CS197278B2

CS197278B2 - Způsob výroby derivátů l,5,13,10a-t3traIiydroUiiazoIn- [ 3,4-b 1 isochinolinu

Info

Publication number: CS197278B2
Application number: CS778474A
Authority: CS
Inventors: Daniel Farge; Alain Jossin; Gerard Ponsinet; Daniel Reisdorf
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1975-08-06
Filing date: 1977-10-14
Publication date: 1980-04-30

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 1,5,10,lOa-tetrahydrothiazolo [3,4-b ]isochinolinu obecného vzorce I kde jeden ze symbolů Xi““ a X2““ znamená atom vodíku a druhý nitroskupinu, lze získat cyklizací 1,2,3,4-isochinolinu obecného vzorce II

Χχ χ;

N-CS-NH

(ID kde jeden ze symbolů

Xi“‘ a X?“' znamená atom vodíku a druhý aminoskupinu ve formě R nebo S, ve směsi těchto forem, ve volném stavu nebo ve formě solí, vyznačující se tím, že se redukuje odpovídající nitroderivát.

Reakce se s výhodou provádí v kyselém prostředí (například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové) za přítomnosti kovu, například cínu, při teplotě 10 až 40 °C.

Sloučeniny obecného vzorce Γ

kde jeden .ze symbolů

Xi‘ a X2¹ znamená atom vodíku a druhý nitroskupinu.

Reakce se obvykle provádí zahříváním v kyselém prostředí. Zvláště výhodné je reakci provádět při teplotě 65 až 100 °C ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například v kyselině chlorovodíkové.

1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin obecného vzorce II je možno získat působením iso thiokyanátopyridinu vzorce III

S=C=N a

na 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce IV

kde

Xi* a Xž‘ mají shora uvedený význam.

Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle jako alkoholu, například ethanolu, přičemž se postup provádí při teplotě 15 až 70 °C.

Isothiokyanát-3-pyridin vzorce III je možno získat způsobem, popsaným v publikaci J. C. Jochims, Chem. Ber. 101, 1746 (1968).

3-Hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce IV je možno získat redukcí 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce V

Vní _(V, kde

Xi‘ a Xz mají shora uvedený význam a

R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo redukcí některé ze solí této sloučeniny.

Redukce se provádí s výhodou borohydridem alkalického kovu, například borohydridem sodíku v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi ethanolu a vody a postup se provádí při teplotě 10 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin obecného vzorce V je možno získat esterifikací 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu obecného vzorce V, v němž R znamená atom vodíku způsoby, obecně známými pro přeměnu kyseliny na ester bez ovlivnění zbytku molekuly.

Sloučeniny vzorce V lze získat nitrací odpovídající sloučeniny vzorce V‘, v níž Xt‘ a X2¹ znamenají atomy vodíku. Nitrací lze provádět také na odpovídajících sloučeninách vzorců II nebo IV, v nichž Xi‘ a X2^lznamenají atomy vodíku.

Tato nltrace se obvykle provádí směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové při teplotě —20 °C nebo směsí dusičnanu sodného a kyseliny trifluoroctové při teplotě 20 °C s případným následujícím rozdělením takto získaných isomerů.

1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin obecného vzorce V, v němž R, Xi‘ a X2* znamenají atomy vodíku, je možno získat z fenylalaninu způsobem popsaným v publikaci A. Pictet a Th. Spengler, Chem. Ber., 44, 2030 (1911).

V případě, že se užije fenylalaninu ve formě L, získá se výsledný produkt obecného vzorce I ve formě (S ].

V případě, že se užije fenylalanin ve formě D, získá se výsledný produkt obecného vzorce I ve formě (R).

V případě, že se užije fenylalaninu obecného ve formě D,L, získá se produkt obecného vzorce I ve formě (RS).

