 iP), 3,2Sm, SH,Hw3a\3,45i3,65SAB,2H,sCH2-Ar),3,7Sm, SH,H w 7a), 6,9 do 7,4 (m, 13H aromatycznych).
4,4-Bis(3-toliio)cykloheksanon można otrzymać w sposób następujący.
Do roztworu 20,4 g bis^-tolilo^cetaldehydu w 110 eteru dietylowego dodano 7,23 cm3 butenonu, po czym po oziębieniu do temperatury 0°C wkroplono roztwór 2 g wodorotlenku potasu w 12,7 cm3 etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C, następnie w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°C, po czym przemyto 2 razy 250 ci, octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 2 razy 250 wody, następnie 250 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowam na żelu krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,063 mm, kolumna o średnicy 5,4 cm i wysokość 40 cm) eluując pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (85/15). Otrzymano 16,7 g 4,4-3is(3-tolilo)cykloheksanonu w postaci żółtego oleju.
164 973
Widmo 1H NMR (CDCls): 2,36 (s, 6H, ArCHs), 2,45 (szeroki dd, 2H, -CH2- w 6), 2,72 (szeroki dd, 2H, -CH2- w 5), 6,23 (d, 1H, H w 2), 7 do 7,3 (m, 8H aromatycznych), 7,34 (d, 1H, H w 3).
Bis(3-tolilo)acetaldehyd można otrzymać w sposób następujący.
Roztwór 24,66g 1,1-bis(3-tolilo)-2-metoksyetanolu [otrzymanego przez reakcję bromku (3tolilo)magnezowego z 2-metoksyoctanem metylu w tetrahydrofuranie] w 30 cm3 kwasu mrówkowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin, oziębiono i wlano do mieszaniny 400 nasyconego roztworu węglanu sodu i 400 octanu etylu. Fazę organiczną przemyto 3 razy 300 wody i 300 ci^ nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym wysuszono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 20,45 g bis(3tolilo)acetaldehydu w postaci żółtego oleju.
Przykład XII. Roztwór 13,7g (3aRS, 7aRS)-2-benzylo-7,7-bis(3-tolilo)-4-perhydroizoindolonu w 150 ci^ 1,2-dichloroetanu potraktowano 3,7 chloromrówczanu winylu i ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (uziarńienie 0,04-0,063 mm, kolumna o średnicy 5,4 cm i wysokości 39 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (80/20). Frakcje 23 do 39 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 7,4 g (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(3tolilo)-2-winyloksykarbonylo-4-perhydroizoindolonu w postaci białej pianki.
Widmo 1H NMR (DMSO-ds/AcOD 90/10): w temperaturze pokojowej zaobserwowano mieszaniną 2 rotamerów. 1,95 do 2,4 (m, 2H, -CH2- w 5), 2,27 do 2,32 (2s, 6H, ArCHs), 2,4 do 2,95 (m, 4H, -CH2- w 1 i w 6), 3,2 do 3,5 (m, 2H, H w 3a i 1H w 3), 4,03 (m, 1H, H w 7a), 4,09 i 4,16 (szerokie 2d, 1H, H w 3), 4,35 do 4,85 (szerokie 4g, 2H, = CH 2 od winylu), 6,9 do 7,5 (m, 9H aromatyczne i OCH = od winylu).
Na 7,4 g (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(3-tolΠo}-2-winylokarbonylo-4-perhydroizoindolonu działano 39 cm? 6N roztworem chlorowodoru w dioksanie w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C. Roztwór zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), a pozostałość rozpuszczono w 100 etanolu. Roztwór ogrzewano w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin i mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°C, po czym zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość zestalono w eterze diizopropylowym, ciało stałe odsączono i wysuszono. Otrzymano 6,36 g chlorowodorku 7,7-bis(3-tolilo)-‘4perhydroizoindolonu w postaci ciała stałego barwy żółtej.
Widmo 1H NMR (DMSO-de/AcOD 90/10): 1,95 do 2,35 (m, 2H, -CH2- w 5), 2,24 i 2,3 (2s, 6H, ArCHs), 2,4 do 2,9 (m,4H,-CH2- w6i w 1), 3,3 (szeroki dd, 1H, 1H w 3), 3,48 (m, 1H,H w3a), 3,85 (szeroki d, 1H, 1H w 3), 3,90 (m, 1H, H w 7a), 6,9 do 7,4 (m, 8H aromatycznych).
Przykład XIII. Do zawiesiny 200 g chlorowodorku (3sRS, 7aRS)t7,7-difenylot4-perhydroizoindolonu w 2000 octanu etylu dodano powoli, przy mieszaniu, 500 wodnego 4N roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanie kontynuowano do zaniku substratu. Roztwór organiczny przemyto 250 cm3 wody destylowanej, 250 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Do tak otrzymanego roztworu dodano przy mieszaniu roztwór 92,8 g kwasu L-( + )-migdałowego w 1000 octanu etylu. Po 4 godzinach mieszania odsączono otrzymane kryształy, przemyto je 250 octanu etylu (2 razy) i wysuszono. Do kryształów dodano 2000 wody destylowanej, mieszaninę ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut, nierozpuszczone kryształy odsączono, przemyto 100 cm3 wody destylowanej (2 razy) i wysuszono. Przekrystalizowano je z mieszaniny 1100 cm3 acetonitrylu i 500 wody destylowanej, wytrącone kryształy odsączono, przemyto 40 acetonitrylu (3 razy) i wysuszono. Otrzymano 80 g (L)-migdalanu (3aR, 7aR)-7,7difenylot4-peΓhydΓoizoindolonu, [ ff]z°D = -164° (c= 1, metanol).
Do 80 g (L)-migdalanu (3aR, 7aR)-7,7tdifenylo-4-peΓhydrolZoίndolonu dodano 400 wodnego 1N roztworu wodorotlenku sodu i 600 octanu etylu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zaniku substratu, roztwór organiczny przemyto 250 cn? wody destylowanej, 250 cm? wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Zakwaszono go przy mieszaniu przez dodanie 30 9N kwasu solnego, otrzymanie kryształy odsączono, przemyto 50 cm3 octanu etylu (2 razy), 50 eteru izopropylowego 1
164 973 wysuszono. Otrzymano 52,3 g chlorowodorku (3aR, 7aR) 7,7-difenylo--4perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 270°C z rozkładem, [a]20D = -282° (c = metanol).
Przykład XIV. Do roztworu 1,34g kwasu fenylooctowego w 30cm3 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, dodano 1,7 g N,N'-karbonylodiimidazolu. Mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C, po czym dodano roztwór 3,27 g chlorowodorku 7,7-difenylo4-perhydroizoindolonu i 1,7 cm3 trietyloaminy w 30 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C oraz w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C, po czym przemyto 50 cm3 wodnego nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowano z 15 cm3 acetonitrylu. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 10 cm3 eteru diizopropylowego i wysuszono. Otrzymano 2,7 g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-2fenyloacetylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 216°C.
