PT95983B

PT95983B - Processo de preparacao de novos derivados de iso-indolona

Info

Publication number: PT95983B
Application number: PT95983A
Authority: PT
Inventors: Marie-Christine Dubroeucq; Claude Moutonnier; Jean-Francois Peyronel; Michel Tabart; Alain Truchon
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1989-11-23
Filing date: 1990-11-23
Publication date: 1998-01-30
Also published as: DK0430771T3; ATE108774T1; JPH03176468A; ES2057488T3; IL96447A; US5112988A; NO905067L; EP0430771A1; NO174148C; CA2030570A1; EP0430771B1; NO174148B; IE64737B1; PL164955B1; FI905770A0; HU907249D0; KR910009660A; HU214574B; NZ236175A; FI94627B

Description

MEMáRIA DESCRITIVA

presente invento dis respeito a novos derivadas da iso-indolana de fórmula geral :

J na qual os radicais R representam átomos de hidrogénio ou formam conjuntamente uma ligação, o símbolo R' representa um átomo de hidrogénio ou um radical facilmente eliminável e os símbolos R são idênticos e representam radicais fenilo podendo ser substituídos com um átomo de halogéneo ou um radical metilo em posição orto ou meta, bem como aos seus sais.

A patente americana 4 04Ξ 707 descreveu anteriormente os derivados da iso-indolona de fórmula geral:

úteis no domínio farmacêutico.

Segundo o presente invento, os derivados da iso-indolona são particularmente interessantes como intermediárias para a preparação de produtos antagonistas da substância P.

Na fórmula geral (I) quando R' representa um grupo facilmente eliminável, esse radical pode vantajosamente ser um radical alilo ou um radical escolhido de entre os grupos de

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Ref: ST 89044

-5estrutura:

'a

Rb (Ia) na qual R_a e Rj-, são átomos de hidrogénio ou radicais fenilo eventualmente substituídos (com um átomo de halogéneo, um radical alquilo, alquiloxi ou nitro), e R_c é definido como R_a e Ru, ou representa um radical alquilo ou alquiloxialquilo, sendo pelo menos de um R_a, R|-, e R_c um radical fenilo substituído ou não. Quando os radicais definidos por R possuem substituintes halogéneo, estes últimos são escolhidos, vantajosamente, de entre o flúor e o cloro. Além disso, deve entender-se que os radicais alquilo acima citados ou que sejam citados daqui em diante são lineares ou ramificados e contêm, salvo menção especial, 1 a 4 átomos de carbono.

Os produtos de fórmula geral (I) apresentam formas estereaisoméricas, entendendo-se que os derivados da iso-indolona de forma cis (3aR,7aR) no estado puro, ou sob a forma de mistura das formas cis (3aRS,7aRS), entram no âmbito do presente invento.

fórmula invento,o derivado da iso-indolona de

Segundo o geral (I) pode ser obtido por reacção de ciclo-adição por reacção de um derivada sililado de fórmula geral:

, CHgSi(R°)3

R' _ N.

II ‘CHgR⁰⁰ na qual R' é o radical facilmente eliminável definido anteriormente, (R°)3 representa radicais alquilo ou radicais alquilo e fenilo e R°° representa um radical alquiloxi, ciano ou

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Re-f: ST 89044 fi feniltio, com um derivado da

-6cic lo-hexenona de -fórmula geral:

na aual R e R são definidos como anteriormente, seguida, eventualmente, de eliminação do radical R' facilmente eliminável, quando se pretende obter uma iso-indolona de fórmula geral (I) na qual R' ê um átomo de hidrogénio.

A reacção de ciclo-adição efectua-se em presença de uma quantidade catalítica de um ácido num solvente orgânico tal como um solvente clorado (por exemplo diclorometano, dicloroetano), num hidrocarboneto aromático, num nitrilo (acetonitrilo) ou num éter, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os ácidos utilizados são escolhidos, com vantagem, de entre o ácido trifluoroacético, o ácido acético, o ácido metanossulfónico ou os ácidos citados nas referências mencionadas abaixo para a preparação dos derivados si li lados de fórmula geral (II).

A eliminação do radical R', facilmente eliminável, efectua-se por qualquer método conhecido que não afecte o resto da molécula, quando se pretende obter uma iso-indolona para a qual R' seja hidrogénio.

Especialmente, quando R é um átomo de hidrogénio e quando R' não é um radical alilo, o grupo R' pode ser eliminado por hidrogenação catalítica em presença de paládio. Geralmente, a reacção efectua-se em meio ácido, num solvente como um álcool (metanol, etanol), em água ou directamente em ácido acético ou

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ácido -fórmico, a uma temperatura compreendida entre 20 e 60°C.

Quando α radical R' é um fadical benzidrilo ou tritilo, a eliminação pode ser efectuada por tratamento em meio ácido, operando a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de re-f luxo da mistura reaccional, num álcool, num éter, em água ou directamente em ácido acético, ácido -fórmico ou ácido trifluoroacét ico .

grupo R' cloroformiato de cloro-formiato de produto de -fórmula pode igualmente ser eliminado -fazendo agir viniio, o cloro-formiato de 1-cloroetilo ou fenilo, passando intermediariamente por geral:

o α

um

na qual R e R são definidos como anteriormente, radical viniio, 1-cloroetilo ou fenilo e seguidamente, o radical R<-j por tratamento ácido.

e R(j é um eliminando,

A acção do cloroformiato dá-se num solvente orgânico como um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, por exempla), um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo), ou uma cetona (acetona por exempla) ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre 2Ô°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. A eliminação do é efectuada por tratamento em meio ácido com, por ácido trifluoroacético, fórmico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, clorídrico ou bromídrico num solvente como um álcool, um éter, um éster, um nitrilo, uma mistura destes solventes ou em água, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. Nas condiçães de eliminação dos radicais R', citadas anteriormente, o derivado da radical Rçj exemplo,

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Ref: ST 89044

G.

r‘.

iso-indolona de fórmula geral (I) é obtido no estada de sal do ácido empregue. 0 produto pode ser libertado do seu sal pelos métodos habituais.

derivado sililado de fórmula geral (II) pode ser obtido segundo os métodos descritos por:

- Y. Terão e colab., Chem. Pharm. Buli., 33 . 2762 (1985);

- A. Hosomi e colab., Chem. Lett., 1117 (1934);

- A. Padwa e colab., Chem. Ber. , 119, 313 (1986) ou Tetrabedron, 14, 3529 (1985).

derivado da ciclo-hexenona de fórmula geral (III) pode ser preparado como descrito nos exemplos abaixo.

Segundo o invento, os derivadas da iso-indolona de fórmula geral (I) podem ser ígualmente preparados por reaeção de uma oxazolidinona de fórmula geral:

(V)

R' na qual R' é um grupo facilmente elimínável tal como definido anteriormente, com uma ciclo-hexenona de fórmula geral (III), seguida de, dado o caso, eliminação do radical facilmente elimínável R', quando se pretende obter um derivada da iso-índolona para o qual R' é um átomo de hidrogénio.

A reaeção efectua-se por aquecimento a uma temperatura compreendida entre S0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, num solvente como um hidrocarboneto aromático (tolueno ou xileno, por exempla), um éter (dioxano, glimas) ou um solvente halogenado (tricloroetano, clorobenzeno, por exemplo) . Caso seja necessário, a eliminação do radical R' efectua-se como foi descrito anteriormente.

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Ref·. ST 89044

As oxazolidinonas de fórmula geral (V) podem ser preparadas segundo, ou por analogia com o método descrito por M. Joucla e colab., Buli. Soc. Chim. Fr., 579 (1988)

Segundo o invento, os derivados da iso-indolona de fórmula geral (I) para os quais R é um átomo de hidrogénio e R' é definido como anteriormente, com excepção de poder representar um radical tritilo, podem, também, ser obtidos por reacção de Mannich a partir de um derivado de fórmula geral:

COH - R na qual R' ε R são definidos como acima.

A reacção efectua-se em meio ácido, em presença de formaldeído a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, num solvente tal como um álcool (metanol, etanol, isopropanol, polietilenoglicol por exempla) ou um éter (por exemplo dioxano, tetra-hidrofurano, glima).

Opera-se, vantajosamente, em presença de um ácido mineral ou orgânico como o ácido sulfúrico, clorídrico, metanossulfónico ou p-toluenossulfónico.

Quando R' não é um átomo de hidrogénio, o derivado amínada de fórmula geral (VI) pode ser obtido a partir do derivado para o qual R' é um átomo de hidrogénio, por qualquer método conhecido para a colocação de um radical protector de amino, que não altere o resto da molécula.

Qpera-se especialmente segunda os métodos descritas per T.W.

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Re-f: ST S9044

Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1981) ou por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) .

Quando R' é um radical benzilo ou benzilo substituído, pode ser vantajoso preparar uma amida de fórmula geral :

COH - CO - R

Z ¹ (VII) na qual R_e é um radical fenilo ou fenilo susbtituído, por reacção do cloreto do ácido correspondente, com a amida de fórmula geral (VI) na qual R' έ um átomo de hidrogénio e, seguidamente, reduzir a amida obtida con hidreto de alumínio e de lítio em meio anidro.

A preparação da amida realiza-se, por exemplo, em presença de uma base azotada como a trietilamina, num solvente orgânico anidro (diclorometano por exemplo), a uma temperatura compreendida entre -20 e 40°C.

A redução efectua-se num solvente orgânico como um éter (tetra-hidrofurano, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

A amina de fórmula geral (VI), na qual R' é um átomo de hidrogénio, pode ser preparada a partir da ciclo-hexenona de fórmula geral (III), como descrito, adiante, nos exemplos.

Segunda o invento, os derivados da iso-indolona de fórmula geral (I), na qual R e R' são átomos de hidrogénio, podem igualmente ser obtidas por hidrogenação catalítica de uma 2-formil-3-nitrometil-ciclo-hexanona de fórmula geral:

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Ref: ST 89044

(VIII) na qual R é definido como anteriormente

A reacção efectua-se em meio ácido, na presença de paládio.

É vantajoso operar sob pressão, em ácido acético, a uma temperatura compreendida entre 20 e SO°C.

A 2-formil-3-nitrometil-ciclo-hexanona de fórmula geral (VIII) pode ser obtida a partir da 4,4-difenil-ciclo-hexanona como descrito nos exemplos seguintes.

Segundo o invento, quando se pretende obter um produto de fórmula geral (I) da forma (3aR,7aR), a separação efectua-se segundo os métodos conhecidos e compatíveis com a molécula. A título de exemplo, a separação dos isómeros do derivado da iso-indolona de fórmula geral (I) para a qual R' é um átomo de hidrogénio, pode ser efectuada por formação de um sal por meio de um ácido ópticamente activo (especialmente o ácido (+)L ou (-)Dmandélico ou o ácido dibenzoí Itartárico) , seguida de separação dos isómeros por cristalização. 0 isómero procurado é libertado do seu sal por tratamento em meio básico.

□s novos produtos de fórmula geral (I), bem como os seus sais, são úteis como intermediários para a preparação de derivados da iso-indolona que antagonizam os efeitos da substância P e correspondem à fórmula geral:

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Re-f: ST 89044

na qual os radicais R são idênticos e representam átomos de hidrogénio ou -formam, conjuntamente, uma ligação,

- os radicais R são definidos como anteriormente,

- o símbolo X representa um átomo de oxigénio, de enxofre ou um radical N-Rg para o qual Rg é um átomo de hidrogénio, um radical alquilo contendo 1 a 12 átomos de carbono, eventualmente substituído [por um ou vários radicais carboxi, dialquilamino, acilamino, carbamoílo, alquiIcarbamoílo, dialquiIcarbamoílo, alquiloxicarbonilo (podendo as porções alquilo destes radicais possuir um substituinte dialquilamino ou fenilo), ou por radicais fenilo, fenilo substituído (por halogêneo, alquilo, alquiloxi ou dialquilamino), naftilo, tienilo, furilo, piridilo ou imidazolilo! ou um radical dialquilamino, fenilo, eventualmente halogêneo ou radicais o símbolo Ri representa um radical susbtituído com um ou vários átomos de hidroxi, alquilo podendo eventualmente ser substituídos (com átomos de halogêneo ou radicais amino, alquilamino ou dialquilamino) alquiloxi ou alquiltio, podendo eventualmente ser substituídos (com radicais hidroxi ou dialquilamino cujas porções alquilo podem formar com o átomo de azoto, ao qual estão ligadas um heterociclo com 5 ou 6 membros, podendo conter um outro heteroátomo escolhido de entre o oxigénio, o enxofre ou o azoto, eventualmente substituído com um radical alquilo), ou substituído por radicais amino, alquilamino, diaqluilamino cujas porções alquilo podem formar, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo como definido acima, ou representa um radical ciclo-hexadienilo, naftilo ou heterocielilo, mono ou policíclico, saturado ou insaturado, contendo 5 a 9 átomos de carbono e um ou vários heteroátomos escolhidos de entre o azoto ou o enxofre e - o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um radical hidroxi, alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquiloxi, alquiltio, alciloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, dialquilaminoalquiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, amino, acilamino ou alquiloxicarbonilamino .

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CJ

-ISNa -fórmula geral (IX) os radicais alquilo ou acilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramifiçada; quando Rj ou Rg contêm um átomo de halogéneo, este último é escolhido de entre o cloro, o bromo, o flúor ou o iodo; quando R| representa um radical heterociclilo, mono ou policíclico, saturado ou insaturado, pode, a título deexemplo, ser escolhido de entre tienilo, furilo, piridilo, ditiinilo, indolilo, iso-indolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo ou naftiridinilo.