Působením amlno-3-pyridinu na sůl obecného vzorce VI

kde jeden ze symbolů

Xi“ a Xz“ znamená atom vodíku a druhý nitroskupřnu,

Ri znamená atom chloru nebo alkylthioskupinu s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylthioskupinu a

Ai© znamená anion, nebo Ri znamená atom chloru a Ai© znamená chloridový ion, nebo znamená Ri alkylthloskupinu, s výhodou methylthioskupinu nebo benzylthioskupinu a Ai© znamená anion, například jodidový ion, síranový ion, tetrafluorboritanový ion nebo fluorsulfonátový ion.

V případě, že Ri znamená atom chloru a Ai© znamená chloridový ion, provádí se reakce v organickém rozpouštědle jakoacetonitrilu za přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, například triethylaminu při teplotě 20 °C.

V případě, že Ri znamená alkylthioskupinu nebo benzylthioskupinu a Ai© znamená jodidový ion, síranový ion, tetrafluorboritanový ion nebo fluorsulfonátový ion, provádí se reakce v zásaditém organickém rozpouštědle, například v pyridinu při teplotě 20 °C.

Sůl obecného vzorce VI, v níž Ri znamená atom chloru a Al© znamená chloridový ion je možno získat působením chloračního činidla, například fosgenu, chloridu fosforečného, thionylchloridu nebo oxalylchloridu na l,5,10,10a-tetrahydrothiazol[3,4-b]isochinolin-3-chinonu'obecného vzorce VII

kde

Xl“ a X2“ mají shora uvedený význam.

Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, například ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu při teplotě 0 až 70 °C.

Sůl obecného vzorce VI, v níž Ri znamená alkylthioskupinu nebo benzylthioskupinu a Ai© znamená jodidový ion, síranový ion, tetrafluorboritanový ion nebo fluorsulfonátový ion je možno získat působením reaktivního esteru obecného vzorce VIII

Ri‘—Ai (VIII), kde

Ri‘ znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a

Ai znamená zbytek reaktivního, esteru, například atom jodu nebo alkoxysulfonyloxyskupinu, nebo působením triethyloxoniumtetrafluorboritanu nebo methylfluorsulfonátu na sloučeninu obecného vzorce VII.

Reakce se obvykle provádí za přítomnosti nebo· v nepřítomnosti organického rozpouštědla, například methylenchloridu při teplotě 20 °C.

Thiazoloisochinolinový derivát obecného vzorce VII, v němž Xi“ a Xz“ mají shora uvedený význam, je možno získat působením sirouhlíku v zásaditém prostředí na 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin obecného vzorce IX

kde

Xi“ a Xž“ mají shora uvedený význam, a

E znamená atom halogenu nebo hydroxysulfonyloxyskupinu.

Reakce se obvykle provádí za přítomnosti hydroxidu sodného nebo draselného při teplotě 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce IX je možno získat působením anorganické kyseliny na sloučeninu obecného vzorce IV, v níž Xi‘ a X2¹ mají význam Xi“ a Xž“.

V případě, že mají být získány sloučeniny obecného vzorce IX, v nichž E znamená hydroxysulfonyloxyskupinu, provádí se postup obvykle působením kyseliny sírové ve vodném prostředí při teplotě 100 °C nebo v organickém rozpouštědle, například dimethylformaimidu za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu při teplotě 20 °C.

V případě, že mají být získány sloučeniny obecného vzorce IX, v nichž E znamená atom bromu, provádí se postup obvykle působením 48'% vodného roztoku, kyseliny bromovodíkové při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se izoluje výsledný produkt ve formě hydrobromidu.

V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce IX, v níž R znamená atom chloru, provádí se obvykle reakce působením thionylchloridu v organickém rozpouštědle, například chloroformu, nasyceném plynným chlorovodíkem při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, načež se izoluje výsledný produkt ve formě hydrochloridu.

Sloučeniny obecných vzorců IX nebo VII je možno také získat nitrací sloučeniny obecného vzorce IX nebo VII, v níž Xi“ a Xž“ znamenají atomy vodíku.

Nitrace se obvykle provádí za týchž podmínek jako nitrace sloučenin obecných vzorců II, IV nebo V.