Przykład XV. Do roztworu 10g chlorowodorku (3aR, 7aR)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu w 80 cm3 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, wkroplono roztwór 4 cm3 chlorku fenyloacetylu i 8,6 cm3 trietyloaminy w 10 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 5°C, a następnie w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C, po czym potraktowano 30 cm3 wodnego nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, fazę organiczną przemyto 50 cm3 wody destylowanej (2 razy), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowano z 15 cm3 acetonitrylu. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 10 cm3 acetonitrylu, 10 cm3 eteru diizopropylowego i wysuszono. Otrzymano 5,7 g (3aR, 7aR)-7,7difenylo-2-fenyloacetylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 173°C, [a]20D = -282° (c= 1, metanol).
Przykład XVI. Do roztworu 20g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-2-fenyloacetylo-4-perhydroizoindolonu w 50 am* dichlorometanu dodano 10,45 g tetrafluoroboranu trietylooksoniowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsączono, przemyto 10 cm3 bezwodnego dichlorometanu, 10 cm3 bezwodnego eteru i wysuszono. Otrzymano 11,1 g tetrafluoroboranu (3aRS, 7aRS)-2-[(1-etoksy-2-fenylo)-etylideno]-4-okso-7,7difenyloperhydroizoindolilowego w postaci białego proszku użytego w stanie surowym do dalszych operacji.
Do oziębionej do temperatury -20°C i mieszanej zawiesiny 3,75 g tetrafluoroboranu (3aRS, 7aRS)-2-[(1-etoksy-2-fenylo)etyIideno]-4-okso-7,7-difenyloperhydroizoindolilowego w 30 cm3 bezwodnego dichlorometanu dodano 8,8 cm3 0,8N roztworu amoniaku w dichlorometanie. Po osiągnięciu przez mieszaninę reakcyjną temperatury pokojowej kontynuowano mieszanie w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 30 cm3 wodnego 10% roztworu węglanu potasu. Osad odsączono i usunięto, zaś warstwę organiczną przemyto 15 cm3 wody destylowanej. 15 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowano z 22 cm3 acetonitrylu. Wytrącone kryształy odsączono i wysuszono. Otrzymano 1,3 g (3aRS, 7aRS)-2-(a-iminofenetylo)7,7-difeny!o-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 202°C.
Przykład XVII. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XVI i stosując jako substrat związek otrzymany w przykładzie XV, sporządzono następujące produkty:
(3aRS, 7aRS--2-(arIbenzyloiminofenetylo)-7,7-diffnylo-‘:^perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 165°C, (3aRS, 7aRS)-2-[α-(2-fluorobenzylo)iminofenetylo]-7,7-difenylo-‘4perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 160°C, (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-2-[ćr-(2-tienylometylo)-minofcnetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 114°C, (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-2-[α-(2-pirydylometylo)iminofenetylo]-4-perhydroizoindolon o temperaturze topnienia 180°C.
Przykład XVIII. Do roztworu 1,06 g kwasu 2-hydroksyfenylooctowego w 30 cm3 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, dodano 1,14g N,N'-karbonylodiimidązolu. Mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C, po czym dodano roztwór 2,23 g chlorowodorku
164 973 13 (3aRS, 7aRS)-7,7-^(^^f(^r^;^yl^^-^-j^t^i^ł^;^(^:[^i3i;^^i^idolonu i 1,96 cm3 trietyloaminy w 20 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin, po czym przemyto 100 cm3 wody (2 razy), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, średnica 4 cm, wysokość 40 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 70 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 125 cm3. Frakcje 4 do 11 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny 15 cm3 acetonitrylu i 30 cm3 eteru diizopropylowego. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto eterem diizóprópylówym i wysuszono. Otrzymano 0,8 g (3aRS, 7aRS)-7,7-diffnylo-2--(2-hhyΓoksyffnyloóacctylo]-4-pprhydroizoindolonu-4 w postaci kryształów barwy białej o temperaturze topnienia 232°C.
Przykład XIX. Do roztworu 1,16g kwasu 2-metóksyfenylóóctówegó w 30cm3 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, dodano 1,13 g N,N'-karbónylóćliimidazólu. Mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 5°C, po czym dodano roztwór 2,28 g chlorowodorku (3aRS,)7aRS)-7,7-difenyló-4-peΓhydΓóizoindólónu i 1,96 cm3 trietyloaminy w 20 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin, po czym przemyto 150 cm3 wody (2 razy), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymaną piankę przekrystalizowano z mieszaniny 30 cm3 acetonitrylu i 30 cm3 eteru diizopropylowego. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 25 cm3 eteru diizopropylowego i wysuszono. Otrzymano 2g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenyló-2-[(2-metóksyfρnyló)acetylo]-4-pρrhydroizoindolonu w postaci kryształów barwy białej o temperaturze topnienia 163°C.
Przykład XX. Do roztworu 5 g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenyló-2-[(2-metoksyfenyló)acetyló]-4perhydróizoindólónu w 10 cm3 dichlorometanu dodano 2,35 g tetrafluoroboranu trietylooksoniowego. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przy mieszaniu w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodano 100 cm3 eteru. Wytrącony osad odsączono, przemyto 100 cm3 eteru i wysuszono. Otrzymano 5,75 g tetrafluoroboranu (3aRS, 7aRS)-2-{[l-etóksy-2-(2-metóksyfenylo)etylidenó}--^okso-7,7-dϋcnyloperhydroizoindoliowegó w postaci żółtego proszku użytego w stanie surowym do następnej operacji.
Do mieszanej i oziębionej do temperatury -10°C zawiesiny 5,7g tetrafluoroboranu (3aRS, 7aRS)-2-{[1-etóksy-2-(2-metóksyfenylo)]etylideno}-4-okso-7,7-difenyloperhydroindóliówego w 15 cm3 bezwodnego dichlorometanu dodano 1,3 cm3 etanolowego 5,4 N roztworu amoniaku. Po osiągnięciu przez mieszaninę reakcyjną temperatury pokojowej kontynuowano mieszanie w ciągu 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 20 cm3 dichlorometanu i potraktowano 20 cm3 wodnego 10% roztworu węglanu potasu. Osad odsączono i usunięto, a warstwę organiczną rt rt przemyto 25 cm wody destylowanej, następnie 25 cm nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowano z 10 cm3 acetonitrylu. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto 10 cm3 acetonitrylu i wysuszono. Otrzymano 1 g (3aRS, 7aRS)-2-[1-iminó-2-(2-metoksyfenyló)etylo]-7,7-difenylo-4-pprhydroizoindólonu o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
Przykład XXI. Do roztworu 1 g kwasu 2-metóksyfenylooctowego w 30 cm3 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, dodano 1 g N^-karbonylodiimidazolu. Mieszano w ciągu 40 minut w temperaturze 5°C, po czym dodano roztwór 2g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7.7-dlfenylo-4-pρrhydrolzolndólonu i 1,7 cm trietyloaminy w 40 cm dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin, po czym przemyto 50 cm3 wody (2 razy), osuszono nad siarczanem magnezu, przesącz.ono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, średnica 1,8 cm, wysokość 13 cm) eluując octanem etylu i zbierając frakcje po 25 cm3. Frakcje 3 do 5 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny 5 cm3 acetonitrylu i 10 cm3 eteru diizopropylowego. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto 25 cm3 eteru diizopropylowego i wysuszono.
164 973
OtrZ5mano 1,7 g (3aR, 7aR)°(°)°7,7°difen5lo-2-[[2-metoksy5enyloSacetyloS-4-paIhydroizoindzlzpu w postaci kryształów barwy białej o temperaturze topnienia 200°C, [α]20ϋ = -274° (c = 0,49, kwas octowy).
