CS197277B2 - Zpustli) výroby nových l,5,19,10a-tetrahydroihiazolo- [ 3,4-b jisochinolinových derivátů - Google Patents
Zpustli) výroby nových l,5,19,10a-tetrahydroihiazolo- [ 3,4-b jisochinolinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS197277B2 CS197277B2 CS776704A CS670477A CS197277B2 CS 197277 B2 CS197277 B2 CS 197277B2 CS 776704 A CS776704 A CS 776704A CS 670477 A CS670477 A CS 670477A CS 197277 B2 CS197277 B2 CS 197277B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- pyridyl
- tetrahydrothiazolo
- mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A znamená heterocyklický zbytek s 1 atomem dusíku, a to 3-pyridyl, 4-pyridyI nebo
5-isochiilolyl, přičemž v případě, že A znamená 3-pyrldyl, znamená
Xi atom vodíku, atom halogenu nebo kyanovou skupinu,
Xž atom vodíku nebo atom fluoru a
X3 atom vodíku nebo nitroskupinu, avšak alespoň dva ze symbolů
Xi, X2 a Xs znamenají atom vodíku, nebo spolu tvoří Xi a X2 metyléndioxyskupinu a Xs znamená atom vodíku, v případě, že
A znamená 4-pyridyl nebo 5-isochinolyl, znamená
Xl, Xz i X3 atom vodíku, dále také způsobu výroby solí těchto sloučenin a formy (R) a (S) sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.
Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeniny obecného vzorce I působením | |
aminu obecného vzorce II LUN—A | (Π), |
kde |
A má shora uvedený význam, na sůl obecného vzorce III
kde
Xi, Xž a X3 mají shora uvedený význam,
Ri znamená atom chloru nebo alkylthioskupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthicBkupinu a
Ai© znamená anion, nebo Rj. znamená atom chloru a Ai© znamená chloridový ion, nebo znamená Ri alkylthioskupinu, s výhodou metylthioskupinu nebo benzylthioskupinu a Ai© znamená anion, například jodidový ion, síranový ion, tetrafluorboritanový ion nebo fluorsulfonátový ion.
V případě, že Ri znamená atom chloru a Al© znamená chloridový ion, provádí se reakce v organickém rozpouštědle jako acetonitrilu za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, například trietylaminu při teplotě 20 QC.
V případě, že Ri znamená alkylthioskupinu nebo benzylthioskupinu a Ai© znamená jodidový ion, síranový ion, tetrafluoroboritanový ion nebo fluorosulfonátový ion, provádí se reakce v zásaditém organickém rozpouštědle, například v pyridinu při teplotě 20 °C.
Sůl obecného vzorce III, v níž Ri znamená atom chloru a Al© znamená chloridový ion je možno získat působením chloračního činidla, například fosgenu, chloridu fosforečného, thionylchloridu nebo oxalylchloridu na l,5,10,10a-tetrahydrothiazol[3,4-b]isochinolin-3-chinonu obecného vzorce IV
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce VI
kde
Χι, X2 a Xs mají shora uvedený výžnam a
E znamená atom halogenu nebo hydroxysulfonyloxyskupinu.
Reakce se obvykle provádí za přítomnosti hydroxidu sodného nebo draselného při teplotě 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno získat působením anorganické kyseliny na sloučeninu obecného vzorce VII
kde
Xi, Xz a X3 mají shora uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsí organických rozpouštědel, například ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 70 °C.
Sůl obecného vzorce III, v níž Ri znamená alkylthioskupinu nebo benzylthioskupinu a Ai© znamená jodidový ion, síranový ion, tetrafluoroboritanový ion nebo fluorosulfonátový ion je možno získat působením reaktivního esteru obecného vzorce V
Ri‘—Ai (V), kde
Ri‘ znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylovou skupinu a
Ai znamená zbytek reaktivního esteru, například atom jodu nebo alkoxysulfonyloxyskupinu, nebo působením trietyloxoniumtetrafluoroboritanu nebo metylfluorosulfonátu na sloučeninu obecného vzorce IV.
Reakce se obvykle provádí za přítomnosti nebo v nepřítomnosti organického rozpouštědla, například metylénchloridu při teplotě 20 °C.