Os derivados da iso-indolona de fórmula geral (IX) podem ser obtidos por reacção do ácido de fórmula geral:

Ri - CH _ COOH j (X) ^Rs ou de um derivado reactivo desse ácido, no qual Rj e Rg são definidos como anteriormente, com um derivado da iso-indolona de fórmula geral (I), na qual R' é um átomo de hidrogénio e R é definida como anteriormente, seguindo-se, dado α caso, a transformação da amida obtida em tioamida ou em amidina para a qual X representa um radical N-Rg, tendo Rg a definição dada anteriormente.

Entende-se que os radicais amino, alquilamino ou carboxi contidos em R^ e/ou Rg são, de preferência, previamente protegidos. A protecção efectua-se por qualquer grupo compatível, cuja colocação e eliminação não afectem o resto da molécula.

Especialmente, opera-se segundo os métodos descritas por T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (19S1), por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

A título de exemplo,

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14<r—- - tí

- os grupos amino ou alquilamino podem ser protegidos por radicais metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, tricloroetoxicarbonilo , tricloroacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, tritilo, benzidrilo, benzilo, alilo, formilo, acetilo, benzi loxicarboni.lo ou seus derivadas substituídos;

os grupos ácidos podem ser protegidos por radicais metilo, etilo, t-butilo, benzilo, benzilo substituído ou benzidrilo. Além disso, quando Rg representa um radical hidroxi, é preferível proteger previamente esse radical. A protecção efectua-se por exemplo, por um radical acetoxi, trialquiIsililo, benzilo, ou sob a forma de um carbonato.

Quando se efectua a condensação do produto de fórmula geral (II) na sua forma ácida (onde, dado o caso, os substituintes amino, alquilamino, carboxilo e/ou hidroxi são previamente protegidos), opera-se, geralmente, em presença de um agente de condensação tal como uma carbodiimida (por exemplo diciclo-hexiIcarbodiimida), o N ,N'-carboniIdiimidazolo ou a 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidro-quinoleína, num solvente orgânico tal como um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, por exemplo), um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo), um éster (acetato de etilo, por exemplo), uma amida (dimetilacetamida, dimetilformamida, por exemplo), um nitrilo (acetonitrilo por exempla), uma cetona (acetona, por exemplo) ou num hidrocarboneto aromático, como o tolueno, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre -20 e 40°C e, seguidamente, transforma-se, dado o caso, o produto obtido em uma tioamida ou numa amidina, e eliminam-se, caso necessário, os radicais protectores.

Quando se efectua a condensação de um derivado reaetivo do ácido de fórmula geral (II) , opera-se, vantajosamente, por meio do cloreto de ácido, do anidrido, de um anidrido misto ou de um éster reaetivo no qual a porção éster é um radical succinimido

1-benzotriazolilo, 4-nitrofenilo, 2,4-dinitrofenilo

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pentaclorofenilo ou ftalimido. A reacção efectua-se, geralmente, a uma temperatura compreendida entre -40 e +40°C, num solvente clorado, num éter, numa amida, numa cetona, ou numa mistura destes solventes, em presença de um aceitador de ácido como uma base orgânica azotada, um epóxido ou uma carbodiimida, ou ainda em meio hidra-orgânico em presença de um agente de condensação alcalino e, seguidamente, transforma-se, conforme o caso, a amida obtida numa tioamida e/ou numa amidina tal como definido anteriormente.

A transformação da amida de fórmula geral (IX) numa tioamida efectua-se por qualquer método de tionação que não altere o resto da molécula.

Especialmente, opera-se por meio do reagente de Lawesson tbis-2,4-(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-dit iadifosfetano], ou por acção de pentassulfureto de fósforo, num solvente orgânico tal como um éter (tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, por exemplo), um hidrocarboneto aromático (tolueno, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

A transformação da amida de fórmula geral (IX) numa amidina para a qual X é um radical N-Rg efectua-se, quer directamente, quer por meio do intermediário da tioamida correspondente, preparando o derivado de iso-indólio de fórmula gerais

R „R

(XI)

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na qual R, R, R^ e Rg são definidos como anteriormente e Y representa um átomo de cloro, um radical metoxi ou etoxi e 2~ representa um ião cloreto, tetrafluoroborato, fluorossulfonato, trifluorometiIsulfonato, metiIsulfato ou etilsulfato, ou Y representa um átomo de cloro ou um radical metiltio, etiltio, benziltío ou alquiloxicarboniImetiltio e Z” é definido como acima ou representa um ião iodeto ou brometo e, seguidamente, fazendo agir uma amina de fórmula geral:

Rg - NHg (XII) na qual Rg é definido como anteriormente.

A preparação do derivado de iso-indólia de fórmula geral (XI) na qual Y é um átomo de cloro ou um radical metoxi ou etoxi, efectua-se por acção de um reagente tal como o fosgénio, o oxicloreto de fósforo, o pentacloreto de fósforo, o cloreto de tionilo, o cloreto de oxalilo, o cloroformato de triclorometilo, o tetrafluoroborato de trietil (ou de trimetil )oxónio, o triflato de metilo (ou de etilo), o fluorossulfonato de metilo (ou de etilo) ou o sulfato de metilo (ou de etilo). A preparação do derivado de iso-indólio de fórmula geral (XI) na qual Y é um átomo de cloro, um radical metil- (ou etil-)tio, benziltio, ou alquiloxicarbonilmetiltio efectua-se a partir do derivado da iso-mdolona de fórmula geral (IX) na qual X é um átomo de enxofre, por acção de um reagente como os citados anteriormente ou por acção de brometo ou de iodeto de metilo, de etilo ou de benzilo. A reacção efectua-se num solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, por exemplo) ou num hidrocarboneto aromático (tolueno, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. Quando se opera a partir da tioamida da fórmula geral (IX), é igualmente possível utilizar solventes tais como os éteres, as cetonas, os ésteres ou os nitrilos.

A acção da amina de fórmula geral (XII) sobre o derivado de

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fórmula geral (XI), efectua-se num solvente orgânico anidro tal como um solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, por exemplo), numa mistura de álcool-solvente clorado, num éter (tetra-hidrofurano por exemplo) , num éster (por exemplo acetato de etilo), num solvente aromático (tolueno por exemplo) ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre -SO°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Não é indispensável fórmula geral (XI) antes ter isolado o derivado de iso-indólio de de o utilizar nesta reaeção.

Os ácidos de fórmula geral (X) podem ser preparados segundo os métodos descritos, adiante, nos exemplos, ou por analogia com esses métodos.

Os novos derivados da iso-indolona de fórmula geral (I) bem como os seus derivados de fórmula geral (IX) podem ser Durificados, caso necessário, por métodoéfísicos tais como a cristalização ou a cromatográfia. Caso necessária, os novos produtos, segundo o inventa, podem ser transformados em sais de adição de ácidos. Como exemplos, podem ser citados os sais formados com os ácidos minerais (hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, tetrafluoroboratos, fluorossulfanatos) ou com os ácidos orgânicos (succinatos, fumaratos, tartaratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, trifluorometiIsulfonatos, metiIsulfatos, etiIsulfatos, isetionatos ou derivados de substituição destes compostos).

Os derivados da iso-indolona de fórmula geral (IX) antagonizam os efeitos da substância P e são, por esse motivo, pariicularmente interessantes nso domínios da analgesia, da inflamação, da asma, das alergias, sobre o sistema nervoso central, sobre o sistema cardio-vascular, como anti-espasmódico ou sobre o sistema imunitário, bem como na estimulação das secreçães lacrimais. A sua actividade foi evidenciada em doses compreendidas entre 5 e S000 nM na técnica descrita por C.M. Lee

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e colab., Mol·, Pharmacol., 23. 563-69,1983.

São de interesse particular os produtos de -fórmula geral (I) para os quais os radicais R são átomos de hidrogénio ou formam em conjunto uma ligação, o símbolo R' é um átomo de hidrogénio ou um radical benzilo e os símbolos R são radicais -fenilo eventualmente substituídos, em posição orto ou meta, por átomos de -flúor ou de cloro, ou por um radical metilo.

Os produtos seguintes mostraram-se especialmente interessantes:

ft 7 ,7-di-feni l-4-per-hidro-iso-indolona nas suas -formas (3aR,7aR> ou (3aRS,7aRS), bem como os seus sais de adição de ácidos;

A 7,7-bis-(3-fluorofenil>-4-pes—hidro-iso-indolona nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS), bem como os seus sais de adição de ácidos;

A 7,7-bis-(2-fluorofeni1)-4-pei—hidro-iso-indolona nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS), bem como os seus sais de adição de ácidos;

A 7 ,7-bis-(3-clorofenil)-4-per-hidro-iso-indolona nas suas foi— mas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS), bem como os seus sais de adição de ácidos;

A 7,7-bis-(3-tolil)-4-per-hidro-iso-indolona nas suas formas (3aR,7aR) ou (3aRS,7aRS), bem como os seus sais de adição de ácidos:

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram o presente invento.

Nos exemplos seguintes, entende-se que, salvo menção especial, os espectros de RMN do protão foram feitos a 250 MHz em dimetiIsulfóxido; os deslocamentos químicos são expressos em ppm.

EXEMPLO 1

Adicionam-se 5 gotas de ácido trifluoroacético a uma solução

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de 155 g de 4,4-difeni l-2-ciclo-hexeno-l-ona e de 202 cm³ de N-butoximetil-N-trimetilsililmetilbenzilamina em 1000 cm³ de diclorometano seco, e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 45 minutos. Adicionam-se 50 cm³ de M-butoximetil-M-trimetiIsiliImetil-benzilamina e 3 gotas de ácido trifluoroacético e agita-se ainda, durante 45 minutos, ao refluxo, antes de se adicionarem, de novo, 25 cm³ de N-butoximetil-N-trimetiIsi1iImetil-benzilamina e 3 gotas de ácido trifluoroacético. A mistura reaccional é agitada ao refluxo durante 45 minutos e, depois, tratada com 50 g de carbonato de □otássio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é dissolvido em 200 cm³ de óxido de isopropilo e a solução arrefecida, a 0°C, durante 1 hora. 0s cristais são desaguados, lavados 2 vezes com 15 cm³ de óxido de isopropilo e secos para produzirem 193 g de

2-benzi1-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) sob a forma de cristais brancas de ponto de fusão 132°C.

A N-butoximetil-N-trimetilsililmetil-benzilamina pode ser preparada segundo o método de Y. Terão e colab., Chem. Pharm. Buli., 33, 2762 (1935).

EXEMPLO 2

Adicionam-se 150 g de 2-benzi1-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), 1500 cm³ de metanol e 45 cm³ de ácido clorídrico IN a 15 g de paládio sobre carvão a 107,:/ mistura reaccional é hidrogenada, com agitação, à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. Após 5 horas de reacção, o volume teórico de hidrogénio tinha sido absorvido; a mistura reaccional é filtrada e, depois, é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) ; α resídua é cristalizado em 200 cm³ de etanol; os cristais obtidos são desaguados, lavados com 50 cm³ de etanol e secos. Obtêm-se 110 g do hidrocloreto da 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , que funde, com decomposição, a 270°C

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Ref: ST 89044

Esoectro de RMN da protão:

2,03 (Mt, 1H, ÍH do H em 5 ou 6); 2,3 (Mt , 1H, 1H do -H em 5 ou 6): 2,48 (DD, parcialmente mascarado, ÍH do -CHg- em 1); 2,69 (DD, 1H, 1H da -CHg- em 1); 2,8 (Mt, 2H, -CHg- em 6 ou 5): 3,33 (DD, parcialmente mascarada, 1H do -CHg- em 3); 3,5 (Mt, 1H, -CHem 3a); 3,82 (DD, ÍH, 1H do -CHg- em 3): 3,95 (Mt, ÍH, -CH- em 7a); 7,15 a 7,65 (Mt, 10H, aromáticos); 9,43 (Μΐ, 2H, -NHg-Cl).

Espectro de infra-vermelho (KBr) bandas características em cm^-’ :

3600—3300, 1530, 1495. 1445	3100-3000, 3000-2350, , 1470, 775, 750, 705.	3100-2400,	1715,	1595,
EXEMPLO 3 Adicionar am-	-se, gota a gota, em	10 minutos,	56	cm³ de
cloroformato de	vinilo, a uma solução	de 193 g de		il-7,7-

-difenil-4-per-hidro-isa-indolana-(SaRS,7aRS), em 1225 cm³ de

1,2-dicloroetano arrefecida a +5°C. Após agitação durante 30 minutos, entre 10 e 20°C, a mistura reaccional é aouecida ao refluxo, durante 90 minutos, arrefecida e concentrada até è secura sob pressão reduzida (2,7 kPa e, depois, 1 kPa). A massa cristalina obtida é batida com 200 cm³ de óxido ae isopropilo frio. Qs cristais obtidos são desaguados, lavados 2 vezes com 100 cm³ de óxido de isopropilo e secos. Obtfm-se 177 g de 7,7-difenil-2-viniloxicarbonil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRs,7aRS) aue funde a 178°C.