Przykład XXII. Do roztworu 7,7g (3aR, 7aR)°7,7-difenylo-2°[(2-metoksyfepylo)acetylz]4-perhydroizoindolonu w 13 d bezwodnego dichlorometanu dodano 4 g tetrafluoroeorapo triet5lozksoniowegz. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym oziębiono do temperatury -15°C i dodano 2,6 o! etanolowego 5,4N roztworu amoniaku. Po osiągnięciu przez mieszaninę reakcyjną temperatury pokojowej kontynuowano mieszanie w ciągu 5 godzin 30 minut. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 20 d wodnego 10% roztworu węglanu potasu, odsączono utworzony osad i przemyto go 10 d dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekr5stalizowapz z 10 d acetonitrylu.
Otrzymane kryształy odsączono, przemyto 5 ci! acetonitrylu, 10 d eteru diizopronylowegz i wysuszono. Kryształy te chrzmatografzwano następnie na kolumnie (średnica 4,5 cm, wysokość 28 cm) z obojętnym tlenkiem glinu (Pechiney CBT1) eluując 200 cm 3 mieszaniny 1,2-dichlorz° metanu i metanolu (98/2 objętościowo) następnie mieszaniną 1,2-dichloroetanu i metanolu (90/10 objętościowo) i zbierając frakcje po 25 d. Frakcje 8 do 31 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość orzekr5stalizowanz z 10 d acetonitrylu, wytrącone kryształy odsączono i wysuszono. Otrzymano 1,6 g (3aR, 7aR)°2-[l°imino-2°(2°metoks5° fuP5lo)etylz]°7,7-difepylo-4-perhydroizoindolzno o temperaturze topnienia 190°C. [α]2°ο — -254° (c= 1, metanol).
Przykład XXIII. Do roztworu 2,51 g kwasu (2-tert-eotoks5kareonyloaminofuP5lo)° octowego w 30 d suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, dodano 1,62 g N,N'°kareoP5lodumidazolu. Mieszano w ciągu 45 minut w temperaturze 5°C, po czym dodano roztwór 3,27 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)f7,7-dlfenylo-4-pcuhydroizoSndolopu i 2,8 d trietyloaminy w 30 d dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin, po czym przemyto 100 cm3 wody (3 razy), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, średnica 4 cm, wysokość 40 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (60/40 objętościowo) i zbierając frakcje po 125 d. Frakcje 22 do 34 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 1,5 g (3aRS, 7aRS)°2-[(2--ert-butoks5kareoP5lo° amipzfen5lo)acet5lz]°7,7°difunylo-4-perh5drzizzindolzpu°4 w postaci żółtej pianki.
Na 1,5 g (3aRS, 7aRS)°2-[(2-fert-botzki5karezpylzaminzfenylo)acet5lo]-7,7-difen5lz-4° perh5droizoipdolopo działano 15 cm 5,7N roztworu chlorowodoru w suchym dioksanie w temperaturze 20°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość oczyszczono przez rozpuszczenie w 20 d acetonitrylu i wytrącenie 30 cm 3 eteru diizopronylowegz Osad odsączono, przemyto eterem diizonronylzwym i wysuszono. Otrzymano 1,1 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-2-[(2-aminofeP5lo)acet5lo]-7,7-dlfenylz-4° nurh5drzizzipdolzpo w postaci ciała stałego o zabarwieniu jasnoróżowym.
Widmo 1H NMR: w temperaturze pokojowej zaobserwowano mieszaninę dwóch rotametrów:
2,1 i2,27(2 Mt. odpowiednio 1H każdy. -CH2-,w 5 lub 6), 2,65 do 3,35 (Mt. 4H. -CH2- w 6 lub 5 i -CH2- w 1), 3,4 do 3,75 (Mt, 1H od -CH2- w 3 i -CH- w 3a), 3,55 i 3,84 (2S, -N-CO-CH2-), 3,9 do 4,2 (Mt, -CH- w 7a), 4,15 do 4,4 (Mt, 1H, od -CH 2- w 3), 7 do 7,7 (Mr, 14H, aromatyczne).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm-1): 3430,3085,3000-1900,3055, 2965, 2880, 1715, 1630-1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703.
Kwas (2°tert°botokiykarbonyloaminofeP5lo)-octzw5 można otrzymać w sposób następujący.
Roztwór 18,1 g kwasu (2-nitrzfun5lz)zctzwegz w 1N roztworu wodorotlenku sodu uwodorniano w autoklawie pod ciśnieniem 5 · 102 kPa w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 20°C w obecności 1,5 g palladu na węglu (3% Pd). Tak otrzymany roztwór soli sodowej kwasu (2aminzfen5lz)octowego oziębiono do temperatury 5°C, po czym potraktowano 26,16 g diwęglanu di-tert-butylu w 100 d tetrahydrofuranu a następnie 80 cm. 1N roztworu wodorotlenku sodu.
164 973
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 80 godzin, częściowo zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), rozcieńczono 200 wody i przemyto 3 razy 200 eteru dietylowego. Fazę wodną zakwaszono do pH 3 przez dodanie 4N roztworu kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu (2 razy po 200 cm3). Połączone fazy organiczne przemyto 150cm3 wody (2 razy), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 25 g kwasu ^-tert-butoksykarbonyloaminofenylo)octowego w postaci ciała stałego barwy kremowo-białej.
Przykład XXIV. Do roztworu 1,85 g kwasu (Nttert-butoksykarbonylo-N-metylot2taminofenylo)octowego w 30 cm3 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, dodano 1,13 g N,N'-karbonylodiimidazolu. Mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C, po czym dodano roztwór 2,29 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindoionu i 1,9 cm3 trietyloaminy w 20 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyyną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 2 godzin, po czym przemyto 200 wody (2 razy), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, średnica 4 cm, wysokość 40 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 70 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (30/70 objętościowo) i zbierając frakcje po 125 cm3. Frakcje 22 do 34 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 2,8 g (3aRS, 7aRS)t2-[(N-terttbutoksykαrbonylo-N-metyIot2-aminofenylo)acetyio]-7,7-difenylo-4-perhydroizoindoionu w postaci białej pianki.
Na 2,8 g (3aRS, 7aRS)-2-[(N-tert-butoksykarbonylo-N-metyio-2-aminofenylo)acetylo]-7,7difenylo-4-perhydroizoindolonu działano 30 5,7N roztworem chlorowodoru w suchym dioksanie w temperaturze 20°C w ciągu 4 godzin. Dodano 100 eteru diizopropylowego, odsączono osad, przemyto go eterem diizopropylowym i wysuszono. Otrzymano 2,1 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-2-[[2-fnetyloaminofenylo)acetylo]-7,7-tiiffnylo-4-perrlyliroizoin<iolonu w postaci ciała stałego o barwie białej.