Thiazoloisochinolinový derivát obecného vzorce IV, v němž Xi, Xz a X3 mají shora uvedený význam s výjimkou kyanoskupiny v případě zbytku Xi je možno získat působením sirouhlíku v zásaditém prostředí na kde
Xi, Xz a X3 mají shora uvedený význam.
V případě, že mají být získány sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž E znamená hydroxysulfonyloxyskupinu, provádí se postup obvykle působením kyseliny sírové ve vodném prostředí při teplotě 100 °C nebo v organickém rozpouštědle, například dimetylformamidu za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě 20 °C.
V případě, že mají být získány sloučeniny obecného vzorce VI, v nichž E znamená atom bromu, provádí se postup obvykle působením 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, potom se izoluje výsledný produkt ve formě hydrobromidu.
V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce VI, v níž E znamená atom chloru, provádí se obvykle reakce působením thionylchloridu v organickém rozpouštědle, například chloroformu, nasyceném plynným chlorovodíkem při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se izoluje výsledný produkt ve formě hydrochloridu.
Sloučeniny obecných vzorců IV nebo VI, v nichž Xs znamená nitroskupinu, je možno také získat nitrací sloučeniny obecného vzorce IV nebo VI, v níž X3 znamená atom vodíku.
Nitrace se obvykle provádí kyselinou dusičnou v kyselině sírové při teplotě —20 °C nebo nitroniumfluoroboritanem v acetonitrilu při teplotě 20 °C, nebo dusičnanem sodným v kyselině trifluoroctové při teplotě 20 °C, popřípadě s následným rozdělením takto získaných isomerů.
.Sloučeninu obecného vzorce IV, v níž Xi znamená kyanoskupinu a Xz a X3 mají shora uvedený význam je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce IV, v níž Xi znamená nitroskupinu jakýmkoli způsobem, jímž je možno převést nitroskupinu na kyanoskupinu přes odpovídající aminoderivát.
Sloučeninu obecného vzorce IV, v níž Xi znamená nitroskupinu je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce IV, v níž Xi znamená atom vodíku shora popsaným způsobem pro získávání sloučenin obecného vzorce IV, v nichž X3 znamená nitroskupinu.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce VII je možno získat redukcí 1,2,3',4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce VIII
kde
Χι, X2 a X3 mají shora uvedený význam a
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíků, nebo redukcí některé že solí této sloučeniny.
V případě, že R znamená atom vodíku, provádí se redukce s výhodou podvojným hydridem lithia a aluminia v prostředí tetrahydrofuranu při teplotě 20 až 70 °C.
V přjpadě, že R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, provádí se redukce s výhodou borohydridem alkalického kovu, například borohydridem sodíku v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi etanolu a vody a postup se provádí při teplotě 10 °C až teplotě varu reakčni směsi pod zpětným chladičem.
V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce VII, v níž X3 znamená nitroskupinu, je výhodné užít ester, v němž R znamená alkylový zbytek, protože při jeho redukci je nutno dodržet podmínky, při nichž je nitroskupina uchována.
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce VIII, v němž R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku je možno získat esterifikací 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce V, v němž R znamená atom vodíku způsoby, obecně známými pro přeměnu kyseliny na ester bez ovlivnění zbytku molekuly.
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce VIII, v němž R znamená atom vodíku, Xi a X2 mají shora uvedený význam a X3 znamená atom vodíku, je možno získat z fenylalaninu obecného vzorce IX
kde
Xl, X2 a Xs mají shora uvedený význam, způsobem popsaným v publikaci A. Pictet a Th. Spengler, Chem. Ber., 44, 2030 (1911).
V případě, že se užije fenylalaninu obecného vzorce IX ve formě L, získá se výsledný produkt obecného vzorce I ve formě (S).
V případě, že se užije fenylalanin obecného vzorce IX ve formě D, získá se výsledný produkt obecného vzorce I ve formě (R).
V případě, že se užije fenylalaninu obecného vzorce IX ve formě D, L, získá se produkt obecného vzorce I ve formě (RS).
Sloučeniny obecných vzorců VII nebo VIII, v nichž X3 znamená nitroskupinu, je možno získat nitrací sloučenin obecných vzorců VII nebo VIII, v nichž tento zbytek znamená atom vodíku.