Sloučeniny vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, jsou cennými meziprodukty pro výrobu derivátů obecného vzorce X

xŇ (X) kde

Xi znamená atom halogenu, dimethylaminoskupinu nebo kyanoskupinu, a

X2 znamená atom vodíku, nebo

Xi znamená atom vodíku a

Xž znamená atom fluoru.

V případě, že mají být získány sloučeniny obecného vzorce X, v nichž Xi znamená atom chloru, provádí se obvykle rozklad působením chloridu mědného při teplotě 20 až 70 °C, přičemž se rozkládá diazoniová sůl, která byla předem připravena ve vodném prostředí při teplotě —5 až +5 °C působením dusitanu, sodného za přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové na odpovídající amin obecného vzroce I.

V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce X, v niž Xi nebo X2 znamená atom fluoru, provádí se postup obvykle rozkladem diazoniové soli odpovídajícího aminu obecného vzorce I v kyselině hexafluorfosforečné při teplotě —10 °C.

V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce X, v níž Xi znamená kyanoskupinu, provádí se postup obvykle tak, že se rozkládá diazoniová sůl odpovídajícího aminu obecného vzorce I kyanidem draselným a síranem měďnatým.

Reakce se s výhodou provádí ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi vody a toluenu při teplotě 0 až 50 °C.

V případě, že má být získána sloučenina obecného vzorce X, v níž Xi znamená dimethylaminoskupinu, provádí se reakce obvykle působením formaldehydu za přítomnosti redukčního činidla. S výhodou se užije kyanoborohydrld sodíku za přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové při teplotě 20 °C ve směsi vody a organického rozpouš197278 tědla, například ve směsi vody a acetonitrilu.

Sloučeniny, vzorce X i jejich soli mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Jde o analgetika a antipyretika. Jejich protizánětlivá účinnost je méně výrazná.

Analgetickou účinnost je možno prokázat u krys v dávkách 2 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem podle publikace L. O. Tandall a J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111 409 (1957), v modifikaci, popsané v práci K. F. Swingle a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971). Většina sloučenin je účinná také u myši v dávce 20 až 200 mg/kg při perorálním podání, což je možno prokázat způsobem podle publikace E. Siegmund, Proč. Soc. Exp. Med., 95, 729 (1957).

Antipyretickou účinnost je možno prokázat u krys v dávce 5 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v publikaci J. J. Loux a další, Toxicol. Appl. Pharmacol, 22,674(1972).

Protizánětlivou účinnost je možno prokázat u krys v dávkách 5 až 50 mg/kg při perorálním podání způsobem, popsaným v pulikaci K. F. Benitz a L. M. Halí, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963).

Mimoto mají sloučeniny vzorce X malou toxicitu. Jejich DLso je 300 mg/kg až 3000 mg/kg i vyšší.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Příklad 1

K roztoku 3,3 g 7-nitro-3-(3-pyridylimino j -l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinu-(S) ve 100 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N se přidá 6,5 g práškového cínu a směs se míchá 15 hodin při teplotě 20 °C. Po zředění 200 ml vody a alkalizaci přidáním 65 ml hydroxidu sodného o koncentraci 10 N se směs extrahuje 3 x 150 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 200 ml vody, zbaví se vody síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha. Odparek se nechá překrystalovat z 90 ml acetonitrilu. Po usušení při teplotě 60 °C a tlaku 13,3 Pa se tímto způsobem získá 2,2 g 2-amino-3-(3-pyridyliminoj-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ]isochinolinu-(S j o teplotě tání 191° Celsia.

[α·]ο^2θ = —245 ± 3° (c = 2, chloroform).

7-nitro-3- (3-pyridylimino J -1,5,10,10a-tetr ahy drothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin- (S j je možno vyrobit následujícím způsobem:

aj 30 minut se zahřívá na 50 °C roztok 0,344 g 3-hydroxymethyl-7-nitro-N-(3-pyridyl )-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamidu-(Sj ve 4 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 N. Pak se směs vlije do 100 ml destilované vody a alkalizuje se na pH 12 přidáním hydroxidu sod&

ného o koncentraci 4 N. Směs se pak extrahuje 3 x 50 ml methylenchloridu, extrakty se zbaví vody uhličitanem draselným a odpaří do sucha za sníženého tlaku 30 Torr při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,200 g 7-nitro-3-(3-pyridylimino )-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinu-(S) ve formě žlutých krystalků s týmiž vlastnostmi, jaké má dále popsaný produkt z varianty b).