Widmo 1H NMR: w temperaturze pokojowej zaobserwowano mieszaninę dwóch rotametrów,
2,1 do 2,27 (Mt, odpowiednio 1H każdy, -CH 2- w 5 lub 6), 2,65 do 3,35 (Mt, -CH 2- w 6 lub 5 i -CH2-w 1), 2,82 i 2,87 (2S, -Nc^), 3,4 do 3,75 (Mt, 1H z -CH2- w 3 i -CH-w 3a), 3,55 i 3,85 (2S, -Ń-CO-CH2-), 3,9 do 4,2 (Mt, -CH- w 7a), 4,15 do 4,45 (Mt, 1H od -CH2- w 6 lub 5), 7 do 7,7 (Mr, 14H, aromatyczne).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm^): 3600-3300, 3100-300, 30002850, 3100-2200, 1720, 1640-1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702.
Kwas (NtteI'ttbutoksykarbonylo-N-metylo-2taminof’enyio)octowy można otrzymać w sposób następujący.
Roztwór 3,5 g (Nttert-butoksykarbonylotN-metylo-2taminofenylo)octαnu metylu w 50 etanolu potraktowano 15 cm3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze 80°C w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość rozpuszczono w 100 wody, otrzymany roztwór zakwaszono do pH 1 działaniem 4N kwasu solnego i ekstrahowano 100 octanu etylu (2 razy). Połączone fazy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymując 2,85 g kwasu (Nttert-butoksykaΓbonylo-N-metylo-2-aminofenyio)octowego w postaci ciała stałego barwy białej.
(N-tert-ButoksykarbonyiotNtmetyio-2-aminofenylo)octαn metylu można otrzymać w sposób następujący.
Roztwór 5 g kwasu ^-tert-butoksykarbonyloaminofenylojoctowego w 50 suchego dimetyloformamidu dodano do zawiesiny 1,2g wodorku sodu (dyspersja o stężeniu 80% w oleju) w 120 cm? suchego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin, po czym oziębiono do temperatury 20°C. Dodano 2,51 jodku metylu i mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin. Rozcieńczono 200 ο^ wody i ekstrahowano octanem etylu (2 razy po 200 cm3). Połączone fazy organiczne przemyto 100 ci^ wody, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa).
164 973
Pozostałość chrdmαtogrnfowαoo na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, średnica 4 cm, wysokość 48 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 70 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (90/10 objętościowo) i zbierając frakcje po 125 cm3. Frakcje 9 do 17 połączono i aatężooo -o sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzykując 3,5 g (N-teret-butcksykαrbcnylo-N-metylo-2-aminofaoylo)dCtαou metylu w postaci żółtego oleju.
Przykład XXV. Do roztworu 1,1 g kwasu 2-0imetyloaminofenylocctowego w ΙΟη, suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, Oodano 1 g N^-karbonylo-iimiOazolu. Mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C, po czym Oodaoo roztwór 2,03 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-4-perhydrcizolndolonu i 1,68 trietnnoloamioy w 20 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 24 goOaio, po czym przemyto 200 ο, wo-y (3 razy), czuzzdoc nad siarczanem magnezu, przesączono i aαtężdoo do sucha po- zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatoornfowαoo na kolumnie z żelem krzemionkowym (uzinroieoie 0,063-0,2 mm, średnita 3 cm, wysokość 25 cm) eluująt pod ciśnieniem azotu 70 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (40/60 objętościowo) i zbierając frakcje po 125 tm3 Frakcje 8 -o 26 połączono i zatężooc Oo sucha po- zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przaWrystalizoaand z 40 cm3 eteru Oiizcprdpylcwego. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto eterem Oiizoprcpylowym i wysuszono. Otrzymano 0,9 g (3aRS, 7aRS)-7,7--ifeoylo-2-[2-(2-dimetylofenyloammofenylo)acetylor-4-pprhydroizoindolonu w postaci kryształów barwy białej o temperaturze topnienia 150°C.
Kwas 2--imetyloaminofeoylooctowy otrzymano meto-ą opisaną przez D-U. Lee, K. K. Mayer i W. Wiegrebe, Arch. Pharm. (Weinheim), 321, 303 (1988).
Przykład XXVI. Do roztworu 2,68g kwasu 2-dimetyloaminofeoylooctowego w 50cm3 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C dodnno 2,43 g N^-karbonylo-iimidazolu. Mieszano w tiągu 90 minut w temperaturze 5°C, po czym Oodano roztwór 4,9 g chlorowodorku (3aRS, 7αRS)-7,7-difenylo-ΦperhydΓoizoindolcnu i 4,2 cm3 tnetyloammy w 50 tm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C dichlorometanu, w ciągu 16 go-zm, po czym przemyto 100 wo-y (2 razy), osuszono na- siarczanem magnezu, przesączono i zαtężooo do sucha poO zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowaoo na kolumnie z żelem krzemionkowym (uzinroienie 0,063-0,2 mm, średnica 5 cm, wysokość 50 cm) eluując po- ciśnieniem azotu 70 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (40/60 objętościowo) i zbierając frakcje po 125 cm3. Frakcje 5 do 20 połączono i zαtężooo Oo sucha pozmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystαlizcwαoo z mieszaniny 40 cm3 acetonitrylu i 200 cm3 eteru -iizopropylcwego. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto eterem -iizcprdpyldwym i wysuszono. Otrzymano 2,58 g (3aRS, 7αRS)-7,7-difenylo-2-[2-(2-dimetylcαmiocfeoylo)acetylc]-4-perhydroizoin-olcou w postaci kryształów barwy białej o temperaturze topnienia 190°C, [αΐ^ = 2422° (c= 1,18 , chroroform).
Przykła - XXVII. Do roztworu 0,62 g kwasu (S)-2-fenylopropioniowego w 30 suchego dichlorometanu, oziębionego Oo temperatury 5°C, -c-aoc 0,66 g N,N'-karbonylodiimidαzclu. Mieszano w ciągu 40 minut w temperaturze 5°C, po czym dodano roztwór 1,35 g chlorowo-orku S3aRS, 7aRS)-7,7-difeoylo-4-ρerhydrcizoiodoloou i 0,57 ci, trietyloammy w 40 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin, po czym przemyto 50 tm3 wo-y destylowanej (2 razy), osuszono na- siarczanem magnezu, przesączono do sucha pozmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chrcmatografcwaod na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, średnica 1,8 cm, wysokość 15 cm) eluując octanem etylu i zbierając frakcje po 15 cm3. Pierwszą frakcję zαtężooc do sucha po- zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1 g (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-2--[S)-2--eaylodropionylo^-4-perhydrcizoiodclonu w postaci białej pianki, [α^θο — -231° (c= 1, metanol).
164 973 17
Widmo 1H NMR: w temperaturze pokojowej zaobserwowano mieszaninę dwóch rotamerów: 1,16 i 1,26 (2D, 3H w całości, -CH3), 1,95 do 2,3 (Mt, 2H -CH2- w 5 lub 6), 2,65 do 2,9 (Mt, 4H, -CH2- w 6 lub 5j -CHa- w 2), 3,05 do 3,35 (Mt, 2H, 1H od -CHz- w 3 i -CH- w 3a), 3,4 i 3,8 do 4 (Mt, -Ń-CO-CH- i -CH- w 7a), 4,2 do 4,4 (Mt, 1H, 1H od -CH2- w 3), 6,9 do 7,6 (Mt, 15H, aromatyczne).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3600-3300, 3100-3000, 30002870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 1370, 755, 700.