Tato nitrace se obvykle provádí směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové při teplotě —20 °C nebo směsí dusičnanu sodného a kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C a případnýríi následujícím rozdělením takto získaných isomerů.
Nové sloučeniny podle vynálezu je popřípadě možno převádět na adiční soli s kyselinami. Adiční soli je nutno získat působením kyselin na výsledné produkty ve vhodných rozpouštědlech. Z organických rozpouštědel je možno užít například alkoholy, ketony, étery nebo chlorovaná rozpouštědla. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a izoluje se filtrací nebo slitím.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a/,nebo jejich soli je možno čistit fyzikálními způsoby, například krystalizací nebo chromatografií.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu i jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Jde o analgetika a antipyretika. Jejich protizánětlivá účinnost je méně výrazná.
Analgetickou účinnost je možno prokázat u krys v dávkách 2 až 50 mg/kg při pěrorálním podání způsobem podle publikace L. O. Tandall a J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957), v modifikaci, popsané v K. F. Swingle a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). Většina sloučenin je účinná také u myši v dávce 20 až 200 mg/kg při perorálním podání, což je možno prokázat způsobem podle publikace E. Siegmund, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957).
Antipyretickou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat u krys v dávce 5 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci J. J. Loux a další, Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972).
Protizánětlivou účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázát u krys v dávil kách 5 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci K. F. Benitz a L. M. Halí, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).
Sloučeniny podle vynálezu jsou celkově účinnější než glafénine (francouzské léčivo č. 2413 M), jak je zřejmé z následující tabulky:
Sloučenina Analgetická účinnost Antipyretická účinnost z příkladu
Metoda podle Randalla/ Metoda podle Siegmunda. Metoda podle Louxe /Selitta DAso mg/kg DAso mg/kg perorálně DAso mg/kg perorálně perorálně krysa myš krysa
1, 3 | 5 | 45 | 8 |
2, 4 | 8 | 30 | 5 |
5 | 22 | 100 | 45 |
6 | 5 | 65 | 15 |
7 | 10 | 35 | |
8 | 50 | 30 | |
9 | 30 | 140 | 15 |
10 | 30 | 40 | |
glafénine | 15 | 45 | 25 |
Kromě toho mají sloučeniny podle vynálezu malou toxicitu. Jejich DLso je 300 mg/ /kg až 3000 mg/kg i vyšší.
Pro lékařské použití je možno užít sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě solí, netoxických v užívaných dávkách.
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená 3-pyrldyl,
4-pyridyl nebo 5-isochi.nólyl a Xi, Xz a X3 znamenají atomy vodíku, a to ve formě (R) a (S) nebo ve formě směsí těchto isomerů.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Přikladl
K suspenzi 1,3 g chloridu 3-chlor-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinu-(S) v 15 ml acetonitrilu se-pomalu přidá za stálého míchání suspenze 0,5 g 3-aminopyridinu v 10 ml acetonitrilu, a potom ještě po kapkách 2,9 ml trietylaminu v 5 ml acetonitrilu. Vytvoří se lehká sraženina, po zahřátí reakční směsi dojde k jejímu částečnému rozpuštění, dále se vytvoří nová sraženina. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku 3,3 kPa při teplotě 50¾. Odparek se rozpustí ve směsi 25 ml vody a 50 ml metylénchloridu. Organická fáze se slije a extrahuje 2 x 33 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1 N. Vodné extrakty se slijí a alkalizují přidáním roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N, dále se extrahují 2 x 30 ml metylénchloridu. Organická fáze se promyje vodou a suší síranem hořečnatým. Po filtraci se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa, čímž se získá 0,5 g 3-(3-pyridyliminoj-l,5,10,10a-tetrahydrothíazolo[3,4-b]isochinolinu-(S) o bodu tání 111 °C po překrystalování ze směsi benzenu a isOpropyloxidu v objemovém poměru 1:3.
[w]d20 = _260 ± 7° (c = 2, etanol).