Tratam-se 177 g de 7,7-difenil-2-viniloxicarbonil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) com 1000 cm³ de uma soluOão 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, durante 30 minutos a 20°C. A solução é concentrada até á secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é retomado em 500 cm- de etanol e a mistura reaccional e agitada, a 60°C, durante 30 minutos e, seguidamente, arrefecida a +5°C. Os cristais obtidos são desaguados, lavados

705

Ref: ST 89044

-21com 50 cm³ de etanol e secos.

Obtêm-se 130 g do hidrocloreto de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , que funde a 270°C, com decomposição.

EXEMPLO 4

Aquece-se, ao refluxo, durante 1 hora uma mistura de 3,4 g de S-benzi1-7,7-difeni1-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso-indolona e de 0,92 cm³ de cloroformato de vinilo, em 80 cm³ de

1,2-dicloroetano; a mistura reaccional é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 20 cm³ de éter etílico. Obtêm-se 2,6 g de 7,7-difeni1-2-viniloxicarboni1-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso-inodlona, que funde a 162°C.

Agitam-se 2,6 g de 7,7-difenil-2-viniloxicarbonil-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso-indolona, em 30 cm³ de dioxano clorídrico 3 N, à temperatura ambiente, durante 30 minutos; a mistura é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomado com 50 cm³ de etanol e aquecido ao refluxo, durante 30 minutos; a mistura é concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 20 cm³ de éter etílico; os cristais obtidos são desaguadas e secos. Obtêm-se 2 g do hidrocloreto de 7,7-difeni1-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso-indolona, que funde a uma temperatura superior a 260°C.

A 2-benzi1-7,7-difeni1-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso-indolona-(3aRS,7aRS) pode ser obtida da seguinte forma:

Adicionam-se 2 gotas de ácido trifluoroacético a uma solução de 7,7 g de 4,4-difeni1-2,5-ciclo-hexadieno-l-ona e 11 cm³ de N-butoximetil-N-trimetilsililmetil-benzilamina, em 80 cm³ de diclorometano seco, e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 hora e meia. Adicionam-se 5 cm³ suplementares de N-butoximetil-N-trimetilsiliImetil-benzilamina, bem como 2 gotas de ácido trifluoroacético e aquece-se a mistura reaccional durante 1

-22hora e meia. A mistura reaccional é tratada com 3 g de carbonato de potássio, filtrada e concentrada até à secura, sob oressão reduzida (2,7 kPa). □ resíduo é cristalizado em 15 cm³ de óxido de isopropilo. Os cristais obtidos são desaguados, lavados com 5 cm³ de óxido de isopropilo (2 vezes) e secos; obtêm-se 4,4 g de 2-benzi1-7,7-difeni1-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 132°C.

A 4,4-difeni1-2,5-ciclo-hexadieno-í-ona pode ser obtida segundo o método de H.E. Zimmerman e D.I. Schuster 3. Am, Chem, Soc., 34, 527 (1962).

EXEMPLO 5

Adicionam-se 3 cm³ de ácido trifluoroacético a uma solução de 90,3 g de 4,4-bis-(3-fluorofenil)-ciclo-hexenona e 123 cm³ de N-butoximetil-N-trimetiIsiliImetil-benzilamina em 1000 cm^ de diclorometano seco. A mistura reaccional é levada ao refluxo e, depois, agitada durante 2 horas, deixando voltar a temperatura a 23°C e, depois, mais 15 minutos, após adição de 60 g de carbonata de ootássia. Após filtração e concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , o resíduo cristalizado é batido com óxido de isopropilo, desaguado, lavado e recristalizado em 300 cm³ de ciclo-hexano. Os cristais são desaguados, lavados 2 vezes com 15 cm³ de ciclo-hexano e secos para produzirem 92 g de 2-benzi1-7,7-bis-(3-fluorofenil)-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS), sob a forma de cristais brancos. P.f. = 124°C.

Adicionam-se 50,4 cm³ de butenona a uma solução de 144,5 g de bis-(3-fluorofeni1)-acetaldeído em 500 cm³ de éter etílico e, depois, após arrefecimento a 0°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 13,9 g de potassa em 39 cm³ de etanol. A mistura reaccional e agitada durante 2 horas a 0°C e, depois, 16 horas a 25°C, é diluída com 300 cm³ de acetato de etilo e 500 cm³ de água. A fase aquosa é lavada com 300 cm³ de acetato de etilo. As

705

Ref: ST 89044

5L··^

-23tssE= orgânicas reunidas são lavadas com 50Ô cm³ de soluçã: saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio s concentradas, sob Dressão reduzida (2.7 kPa) cromatografado (em duas vezes) sobre sílica-qel esí duo íaranulometria

0,04 - 0,063 mm, colunas de 8,5 cm tíe diâmetro, 34 cm de altura) , eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10). Obtêm-se 00,3 g de 4,4-bis-(3-fluorofeni1)-ciclo-hexenona, sob a forma de cristais brancos. P.f. = 95°C.

Aquece-se ao refluxo,16 horas, uma solução de 156,7 g de 1,1-bís-(3-fluorofeni1)-2-metoxietanol (obtido por reacção de brometo de (3-fluorofeni1)magnésio com 2-metoxiacetato de metilo em THF) em 160 cm³ de ácido fórmico, arrefece-se e verte-se numa mistura de 300 cm³ de solução saturada de carbonato de sódio e ds /-J

500 crr de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 500 cm³ de água e com 500 cm³ de solução saturada de cloreto de sódio, depois é seca e concentrada até á secura, sob Dressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 144,5 g de bis-(3-fluorofeni1)acetaldeído sob a forma de um óleo amarelo.

EXEMPLO 6

Trata-se uma solução de 92,2 g de 2-benzi1-7,7-bis™(3-fluorofenil)-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS> em S60 cm° de

1,2-dicloroetano com 26,3 cm³ de cloroformato de viniio e acuece-se 3 horas ao refluxo e, depois, concentra-se, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatoqrafado (em duas vezes) .

icbre sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, colunas de 3 :m de diâmetro e 35 cm de altura), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (75/25), sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto. □ merengue obtido é cristalizado em óxido de isopropilo para produzir 50,3 g de 7,7-bis-(3-fluorofeni1)-Ξvíniloxicarboni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) .

705

Ref: ST S9044

Tratam-se 64,5 g de 7,7-bis-(3-fluorofenil)-Ξ-viniloxicarbonil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS_¥7aRS), com 330 cm³ de uma solução 6 ÍM de ácido clorídrico sm dioxano. durante 30 minutos, a 25°C. A solução é concentrada até à secura, sob pressão reduzida <2,7 kPa) e o resíduo é retomado com 500 cm³ de etanol. A solução é aquecida a 60°C, durante 6 horas, é agitada 16 horas a 25°C, depois concentrada para o dobro, sob pressão reduzida (2,7 kPa), e os cristais formados são desaguados e lavadas com óxido de isopropilo e depois secos. Obtêm-se 43,7 g de hidrocloreto de 7,7-bis-(3-fluorofenil)-4-pe»—hidro-iso-indolona. P.f. = 264°C.

EXEMPLO 7

Adiclonam-se 3 gotas de ácido trifluoroacético a uma solução de 4,3 g de 4,4-bis-(2-fluorofenil)-ciclo-hexenona e 5,8 cm³N-butoximetil-ÍM-trimetilsililmetil-benzilamina, em 30 cm³ ds de diclorometano seco. A mistura reaccional é levada ao refluxo e depois agitada, após se ter deixado a temperatura voltar a 25°C. Adicionam-se 2,5 cm³ de N-butoximetil-N-trimetílsililmetilbenzilamina e 3 gotas de ácido trifluoroacético e agita-se durante 3 horas, ao refluxo. A mistura reaccional é tratada com 3 g de carbonato de potássio e agitada filtração e concentração até á secura, (2,7 kPa), o resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro de 4 cm, altura de 32 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, durante 15 minutos. Após sob pressão reduzida com uma mistura de ciclo-hexano acetato de etilo ¢35/15) e recolhendo fracçSes de 20 cnP. As fracçães 13 a 22 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para produzir 2,23 g de 2-benzil-7,7-bis-(2-fluorofenil)-4—perhidro-iso-indolana-(3aRS,7aRS). P.f. = 13B°C.

A 4,4-bis-(2-fluorofenil)-ciclo-hexenona pode ser preparada da forma seguinte:

705

Ref: ST 89044 / Λ·:

Adicionam-se 26,9 g de carbonato de potássio a uma solução de 30,8 g de bis-(2-fluorofenil)-acetaldeído em 135 cm³ de 1,2-dimetoxietano e, depois, após arrefecimento a -50°C, 19,9 cm³ de butenona, gota a gota. A mistura reaccional é agitada durante 12 horas, a -50°C e, depois, 6 horas a 25°C, e diluída com 250 cm³de acetato de etilo e 200 cm³ de água. A fase orgânica é lavada 3 vezes com 200 cm³ de água, depois com 200 cm³ de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida (3,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro de 5,5 cm, altura de 50 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (90/10). Obtâm-se 9 g de 2,2-bis-(2—fluorofenil)-5-oxo-hexanal sob a forma de um óleo amarelo. Uma solução de 6,65 g deste composto em 100 cm³ de tolueno, contendo 1,5 g de ácido para-toluenossulfónico, é aquecida ao refluxo durante 3 horas, lavada 2 vezes com 100 cm³ de água, depois com 100 cm³de solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 30 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (90/10) e recolhendo fracçães de 15 cm³. As fracçães 21 a 26 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 2,38 g de 4,4-bis-(S-fluorofenil)-ciclo-hexenona, sob forma de um óleo amarelo.

Espectro de RMN do protão (DMSO-d^):

2,6 (m, 2H, -CHg- em 5); 2,8 (dd, larga, 2H, -CHg^- em 6)5

6,2 (d, ÍH, H em 2); 6,9 a 7,4 (m, 9H aromáticos e H em 3) .

bis-(2-fluorofenil)-acetaldeído pode ser preparado da foi— ma seguinte:

Uma solução de 26,3 g de 1,2-bis-(2-fluorofenil)-oxirano em

705 Re-f: ST

89044

500 cm³ de tolueno é tratada, gota a gota, com 7 cm³ de eterato de trifluoreto de boro, agitada durante 2 horas a 25°C e, depois, lavada com 50 cm³ de água e 50 cm³ de solução saturada de bicarbonato de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio e concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , obtêm-se 25 g de bis-(2-fluorofenil)-acetaldeído, sob a forma de um óleo amarelo.

1 ,2-bis(2-fluorofenil)-oxirano pode ser preparado segunde o método descrito por V. Mark CJ. Am. Soc., 85, 1884 (1963)3.

EXEMPLO 8

Hidrogena-se uma solução de 2,34 g de 2-benzil-7,7-bis-(2fluorofenil5-4-per-hidro-iso-indolana-(3aRS,7aRS) em 100 cm³ de metanol, a que se tinha adicionado 6,2 cm³ de ácido clorídrico 1 N, à pressão normal, em presença de 0,4 g de paládio sobre carvão a 10%, durante 5 horas, a 25°C. 0 meio reaccional é filtrado e concentrado, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para produzir 2 g do hidrocloreto de 7,7-b is-(2-fluorofenil)-4-per-h idro-iso-i ndolona-(3aRS,7aRS), sob a forma de um sólido branco.

Espectro de RMN do protão (DMSO-d^):

£ a 2,4 (m, 2H, -CHg- em 55; 2,7 a 3 (m, 4H, -CHgem e em

6); 3,5 (dd larga, 1H, 1H em 3); 3,7 (dd larga, 1H, H em 3a); 3,9 (d larga, aromát icosi

1H, 1H em 3); 4,2 (m, ÍH, H em 7a); 7,1 a

SH

EXEMPLO 9 gotas de ácido trifluoroacético a uma de 26,8 g de 4 ,4-bis-(3-clorofeni15-ciclo-hexenona e de de N-butoximetil-N-trimetíIsiliImetil-benzilamina em 200 diclorometano seco. A mistura reaccional é levada ao depois, agitada durante 16 horas, após se atingir, novamente, a temperatura de 25°C,e mais 15 adição tíe 16 g de carbonato de potássio. Após

Adicionam-se solução cm * cm³ de refluxo ter deixada minutos, aoós filtração e

705

Ref: ST 39044

-27concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) resíduo é cromatografado numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro de 7 cm, altura de 40 cm), eluindo, sob uma pressão de 0,5 bar de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (7Ξ/25) e recolhendo fracçães de 500 cm³, As fracçães 12 a 18 são reunidas e concentradas até à secura, sob oressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 16,2 g de 2-benzi1-7,7™ -bis™ (3-clorofeni 1) -4-per-hidro-iso-indolona- (3aRS ,7aRS) sob a forma de um óleo amarelo.

Espectro de RMN do protão (DMSO-dg,) :

1,75 (ddd, ÍH) e 2,1 a 2,45 (m, 3H : ~CHp- em 5 e em 6); 2,7

5 e	em 6) ;	Γ5
3a)	; 3,5	ÍftB
7,1	a 7,5	Cm

13H aromáticos).

Adicionam-se 11,3 cm³ de butenona a uma solu.ção de 36,9 g de c?

Pis™(3™c1orofeni1)-acetaldeído em soo cm* ae steet ί 1 ico , depois, após arrefecimento a 0°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de q de potassa em 20 cm° de etanol. A mistura reaccional é aqitada durante 2 horas, a 0°C, 16 horas a 25°C e é diluída com 100 cm³ de acetato de etilo e 200 cm³ de água. A fase aquosa é lavada com 100 cm³ da acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas 3 vezes com 100 cm³ de solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas, sob cromatografado em resídua é pressão reduzida (2,7 kPa). 0 coluna de sílica gel (granulometria 0,04 0,063 mm, diâmetro 7 cm, altura 42 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (90/10), sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto. Obtêm-se 27,7 g de 4,4-bis-(3-clorofeni1)-ciclo-hexenona sob a forma de um óleo amarelo.