Przykład XXVIII. Do roztworu 0,75 g kwasu (S)-2-(2-metoksyfenylo)propionowego o czystości optycznej 84%, sporządzonego według pracy: T. Matsumoto i in., Buli. Chem. Soc. Jap., 58, 340 (1985), w 15 cm3 suchego dimetyloformamidu dodano 0,59 g 1-hydroksybenzotriazolu, po czym otrzymany roztwór oziębiono do temperatry 0°C. Dodano 0,91 g N,N'-dicyaloheasyloaarbOf diimidu; mieszano w tej temperaturze w ciągu 1 godziny, po czym dodano roztwór 1,44 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonu i 0,76 cm3 N,N’diizopropyloetylo’ aminy w 10 cm3 dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin, rozcieńczono 100 cm3 octanu etylu 1 po odsączeniu osadu zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, średnica 3 cm, wysokość 40 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 70 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (50/50 objętościowo) i zbierając frakcje po 125 cm3. Frakcje 4 do 7 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość oczyszczono przez rozpuszczenie w 60 cm3 wrzącego eteru diizopropylowego z dodatkiem 30 cm3 heksanu. Oziębiony roztwór przesączono i zatężono przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 1,2 g (3aRS, 7aRS)’7,7fdifenylOf2-[(S)-2-(2-metoksyfenylo)f propionylo]’4-perhydroizoindolonu, w postaci białej pianki zawierającej 10% (3aR, 7aR)-7,7difenylOf2-[(R}-2-f2-mntoksyyfnylo)propionylo]-4-perhydIΌizoindolonu, [α]2% = -181° (c = 0,81, chloroform).
Widmo 1H NMR: w temperaturze pokojowej zaobserwowano mieszaninę dwóch rotamerów każdego z dwóch diastereoizomerów. Dwa stereoizomery występowały w stosunku 90/10, 1,10 i 1,20 (2 Mt, 3H w całości, -CH3), 1,9 do 2,4 (Mt, 2H, -CHj- w 5 lub 6), 2,55 do 2,95 (Mt, -CHz- w 1 i -CH2’ w 6 lub 5), 2,95 do 3,4 (Mt, 1H od -CH2- w 3 i -CH- w 3a), 3,20 - 3,32 - 3,50 i 3,83 (4S, -OCH3), 3,65 do 4,3 (Mt, -CH- w 7a, -N-CO-CH, 1H od ’Ch2’ w 3), 6,7 do 7,65 (Mt, 14H, aromatyczne).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445,1420, 1365,1240, 1030,755, 703.
Przykład XXIX. Do roztworu 1 g kwasu (RS)-2-(2-diinetyloammofenylo)propionowego w 30cm3 dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, dodano 0,85 g N^-karbonylodiimidazolu, po czym mieszano w tej temperaturze w ciągu 30 minut. Dodano roztwór 1,7 g chlorowodorku (3aR, 7aR)-(7,7-difenylo-4-perhydroizoindolonui 1,4 cm3 trietyloaminy w 30 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 16 godzin, przemyto 100 cm3 wody (2 razy), osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,063-0,2 mm, średnica 3 cm, wysokość 50 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa octanem etylu i zbierając frakcje po 125 cm3. Frakcje 4 do 6 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 1,4 g (3aR, 7aR)f2f[(RS)f2-(2-dimetyloaminOf fenylo)propionylo]f7,7-difenylo-4-perhydroizomdolonu w postaci białej pianki.
Widmo 1H NMR: w temperaturze pokojowej zaobserwowano mieszaninę dwóch rotamerów każdego z dwóch diastereoizomerów. 1,15 do 1,35 (Mt, 3H, -CH3), 1,9 do 2,4 (Mt, -CH2- w 5 lub 6),
2,1 - 2,19 - 2,62 - 2,64 (45, ’N(CHs)2), 2,55 do 3,4 (Mt, -CH2’ w 6 lub 5), -CH2- w 1, -CH- w 3a i 1H od -CH2’w 3), 3,5 do 4,5 (Mt, -N-CO-CH-, 1H do -CH2’ w 3 i -CH w 7a), 7 do 7,7 (Mt, 15H, aromatyczne).
Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne (cm’1): 3600-3300, 3100-3000, 30002780,1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.
Roztwór 1,8 g kwasu 2-(2-dimetyloaminofenylo)octowego w 10 cm3 suchego tetrahydrofuranu dodano w temperaturze 10°C do roztworu diizopropyloamidku litu (sporządzonego przez działanie 2,6 cm3 heksanowego 1,6 M roztworu butylolitu na roztwór 2,8 g diizopropyloaminy w 30 cm3 suchego tetrahydrofuranu w temperaturze 10°C). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 20°C a następnie w ciągu 30 minut w temperaturze 35°C. Po oziębnieniu .18 164 973 do temperatury 20°C dodano 0,63 jodku metylu i ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze 35°C, po czym oziębiono i rozcieńczono 20 wody oraz 100 octanu etylu. Fazę wodną przemyto 100 octanu etylu, zakwaszono do pH 5 kwasem solnym i wyekstrahowano 2 razy 100 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne przemyto wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 1 g kwasu (RS)-2-(2dlmetyloemlnofenylo)prcpionowego w postaci żółtego oleju.
Przykład XXX. Do roztworu 2g chlorowodorku 7,7-difenylo-2,3,3a,4,7,7a-heksahydro1H-4-izolndclonu i 1,7 trietyloaminy w 20 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 5°C, dodano 0,82 cm3 chlorku fenyloacetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temptraturze 5°C i w wiąąu 1 ggoziny iv ten^pprj^aurzz ppCkfOwol, po ccym ppzzn^y^o 20 cm3 wody destylowanej (2 zaym), przesączono osuszano nad siarczanem magnezu, przesączono i yatężoyo do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość orzekrystalizowano z 15 cm3 aóetonitzylu, wytrącone kryształy odsączono, przemyto 10 cm3 eteru diizopropylowegc i wysuszono, po czym przekrystaliyooano ponownie z 20 óm) acetonitrylu. Wytrącone kryształy odsączono i wysuszono. Otrzymano 2,7 g (3aRS, 7eRS)-7,7-difenylo-2-fenyloecetylo-2,3,3e,4,7,7aheksahydΓo-1H-4-iyoindolonu o temperaturze topnienia 188°C.
Przykład XXXI. Zawiesinę 1,5g chlorowodorku 7,7-bis(3-fluorofenyIo)-4-perhydroizolndcloyu w 30 cip3 dichlorometanu, oziębioną do temperatury 4°C, potraktowano 1,15 cm3 trietyloaminy a następnie 0,63 g chlorku fenyloacetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze 25°C, po czym przemyto 3 razy 100 cm3. wody. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowam na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziernienie 0,040,063 mm, średnica 2,3 cm, wysokość 25 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (55/45 objętościowo). Uzyskano 1,21 g pianki, która wykrystalizowała po dodaniu 10 cm3 eteru diizoorooylowego. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto eterem Zilzop)opylowmm i wysuszono. Otrzymano 0,76 g (3aRS, 7aRS)-7,7-3is(3-fluorofeyylo)-2-fenyloacetylo-4-perhydroizoindolonu o temperaturze topnienia 108°C.