Chlorid 3-chlor-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-(S) je možno vyrobit následujícím způsobem:
K roztoku 2,2 g l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochlnolinthionu-(S) ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách za nepřístupu vody a za stálého míchání při teplotě 20 °C 50 ml toluenového roztoku fosgenu o koncentraci 2 moly v 1 litru. Po 15 minutách se směs zakalí a potom se míchá 5 hodin, dále se zahřívá na 1 hodinu ’ na teplotu 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. 3,3 kPa při teplotě 60 °C, čímž se získá 2,6 g 3-chlor-l,5,10,10a-tetrahy drothiazolo [ 3,4-b ] isochinoliniumchloridu-(Sj ve formě krystalického prášku bílé barvy, který je velmi hygroskopický.
1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] -3-isochlnollnthionu-(S j je možno vyrobit následujícím způsobem:
K roztoku 100 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu- (S) ve 4000 ml hydroxidu sodného o koncentraci 0,25 N se přidá po kapkách a za energického míchání při teplotě 20 °C 40 g širo-: uhlíku. Reakce je exotermní. Vytvoří se sraženina a reakční směs se míchá ještě 3 hodiny, potom se neutralizuje přidáním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, promyjí se dostatečným množstvím vody a nechají se překrystalovat z 3000 ml etanolu, čímž se získá 77 g l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo197277 [3,4-b]-3-isochinolinithionu-(S) ve formě bílých krystalků o bodu tání 150 °C. ía]o20 == —377 + 4° (c = 1, chloroform).
3-hydroxysulfonyloxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(S) je možno vyrobit následujícím způsobem:
Roztok 41 g 3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochínolinu-(S) ve směsi 13 ml kyseliny sírové o hustotě 1,83 a 70 ml vody se zahřívá na 110 °C. Oddestiluje se přibližně 50 ml vody a potom se směs zahustí za sníženého tlaku 2,6 kPa při teplotě 100 °C. Olejovitý hnědý zbytek se smísí se směsí 14 ml kyseliny sirové o hustotě 1,84 a 70 ml vody. Znovu se oddestiluje 50 ml vody a směs se znovu zahustí stejně jako shora a nakonec se odpaří do sucha při teplotě 100 °C a při tlaku 133 Pa. Odparek zchlazením krystalizuje. Krystalický odparek se nechá překrystalovat ze směsi 140 ml etanolu a 60 ml vody. Po 15 hodinách chlazení na 5 °C se krystalky oddělí filtrací a promyjí se 20 ml směsi etanolu a vody v objemovém poměru 3:1 a 2 x 25 ml etanolu. Potom se krystalky suší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 133 Pa, čímž se získá 48 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(S) ve formě bílých krystalků.
[a] o20 = —55 ± 1° (c = 1, dimety lsulf oxid). P ř i k 1 a d 2
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se ze 7,8 g 3-chlor-l,5,10,10a-tetrahydr othiazolo [3,4-b ] isochinoliniumchloridu-(S) a ze 3 g 4-aminopyridinu, čímž se získá 2,5 g 3-(4-pyridylimino)-l,5,10,10a-itetrahydr othiazolo [3,4-b ] isochinolinu- (S) o bodu tání 110 až 115 °C po překrystalování ze směsi toluenu a isopropyloxidu taje výsledný produkt při teplotě 130 °C.
[w]d20 = —258 ± 3° (c = 1, etanolj.
Ρ Γ i k 1 a d 3
K roztoku 15 g 3-aminopyridinu v 1 litru pyridinu se přidá po malých částech 36,3 g jodidu 3-metylthlo-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinia- (S j. Suspenze postupně přejde do roztoku. Po 24 hodinách při teplotě 20 °C se reakční směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa. Odparek se rozpustí ve směsi 250 ml metylénchlorldu. 200 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2 N a 200 ml vody. Organická fáze se slije, zbaví se vody síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,99 kPa při teplotě 40 °C.
Odparek se nechá překrystalovat ze 150 mililitrů acetonitrilu, čímž se získá 22,4 g 3- (3-pyridylimino) -l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolln-[S) ve formě bílých krystalků o bodu tání 111 °C.
[a] o23 == —258 + 3 [c - 2, etanolj.
3-metylfhio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinoliniumjodid-(S) je možno vyrobit následujícím způsobem:
Rozpustí se 38 g l,5,10,10a-tetrahydro.thiazolo[3,4-b]-3-isochinolinthionu-(S) v 500 ml metylénjodidu. Po 15 hodinách při teplotě 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, promyjí se 2 x 50 ml éteru a potom se suší při teplotě 20 °C a tlaku 133 Pa, čímž se získá 61,5 g 3-metylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinium jodidu- [ S j o bodu tání 140 až 150 °C za rozkladu.