Esqectro de RMN do protão (DMSO-dg) :

2,3 (dd larga, 2H, -CHg- em 5); 2,7 (dd larga, 2H, -CHg- em (d, ÍH, H em 2); 7,2 a 7,4 (m, SH aromáticos); 7,6

6) to (d

1H, H em 3) .

705

Ref: ΞΤ 29044 •ea· •as?' fiquece-se, ao refluxo, durante 5 horas, uma solução de 47 g de 1,l-bis-(3-clorofenil)-2-metoxi-etanol (obtido por reacção de brometo de (3-clorofenil)-magnésio com 2-metoxiacetato de metilo em THF), em 44 cm³ de ácido fórmico, arrefece-se e verte-se numa mistura de 500 cm³ de solução saturada de carbonato de sódio e de 300 cm° de acetato ds etilo. ft fase orgânica έ lavada 3 vezes com 250 cm³ de água e com 200 cm³ de solução saturada de cloreto de sódio, depois, é seca e concentrada até â secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 36,9 g de bis-(3-clorofenil)-acetaldeído, sob a forma de um óleo amarelo.

EXEMPLO 10

Uma solução de 11,5 g de 2-benzi1-7 ,7-bis-(3-clorofenil)-4-per-hidro-ísa-indolana-(3aRS,7aRS) em 250 cm³ de 1,2-diclaraetana é tratada com 2,8 cm³ de cloroformato de vinilo, é aquecida durante 16 horas, ao refluxo, e seguidamente concentrada, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro 6 cm, altura 32 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (20/20) e recolhendo fracçães de 25 cm³. As fracçães 19 a 27 são reunidas e concentradas atê à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 merengue obtido é aglomerado (concrètée) , em óxido de isopropilo e o precipitado é desaguado, lavada com óxido de isopropilo e seco para produzir 6,7 g de 7,7-bis-(3-clorofenil)-2-viniloxicarbonil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), sob a forma de um sólido branco.

Espectro de RMN do protão (DMSO-dg):

2,1 e 2,3 (2 ddd largas, 2H, -CHg- em 5); 2,7 a 3 (m, 4H, -CHg- em 1 e em 6) ; 3,3 (m, ÍH, H em 3a); 3,45 (dd larga, 1H, ÍH em 3) ; 4,1 (m, 2H, H em 7a e 1H em 3); 4,45 e 4,70 (2 d largas, 2H, =CHg do vinilo); 7,05 (dd, ÍH, 0CH= do vinilo); 7,2 a 7,7 (m, SH aromáticos).

705

Re-f: ST S9044

Tratam-se i ,5 g de 7,7-bis-(3-clorofeni1)-2-viniloxicarbonil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) cora 7,4 cm³de uras solução 6 N de ácido clorídrico era dioxano, durante 2 horas, a 25°C. A solução é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é aquecido durante 1 hora, am solução de etanol, a 60°C e, depois, agitado durante 6 horas, a 25°C. A solução é concentrada até â secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), e o merengue obtido aglomerado em óxido de isopropilo. 0 precipitado é desaguado e lavado com óxido de isopropilo e, depois, seco para produzir 1 g de hidrocloreto de 7,7-bis-C3~cloro-feni 1) -4-per-hidro-iso-indolona .

Espectro de RMN do protão (DMS0-d₆):

a 2,4 (m, ΞΗ, -CHg- em 5) ; 2,55 a 2,9 (m, 2H, -CHg- em 6) ;

2,3 Cdd larga, IH, IH em 3); 3,5 (m, IH, H em 3a); 3,85 (d larga, IH, IH em 3); 3,95 (m, IH, H em 7a); 7,1 a 7,76 <m, SH aromát icos) .

EXEMPLO 11

Adicionam-se 12 gotas de ácido trifluoroacético a uma solução de 16,7 g de 4,4-bis-(3-toli1)-ciclo-hexenona e de 12,7 cm³ de N-butoximetil-N-trimetiIsi1iImeti1-benzilamina em 150 cm³de diclorometano seco. A mistura reaccional é levada ao refluxo e, depois, agitada durante 3 horas, deixando a temperatura voltar a 25°C, e mais 19 minutos, após adição de 12 g de carbonato de potássio. Após filtração e concentração até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro 5 cm, altura 50 cm), elúindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (85/15) e recolhendo fracçSes de 25 cm³. As fracçSes 14 a 30 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para produzir

-indolona-(3aRS,7aRS) sob a forma de um óleo incolor.

13,9 g de 2-benzi1-7,7-bis-(3-toli1)-4-per-hidro-iso’Ο.

f.r.

Re-f: ST 23044

-30Esoectro de RMN do protão (CDClg):

1,98 (ddd, IH) e 2,2 a 2,5 (m, 3H : -CHg- em 5 e em 6); v^, 6H, ArCHg); 2,5 a 3,05 (m, 4H, -CHg- em 1 e em 3) ; 3,2 (m, IH, H em 3a); 3,45 e 3,65 (AB, 2H, -CHg- Ar): 3,7 (m, IH, H em 7a); 6,9 a 7,4 (m, 13H aromáticos).

A 4 ,4-bis-(3-toli1)-ciclo-hexenona •forma seauinte:

pode ser prsoarada da

Adicionam-se 7,23 env-’ de butenona a uma solução de 20,4 g de bis-(3-toli1)-acetaldeído em 110 cm³ de éter etílico e, depois, após arrefecimento a 0°C, uma solução de 2 q de potassa em 12,7 cm de reaccional etanol, gota a gota. A mistura durante 2 horas a 0°C e depois durante 16 horas, a 25°C, com 200 cm³ de acetato de etilo e 200 cm³ de água. A -fase é lavada 2 vezes com 250 cm³ de acetato de etilo. As orgânicas reunidas são lavadas 2 vezes com 250 cm'-* de g

agitada, diluída aquosa fases água, depois com 250 cm^ de solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resídua é cromatografado sobre sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, coluna de diâmetro 5,4 cm e altura 40 cm), eluindo, sob pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (35/15). Obtim-se 16,7 g de 4,4-bis-(3-tolil)-ciclo-hexenona, sob a forma de um óleo amarelo.

Espectro ds RMN do protão (CDClg):

2,36 (s, 6H, ArCHg) ; 2,45 (dd larga, 2H, -CHg- em 6); 2,72 (dd larga, 2H, -CHg- em 5); 6,23 (d, IH, H em 2) ; 7 a 7,3 (m, 3H aromáticos); 7,34 (d, IH, H em 3) .

bis-(3-tolil)-acetaldeído pode ser preparado da seguinte maneira: Aquece-se ao refluxo durante 12 horas uma solução de 24,66 g de 1,l-bis-(3-tolil)-2-metoxi-etanol (obtido por reacção de brometo de (3-toli1)-magnésio sobre 2-metoxiacetato de metilo em tetra-hidrofurano), em 30 cm³ de ácido fórmico, arrefece-se e verte-se numa mistura de 400 cm³ de solução saturada de carbonato de sódio e de 400 cm³ de acetato de etilo. A fase orgânica ê

705

Ref: ST 89044 _q

lavada 3 vezes com 300 cm³ de água e com 300 cm° de solução saturada de cloreto de sódio e, depois, é seca s concentrada até a secura, sob pressão reduzida (3,7 kPa) , para produzir 20,45 g de bis-(3-toli1)-acetaldeído, sob a forma de um óleo amarelo.

2-benzi1-7 ,7-bisem 150 cnP de

EXEMPLO 13

Trata-se uma solução de 13,7 g de -(3-tolil)-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS;7aRS)

1,2-dícloroetano, com 3,7 cm³ de cloroformato de vinilo e aquece-se durante 3 horas, ao refluxo e, depois, concentra-se sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado sobre sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, coluna de diâmetro 5,4 cm e altura 33 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (80/20). As fracçães 23 a 33 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 7,4 g de 7 ,7-b is-(3-tolil)-2-viniloxicarbonil-4-pet—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), sob a forma de um merengue branco.

Espectro de RMN do protão (DMSO-dg/AcDQ 90/10):

A temperatura normal observa-se a mistura dos dois rotâmeros

1,95 a 2,4 (m, 2H, -CHg- em 5); 2,27 e 2,32 (25, 6H, ArCHg) ;

2,4 a 2,95 (m, 4H, -CHg- em 1 e em 6); 3,2 a 3,5 ím, ΞΗ, H em 3a e ÍH em 3); 4,03 (m, 1H, H em 7a); 4,09 e 4,16 (2d largas, 1H, H em 3); 4,35 a 4,35 (4d largas, 2H, 9H,aromáticos e OCH= do vinilo).

=CHg do vinilo); 6,9 a 7,5 (m,

Tratam-se 7,4 g de 7,7-bis-(3-tolil)-2-viniloxicarboni1-4-per-hidro-iso-indolona-(3sRS,7sRS) com 39 cm³ de uma solução 6 N de ácido clorídrico em dioxano, durante 30 minutos, a 25°C. A solução é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , e o resídua é retomado com 100 cm³ de etanol .

A solução é aquecida a 60°C, durante 2 horas, e agitada durante 16 horas a 25°C e, depois, concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é aglomerado com óxido de

705

Ref: ST 89044

isopropílo, o sólido é lavado, desaguado e seco. Obtêm-se 6,36 g do hidrocloreto de 7,7-bis-(3-tolil)-4-per-hidro-iso-indolona, sob a forma de um sólido amarelo.

Espectro de RMN do protão (DMSO-d^/AcOD 90/10):

1,95 a 2,35 (m, 2H, -CHg em 5); 2,24 e 2,3 <2s, 6H, ArCH₃) ;

2,4 a 2,9 (m, 4H, -CHg- em 6 e em 1); 3,3 (dd larga, IH, IH em 3); 3,48 (m, IH, H em 3a); 3,85 (d larga, IH, IH em 3); 3,90 (m, IH, H em 7a); 6,9 a 7,4 (m, 8H aromáticos).

EXEMPLO 13

Uma solução de 25 g de 4,4-difeni1-2-ciclo-hexeno-l-ona e de 2,5 g de 3-benzi1-5-oxazolidinona, em 100 cm³ de tolueno seco é aquecida ao refluxo, durante 2 horas e 30 minutos. A mistura reaccional é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel (0,2 - 0,063 mm, diâmetro 4,5 cm, altura 23 cm), eluindo, sob pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (80/20 em volume) e recolhendo fracçães de 50 cm³. As fracçSes 13 a 17 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 0,9 g de 2-benzi1-7,7-difení1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , sob a forma de cristais brancos, que fundem a 132°C.

A 3-benzi1-5-oxazolidinona pode ser preparada segundo o método de M. Joucla e J. Mortier, Buli. Soc. Chim. Fr., 579 (1988) .

EXEMPLO 14

Leva-se ao refluxo uma solução de 0,14 g de paraformaldeído em 20 cm³ de solução aquosa a 2% de ácido sulfúrico, adiciona-se uma solução de 0,41 g de 6-benzilaminometil-7,7-difenil-l,4-dioxa-espiroC4,53decano-(R,S) em 0,4 cm³ de etanol e prossegue-se o aquecimento, ao refluxo, durante 48 horas. A mistura reaccional é arrefecida a 25°C, alcalinizada com 5 cm³ de

705

Ref: ST 89044 solução aquosa de soda 4 IM, extractada por 4 vezes com 40 cm³ de acetato de etilo, as fases orgânicas são reunidas, lavadas com 100 cm³ de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado sobre coluna de sílica gel (0,04 - 0,062 mm, diâmetro 2 cm, altura 15 cm) com ligeira sobrepressão de azoto, eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (60/40 em volume) e recolhendo fracçães de fracçães e 5 são reunidas e concentradas até à cm°. As secura, sob

2-benzi1-7,7forma de pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtêm-se 0,23 g de -difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aR5), na cristais brancos, que fundem a 132°C.

6-benzilamino-7,7-difeni1-1,4-dioxa-espiraE4,5Idecano(R,S) qode ser preparado da seguinte maneii

A uma suspensão de 1,9 g de hidreto de litio e de alumínio, em cm- de tetra-hidrofurano anidra, arrefecida a s-5°C, adíciona-se, gota a gota, durante 1 hora e 30 minutos, e mantendo a temDeratura da mistura reaccional a +5°C, uma solução tíe 3,1 g de 6-benzamidomet i1-7,7-difenil-í,4-dioxa-espiroE4,53decano-(R,S) em 150 cm³ de tetra-hidrofurano anidro e, depois, leva-se ao refluxo durante 24 horas. A mistura reaccional é, seguidamente, arrefecida a +5°C, tratada com 2,1 cm³ de água destilada, depois com 1,9 cm³ de solução aquosa de soda 5 IM, depois com 5,8 cm³ de água destilada, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo obtido é cromatografado em coluna de sílica gel (0,04 - 0,063 mm, diâmetro 5 cm, altura 29 cm), com ligeira sobrepressão de azoto, eluindo com acetato de etilo e recolhendo fracçães de 120 cm³. As fracçães 3 a 12 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se 6,6 g de 6-benzilaminometi1-7,7-difeni1-1,4-dioxa-espiroE4,53decano-(R,S), na forma de um óleo amarelo.