Przykład XXXII. Roztwór 0,46g kwasu (2-mntcksyfeymlo)octcwego w i5óm) suchego dichlorometanu oziębiono do temperatury 0°C, dodano 0,45 g N,N'-karbonylodiimidazolu i mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Następnie wk^plono roztwór 1 g chlorowodorku 7,7-bis(3-ffuorofenylo—4-perhydroizoinZoloyu i 0,76 cm3 trietyloaminy w 20 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 25°C, po czym przemyto 2 razy 50 cm wody oraz 50 cm nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (u^amienie 0,040,063 mm, średnica 2,2 cm, wysokość 23 cm) eluując pod ciśnieniem 50 kPa azotu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (70/30 objętościowo) i zbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje 4 do 9 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymany produkt przekrystalizowano z eóetcyit)ylu, wytrącone kryształy odsączono, przemyto eterem Zlizopropmlowym i wysuszono. Otrzymano 0,76 g (3aRS, 7eRS)-7,7-bis(3-fluorofenylo)-2-feyyloecetylo-4Oerhyd)olzolydoloyu o temperaturze topnienia 194°C.
Przykład XXXIII. Do zawiesiny 0,9 g (2-metoksyfenylo)acetamidu w 3 suchego dichlorometanu dodano 1,14g tetrafluoro3orenu trietylooksoylowego. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze 25°C, po czym oziębiono do temperatury 0°C i dodano roztwór 1,5 g chlorowodorku 7,7-3is(3-fluorofenylo)-4-perhydΓoizoindoloyu i 1,4 óm) trietyloaminy w 9 cm3 dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin i na koniec mieszano jeszcze w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°C. Dodano 50 nasyconego roztworu węglanu potasu, wymieszano i przesączono. Fazę organiczną przemyto 2 razy 50 cm3 wody. Po osuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) otrzymaną pozostałość chzomatog)efoweyo na kolumnie z tlenkiem glinu (średnica 2,6cm, wysokość 24cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50kPa mieszaniną 1 ^-dichlorometanu i metanolu (95/5 objętościowo) i zbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje 7 do 25 połączono i zatężono
164 973 do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 0,54 g (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(3fluorofenylo)-2-[1-immo-2-(2-metoksyfenylo)etylo]-4-perhydroizoindolonu w postaci żółtawej pianki.
Widmo1H NMR (CDCls): 2,20 i 2,45 (2m, 2H -CH2- w 5), 2,8 (m, 2H, -CH2- w 6), 3,08 (m, 2H, -CH2- w 1), 3,23 (m, 1H, H w 3), 3,53 (dd, J = 11 i 6,5, 1H, 1H od -CH2- w 3a), 3,6 (s, 2H, -CH2- Ar), 3,8 (m, 1H, H w 7a), 3,8 (s, 3H, OCH3), 4,43(d, J= 11, 1H, lHod -CH2-w3), 6,8 do 7,5 (m, 14H, aromatycznych).
Widmo w podczerwieni, pasma charakterystyczne (cm’^: 3425, 3100-3000, 3000-2850,2835, 1715, 1592, 1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.
Przykład XXXIV. Do roztworu 0,65 g kwasu (2’dimetyloaminofenylo)octowego w 20 cm3 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 4°C, dodano 0,59 g N,N'-karbonylodiimidazolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 90 minut w temperaturze 25°C, po czym wkroplono roztwór 1,3 g chlorowodorku 7,7-bis(3-ffuorofenylo)-4-perhydroizoindolonu i 1,02 cm3 trietyloaminy w 25 cm3 suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze 25°C i przemyto 2 razy 250 cm3 wody oraz 250 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,063 mm, średnica 2,3 cm, wysokość 23 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (55/45) i zbierając frakcje po 15 cm3. Frakcje 6 do 8 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość zestalono przez dodanie eteru diizopropylowego. Otrzymano 0,6 g (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(3fluorofenylo^-^-dimetyloaminofenylo^cetylo-A-perhydroizoindolonu, który przeprowadzono o
w chlorowodorek przez rozpuszczenie 1 cm octanu etylu i dodanie 3N roztworu chlorowodoru w eterze diizopropylowym. Osad odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono. Otrzymano 0,48 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(3-f[uorofenyło)’2-(2-dimetyloaminofenylo)acetylo’4-perhydroizoindolonu w postaci ciała stałego barwy białej.
Widmo 1H NMR (DMSO-de/AcOD 90/10): w temperaturze pokojowej zaobserwowano mieszaninę dwóch rotamerów: 2 do 2,32 (m, 2H, -CH2 w 5), 2,37 i 2,6 (2s, 3H każdy, -N(CH3)2), 2,65 do 3 (m, 4H, -CH2- w 6 i -CH2- w 1), 3,15 do 3,3 (m, 1H H w 3a), 3,35 i 3,47 (2m, 1H, 1H w 3), 3,35 i 3,5 (2d, J = 15, ArCH2CO jednego rotameru), 3,67 (s, ArCH2CO drugiego rotameru), 4 (m, 1H, J w 7a), 4,2 i 4,25 (2m, J = 11, 1H, 1H w 3), 6,9 do 7,6 (m, 12H, aromatyczne).
Widmo w podczerwieni, pasma charakterystyczne (cm’1): 3500-3150, 3100-3000, 3000-2850, 1712, 1650, 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 1535, 755, 700.
Przykład XXXV. Do roztworu 0,49g kwasu (2-dimetyloaminofenylo)octowego w 20cm3 suchego dichlorometanu, oziębionego do temperatury 4°C, dodano 0,44 g N,N'-karbonylodiimidazolu. Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 25°C, po czym wkroplono roztwór 1 g chlorowodorku 7,7-bis(2-fluorofenylop4-perhydroizoindolonu i 0,76 cm3 trietyloaminy w 25 cm3 suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze 25°C, po czym przemyto 2 razy 100 cm3 wody i 100 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym (uziarnienie 0,04-0,063 mm, średnica 2 cm, wysokość 23 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (50/50) i zbierając frakcje po 10 cm3. Frakcje 14 do 36 połączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) uzyskując 1g (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(2-ffuoΓofenylo)-2-(2-dimetyloaminofenylo)acetylo-’FperhydΓoizoindolonu, który przeprowadzono w chlorowodorek przez rozpuszczenie w 2 cm3 octanu etylu i dodatek 3N roztworu chlorowodoru w eterze diizopropylowym. Osad odsączono, przemyto eterem diizopropylowym i wysuszono. Otrzymano 0,87 g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(2-fluorofenylo)-2-(2dimetyloammofenylo)acetylo-4-perhydroizoindolonu w postaci ciała stałego barwy białej.
Widmo 1r NMR (DMSO-de/AcOD 90/10): w temperaturze pokojowej zaobserwowano mieszaninę dwóch rotamerów. 2,1 do 2,35 (m, 2H, -CH2 w 5), 2,8 do 3,4 (m, 10H, -CH2- w 1i w 6, N(CH3)2), 3,7 i 3,5 (2 szerokie dd, 1H, H w 3a), 3,8 (szeroki dd, 1H, H w 7a), 4,2 i 4,45 (d, 1H, 1H w 3), 7 do 8 (m, 12H, aromatycznych).