P ř i k 1 a d 4
K roztoku 7,5 g 4-aminopyridinu ve 300 mililitrech pyridinu se přidá po malých částech 14,5 g 5-metylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ] isochinolinium jodidu-(S). Suspenze přejde pomalu do roztoku. Po 24 hodinách při teplotě 20 °C se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa. Odparek se rozpustí ve směsi 250 ml metylénchloriidu a 200 ml vody. Organická fáze se slije, zbaví vody síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí na 100 ml za sníženého tlaku.
Tento roztok se nanese na sloupec o průměru 3 cm, který obsahuje 300 g silikagelu a sloupec se promývá metylénchloridem a 1 % metanolu a-odebírají se frakce o objemu 500 ml. Frakce 2 a 3 še odpaří do sucha, čímž se získá 2,0 g l,5,10,10a-tetrahydrcithiazolo [ 3,4jb J -3-isochinolinthionu- (S).
Frakce 6 až 9 se rovněž slijí a odpaří do sucha, čímž se získá 5,1 g 3-[4-pyridylimtno )-1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo] 3,4-bjisochinohnu-fS) ve formě bílých krystalků po překrystalování ze směsi toluenu a isopropyloxidu v objemovém poměru 1:3 tají při teplotě 130 °C.
[a]D 20 = —2 5 9 ± 3° (c = 1, etanolj.
P ř i k 1 a d 5
K roztoku 3 g 3-aminopyridinu ve 100 ml pyridinu se přidá 6 g 3-metylthio-9-nitro-l,5,10,10a-itetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinoliniumjodidu-(S). Po 6 hodinách při teplotě 20 °C se odpaří reakční směs do sucha za sníženého tlaku 3,3 kPa. Odparek se rozpustí ve směsi 300 ml metylénchloridu a 200 ml vody. Organická fáze se slije, promyje 3 x 200 ml vody, zbaví se vody síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha. Získaný odparek se nechá překrystalovat ze 40 ml acetonitrilu. Tímto způsobem se získá 3,9 g 9-nitro-3-[3-pyridylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochi137277 nolinu-(S] ve formě bílých krystalků o bodu tání 144 °C.
[w]n23 = —5 40 ± 5° [c = 2, chloroform).
3-metylthlo-9-nitro-l,5,10,lOa-tetr ahydrothiazolo[ 3,4-b ] isochinolinium]'odidu- (S) je možno vyrobit následujícím způsobem:
Rozpustí se 40 g 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahy droithiazolo [ 3,4jb ] -3-isochinolinthionu*(S) ve 100 ml metylénjodidu. Po 48 hodinách při teplotě 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, promyjí se 2 x 30 ml éteru a potom se suší při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 133 Pa. Tímto způsobem ss získá 6,0 g 3-metýlthio-9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothlazolo [3,4-b jisochinoliniumjodidu-(S).
7-nitro-, 8-nitro- a 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ]-3-isochinolinthiony-(Sj je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku 122 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(S) v 1000 mililitrech kyseliny trifluoroctové se přidá 85 g bezvodého dusičnanu sodného ve formě jemného prášku. Směs se míchá 5 hodin při teplotě 20 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku 3,3 kPa a potom ještě 133 Pa. Odparek se promyje 3 x 200 ml éteru. Získá se jasně žlutá pevná látka, která se rozdrtí a suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 133 Pa.
Takto získaná pevná látka se rozpustí v 5000 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 0,3 N. Za stálého míchání se potom přidá k takto vzniklému roztoku 35 ml sirouhlíku a směs se dále míchá 17 hodin při teplotě 20 °C. Pak se směs neutralizuje přidáním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se dostatečným množstvím vody a potom etanolem, usuší se za sníženého tlaku 13,3 Pa a potom se rozpustí ve 3200 ml vroucího toluenu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se zchladí na 10 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 100 ml etanolu, suší se pří 80 °C za sníženého tlaku 13,3 Pa a nechají se překrystalovat z 1000 ml směsi acetonitrilu a etanolu v objemovém poměru 1:1, čímž se získá 45 g 7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-3-isochinolinthionu-(S) o bodu tání 182 °C.