6-benzamidometil-7,7-difenil-l,4-dioxa-espiroE4,53decano-(R.S) pode ser obtido da maneira seguinte:

705

Ref: ET 29044

A uma solução de 16,2 g de 6~aminometi1-7,7-difenil-l,4-d ioxa-esp iroL4,53decano- (R ,S) e de 5,6 g de trietilamina em 150 cm^u de diclorometano anidro, arrefecida a +5°C, adiciona-se, gota a gota, durante 40 minutos, e mantendo a temperatura da mistura reaccional a 5°C, uma solução de 7,7 g de cloreto de benzoílo em 10 cm³ de diclorometano anidro.

A mistura reaccional é, seguidamente, agitada durante 4 horas, a E5°C e, depois, lavada com 125 cm³ de água destilada arrefecida a +5°0, seca sobre sulfata de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . □ resíduo obtido é cristalizado em 50 cm³ de uma mistura de acetonitrilo e óxido de isopropilo (50/50 em volume). Os cristais são desaguados e secos. Obtêm-se 16 g de 6-benzamidometil-7,7~ -difenil-l,4-dioxaC4,53espiro-decano-(R,S), sob a forma de cristais brancos, que fundem a 162°C.

6-aminomet i1-7,7-difenil-l,4-dioxa-espiroE4,53decano-(R,S) pode ser preparado da seguinte maneira:

A uma suspensão de 8,13 g de hidreto de lítio e de o alum x ηιo a +5°C, em 250 cm° de tetra-hidrofurano anidro, arrefecida adiciona-se, gota a gota, durante 1 hora, uma solução de 63 g de 6-nitromet i1-7,7-di feni1-1,4-dioxa-espiroE4,53decano-(R,S) em 300 mantendo temperatura da com aauosa oe cnP de solução água destilada, com

6,5 em

As sob pressão reduzida (2,7 kPa) . Obtêm-se 16,5 g de 6-ammomet i 1-7,7cm de tetra-hidrofurano anidro, mistura reaccional a +5^eC, e levando ao refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional é, em seguida, arrefecida a +5°C, tratada cm³ de água destilada, depois com 8 soda 5 N, e, depois, com £5 cm³ de filtrada s concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel, ligeira sobrepressão de azoto (0,04 - 0,063 mm, diâmetro de cm, altura 45 cm), eluindo com uma mistura de diclorometano metanol (90/10 em volume) e recolhendo fracçães de 120 cm³, fracçães 10 a 31 são reunidas e concentradas até à secura.

705

Re-f: ST 89044

-35-difenil-1 ,4-dioxa-espiroE4,53decano-(R,S) sob a -forma de óleo coi—de-laran ja.

□ 6-nitrometi 1-7,7-di-fenil-l ,4-dioxa-espiroC4,53decano-(R,S) pode ser preparado da seguinte maneira:

Leva-se ao re-fluxo uma solução de 69 g de 3-nitrometi1-4,4-difenil-ciclo-hexanona e 30,48 g de etilenoglicol e 106,8 g de clorotrimetiIsilano em 1 litro de cloreto de metileno anidro, durante 2 horas, depois arrefece-se a +25°C, lava-se com 600 cm³de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com 300 cm³ de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sul-fato de magnésio, -filtra-se e concentra-se até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel, com ligeira sobrepressão de azoto (0,04 - 0,063 mm, diâmetro 6,5 cm, altura 45 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (90/10 em volume) recolhendo fracçães de 500 cm³. As fracçães 1 a 3 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se 63,3 g de 6-nitrometil-7,7-difenil-1,4-dioxa-espiroC4,53decano-(R,S), sob a forma de cristais brancos, que fundem a 148°C.

A 3-nitrometi1-4,4-difeni1-ciclo-hexenona-(R,S) pode preparada da seguinte maneira:

ser

Adicionam-se 11,45 g de uma solução de hidróxido de benziItrimetilamónio em metanol a uma solução de 60 g de 4,4-difeni1-2-ciclo-hexenona e 14,75 g de nitrometano em 400 cm³de 2-meti1-2-propanol e 200 cm³ de tetra-hidrofurano anidro e agita-se a mistura reaccional a 25°C, durante 144 horas; precipita, lentamente um sólido cristalino. Filtra-se essa suspensão, lavam-se os cristais com 50 cm³ de éter de petróleo arrefecido a 0°C, desaguam-se e secam-se. Obtêm-se 69,1 g de 3-nitrometi1-4,4-difenil-ciclo-hexanona-(R,S), sob a forma de cristais brancos, que fundem a 164°C.

705

Ref: ST S9044

EXEMPLO 15

A uma solução de 0,09 g de para-formaldeído em 5 cm³ de solução aquosa a 2‘/« de ácido sulfúrico, levada ao refluxo, adiciona-se uma solução de 1 g de 6-aminometil-7,7-difenil-l,4-dioxa-espiroE4,53decano-(R.B) em 2 cm³ de etanol e prossegue-se o aquecimento ao refluxo, durante 48 horas. A mistura reaccional é, em seguida, arrefecida a +5°C, alcalinizada com uma solução j c, ι i cz t c: t_ x ui ci d >—j w 3 aquosa de soda 4 N, extractada 3 vezes com 50 cm³ de diclorometa o no; as fases orgânicas são reunidas, lavadas com destilada, secas sobre sulfato de magnésio, concentradas até à secura, sob pressão reduzida

100 cm^w de água filtradas e (2,7 kPa) resíduo é dissolvido em cm^vJ de acetona; esta solução acidificada com 2 cm³ de éter clorídrico 3,6 N e concentrada até â secura soo cromatografado pressão reduzida (2,7 kPa). sobre coluna de sílica gel sobrepressão de azoto (0,04 - 0,063 mm, diâmetro 2,5 cm, resídua é com ligeira eluindo com uma mistura de dicíorometano e de a 1 tura metanol (S5/15 em volume) e recolhendo fracções de 15 crrc. A fracção 3 é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), dissolvida em 10 cm³ de água; esta solução aquosa ê alcalinizada a +5°C com uma solução aquosa de soda 4 N, extractada 3 vezes oom 30 cm³ de dicíorometano, as fases orgânicas são reunidas, lavadas com 50 cm³ de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida.

Obtêm-se

0,07 de ,7-difenil-4-per-hidro-isc-índalana(3aRS,7aRS) sob a forma de um merengue branco.

Espectro de RMN do protão:

2,15 e 2,4 (2 Mt, respectivamente 1H cada, -CHg- em 6); 2.75 (Mt

2H (Mt, 4H, -CHg- em í e -CHg- em 5); 3,3 a 3 em 3 e -CH- em 3a); 3,35 a 4,2 (Mt , ΞΗ, ÍH do --CHg- em 3 em 7a); 7 a 7,5 (Mt, 10H, aromáticos).

1H do -CHge -CH(cm'

Espectro de infra-vermelho (CHBrq) ):3350, 3100-3000, 3000-2800, 1705 bandas características 1600, 1530, 1495. 1460,

705

Ref: ST 89044 y····

-97«»

1445,

EXEMPLO 16

Hidrc-gena-se uma solução de 1,7 g de 4,4-difenil~2~formi 1

-nitrometil-ciclo-hexanona em 50 de ácido acétií =m presença de 0,2 g de paládio sobre carvão a 10%, a 50°C e sob uma pressão de 50 bar. Após 5 horas de reacção, a mistura reaccional é filtrada, s, depois, concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) ; o resídua é retomada em 100 cm³ de acetato de etilo e esta solução é lavada com 100 cm³ de água e 100 cm³ de solução saturada de cloreto de sódio e, depois, seca sobre sulfato de magnésio e tratada com uma solução de gás clorídrico em óxido de isopropilo. 0 óleo formado é decantado e cristalizado em 30 cm³ de acetona. Os cristais são desaguados, lavados acetona secos.

Obtém-se 0,55 do h idroclorsto

7,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde 270°C com decomposição.

com de a

A 4,4-difenil-E-formil-3-nitrometil-ciclo-hexenona pode ser preparada da seguinte maneira:

Trata-se uma solução de 29 g de 4,4-difenil-2-formi1-2-ciclo-hexeno-i-ona, 5,7 cm° de nitrometano, em uma mistura de 250 cm*· de tetra-hidrofurano e de 500 cm° de terc-butanol, com 6,' cm° de uma solução a 357. de hidróxido de benziItrimetilamónio em metanol e agita-se a 25°C durante 13 horas. A mistura reaccional é diluída com 500 cm³ de acetato de etilo e 2000 cm³ de água e acidificada a pH 2, com ácido clorídrico 4 Ν. A fase aquosa é extractada com 200 cm³ de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas são lavadas com 500 cm³ de água e 250 cm° de solução saturada de cloreto de sódio, depois, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo cristalizado é agitado em 100 cm³ de mistura de ciclo-hexanG e de acetato de etilo (80/20 em volume), os cristais são desaguadas, lavados com 20 cm³ da mesma mistura e 2 vezes com 50 cm³ ds óxido de isopropilo. Obtim-se 24,7 g de 4,4-difenil-271 705

Ref: ST 39044

-formil-3-nitrometil-ciclo-hexanona, sob a forma tíe cristais tís cor creme, que -fundem a 188°C.

A 4,4-dífenil-2-formil-2-ciclo-hexeno-l-ana pode ser preparada da maneira seguinte:

Agita-se uma solução de 44,5 g de 4,4-difenil-2-formil-ciclo-hexanona @ ds 38 g de S,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona am 650 cm³ de dioxano, durante 30 minutos a 25°C e, depois, arrefece-se a 0°C; o sólido é eliminado por filtração e o filtrado é concentrado até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel (0,2 - 0,06 mm, diâmetro 6 cm, altura -63 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (30/20 em volume) e recolhendo fracções de 50 cm³. As fracções 7 a 12 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo cristalino é batido com 200 cm³ de óxido de isopropilo, os cristais obtidos são desaguados e lavadas duas vezes com 50 cm³ de óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 12 g ds 4,4-difenil-2-formil-2-ciclo-hexeno-l-ons que funde a 126^CC.

A 4,4-difenil-2-formil-ciclo-hexanona pode ser preparada da maneira seguinte:

Adicionam-se 40 g de 4,4-difenil-ciclo-hexanona a uma solução de 66,5 g de terc-butílato de potássio em 500 cm³ de terc-butanol e, depois, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 47,6 cm³ de formato de etilo em 500 cm³ de terc-butanol. A mistura reaccional é agitada, a 50°C, durante 3 horas, depois é arrefecida e diluída com 3000 cm³ de água e 750 cm³ de acetato de etila e acidificada a pH 2 com ácido clorídrico 4 N. A fase orgânica é extractada 2 vezes com 250 cm³ de acetato de etilo e as fases orgânicas reunidas são lavadas com 250 cm³ de água e 250 cm³ de solução saturada de cloreto de sódio e, depois, secas sobre sulfata tíe magnésio e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (£.7 kPa) . Obtêm-se 48 g de 4 ,4-difeni l-2-f ormi l-ciclo-hexíanona , utilizada sem purificação para a continuação da síntese.

71705

Re-f: ST 89044

EXEMPLO 17

Adicionam-se, lentamente, sob agitação, 500 cm³ de soda aquosa 4 Na uma suspensão de 200 g de hidrocloreto de 7,7-di-feni 1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS ,7aRS) em 2000 cm³ de acetato de etilo; a agitação é mantida até à desaparição do produto de partida. A solução orgânica é lavada com 250 cm³ de água destilada, com 250 cm³ de uma solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. A solução assim obtida, adiciona-se sob agitação, uma solução de 92,8 g de ácido (+)L-mandélico em 1000 cm³ de acetato de etilo; após 4 horas de agitação os cristais obtidos são desaguados, lavados com 250 cm³de acetato de etilo (2 vezes) e secos. Os cristais são retomados com 2000 cm³ de água destilada; a mistura é aquecida ao refluxo, sob agitação, durante 15 minutos; os cristais insolúveis são desaguados, lavados com 100 cm³ de água destilada (2 vezes) e secos. Recristalizam-se numa mistura de 1100 cm³ de acetonitrilo e de 500 cm³ de água destilada; os cristais obtidos são enxutos, lavados com 40 cm³ de acetonitrilo (3 vezes) e secos. Obtêm-se 80 g de (L)-mandelato de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR);

Εα3]3³θ = -164® (c = 1 , metanol).

Adicionam-se 400 cm³ de soda aquosa 1 N e 600 cm³ de acetato de etilo a 80 g de (L)-mandelato de 7,7-difeni1-4-pei—hidro-iso—indolona-(3aR,7aR); a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente até à desaparição do produto inicial; a solução orgânica é lavada com 250 cm³ de água destilada, com 250 cm³ de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada; acidifica-se, sob agitação, por adição de 30 cm³ de ácido clorídrico 9 N; os cristais obtidos são desaguados, lavados com 50 cm³ de acetato de etilo (2 vezes), com 50 cm³ de óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 52,3 g de hidrocloreto de 7,7-difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) , que funde a 270°C, com decomposição.

C«]_D ²⁰ = 282° (c = 0,5, metanol).