164 973
Przykład XXXVI. Do roztworu 1,06 g chlorowo-orku 7,7-bis(3-chldrofeoylc)-4-perhydroizcindolonu w 20 tm3 dichlorometanu, oziębionego do temperatury 4°C, dodanc 0,45 trietyloammy a następnie 0,49 g chlorku fenyloatetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tiągu 2 goOzin w temperaturze 25°C, po czym przemyto 3 razy 30 ο, wody i 3 razy 30 nasyconego roztworu chlorku sodu. Fazę organiczną osuszono na- siarczanem magnezu, przesączono i zatężdoo do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość chromatografoanoc na kolumnie z żelem krzemionkowym (uzi^menie 0,04-0,063 mm, średnica 2,2 cm, wysokość 23 cm) eluując pod ciśnieniem azotu 50 kPa mieszaniną tyWloheWznou i octanu etylu (55/45) i zbierając frakcje po 15 hm3. Frakcje 7 do 18 zatężono -o sucha poO zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przeWryztalizowanc z αcetooitrylu. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto eterem diizoprcpylowym i wysuszono. Otrzymano 0,21 g (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(3-thldrofeoylc)-2-fenylcacetylo)-4perhyOrcizoiodclonu o temperaturze topnienia 160°C.
Przykła - XXXVII. Do zawiesiny 1,5g chlorowodorku (3aRS, 7aRS)-7,7-bis(3-tolilo)-4perhydroizcindolonu w 30 hm3 dichlorometanu, oziębionej do temperatury 4°C dodano 1,5 cm3 trietyloaminy a następnie 0,63 g chlorku feoyloncetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 goOzin w temperaturze 25°C, po tzym przemyto 3 razy 100 tm3 wody. Fazę organiczną osuszono na- siarczanem magnezu, przesączono i zalężono -o sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałość przekrystalizowaoo 2 razy z acetooitrylu otrzymując 0,36 g S3aRS, 7aRS)7,7-bis(3-tclilo)-2-fenyloatetylo-4-perhydrcizcio-olonu o temperaturze topnienia 207°C.
H
Wzór 1 wzór 2
/Ro -C —Rb
Rc
Wzór 3 xCH2R°°
Wzór 4
RrCH-COOH
R2
Wzór 8
Wzór 5 Wzór 6 Wzór 9
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu o ogólnym wzorze 1, w którym rodniki R oznaczają atomy wodoru lub tworzą razem wiązanie, R' oznacza atom wodoru lub grupę odszczepiającą się wybraną z grupy obejmującej grupę allilową i grupy o. wzorze 3, w którym Ra i Rb oznaczają atomy wodoru lub grupy fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupą alkilową, grupą alkoksylową lub grupą nitrową, a Rc ma znaczenie takie samo jak Ra i Rb lub oznacza grupę alkilową lub alkoksyalkilową, przy czym co najmniej jedna z grup Ra, Rb i Rc oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, a symbole R są jednakowe i oznaczają rodniki fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca lub rodnikiem metylowym w pozycji orto lub meta, w postaci (3aR, 7aR) lub w formie mieszaniny postaci (3aRS, 7aRS), a także ich addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że działa się pochodną sililową o ogólnym wzorze 4, w którym R' ma wyżej podane znaczenie, (R°)3 oznacza rodniki alkilowe lub rodniki alkilowe i fenylowe, a R°° oznacza rodnik alkoksylowy, cyjanowy lub fenylotio, na pochodną cykloheksenonu o ogólnym wzorze 5, w którym R i R mają wyżej podane znaczenie, a następnie ewentualnie usuwa się rodnik R' dla wytworzenia izoindolonu, w którym R' oznacza atom wodoru, po czym ewentualnie rozdziela się izomery i ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w sól.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8915407A FR2654726B1 (fr) | 1989-11-23 | 1989-11-23 | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL287908A1 PL287908A1 (en) | 1991-12-02 |
| PL164973B1 true PL164973B1 (pl) | 1994-10-31 |
Family
ID=9387708
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90287908A PL164973B1 (pl) | 1989-11-23 | 1990-11-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL |
| PL90301462A PL164955B1 (en) | 1989-11-23 | 1990-11-23 | Method of obtaining novel indolone derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90301462A PL164955B1 (en) | 1989-11-23 | 1990-11-23 | Method of obtaining novel indolone derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5112988A (pl) |
| EP (1) | EP0430771B1 (pl) |
| JP (1) | JPH03176468A (pl) |
| KR (1) | KR910009660A (pl) |
| AT (1) | ATE108774T1 (pl) |
| AU (1) | AU635984B2 (pl) |
| CA (1) | CA2030570A1 (pl) |
| DE (1) | DE69010851T2 (pl) |
| DK (1) | DK0430771T3 (pl) |
| ES (1) | ES2057488T3 (pl) |
| FI (1) | FI94627C (pl) |
| FR (1) | FR2654726B1 (pl) |
| HU (1) | HU214574B (pl) |
| IE (1) | IE64737B1 (pl) |
| IL (1) | IL96447A (pl) |
| NO (1) | NO174148C (pl) |
| NZ (1) | NZ236175A (pl) |
| PL (2) | PL164973B1 (pl) |
| PT (1) | PT95983B (pl) |
| RU (1) | RU2104269C1 (pl) |
| SK (1) | SK580690A3 (pl) |
| YU (1) | YU47437B (pl) |
| ZA (1) | ZA909370B (pl) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2676442B1 (fr) * | 1991-05-17 | 1993-08-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2688219B1 (fr) | 1992-03-03 | 1994-07-08 | Sanofi Elf | Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2689889B1 (fr) * | 1992-04-10 | 1994-06-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation. |
| US5830854A (en) * | 1992-12-14 | 1998-11-03 | Merck Sharp & Dohme, Limited | Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist |
| FR2703679B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| TW365603B (en) * | 1993-07-30 | 1999-08-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2709752B1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-10-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2710913B1 (fr) * | 1993-10-07 | 1995-11-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5543530A (en) * | 1993-12-23 | 1996-08-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 4-arylisoindole analgesics |
| FR2728165A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2728166A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Composition topique contenant un antagoniste de substance p |
| FR2728169A1 (fr) | 1994-12-19 | 1996-06-21 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales |
| FR2729954B1 (fr) | 1995-01-30 | 1997-08-01 | Sanofi Sa | Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2741262B1 (fr) | 1995-11-20 | 1999-03-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene |
| FR2755013B1 (fr) * | 1996-10-29 | 1998-11-27 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application therapeutique des antagonistes de la substance p |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| MXPA02004330A (es) | 1999-11-03 | 2004-07-30 | Albany Molecular Res Inc | Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.. |
| AU7334901A (en) | 2000-07-11 | 2002-01-21 | Du Pont Pharm Co | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| BRPI0513359A (pt) | 2004-07-15 | 2008-05-06 | Amr Technology Inc | tetraidroisoquinolinas substituìdas por arila e heteroarila e uso destes para bloquear a recaptação de norepinefrina, dopamina, e serotonina |
| EP1888050B1 (en) | 2005-05-17 | 2012-03-21 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer |
| UA95454C2 (uk) | 2005-07-15 | 2011-08-10 | Амр Текнолоджи, Інк. | Арил- і гетероарилзаміщені тетрагідробензазепіни і їх застосування для блокування зворотного захоплення норепінефрину, допаміну і серотоніну |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| AR064777A1 (es) | 2007-01-10 | 2009-04-22 | Inst Di Reserche D Biolog Mole | Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli (adp- ribosa) polimerasa (parp) |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| US8691825B2 (en) | 2009-04-01 | 2014-04-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of AKT activity |