3-hydroxymethyl-7-nitro-N- (3-pyridyl) -l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinkarbothioamidu-(S) je možno vyrobit následujícím způsobem:

K suspenzi 0,416 g 3-hydroxymethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(Sj v 10 ml absolutního ethanolu se přidá 0,272 g 3-isokyanatopyridinu. Po 3 minutách se směs stane homogenní, načež se vytvoří světle žlutá sraženina. Směs se dále míchá hodinu při teplotě 20 °C, načež se sraženina oddělí filtrací. Po usušení se získá 0,575 g krystalků o teplotě tání 175 °C.

[«Jo²⁰ = +132,6 ± 2° (c = 0,5, methanol).

3-hydroxymethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-(S) jé možno vyrobit následujícím způsobem:

Za stálého míchání se při teplotě 20 °C přidá 8,4 g borohydridu sodíku v roztoku v 56 ml ethanolu a 56 ml vody (destilované) k suspenzi 14 g 3-ethoxykarbonyl-7-nltro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu-(S) v 56 ml ethanolu a 56 ml destilované vody. Po 1 hodině míchání při teplotě 20 °C se nechá reakční směs stát, po 30 minutách se vytvoří sraženina. Pak se nechá směs stát ještě hodinu při teplotě 20 °C, načež se oddestiluje ethanol za sníženého tlaku 3,99 kPa. Odparek se smísí s 250 ml destilované vody a extrahuje se 3 x 50 ml methylenchloridu. Organické extrakty se zbaví vody uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,99 kPa při teplotě 40° Celsia. Tímto způsobem se získá oranžová pevná látka, která se nechá překrystalovat ze 100 ml acetonitrilu. Po usušení se tímto způsobem získá 5 g světle žlutých krystalků o teplotě tání 184 °C.

[_a]_D20 = _73,4 ± 1,5° (c = 0,5,

HC10.1N).

3-ethoxykarbonyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(S) je možno vyrobit následujícím způsobem:

Za stálého míchání se při teplotě —20 °C po malých podílech přidá 50 g 3-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochloridu k 325 ml kyseliny sírové o hustotě 1,83. Po 10 minutách se získá opalescentní roztok. Směs se zchladí na teplotu —30 °C, načež se v průběhu 15 minut přidá 10 ml kyseliny dusičné o hustotě 1,49. Pak se nechá reakční směs stát za stálého míchání při teplotě —40 °C 30 minut, načež se vlije na 1 kg ledu a alkalizuje se přidáním 1000 ml hydroxidu sodného o hustotě 1,33, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 15 až 20 °C. Pak se reakčni směs extrahuje 3 x 500 ml methylenchlOridu. Organické extrakty se slijí, zbaví se vody uhličitanem draselným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku 3,99 kPa při teplotě 40 °C, čímž se získá načervenalá pevná látka, která se nechá překrystalovat ze 300 ml isopropyloxidu. Získá se 17,5 g růžových krystalků o teplotě tání 94 až 95 °C.

[«]_d20 ₌ _₁₀7 ± 2° (c = 0,5, chloroform).

Hydrochlorid 3-ethoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu je možno získat způsobem popsaným v publikaci S. Yamada a další, Chem. Pharm. Bull. 15, 490 (1967).

b) K roztoku 11 g 3-aminopyridinu ve 400 ml pyridinu se přidá 23 g 3-methylthio-7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinoliniumjodidu-(Sj. Po 6 hodinách při teplotě 20 °C se reakčni směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,32 kPa. Odparek se, rozpustí ve směsi 1500 ml methylenchlOridu a 500 ml vody. Organická fáze se slije, promyje se 3 x 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha. Odparek se nechá překrystalovat ze směsi acetonitrilu a ethanolu v objemovém poměru 1 : 1, čímž se získá 16,2 g 7-nitro-3- (3-pyridylimino ) -l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ]isochinolinu-(S j ve formě žlutých krystalků o teplotě tání 234 °C. [a]_D ²⁰ = —311 ± 3° (c = 2, chloroform).