705

Refí ST 89044

-40EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1

Adicionam-se 1,7 g solução de 1,34 g de de N,N'-carboniIdiimidazolo a uma ácido fenilacético em 30 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a +5°C. Agita-se 1 hora, a 5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 3,27 g de hidrocloreto de 7,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolana e de 1,7 cm³ de trietilamina em 30 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora, a 5°C e, depois, 1 hora a 20°C. Lava-se a mistura reaccional com 50 cm³ de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado em 15 cm³ de acetonitrilo. Os cristais são desaguados, lavados com 10 cm³ de óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 2,7 g de 7,7-difenil-2-(fenilacétil)-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a

216°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2

A uma solução de 10 g de hidrocloreto de 7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) em 80 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a 5°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 4 cm³de cloreto de fenilacetilo e de 8,6 cm³ de trietilamina em 10 cm³de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas, a 5°C, e, depois, durante 20 horas a 20°C. Trata-se com 30 cm³ de uma solução aquosa saturada em hidrogenocarbonato de sódio; a fase orgânica é lavada com 50 cm³ de água destilada (2 vezes) , seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 15 cm³ de acetonitrilo. 0s cristais são desaguados, lavados com 10 cm³ de acetonitrilo, com 10 cm³ de óxido de isopropilo e _secos. Obtêm-se 5,7 g de 7,7-difenil-2-fenilacetil-4-per-hidroiso-indolona-(3aR,7aR), que funde a 173°C.

toc]_D2O - -282° (c = 1, metanol).

705

Ref: ST 89044

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3

Adicionam-se 10,45 g de tetrafluoroborato de trietiloxónio a uma solução de 20 g de 7,7-difenil-2-fenilacétil-4-pei—hidro-iso-indolinona-(3aRS,7aRS) em 50 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente. 0 precipitado obtido é desaguado, lavado com 10 cm³ de diclorometano anidro, com 10 cm³ de éter anidro e seco; obtêm-se 11,1 g de tetrafluoroborato de 2-E(l-etoxi-2-fenil)-etilideno3-4-oxo-7,7-difenil-pei—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS) , sob a forma de um pó branco, utilizado no estado bruto para as manipulaçães seguintes.

Adicionam-se 8,8 cm³ de uma solução de diclorometano 0,8 N em amoníaco a uma suspensão agitada e arrefecida a -20°C de 3,75 g de tetrafluoroborato de 2-E(l-etoxi-2-fenil)-etilideno3-4-oxo-7 ,7-difenil-pei—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS) em 30 cm³ de diclorometano anidro. Deixa-se a mistura reaccional voltar á temperatura ambiente e prossegue-se a agitação durante 5 horas. A mistura reaccional é tratada com 30 cm³ de uma solução aquosa a 10% de carbonato de potássio. 0 precipitado presente é eliminado por filtração e, depois, a fase orgânica é lavada com 15 cm³ de água destilada, com 15 cm³ de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . □ resíduo é recristalizado em 22 cm³ de acetonitrilo. 0s cristais obtidos são desaguados e secos. Obtêm-se 1,3 g de 2-(α-iminofenetil>-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 202°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4

Operando de maneira análoga à do exemplo de referência 3, a partir do produto obtido no exemplo de referência 2, preparam-se os produtos seguintes:

- 2-(α-benziliminofenet il)-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) , que funde a 165°C.

705

Ref! ST 89044 f

-422-Ca-(2-fluarabenzil)-iminofenet i13-7,7-d i feni 1-4-pei—hidro-isa-indalona-(3aRS,7aRS), que funde a 160°C.

- 7,7-difeni1-2-Ca-(2-t ieniImet il)-iminofenet i11-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 114°C.

- 7 ,7-difeni1-2-Ca-(2-piridiImet il)-iminofenet i13-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a 180°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5

Adicionam-se 1,14 g de N ,N'-carbonildiimidazolo a uma solução de 1,06 g de ácido 2-hidroxi-fenilacético em 30 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a 5°C. Agita-se 30 minutos, a 5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,23 g de hidrocloreto de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,96 cm³ de trietilamina em 20 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas e, depois, lavada com 100 cm³ de água (2 vezes), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (0,2 -0,063 mm, diâmetro de 4 cm, altura de 40 cm), eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracçães de 125 cm³. As fracçães 4 a 11 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resídua é cristalizado numa mistura de 15 cm³ de acetonitrilo e 30 cm³ de óxido de isopropilo. 0s cristais são desaguados, lavados com óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 0,8 g de 7,7-difenil-Ξ-L(2-hidroxi-feni1)-acet i1]-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), sob a forma de cristais brancas, que fundem a 232°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6

Adicionam-se 1,13 g de N,N'-carboniIdiimidazolo a uma solução de 1,16 g de ácido 2-metoxi-fenilacético em 30 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a +5°C. Agita-se 15 minutos, a 'St?

705

Re-f: ST 89044

-435°C, depois adiciona-se uma solução de 2,38 g de hidrocloreto de 7 ,7-difeni l-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,96 cm³ de trietilamina em 20 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada, a 20°C, durante 16 horas e, depois, lavada com 150 cm³de água (2 vezes), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 merengue obtido é cristalizado numa mistura de 30 cm³ de acetonitrilo e 30 cm³ de óxido de isopropilo. Os cristais são desaguados, lavados com 25 cm³ de óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 2 g de 7,7-difenil-2-E(2-metoxi-fenil)-acetil3-4-pei— -hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), sob a forma de cristais brancos, que fundem a 163°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7

Adicionam-se 2,35 g de tetrafluoroborato de trietiloxónio a uma solução de 5 g de 7,7-difeni1-2-C(2-metoxi-fenil)-acetil3-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), em 10 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; é então tratada com 100 cm³ de éter, e o precipitado obtido é desaguado, lavado com 100 cm³ de éter e seco. Obtêm-se 5,75 g de tetrafluoroborato de 2-C(l-etoxi-2-(2-metoxi-fenil))-et ilideno3-4-oxo-7,7-difenil-pei—hidro-iso-indólio-(3aRS,7aRS), sob a forma de um pó amarelo utilizado no estado bruto para a manipulação seguinte.

Adicionam-se 1,3 cm³ de uma solução etanólica de amoníaco 5,4 N a uma suspensão de 5,7 g de tetrafluoroborato de 2-C(2-(2-metoxifenil)-1-etoxi)-et ilideno3-4-oxo-7,7-difenil-pet—hidro-iso-indólio-<3aRS,7aRS) em 15 cm³ de diclorometano anidro, agitada e arrefecida a -10°C. Deixa-se, de seguida, a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e prossegue-se a agitação por 20 horas. A mistura reaccional é diluída com 20 cm³de diclorometano e tratada com 20 cm³ de uma solução aquosa a 10% de carbonato de potássio. □ precipitado presente é eliminado por filtração, depois a fase orgânica é lavada com 25 cm³ de água

705

Ref: ST 89044

destilada, com 25 cm³ de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado em 10 cm³ de acetonitrilo. Os cristais obtidos são desaguados, lavados com 10 cm³ de acetonitrilo e secos. Obtêm-se 1 g de 2-Cl-imino-2-(2-metoxifenil)-et i13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), que funde a uma temperatura superior a 260°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8

Adiciona-se 1 g de N ,N'-carboniIdiimidazolo a uma solução de 1 g de ácido 2-metoxi-fenilacético em 30 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a 5°C. Agita-se 40 minutos, a 5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2 g de hidrocloreto de 7,7-difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 1,7 cm³ de trietilamina em 40 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada, a 20°C, durante 16 horas, depois é lavada com 50 cm³ de água (2 vezes), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel (0,2 - 0,063 mm, diâmetro 1,8 cm, altura 13 cm), eluindo com acetato de etilo e recolhendo fracções de 25 cm³. As fracções 3 a 5 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). □ resíduo é cristalizado numa mistura de 5 cm³ de acetonitrilo e 10 cm³ de óxido de isopropílo. Os cristais são desaguados lavados com 25 cm³ de óxido de isopropílo e secos. Obtêm-se 1,7 g de (-)-7,7-difeni1-2-C(2-metoxi-fenil)-acet i13-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), sob a forma de cristais brancos, que fundem a 200°C.

C<x3_d ²⁰ = -274° (c = 0,49, ácido acético).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9

Adicionam-se 4 g de tetrafluoroborato de trietiloxónio a uma solução de 7,7 g de 7,7-difeni1-2-E(2-metoxi-fenil)-acetil3-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) em 13 cm³ de diclorometano

705

Ref: ST 89044

anidro. A mistura reaccional é deixada sob agitação durante 20 horas, à temperatura ambiente; arrefece-se, de seguida, a mistura a -15°C, depois adicionam-se 2,6 cm³ de uma solução etanólica de amoníaco 5,4 N. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e prossegue-se a agitação durante 5 horas e meia. Trata-se com 20 cm³ de uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10%; o precipitado formado é desaguado e lavado com 10 cm³ de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cristalizado em 10 cm³ de acetonitrilo; os cristais obtidos são desaguados, lavados com 5 cm³ de acetonitrilo, com 10 cm³ de óxido de isopropilo e secos. São, de seguida, cromatografados numa coluna de gel de alumina neutra Péchiney CBT1 (diâmetro 4,5 cm, altura 28 cm), eluindo com 200 cm³ de uma mistura de 1,2-dicloroetano e de metanol (98/2 em volume) e, depois, com uma mistura de 1,2-dicloroetano e de matanol (90/10 em volume) e recolhendo fracçBes de 25 cm³. As fracçBes 8 a 31 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). □ resídua é cristalizado em 10 cm³ de acetonitrilo; os cristais obtidos são desaguados e secos. Obtâm-se 1,6 g de 2-Cl-imino-2-(2-metoxi-fenil)-etil3-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), que funde a 190°C.

= -254° (c = 1, metanol).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10

-acético em Agita-se a adiciona-se

Adicionam-se 1,62 g de N,N'-carboniIdiimidazolo a uma solução de 2,51 g de ácido (2-terc-butoxicarbonilaminofenil)30 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a 5°C. mistura durante 45 minutos, a 5°C e, depois, uma solução de 3,27 g de hidrocloreto de

7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 2,8 cm³ de trietilamina em 30 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas e, depois, lavada com 100 cm³ de água (3 vezes), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e

705

Ref: ST 89044

-46concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel (0,2 - 0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 40 cm), eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (60/40 em volume) e recolhendo fracçííes de 125 cm³. As fracçííes 22 a 24 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para produzir 1,5 g de 2-E(2-terc-butoxicarbonilaminofeni1)-acet i1-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), sob a forma de um merengue branco.

Tratam-se 1,5 g de 2-E(Ξ-terc-butoxicarbonilaminofeni1)-aceti1-7,7-difeni1-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) com 15 cm³ de uma solução de 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, a 20°C, durante 4 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), e o resíduo é purificado por dissolução em 20 cm³ de acetonitrilo e precipitação com 30 cm³de óxido de isopropilo. 0 sólido é desaguado, lavado com óxido de isopropilo e seco. Obtêm-se 1,1 g do hidrocloreto de 2-C(2-amino-fenil)-acet i11-7,7-difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS), sob a forma de um sólido ligeiramente rosado.

Espectro de RMN do protão:

A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros:

2,1 e 2,27 (2Mt, respectivamente ÍH cada um, -CHg-em 5 ou 6) ; 2,65 a 3,35 (Mt, 4H, -CHg- em 6 ou 5 e -CHg- em 1) ; 3,4 a 3,75 (Mt, ÍH do -CHg- em 3 e -GH— em 3a); 3,55 e 3,84 (2S,

-N-CO-CHg-); 3,9 a 4,2 (Mt, -CH- em 7a); 4,15 a 4,4 (Mt, ÍH do -CHg- em 3); 7 a 7,7 (Mt, 14 H, aromáticos).

Espectro de infra-vermelho (KBr) bandas características (cm^-1):

3430, 3085, 3000-1900, 3055, 3025, 2965, 2880, 1715, 1630-1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703.

ácido (2-terc-butoxicarbonilaminofeni1)-acético pode ser

705

Ref: ST 89044

-47obtido da maneira seguinte:

Hidrogena-se uma solução de 18,1 g de ácido (2-nitrofenil)-acético em 120 cm³ de solução normal· de soda em autoclave, sob uma pressão de 50 kPa (5 bar), em 2,5 horas, a 20°C, em presença de 1,5 g de paládio a 3% sobre negro de carbono. A solução do sal de sódio do ácido (2-aminofenil)-acético assim obtida é arrefecida a 5°C, e, depois, tratada com uma solução de 26,16 g de dicarbonato de di-terc-butilo em 100 cm³ de tetra-hidrofurano e, depois, com 80 cm³ de solução normal de soda. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 80 horas, concentrada parcialmente, sob pressão reduzida (2,7 kPa), diluída com 200 cm³de água e lavada 3 vezes com 200 cm³ de éter etílico. A fase aquosa é acidificada a pH 3 com adição de ácido clorídrico 4 N e extractada com acetato de etilo (2 vezes 200 cm³). As fases orgânicas reunidas são lavadas com 150 cm³ de água (2 vezes), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtâm-se 25 g de ácido (2-terc-butoxicarbonilaminofenil)-acético, sob a forma de um sólido branco-creme.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11

Adicionam-se 1,13 g de N,N'-carboniIdiimidazolo a uma solução de 1,85 g de ácido (N-terc-butoxicarbonil-N-metil-2-aminofenil)-acético em 30 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a 5°C. Agita-se durante 30 minutos, a 5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,29 g de hidrocloreto de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,9 cm³ de trietilamina em 20 cm³de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 2 horas e, depois, lavada com 200 cm³ de água (2 vezes), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (0,2 - 0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 50 cm), eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (30/70 em

705

Ref: ST 89044

-48volume) e recolhendo fracçães de 125 cm³. As fracçSes 22 a 34 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 2,8 g de 2-C(N-terc-butoxicarbonil-N-metil-2-aminofeni1)-acet i13-7,7-difenil-4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS), sob a forma de um merengue branco.