[«Jd20 = —458 ± 5° (c ~ 2, chloroform).
Toluenový filtrát se odpaří do sucha a odparek se rozpustí v 600 ml vroucího acetoniitrilu. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a suší při teplotě 60 °C a tlaku 13,3 Pa. Tímto způsobem se získá 29 g směsi 8-nitro- a 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ]-3-isochinolinthionů-(S). Tyto dva produkty se od sebe oddělí chromatografii na 2,4 kg silikagelu ve sloupci o průměru 7 cm. Sloupec se vymývá směsí metylén12 chloridu a cyklohexanu v objemovém poměru 1:1 a odebírají se frakce o objemu 1000 ml.
Frakce 6 až 15 se šlijí a odpaří do sucha. Odparek se nechá překrystalovat ze 150 ml anisolu a ze 150 ml acetonitrilu. Po usušení při teplotě 60 °C a tlaku 13,3 Pa se tímto způsobem získá 6,2 g 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] -3-isochínolinthionu-(S) o bodu tání 203 °C, [&]υ23 = —654 ± 7° (c = 1, chloroform).
Frakce 17 až 26 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,99 kPa. Odparek se nechá překrystalovat ze 170 ml anisolu a potom ze 170 ml acetonitrilu. Po usušení při .teplotě 60 °C za sníženého tlaku 13,3 Pa se tímto způsobem získá 3,9 g 8-nitro-l,5,10, lOa-tetr ahydrothiazolo[ 3,4-b ]-3-isochinolinthionu-(S) o bodu tání 220 °C.
[α)ο20 = —338 + 3° (c = 0,5, chloroform).
Příklad 6
K roztoku 18,2 g 3-metylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [3,4-b ]isochinoliniumjodldu-(S) v 500 ml pyridinu se přidá 10,8 gramu 5-aminoisochínolinu. Po 5 hodinách při teplotě 20 °C se směs úplně rozpustí a nechá se s.tát 10 hodin. Potom se roztok odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,32 kPa při teplotě 60 °C. Odparek se rozpustí ve směsi tvořené 250 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 N a 250 ml metylénchloridu. Organická fáze se slije, promyje se 2 x 100 ml vody, zbaví se vody síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 5,65 kPa při teplotě 40 °C. K odparku se přidá 150 ml isopropanolu a směs se vaří, dále se za tepla zfiltruje. Po zchlazení na 5 °C se vytvořené krystalky oddělí filtrací a promyjí se 3x 10 ml isopropanolu. Po usušení při teplotě 60 °C a tlaku 13,3 Pa se tímto způsobem získá 13,0 g 3-(5-isochinolylimino)-l,5,10,10a-tetr ahydr othiazolo [ 3,4-b ] isochinolinu- [ S) ve formě bílých krystalků o bodu tání 164° Celsia.
[a]n20 = —198 ± 2,5° (c = 2, chloroform). Příklad 7
Postupuje se stejně jako v příkladu 6, avšak vychází se z 3-metylthio-l,5,10,10 a-tetr ahydr othiazolo [ 3,4-b ] isochinoliniumjodidu-(R) a z 21,6 g 5-aminoisochinolinu, čímž se získá 27,4 g 3-(5-isochinolylimino)-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ]isochinolinu-(R) o bodu tání 164°C po překrystalování z acetonitrilu.
[«)d20 = +199 ± 2,5° (c = 2, chloroform).
3-metylthio-l,5,10,lOa-tetrahydrothia13 zolo[3,4-b]isochinoliniumjodid-(R) je možno vyrobit následujícím způsobem:
Rozpustí se 30,0 g l,5,10,10a-telrahydrothiazolo[3,4-b]-3-isochinolinthionu-(R) ve směsi 13 ml metyljodidu a 150 ml metylénchloridu. Po 20 hodinách při teplotě 20 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací, promyjí se 2 x' 50 ml éteru a potom se suší při teplotě 20 °G a tlaku 2,66 kPa. Tímto způsobem se získá 38,5 g 3-metylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [3,4-b jisochinoliniumjodidu-(R) o bodu tání 140 až 150 °C za rozkladu.