3-methylthio-7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolO [ 3,4-b ] isochinoliniumjodid- (S) je možno získat následujícím způsobem:

Rozpustí se 16 g 7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [3,4-b ]-3-isochinolinthionu-(S) v 800 ml methyl jodidu. Po 15 hodinách při teplotě 20 °C se vytvořené krystalky oddělí filtrací, promyjí se 2 x 30 ml etheru a pak se suší při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 133Pa. Tímto způsobem se získá 23,3 gramu 3-methylthio-7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ] isochinoliniumjodidu-(S).

7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-3-isochinolinthion-(S) je možno získat způsobem podle příkladu 1.

7-nitro-, 8-nitro- a 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinthiony- (S) je možno získat následujícím způsobem:

K roztoku 122 g 3-hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu- (S j v 1000 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 85 g bezvodého dusičnanu sodného ve formě jemného prášku. Směs se míchá 5 hodin při teplotě 20 °C á pak se odpaří za sníženého tlaku 3,32 kPa a pak ještě 133 Pa. Odparek se promyje 3 x 200 ml etheru. Získá se jasně žlutá pevná látka, která se rozdrtí a su10 ší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 133 Pa.

Takto získaná pevná látka se rozpustí v 5000 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 0,3 N. Za stálého míchání se pak přidá k takto vzniklému'roztoku 35 ml slrouhlíku a směs se dále míchá 17 hodin při teplotě 2Ó°C. Pák se směs neutralizuje přidáním kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se dostatečným množstvím vody a pak ethanolem, usuší se za sníženého tlaku 13,3 Pa á pak se rozpustí ve 3200 ml vroucího toluenu. Nerozpustný podíl se oddělí filtrací a filtrát se zchladí na 10 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací?· promyjí se 100 ml ethanolu, suší Se při 80 °C za sníženého tlaku 13,3 Pa a nechají se překrystalovat z 1000 ml směsi acetonitrilu a ethanolu v objemovém poměru 1;;1,; čímž se získá 45 g 7-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] -3-isochinolirithionu- (S) o teplotě tání 182 °C.

[«Id²⁰ = —458 + 5° (c = 2, chloroform).

Toluenový filtrát se odpaří do sucha a odparek se rozpustí v 600 ml vroucího acetonitrilu. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací a suší při teplotě 60 °C a tlaku 13,3 Pa. Tímto způsobem se získá 29 g směsi 8-nitroa 9-nitro--l,5,10,10a-tetrahydrothlazolo[3,4-b]-3-isochinolinthionu-(S). Tyto dva produkty se od sebe oddělí chromatografií na

2,4 kg silikagelu ve sloupci o průměru 7 centimetrů. Sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a cyklohexanu v objemovém poměru 4:1a odebírají se frakce o objemu 1000 ml.

Frakce 6 až 15 se slijí a odpaří do sucha. Odparek se nechá překrystalovat ze 150 ml anisolu a ze 150 ml acetonitrilu. Po usušení při teplotě 60 °C a tlaku 13,3 Pa se tímto způsobem získá 6,2 g 9-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [3,4-b ]-3-isochinolinthionu-(S) o teplotě tání 203 °C.

[a]_D ²⁰ = —654 ± 7° (c = 1, chloroform).

Frakce 17 až 26 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,99 kPa. Odparek se nechá překrystalovat ze 170 ml anisolu a pak ze 170 ml acetonitrilu. Po usušení při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 13,3 Pa se tímto způsobem získá 3,9 g 8-anitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [3,4-b ] -3-isochinolinthionu-(S) o teplotě tání 220 °C.

[a]_D ²⁰ = —338 ± 3° (c = 0,5, chloroform).