Tratam-se 2,8 g de 2-C(N-terc-butoxicarbonil-N-metil-2-aminofenil)-acet i13-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS, 7aRS) com 30 cm³ de uma solução 5,7 N de ácido clorídrico em dioxano seco, a 20°C, durante 4 horas. Juntam-se 100 cm³ de óxido de isopropilo, o sólido é desaguado, lavado com óxido de isopropilo e seco. Obtêm-se 2,1 g de hidrocloreto de 2-C(2-metilaminofeni1)-acet il3-7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), sob a forma de um sólido branco.

Espectro de RMN do protão:

A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros.

2,1 a 2,27 (2Mt, respectivamente IH cada um, -CHg- em 5 ou 6); 2,65 a 3,35 (Mt, -CHg- em 6 ou 5 e -CHg- em 1); 2,82 e 2,87 <2S, -NCH₃); 3,4 a 3,75 (Mt, IH do -CHg- em 3 e -CH- em 3a); 3,55 e 3,85 (2S, -N-COCHg-); 3,9 a 4,2 (Mt, -CH- em 7a); 4,15 a 4,45 (Mt, IH do -CHg- em 6 ou 5); 7 a 7,7 (Mt, 14H, aromáticos).

ESpectro de infra-vermelho (KBr) bandas características (cm“l):

3600-3300, 3100-3000, 3000-2850, 3100-2200, 1712, 1640-1610, 1595, 1495, 1475-1410, 1445, 755, 702.

□ ácido (N-terc-butoxicarboni1-N-meti1-2-aminofenil)-acético pode ser preparado da seguinte maneira:

Trata-se uma solução de 3,5 g de (N-terc-butoxicarbonil-N-meti1-2-aminofenil)-acetato de metilo, em 50 cm³ de etanol com 15 cm³ de solução de soda normal, a 80°C durante 4 horas. A mistura reaccional é concentrada, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é retomada com 100 cm³ de água e a solução acidificada

705

Ref: ST 89044 a pH 1 por acção de ácido clorídrico 4 N é extractada com 100 cm³de acetato de etilo (2 vezes). As fases orgânicas reunidas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 2,85 g de ácido (N-terc-butoxicarboni1-N-meti1-2-aminofeni1)-acético, sob a forma de um sólido branco.

(N-terc-butoxicarboni1-N-meti1-2-aminofeni1)-acetato de metilo pode ser preparado da maneira seguinte:

Adiciona-se uma solução de 5 g de ácido (2-terc-butoxicarbonilaminofeni1)-acético em 50 cm³ de dimetilformamida seca a uma suspensão de 1,2 g de hidreto de sódio (dispersão a 80% em óleo) , em 20 cm³ de dimetilformamida seca. A mistura reaccional é aquecida a 80°C, durante 2 horas e arrefecida a 20°C. Adicionam-se 2,51 cm³ de iodeto de metilo e agita-se a 20°C, durante 16 horas. Dilui-se com 200 cm³ de água e extracta-se com acetato de etilo <2 vezes 200 cm³). As fases orgânicas reunidas são lavadas com 100 cm³ de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica gel (0,2 - 0,063 mm, diâmetro 4 cm, altura 48 cm), eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (90/10 em volume) e recolhendo fracçães de 125 cm³. As fracçães 9 a 17 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para produzir 3,5 g de (N-terc-butoxicarbonil-N-meti1-2-aminofeni1)-acetato de metilo, sob a forma de um óleo amarelo.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12

Adiciona-se 1 g de N,N'-carboniIdiimidazolo a uma solução de

1,1 g de ácido 2-dimetilamino-fenilacético em 30 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a 5°C. Agita-se durante 30 minutos, a 5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 2,03 g de hidrocloreto de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) e de 1,68 cm³ de trietilamina em 20 cm³ de diclorometano. A

705

Ref: ST 89044

mistura reaccional é agitada a SO°C, durante 84 horas e, depois, lavada com 800 cm³ de água (3 vezes), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até á secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica gel (0,2 - 0,063 mm, diâmetro 3 cm, altura 25 cm), eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (40/60 em volume) e recolhendo fracçQes de 125 cm³. As fracçQes 8 a 26 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). □ resíduo é cristalizado em 40 cm³ de óxido de isopropilo. Os cristais são desaguados, lavados com óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 0,9 g de 7,7-difenil-2-E2-(2-dimetilaminofenil)-acetil3-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS> , sob a forma de cristais brancos, que fundem a 150°C.

ácido 2-dimetilaminofenilacético é preparado segunda o método de D-U. Lee, K.K. Mayer e W. Wiegrebe EArch . Pharm. (Weinheim), 321, 303 (1988)3.

EXEMPLO DE REFRêNCIA 13

Adicionam-se 2,43 g de N ,N'-carboniIdiimidazolo a uma solução de 2,68 g de ácido 8-dimetilaminofenilacético, em 50 cm³de diclorometano seco, arrefecida a +5°C. Agita-se durante 90 minutos, a 5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 4,9 g de hidrocloreto de 7 ,7-difeni1-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 4,2 cm³ de trietilamina em 50 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada, a 20°C, durante 16 horas e, depois, lavada com 100 cm³ de água (2 vezes), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel (0,2 0,063 mm, diâmetro 5 cm, altura 50 cm), eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar), com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (40/60 em volume) e recolhendo fracçQes de 125 cm³. As fracçQes 5 a 20 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado numa mistura

705

Ref: ST 89044

de 40 cm³ de acetonitrilo e de 200 cm³ de óxido de isopropilo. Os cristais são desaguados, lavados com óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 8,58 g de 7,7-difeni1-2-C2-(2-dimetilamino-fenil)-aceti13-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) sob a forma de cristais brancos, que fundem a 190°C.

[α3β²θ = -242° (c = 1,18, clorofórmio).

EXEMPLO DE REFERêNCIA 14

Adicionam-se 0,66 g de N,N'-carboniIdiimidazolo a uma solução de 0,62 g de ácido 2-fenil-propiónico-(S) em 30 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a +5°C. Agita-se durante 40 minutos a 5°C e, depois, adiciona-se uma solução de 1,35 g de hidrocloreto de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 0,57 cm³ de trietilamina em 40 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas e, depois, lavada com 50 cm³ de água destilada (2 vezes) , seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel (0,2 - 0,063 mm, diâmetro 1,8 cm, altura 15 cm), elúindo com acetato de etilo e recolhendo fracçães de 15 cm³. A primeira fracção é concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se 1 g de 7 ,7-difenil-2-C2-fenil-propionil-(S)3-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR), sob a forma de um merengue branco.

C<x3_d ²⁰ = -231° (c = 1, metanol).

Espectro de RMN do protão:

A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros.

1,16 e 1,26 (2D, 3H na totalidade, -CHg); 1,95 a 2,3 (Mt, 2H, -CHg- em 5 ou 6) ; 2,65 a 2,9 (Mt, 4H, -CHg- em 6 ou 5 e -CHgem 1); 3,05 a 3,35 (Mt, 2H, IH do -CHg- em 3 e ^CH- em 3a); 3,4 e 3,8 a 4 (Mt, -N-CO-CH- e -CH- em 7a); 4,2 a 4,4 (Mt, IH, IH do -CHg- em 3); 6,9 a 7,6 (Mt, 15H, aromáticos).

705

Re-f: ST 89044

-52Espectro de infra-vermelho (KBr) bandas características (cm'):

3600-3300, 3100-3000, 3000-2870, 1715, 1640, 1600, 1580,

1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700.

EXEMPLD DE REFERÊNCIA 15

Adicionam-se 0,59g de l-hidroxibenzotriazolo a uma solução de 0,75 g de ácido 2-C2-metoxifeni 13-propiónico- (S) com 84*/. de pureza óptica, preparado segundo T. Matsumoto e colaboradores: Buli. Chem. Soc. Jpn., 58., 340 (1985), em 15 cm³ de dimetilformamida seca e, depois, arrefece-se a solução a 0°C. Adiciona-se 0,91 g de Ν,Ν'-dicilo-hexilcarbodiimida, agita-se durante 1 hora a esta temperatura e, depois, adiciona-se uma solução de 1,44 g de hidrocloreto de 7,7-dif eni l-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) e de 0,76 cm³ de N,N-diisopropiletilamina em 10 cm³ de dimetilformamida. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, diluída com 100 cm³ de acetato de etilo e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), após filtração do precipitado. Q resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (0,2 - 0,063 mm, diâmetro 3 cm, altura 40 cm) , eluindo, sob uma pressão de 70 kPa (0,7 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (50/50 em volume) e recolhendo fracçSes de 125 cm³. As fracçSes 4 a 7 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é purificado por dissolução em 60 cm³ de óxido de isopropilo em ebulição a que se adicionaram 30 cm³ de hexano. A solução arrefecida é filtrada e o filtrado é concentrado até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 1,2 g de 7,7-di feni1-2-C(2-(2-metox i)-propionil-(S)-3-4-pe»—h idro-iso-indolona-( 3aR,7aR) sob a forma de um merengue branco contenda 10*/. de 7,7-difeni 1-2-E (2- (2-metoxi) -propioni l- (R) -3-4-pe»—hidro-iso-indolana-(3aR,7aR);

Εα]β³θ = -181° (c = 0,81, clorofórmio).

Espectro de RMN do protão:

A temperatura ambiente observa-se a mistura dos dois rotâmeros de cada um dos dois diastereoisómeros, estando os dois diastereoisómeros nas proporçães 90/10.

1,10 e 1,20 (2Mt, 3H na totalidade, -CH₃) ; 1,9 a 2,4 (Mt,

ΞΗ, -CHg- em 5 ou 6) ; 2,55 a 2,95 (Mt, -CHg- em 1 e -CHg-em 6 ou

5); 2,95 a 3,4 (Mt, IH do -CHg- em 3 e -CH- em 3a); 3,20-3,32- 3,50 e 3,83 (4S, -0CH₃); 3,65 a 4,3 (Mt, -CH- em 7a, -N-CO-CH-,

IH do -CHg- em 3); 6,7 a 7,65 (Mt, 14H, aromáticos).

Espectro de infra-vermelho (KBr) bandas características (cm~l):

3430, 3100-3000, 3000-2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490,

1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.

EXEMPLQ DE REFERÊNCIA 16

Adicionam-se 0,85 g de N,N'-carboniIdiimidazolo a uma solução de 1 g de ácido 2-C2-dimetilaminofenil3-propiónico-(R,S) em 30 cm³ de diclorometano arrefecido a 5°C e, depois, agita-se durante 30 minutas, a esta temperatura. Adiciona-se uma solução de 1,7 g de hidrocloreto de 7,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-<3aR,7aR) e de 1,4 cm³ de trietilamina em 30 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada a 20°C, durante 16 horas, lavada 2 vezes com 100 cm³ de água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (0,2 - 0,063 mm, diâmetro 3 cm, altura 50 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com acetato de etilo e recolhendo fracçães de 125 cm³. As fracçães 4 a 6 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para produzir 1,4 g de 2-C2-(2-dimetilaminofenil)-propionil-(R,S)3-7 ,7-difenil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aR,7aR) sob a forma de um merengue branco.

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Ref: ST 89044

-54Espectro de RMN do protão:

A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros de cada um dos dois diastereoisómeros.

1,15 a 1,35 (Mt, 3H, -CH₃); 1,9 a 2,4 (Mt , -CHg- em 5 ou 6); 2,1-2,19-2,62-2,64 (45, -N(CH₃)g); 2,55 a 3,4 (Mt, -CHg- em 6 ou 5, -CHg- em 1, -CH- em 3a e ÍH do -CHg- em 3); 3,5 a 4,5 (Mt , -N-CO-CH-, ÍH do -CHg- em 3 e -CH em 7a); 7 a 7,7 (Mt, 15H, aromáticos).

Espectro de infra-vermelho (KBr) bandas características (cml):

3600-3300, 3100-3000, 3000-2780, 1715, 1640, 1595, 1580,

1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.