1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo [3,4-b j-3-isochinolinthion-(R) je možno vyrobit následujícím způsobem:
K roztoku 33,9 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-l,2,3,4-tetrahydrOisochinolin-(R) v 1000 mililitrech roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 0,6 N se přidá po kapkách a za energického míchání 14 g sirouhlíku. Směs se hodinu míchá při teplotě 20 °C a po vytvoření sraženiny se směs míchá ještě 15 hodin.
Směs se neutralizuje přidáním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Vytvořené krystalky se oddělí filtrací a ipromyjí vodou a potom etanolem, čímž se získá 30,0 g 1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ]-3-isochinolinthionu-(R) ve formě bílých krystalků o bodu tání 150 °C.
3-hydroxysulfonyloxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-fR) je možno vyrobit následujícím způsobem:
Roztok 2,8 g 3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R) ve směsi 7,9 ml kyseliny sírové o hustotě 1,83 a 50 ml vody se zahřívá na 100 °C hodinu za sníženého tlaku 2,66 kPa a potom na 160 °C rovněž hodinu. Krystalický odparek se zchladí, čímž se získá 33,9 g 3-hydroxysulfonyloxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(R J ve formě bílé krystalické pevné látky o bodu tání 318 °C.
3-hydroxymetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(R) je možno získat z D-fenylalaninu způsobem podle publikace S. Yamada a T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967J pro L-fenylalanin.
Obdobným způsobem lze při použití příslušných výchozích látek získat sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 8
3-[3-pyridylimino )-1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo[3,4-h]isochinolin-(R J o bodu tání 112 °C.
[a]D20 = +260 + 3° (c = 2, etanol-j.
P ř í k 1 a d 9
3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [3,4-b] isochinolin-(R,Sj o bodu tání 110°C.
Příklad 10
8-fluoro-3-[3-pyridyliminoj-l,5,10,10a-tetr ahydr othiazolo [3,4-b ] isochinolin- [ R,S J o bodu tání 139 °C.
Přikladli
7,8-metyléndioxy-3- (3-pyridylimino) -l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]řsochinolin-(R,S), světležluté krystaly o bodu tání 201 °C.
P ř í k 1 a d 12
7-chlor-3-(3-pyridylimino j-1,5,10,10a-tetr ahydrothiazolo [3,4-b ] isochinolin- (S} o bodu tání 125 °C.
[a],,2» = —273 ± 3° (c = 1,1, chloroform). Příklad 13
7-fluoro-3- (3-pyridylimino j-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin- (S J o bodu tání 99 °C.
[w]d20 = —227 ± 3° (c = 1, metanol).
Příklad 14
7-kyano-3- (3-pyridylimino ) -1,5,10,10a-tetr ahydrothiazolo [ 3,4-b J isochinolin- (S) o bodu tání 172 °C.
[«jo20 = —300 ± 3° (c = 1, chloroform).
předmEt
Claims (3)
1. Způsob výroby nových l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ] isochinolíno vých derivátů obecného vzorce I kde
A znamená heterocyklický zbytek s 1 atomem dusíku v kruhu, a to 3-pyridyl, 4-pyridyl a 5-isochinolyl, přičemž v případě, že A znamená 3-pyridyl, znamená
Xi atom vodíku, atom halogenu nebo kyanovou skupinu,
Xž atom vodíku nebo atom fluoru a
Xs atom vodíku nebo nitroskupinu, avšak alespoň dva ze symbolů .