Příklad 2

K roztoku 13 g 7-amlno-3-( 3-pyridylimino ) -l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b j isochinolin-(Sj ve 25 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N, zchlazenému na

9 7 27 8 tl

O °C se přidá pomalu roztok 3,1 g dusitanu sodného v 10 ml destilované vody. Směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá k suspenzi 6 g chloridu měďného ve 25 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18. Teplota se nechá stoupnout na 20 °C, načež se směs zahřívá 33 minut na 70 °C. Fo zclťazení na 20 °C se přidá 200 ml destilované vody, 250 ml methylenchlorldu a 100 ml hydroxidu sodného o koncentraci 1 N. Po filtraci se organická fáze oddělí, zbaví se vody síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha při teplotě 40 °C a tlaku 2,66 kPa.

Získaný odparek se čistí chromatografií na 200 g silikagelu ve sloupci o průměru 3 cm, sloupec se vymývá 5000 ml methylenchioridu s 1 % methanolu a odebírají se frakce o objemu 1 litr. Frakce 2 až 4 se slijí a odpaří do sucha. Odparek se nechá překrystalovat ze směsi 70 ml isopropanolu a 103 ml heptanu, čímž se získá 5,5 g 7-chlor-3- (3-pyridylimino )-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isochinolin-(S) o teplotě tání 125 °C.

[a],,²⁰ = —273 ± 3° (c = 1,1, chloroform).

Příklad 3

K roztoku 11,8 g 7-amino-3-(3-pyridylimino) -l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b j isochinolinu-(S) v 8 ml destilované vody, zchlazenému na 5 °C se přidá 12 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18. Směs se chladí na —5 °C za stálého míchání, přičemž se pomalu přidává roztok 3,35 g dusitanu sodného v 8 ml desetilované vody, teplota se udržuje na hodnotě —3 až —5 °C. Po skončeném přidávání se směs dále energicky míchá 10 minut, pak se zchladí na — 10°C a za míchání se přidá 15,4 g 75% kyseliny hexafluorfosforečné. Pak se směs míchá ještě 45 minut při teplotě —10 °C, čímž dojde ke tvorbě hnědé sraženiny.

Vodná fáze se slije a hnědá pev á látka se promyje 5 x 30 ml směsi ethyletheru a methanolu v objemovém poměru 8 : 2, načež se suší za sníženého tlaku 13,3 Pa při teplotě 20 °C.

Pak se tato pevná látka přidá po malých částech do 150 ml vroucího bezvodého xylenu. Po skončeném přidávání se xylen vaří ještě 20 minut a pak se zchladí na 20 °C, načež se přidá 100 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného za energického míchání. Organická fáze se slije a vytvořená hnědá sraženina se rozpustí ve 110 ml směsi methylenchlorldu a methanolu v objemovém poměru 90: 10. Methylenchloridový roztok se promyje 2 x 80 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 0,1 N a 2 x 50 ml destilované vody, načež se přidá ke xylenovému roztoku. Směs se zbaví vody síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří do su12 cha za sníženého tlaku 3,93 kPa při teplotě 70 °C.

Získaný odparek še čistí chromatografií na 120 g silikagelu ve sloupci o průměru

2,5 cm, jako eluční činidlo slouží 2500 ml methylenchlorldu a 2 % methanolu, odebírají se frakce po 250 ml. Frakce 5 až 8 se slije a zahustí, získaný odparek ss nechá překrystalovat z ethyletheru, čímž se získá 5,1 g 7-fluor-3-(3-pyridylimino )-1,5,10,10a-tetr ahy drothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin- (S j o teplotě tání 99 °C.

[«lo²⁰ = —227 ± 3° (c = 1, methanol). Příklad 4

K roztoku 11,4 g 7-amino-3-(3-pyridylimino )-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[ 3,4-b ]isochlnolinu-(S) ve 30 ml 30% vodného roztoku aldehydu kyseliny mravenčí a 150 ml acetonitrilu se přidá za stálého míchání při teplotě 20 °C 7,5 g kyanoborohydridu sodíku a 7,5 ml kyseliny octové po malých částech střídavě. Směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě 20 °C, načež se alkalizuje přidáním 12 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N.