ãcido

Uma solução de 1,8 g de/2-L2-dimetilaminofenil3-acético em 10 cm³ de tetra-hidrofurano seco é adicionada, a 10°C, a uma solução de diisopropilamideto de lítio (preparada por acção de 2,6 cm³ de solução 1,6 M de butil-lítio em hexano sobre uma solução de 2,8 g de diisopropilamina em 30 cm³ de tetra-hidrofurano seco, a 10°C). A mistura reaccional é agitada durante 30 minutos, a 20°C e, depois, durante 30 minutos a 35°C. Após arrefecimento a 20°C, juntam-se 0,63 cm³ de iodeto de metilo e aquece-se durante 1 hora a 35°C. Arrefece-se, dilui-se com 20 cm³de água e 100 cm³ de acetato de etilo. A fase aquosa é lavada com 100 cm³ de acetato de etilo, acidificada a pH 5 com ácido clorídrico e extractada 2 vezes com 100 cm³ de acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 1 g de ácido 2-C2-dimetilaminofenil3-propiónico-(R,S), sob a forma de um óleo amarela.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17

Adicionam-se 0,82 cm³ de cloreto de fenilacetilo a uma solução de 2 g de hidrocloreto de 7,7-difeni1-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso-indolona e de 1,7 cm³ de trietilamina em 20 cm³

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Re-f: ST 89044

de dicíorometano seco, arrefecida a 5°C. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora a 5°C, e durante 1 hora à temperatura ambiente; ela é lavada com 20 cm³ de água destilada (2 vezes) , seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). □ resídua é cristalizado em 15 cm³ de acetonitrilo. Os cristais são desaguados, lavados com 10 cm³ de óxido de isopropilo, secos e, depois, recristalizados em 20 cm³ de acetonitrilo. Os cristais obtidos são desaguados e secos. Obtêm-se 2,7 g de 7,7-difeni1-2-(fenilacét il)-2,3,3a,4,7,7a-hexa-hidro-4-lH-iso-indolona-(3aRS, 7aRS), que funde a 188°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 18

Uma suspensão de 1,5 g de hidrocloreto de 7,7-bis(3-fluorofenil>-4-pei—hidro-iso-indolona em 30 cm³ de diclorometano, arrefecida a 4°C, é tratada com 1,15 cm³ de trietilamina e, depois, com 0,63 g de cloreto de fenilacétilo. A mistura reaccional é agitada durante 5 horas a 25°C e, depois, lavada 3 vezes com 100 cm³ de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro 2,3 cm, altura 25 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (55/45 em volume), para produzir 1,21 g de merengue que é cristalizado por adição de 10 cm³ de óxido de isopropilo. Qs cristais são desaguados, lavados com óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 0,76 g de 7,7-bis(3-fluorofenil)-2-(fenilacétil)-4-pei— -hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS). P.f. = 10S°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19

Uma solução de 0,46 g de ácido (2-metoxi-fenil)-acético em 15 cm³ de dicíorometano seco é arrefecida a 0°C e, depois, tratada com 0,45 g de N,N'-carboniIdiimidazolo e agitada durante

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Ref! ST 89044

hora a 0°C. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de hidrocloreto de 7,7-bis(3-fluorof eni l)-4-pei—hidro-iso-indolona e 0,76 cm³ de trietilamina em 20 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 3 horas, a 25°C e, depois, lavada 2 vezes com 50 cm³ de água e com 50 cm³ de solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7kPa). 0 resíduo é cromatografado numa coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro 2,2 cm, altura 23 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (70/30 em volume) e recolhendo fracçBes de 15 cm³. As fracçBes 4 a 9 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o produto obtido é recristalizado em acetonitrilo. Os cristais são desaguados, lavados com óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 0,76 g de 7 ,7-bis(3-fluorofenil)-2-(fenilacétil)-4-pe>— -hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS). P.f. = 194°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20

Trata-se uma suspensão de 0,9 g de (2-metoxi-fenil)-acetamida em 3 cm³ de diclorometano seco com 1,14 g de tetrafluoroborato de trietiloxónio e a solução obtida é agitada, durante 20 horas, a 25°C. Após arrefecimento a 0°C, adiciona-se ao meio reaccional uma solução de 1,5 g de hidrocloreto de 7,7-bis(3-fluorofenil)-4-pei—hidro-iso-indolona e 1,4 cm³ de trietilamina em 9 cm³ de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 30 minutos, a 25°C, e, depois, aquecida ao refluxo durante 5 horas e ainda, por fim, agitada durante 16 horas, a 25°C. Adicionam-se 50 cm³ de carbonato de potássio, agita-se, filtra-se e lava-se a fase orgânica 2 vezes com 50 cm³ de água. Após secagem sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), o resíduo é cromatografado numa coluna de alumina (diâmetro 2,6 cm, altura 24 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de 1 ,2-dicloroetano e de metanol (95/5 em volume) , e

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Re-f: ST 89044

recolhendo -fracçBes de 15 cm³. As fracçBes 7 a 25 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) , para produzir 0,54 g de 7,7-bis(3-fluorofenil)-2-Cl-imino-2-(2-metoxi-fenil)-eti13-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), sob a forma de um merengue amarelo pálido.

Espectro de RMN do protão (CDCI3):

2,20 e 2,45 (2m, 2H, -CHg- em 5); 2,8 (m, 2H, -CHg- em 6) ; 3,08 (m, 2H, -CHg- em 1); 3,23 (m, IH, H em 3a); 3,53 (dd, J=lí e 6,5, IH, IH do -CHg- em 3); 3,6 (s, 2H, -CH₂-Ar); 3,8 (m, IH, H em 7a); 3,8 (s, 3H, 0CH₃); 4,43 (d, J=ll, ÍH, IH do -CHg- em 3); 6,8 a 7,5 (m, 14H, aromáticos).

Espectro de infra-vermelho (bandas características cnfb :

3425, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1715, 1592, 1610, 1595,

1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21

Adicionam-se 0,59 g de N,N'-carboniIdiimidazolo a uma solução de 0,65 g de ácido (2-dimetilaminofenil)-acético em 20 cm³ de diclorometano seco, arrefecida a +4°C. A mistura é agitada durante 90 minutos, a 25°C e, depois, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,3 g de hidrocloreto de 7,7-bis(3-fluorofenil)-4-pei—hidro-iso-indolona e 1,02 cm³ de trietilamina em 25 cm³ de diclorometano seco. A mistura reaccional é agitada durante 16 horas, a 25°C, e lavãda 2 vezes com 250 cm³ de água e com 250 cm³de solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro 2,3 cm , altura 23 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e de acetato de etilo (55/45) recolhendo fracçBes de 15 cm³. As fracçBes 6a 18 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo é aglomerado com óxido de isopropilo, para

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Ref! ST 89044

produzir 0,6 g de 7,7-bis(3-fluorofenil)-2-acetil-(2-dimetilaminofenil)”4-per-hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) a partir do qual se prepara o hidrocloreto por dissolução em 1 cm³ de acetato de etilo e adição de uma solução 3 N de ácido clorídrico em óxido de isopropilo. 0 precipitado obtida é desaguado, lavado com óxido de isopropilo e seco. Obtêm-se 0,48 g de hidrocloreto de 7,7-bis(3-fluorofenil)-2-acet il-(2-dimet ilaminofenil)-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS ,7aRS) , sob a forma de um sólido branco.

Espectro de RMN do protão (DMSO-dg,/AcOD 90/10) :

A temperatura ambiente, observa-se a mistura dos dois rotâmeros.

a 2,32 (m, 2H, —CHg— em 5); 2,37 e 2,6 (2s, 3H cada um, -N(CH₃)g); 2,65 a 3 (m, 4H, -CHg- em 6 e -CHg- em 1); 3,15 a 3,3 (m, ÍH, H em 3a); 3,35 e 3,47 (2m, ΙΗ, ÍH em 3); 3,35 e 3,5 (2d, J=15, ArCHgCO de um rotSmero); 3,67 (s, ArCHgCO do outro rotâmero); 4 (m, ÍH, H em 7a); 4,2 e 4,25 (2m, J=ll, ΙΗ, ÍH em

3) ; 6,9 a 7,6 (m, 12H, aromáticos) .

Espectro de infra-vermelho (bandas características cm^-1):

3500-3150, 3100-3000, 3000-2850, 1712, 1650, 1615, 1595,

1580, 1495, 1445, 1535, 755, 700.

EXEMPLO DE REFERfeNCIA 22

Adicionam-se 0,44 g de Ν,Ν'-carnobinildiimidazolo a uma solução de 0,49 g de ácido (2-d i metil ami nof eni l) -acét ico , em 20 cm³ de diclorometano seco arrefecida a +4°C. A mistura é agitada durante 1 hora, a 25°C e, depois, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1 g de hidrocloreto de 7,7-bis(2-fluorofenil)-4-pei— -hidro-iso-indolona e de 0,76 cm³ de trietilamina em 25 cm³ de diclorometano seco. A mistura reaccional é agitada durante 20 horas, a 25°C, e lavada 2 vezes com 100 cm³ de água e com 100 cm³de solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfata de magnésio e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado em coluna de

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Re-fs ST 89044 z

'•Cz .

-59- ’ '^Λ sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro 2 cm, altura 23 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (50/50) e recolhendo fracções de 10 cm³. As fracções 14 a 36 são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa), para produzir 1 g de 7,7-bis(2-fluorofenil)-2-(2-dimetil-aminofenil)-acetil-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) a partir do qual se prepara o hidrocloreto por dissolução em 2 cm³ de acetato de etilo e adição de uma solução 3 N de ácido clorídrico em óxido de isopropílo. 0 precipitado é desaguado, lavado com óxido de isopropilo e seco. Obtêm-se 0,87 g de hidrocloreto de 7,7-bis(2-fluorofenil)-2-acet il-(2-d imet ilaminofenil)-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS), sob a forma de um sólido branco.

Espectro de RMN do protão (DMSO-d^/AcOD 90/10) : à temperatura ambiente observa-se a mistura dos dois rotâmerosí

2,1 a 2,35 (m, 2H, -CHg- em 5); 2,8 a 3,4 (m, 10H, -CHg- em 1 e em 6, N(CHg)g); 3,7 e 3,5 (2dd largas, ÍH, H em 3a); 3,8 (dd larga, ÍH, ÍH em 3); 4,05 (s, larga, 2H, -CHgCO); 4,1 (m, larga, ÍH, H em 7a); 4,2 e 4,45 (d, ÍH, ÍH em 3); 7 a 8 (m, 12H, aromáticas).

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23

Adicionam-se 0,45 cm³ de trietilamina a uma solução de 1,06 g de hidrocloreto de 7,7-bis(3-clorofenil)-4-pei—hidro-iso-indolona em 20 cm³ de diclorometano arrefecida a 4°C, e, seguidamente, 0,49 g de cloreto de fenilacetilo. A mistura reaccional é agitada durante 2 horas, a 25°C e, depois, lavada 3 vezes com 30 cm³ de água e com 30 cm³ de solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) . 0 resíduo é cromatografado em coluna de sílica gel (granulometria 0,04 - 0,063 mm, diâmetro 2,2 cm, altura 23 cm), eluindo, sob uma pressão de 50 kPa (0,5 bar) de azoto, com uma mistura de ciclo-hexano e acetato de etilo (55/45)

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Ref: ST 89044

e recolhendo fracçBes de 15 cm³. As fracçBes 7 a 18 são concentradas até à secura, sob pressão reduzida (2,7 kPa) e o resíduo é cristalizado em acetonitrilo. Os cristais são desaguados, lavados com óxido de isopropilo e secos. Obtêm-se 0,21 g de 7,7-bis(3-clorofenil)-2-(fenilacetil)-4-pe)—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS). P.f. = 160°C.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24

Uma suspensão de 1,5 g de hidrocloreto de 7,7-bis(3-tolil)-4-pe»—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) em 30 cm³ de diclorometano, arrefecida a +4°C, é tratada com 1,15 cm³ de trietilamina e, depois, com 0,63 g de cloreto de fenilacétilo. A mistura reaccional é agitada durante 5 horas, a 25°C, e lavada 3 vezes com 100 cm³ de água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida <2,7 kPa). 0 resíduo é cristalizado 2 vezes em acetonitrilo para produzir 0,36 g de 7,7-bis(3-tolil)-2-(fenilacétil)-4-pei—hidro-iso-indolona-(3aRS,7aRS) . P.f.= 207°C.

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Re-f: ST 89044

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de um novo derivado da iso-indolona de fórmula geral:

>

na qual os radicais R representam átomos de hidrogénio ou formam em conjunto uma ligação, o símbolo R’ representa um átomo de hidrogénio ou um radical facilmente eliminável e os símbolos R são idênticos e representam radicais fenilo, podendo ser substituídos por um átomo de halogéneo ou um radical metilo em posição orto ou meta, sob a forma (3aR,7aR) ou sob a forma de uma mistura das formas (3aRS,7aRS) bem como dos seus sais de adição com os ácidos, caracterízado por se fazer reagir um derivado si li lado de fórmula geral:

R’

CH₂Si(R°)

CHnR na qual R’ é um radical facilmente eliminável definido acima, (R^c )g representa radicais alquilo ou radicais alquilo .e fenilo e

R^ía representa um radical alquiloxi, ciano ou feniltio com um derivado da ciclo-hexenona de fórmula geral:

R

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Ref: ST 89044

-62na qual R é definido como acima, depois eventual mente eliminar-se o radical R’ facilmente eliminável quando se pretenda obter uma iso-indolona na qual R“ é um átomo de hidrogénio, ou se fazer reagir uma oxazolidinona de fórmula:

R¹ na qual R’ é o grupo facilmente eliminável tal como definido anteriormente, com um derivado da. ciclo-hexenona de fórmula geral:

R R na qual R é definido como acima, depois, sendo o caso, quando se pretenda obter um derivado de oxazolidinona no qual R’ é um átomo de hidrogénio, se eliminar o radical R’ facilmente eliminável, ou para preparar um derivado da iso-indolona para o qual R é um átomo de hidrogénio e R’ não é tritilo, se utilizar uma reacção de Mannich a partir de um produto de fórmula geral:

R R ou iso-indolona para o qual

R e R’ na qual R’ é definido como acima;

para preparar um derivado de *

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Re-f! ST 89044

-63sáo átomos de hidrogénio, se efectuar a hidrogenação catalítica de uma 2-formi1-3-nitrometil-ciclo-hexanona de fórmula:

depois se separar, eventualmente, os isómeros e, eventualmente, se transformar o produto obtido num sal.