Xi, X2 a Xs znamenají atomy vodíku nebo spolu tvoří Xi a X2 metyléndioxyskupinu a X3 znamená atom vodíku, v případě, že
A znamená 4-pyridyl nebo 5-isochinolyl, znamená
Χι, X2 i Xs atom vodíku, dále také způsobu výroby solí těchto sloučenin, a formy (Rj i (S) sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí, vyznačující se tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce II
H2N—A (Π), kde
A má shora uvedený význam, se solí 0becného vzorce III kde
Χι, X2 a X3 mají shora uvedený význam,
Rl znamená atom chloru a Ai© chloridový anion nebo Ri znamená alkylthioskupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a
Ai© znamená jodidový anion, potom se popřípadě takto získaný produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu 1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinových derivátů obecného vzorce I
VYNALEZU kde
A znamená 3-pyridyl nebo 4-pyridyl a v případě, že A znamená 3-pyridyl, znamená
Xi atom vodíku nebo atom halogenu nebo kyanoskupinu,
X2 atom vodíku nebo atom fluoru a X3 znamená atom vodíku nebo nitroskupinu, přičemž alespoň dva ze symbolů Χι, X2 a X3 znamenají atomy vodíku nebo spolu tvoří Xi a X2 metyléndioxyskupinu a Xs znamená atom vodíku, v případě, že
A znamená 4-pyridyl, znamená
Χι, X2 a X3 atom vodíku, a to ve formě (R) a (Sj nebo ve formě směsí těchto isomerů, dále také ve formě adičních solí š kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci amin obecného vzorce II
H2N—A cm, kde
A má shora uvedený význam, se solí 0becného vzorce III kde
Χι, X2 a X3 mají shora uvedený význam,
Ri znamená atom chloru, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a
Ai© znamená chloridový nebo jodidový anion, a popřípadě še převede takto získaný výsledný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových 1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo [3,4-b ]isochinollnových derivátů vzorce ve formě (R) a (S) nebo jako směs těchto forem, a také ve formě adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 5-aminoisochinolin se solí obecného vzorce kde
Ri znamená atom chloru, alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a
Ai© znamená chloridový nebo jodidový anión, potom se popřípadě převede takto získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinami.
Severografia, n. p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7524523A FR2320098A1 (fr) | 1975-08-06 | 1975-08-06 | Nouveaux derives de la thiazilo (3,4-b) isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR7614935A FR2351655A1 (fr) | 1976-05-18 | 1976-05-18 | Nouveau derive de la thiazolo (3,4-b) isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent |
CS765082A CS197276B2 (en) | 1975-08-06 | 1976-08-03 | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS197277B2 true CS197277B2 (cs) | 1980-04-30 |
Family
ID=27179478
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS776704A CS197277B2 (cs) | 1975-08-06 | 1977-10-14 | Zpustli) výroby nových l,5,19,10a-tetrahydroihiazolo- [ 3,4-b jisochinolinových derivátů |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS197277B2 (cs) |
-
1977
- 1977-10-14 CS CS776704A patent/CS197277B2/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1101430A (en) | Derivatives of 4-amino 5-alkylsulphonyl ortho- anisamides, methods of preparing them | |
JP4417622B2 (ja) | Parpの阻害剤として用いるためのチエノ[2,3−c]イソキノリン | |
CA1300148C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo(3,4-c)-pyridine derivatives | |
PT88899B (pt) | Provesso para a preparacao de tetrahidro-furo {2,3-c}piridinas e de tetrahidro--tieno {2,3-c}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
JPS5929588B2 (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製法 | |
FI60214C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5,10,10a-tetrahydrotiazolo(3,4-b)isokinoliner med analgetisk och antipyretisk verkan | |
EP0081756B1 (en) | New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions | |
FR2638161A1 (fr) | Nouvelles benzoyl-2 imidazo (1,2-a) pyridines et leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
WO1990012574A1 (en) | Dopamine agonist compounds | |
Craig et al. | Curariform Activity and Chemical Structure. II. Synthesis in the Benzyltetrahydroisoquinoline Series1 | |
US3378561A (en) | 1-beta-arylthioethyltetrahydro-isoquinolines | |
JPS6040422B2 (ja) | 置換1‐アルキルチオフエニル―2,3,4,5―テトラヒドロ―1h―3―ベンズアゼピン化合物 | |
NO780202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin | |
CS197277B2 (cs) | Zpustli) výroby nových l,5,19,10a-tetrahydroihiazolo- [ 3,4-b jisochinolinových derivátů | |
US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
US3882119A (en) | Tetracyclic substituted phthalazine compounds | |
US4194044A (en) | Process for preparing 3-phenoxy morphinans | |
JPS5825678B2 (ja) | オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
JPS5810387B2 (ja) | 4,5,6,7テトラヒドロイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
PL113229B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of isoquinoline | |
KR800000851B1 (ko) | 티아졸로[3.4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법 | |
CS197278B2 (cs) | Způsob výroby derivátů l,5,13,10a-t3traIiydroUiiazoIn- [ 3,4-b 1 isochinolinu | |
KR800000304B1 (ko) | 티아졸로[3, 4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법 | |
JPS6058919B2 (ja) | フタリジル−イソキノリン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬 | |
KR810000717B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 |