Reakční směs se zahustí na objem 50 ml za sníženého tlaku 3,99 kPa při teplotě 40 ° Celsia. Přidá se 250 ml methylenchlorldu, směs se promyje 5 x 109 ml destilované vody, zbaví se vody síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku

3,99 kPa při teplotě 40 °C. Získá se hnědá olejovitá kapalina, která se rozpustí ve 250 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4 N a roztok se zahřívá 6 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 4°C, alkalizuje se roztokem hydroxidu sodného o koncentraci 10 N a extrahuje 3 x 100 ml chloroformu.

Chloroformové extrakty se slijí, promyjí se 5 x 100 ml vody, zbaví se vody síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,99 kPa při teplotě 40 °C.

Takto získaný odparek se čistí chromatografií na 200 g silikagelu ve sloupci o průměru 3 cm, přičemž jako elučního činidla se užije 500 ml methylenchlorldu a pak 1 litr methylenclťoridu s 1 % methanolu. Frakce, odpovídající druhému eluátu se slijí a odpaří se do sucha.

Získaný odparek se nechá překrystalovat z acetonitrilu. Tímto způsobem se získá 1,6 gramu 7-dimethylamino-3-(3-pyridylimino)-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin-(Sj o teplotě tání 138 °C.

[a]_D20 ₌ —279 ± 3° (c = 1, methanol).

Příklad 5

K roztoku 15,2 g síranu měďnatého ve formě pentahydrátu ve 30 ml destilované vody se při teplotě 0 °C postupně přidá roztok

16,3 g kyanidu draselného ve 30 ml destilované vody a pak 33,6 g hydrogenkarbonátu sodíku, 150 ml toluenu a při udržování teploty na hodnotě 0 °C roztok, získaný tak, že se při teplotě 0 °C smísí 14,8 g 7-amino--3- (3-pyridyliminoj -l^jlOjlOa-tetrahydrothiazolotS^-bjisochinolinu-jS), 15 ml destilované vody, 20 ml kyseliny chlorovodíkové o hustotě 1,18 a 3,9 g dusitanu sodného ve 20 ml destilované vody. Po skončeném přidávání se směs udržuje ještě 1 hodinu za stálého míchání na teplotě 0 °G, načež se nechá teplota stoupnout na 20 °C a pak se směs zahřívá ještě 30 minut na 50 °C na vodní lázni.

Pak se směs zchladí na 20 °C, zfiltruje se a sraženina se promyje 3 x 100 ml teplého toluenu. Toluenová fáze se slije, promyje se 2 x 200 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 N a 100 ml destilované vody, zbaví se vody síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 3,99 kPa při teplotě 70 °C.

Odparek se čistí chromatografií na 180 g silikagelu ve sloupci o průměru 3 cm, sloupec se vymývá 7509 ml methylenchloridu s 0,6 % methanolu a odebírají se frakce po 250 ml. Frakce 11 až 30 se slijí a odpaří do sucha. Získaný odparek se nechá překrystalovat z ethanolu, čímž se získá 4,8 g 7-kyano-3- (3-pyridylimino j -l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [3,4-b] isochinolinu-(Sj o teplotě tání 172 °C.

[a]_D ²⁰ = —300 ± 3° (c = 1, chloroform). Příklad 6

Způsobem postupně podle příkladů 1 až 3 lze při použití 8-nitro-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolin-3-thionu- (R,S) získat 8-fluoro-3- (3-pyridylimino) -1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b j isochinolinu- [R,S) o teplotě tání 139 °C.

Claims

Způsob výroby derivátů l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo [ 3,4-b ] isochinolinu obecného vzorce I

YNÁLEZU kde jeden ze symbolů

Xi“‘ a X2“¹ znamená aminoskupinu a druhý atom vodíku, ve formě (Rj nebo (S) nebo ve formě směsi obou těchto forem, ve volné formě nebo ve formě soli, vyznačující se tím, že se redukuje v kyselém prostředí za přítomnosti kovu, například cínu, při teplotě 10 až 40 °C odpovídající nitroderivát.