| MX2011011901A (es) | 2009-05-12 | 2012-01-20 | Albany Molecular Res Inc | Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas. |
| EP2429296B1 (en) | 2009-05-12 | 2017-12-27 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof |
| CN102638982B (zh) | 2009-05-12 | 2015-07-08 | 百时美施贵宝公司 | (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途 |
| AU2010307198B9 (en) | 2009-10-14 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| JP5833022B2 (ja) * | 2010-01-27 | 2015-12-16 | エービー・ファーマ・リミテッド | Ｃ型肝炎ウィルス阻害剤としてのポリ複素環式化合物 |
| JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| LT2606134T (lt) | 2010-08-17 | 2019-07-25 | Sirna Therapeutics, Inc. | Hepatito b viruso (hbv) geno raiškos slopinimas, tarpininkaujant rnr interferencijai naudojant mažą interferuojančią nukleorūgštį (sina) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| EP2615916B1 (en) | 2010-09-16 | 2017-01-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| EP2699568A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-26 | Piramal Enterprises Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| EP2770987B1 (en) | 2011-10-27 | 2018-04-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3453762B1 (en) | 2012-05-02 | 2021-04-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| EP2900241B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| AU2013352568B2 (en) | 2012-11-28 | 2019-09-19 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions and methods for treating cancer |
| ES2707305T3 (es) | 2012-12-20 | 2019-04-03 | Merck Sharp & Dohme | Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2 |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
| US11098059B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| US11993602B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-05-28 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
| US12173026B2 (en) | 2018-08-07 | 2024-12-24 | Merck Sharp & Dohme Llc | PRMT5 inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858314A (en) * | 1954-06-07 | 1958-10-28 | Georgian Vlasios | Hydrocarbazolenines |
| US4042707A (en) * | 1976-02-19 | 1977-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3α-Arylhydroisoindoles |
| IT1113879B (it) * | 1979-03-15 | 1986-01-27 | Farmatis Spa | Derivato isoindolinico,processo per la sua preparazione e composizioni terapeutiche che lo comprendono come principio attivo |
| US4494547A (en) * | 1981-03-30 | 1985-01-22 | North Carolina Central University | 2H-isoindolediones, their synthesis and use as radiosensitizers |
| DE3133302A1 (de) * | 1981-08-22 | 1983-03-03 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Isoindolin-2-yl-amino-imidazoline und isoindolin-2-yl-guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3378763D1 (en) * | 1982-04-02 | 1989-02-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production |
| DE3688128D1 (de) * | 1985-12-09 | 1993-04-29 | Banyu Pharma Co Ltd | Isoindolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
-
1989
- 1989-11-23 FR FR8915407A patent/FR2654726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-20 US US07/616,044 patent/US5112988A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-21 NZ NZ236175A patent/NZ236175A/xx unknown
- 1990-11-22 HU HU907249A patent/HU214574B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 AT AT90403300T patent/ATE108774T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 NO NO905067A patent/NO174148C/no unknown
- 1990-11-22 ES ES90403300T patent/ES2057488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 KR KR1019900019099A patent/KR910009660A/ko not_active Abandoned
- 1990-11-22 DE DE69010851T patent/DE69010851T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-22 DK DK90403300.8T patent/DK0430771T3/da active
- 1990-11-22 CA CA002030570A patent/CA2030570A1/fr not_active Abandoned
- 1990-11-22 AU AU66828/90A patent/AU635984B2/en not_active Ceased
- 1990-11-22 JP JP2320570A patent/JPH03176468A/ja active Pending
- 1990-11-22 IL IL9644790A patent/IL96447A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 FI FI905770A patent/FI94627C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 EP EP90403300A patent/EP0430771B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 ZA ZA909370A patent/ZA909370B/xx unknown
- 1990-11-22 SK SK5806-90A patent/SK580690A3/sk unknown
- 1990-11-22 IE IE423490A patent/IE64737B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-23 PL PL90287908A patent/PL164973B1/pl unknown
- 1990-11-23 YU YU223590A patent/YU47437B/sh unknown
- 1990-11-23 PL PL90301462A patent/PL164955B1/pl unknown
- 1990-11-23 PT PT95983A patent/PT95983B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-01 RU RU92004482A patent/RU2104269C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164973B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych izoindolonu PL PL | |
| RU2012559C1 (ru) | Производные изоиндолона в виде (3 аr, 7 аr)- или (3 аrs, 7 аrs)-форм или их смесей или их гидрохлориды, являющиеся антагонистами вещества р | |
| DE69201058T2 (de) | Perhydroisoindol derivate und ihre herstellung. | |
| JPH06507627A (ja) | 新規ペルヒドロイソインドール誘導体、それらの製造及びそれらを含む製薬学的組成物 | |
| EP0711280A1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
| HUT70490A (en) | Novel thiopyranopyrrole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
| FR2458544A1 (fr) | Nouveaux amides d'acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylalcoyl-carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| US5463077A (en) | Perhydroisoindole derivatives and preparation | |
| AU2004252135A1 (en) | Process for the preparation of nonpeptide substituted spirobenzoazepine derivatives | |
| Othman et al. | Synthesis of phthalimidine-3-carboxylate and benzopyrroloindolizine from N-(pyrrol-2-yl) phthalimidine-3-carboxylate | |
| Boisbrun et al. | A Convenient Synthesis of Indole‐Substituted 2‐Pyrrolidones and Their Cyclized Derivatives | |
| EP0156456B1 (en) | [(1,3,-dioxo-1,3-propanediyl)diimino] bisbenzoic acid derivatives and their use | |
| Sánchez et al. | Synthesis of 5-N-acetylardeemin seco-analogues | |
| Horiguchi et al. | Synthesis of 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-1H-2-benzazepines via Pummerer-Type Cyclization of N-Arylmethyl-N-(3-phenylsulfinylpropyl) formamides | |
| Di Santo et al. | Novel heterocyclic systems. Synthesis of 10H‐Pyrrolo [1, 2‐b][1, 2, 5]‐benzothiadiazocine 5, 5‐dioxide and related derivatives | |
| Mokrov et al. | New method of synthesis of 5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1, 2-a]-[1, 4] benzodiazepines | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| Tzeng et al. | Optical Resolution of 5‐Oxo‐1‐Phenyl‐Pyrazolidine‐3‐Carboxylic Acid as a New Organocatalyst for Organic Reactions | |
| AU6289600A (en) | Method for preparing substituted (1,4)diazepino(6,7,1-hi)indol-4-ones | |
| CA2319424A1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| AggS | eTS S | |
| Pilgram et al. | Reaction of chloral hydrate with cyanoguanidine | |
| Sharma et al. | MICROWAVE-ASSISTED SYNTHESIS OF SOME NOVEL AMINO ACIDS INCORPORATED DIAZABICYCLO COMPOUNDS AND A COMPARISON WITH CONVENTIONAL METHODS OF THEIR SYNTHESIS | |
| FR2709752A1 (fr) | Nouveaux dérivés de perhydroisoindole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |