SK278474B6 - Isoindolone derivatives, preparation method thereof and their use as intermediate products - Google Patents

Description

Vynález sa týka derivátov izoindolónu, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako medziproduktov pri príprave terapeuticky účinných látok. 5

Doterajší stav techniky

V patente US 4 042 707 boli už opísané deriváty 10 izoindolu všeobecného vzorca

ktoré sú použiteľné ako farmaceutický účinné látky.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je derivát izoindolónu všeobecného vzorca (1) kým zaujímavé ako medziprodukty na prípravu antagonistov látky P.

Ak sú skupiny R substituované halogénom, potom je týmto halogénom výhodne fluór alebo chlór.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú stereoizoméme formy. Do rozsahu vynálezu patria samozrejme tiež deriváty izoindolónu cis-(3aR,7aR) v čistom stave alebo vo forme zmesi cis-(3aRS,7aRS).

Derivát izoindolónu všeobecného vzorca (I) sa môže podľa vynálezu získať cykloadičnou reakciou pôsobením silylového derivátu všeobecného vzorca (II)

CH_aSl(R-)_a

R- - N ζ) UD, ^CH^R·· v ktorom

R' predstavuje definovanú ľahko eliminovateľnú skupinu, (R)₃ predstavuje alkylové skupiny alebo alkylové a fenylové skupiny a

R predstavuje alkoxyskupinu, kyanoskupinu alebo fenyltioskupinu, na derivát cyklohexenónu všeobecného vzorca (III) v ktorom R

R'

o predstavuje atóm vodíka alebo obe R spolu predstavujú väzbu, predstavuje atóm vodíka alebo ľahko eliminovateľnú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa atóm vodíka, alylovú skupinu a skupinu všeobecného vzorca (la)

R“

R‘ (la), v ktorom R^aaR^b predstavujú atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou alebo nitroskupinou a má rovnaký význam ako R^a a R^b alebo predstavuje alkylovú skupinu, alebo alkyloxyalkylovú skupinu, pričom aspoň jeden z R^a, R^b a R^c predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu a uvedené alkylové skupiny a alkylové zvyšky uvedených skupín sú priamymi alebo rozvetvenými skupinami s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka a sú rovnaké a predstavujú fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná v polohe orto alebo metá atómom halogénu alebo metylovou skupinou, vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných solí s kyselinami.

Deriváty izoindolónu podľa vynálezu sú predovšetR^c

R v ktorom R a R majú uvedený význam, potom sa prípadne odstráni ľahko eliminovateľná skupina R', ak sa má získať izoindolón všeobecného vzorca (I), v ktorom R' predstavuje atóm vodíka.

Cykloadičná reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti katalytického množstva kyseliny v organickom chlórovanom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne alebo dichlóretáne), v aromatickom uhľovodíku, v nitrile (acetonitrile) alebo v éteri pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi.

Ako kyselina sa výhodne použije trifluóroctová kyselina, octová kyselina, metánsulfónová kyselina alebo niektorá z kyselín, ktoré sú uvedené v odkazoch uvedených ďalej pri príprave silylovaných derivátov všeobecného vzorca (II).

Ak sa má pripraviť izoindolón, v ktorom R' predstavuje vodík, uskutoční sa odstránenie ľahko eliminovateľnej skupiny R' ľubovoľnou známou metódou, ktorá nemá vplyv na zvyšok molekuly.

Ak R predstavuje atóm vodíka a R' má iný význam ako alylová skupina, môže sa skupina R' odstrániť predovšetkým katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti paládia. Zvyčajne sa reakcia uskutočňuje v kyslom prostredí, v rozpúšťadle ako je alkohol (metanol, etanol), vo vode alebo priamo v kyseline octovej alebo kyseline mravčej, pri teplote 20 až 60 °C.

Ak R' predstavuje benzhydrylovú skupinu alebo tritylovú skupinu, môže sa odstránenie tejto skupiny uskutočniť spracovaním v kyslom prostredí, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi, v alkohole, éteri, vo vode alebo priamo v kyseline octovej, kyseline mravčej alebo kyseline trifluóroctovej.

Skupina R' sa môže tiež odstrániť tak, že sa nechá reagovať s vinylchlórformiátom, s 1-chlôretyl-chlórfor2 miátom alebo fenylchlórformiátom, pričom sa ako medziprodukt získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

o v ktorom R a R majú uvedený význam a R^d predstavuje vinylovú skupinu, 1-chlóretylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, a potom sa odstráni skupina R^d spracovaním kyselinou.

Reakcia s chlórformiátom sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako chlórovanom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne, dichlóretáne, chloroforme), éteri (napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne) alebo ketóne (napríklad acetóne) alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote v rozmedzí od 20 °C do teploty varu reakčnej zmesi. Eliminácia skupiny R^d sa uskutočňuje spracovaním v kyslom prostredí, napríklad kyselinou trifluóroctovou, mravčou, metánsulfónovou, p-toluénsulfónovou, chlorovodíkovou alebo brómovodíkovou v rozpúšťadle ako je alkohol, éter, ester, nitril, zmes týchto rozpúšťadiel, alebo vo vode, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi. Pri uvedených podmienkach eliminácie skupín R' sa derivát všeobecného vzorca (I) získa vo forme soli s použitou kyselinou. Produkt sa môže uvoľniť zo soli obvyklými metódami.

Silylový derivát všeobecného vzorca (II) sa môže získať metódami, ktoré opísali:

- Y. Terao a kol., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985);

- A. Hosomi a kol., Chem. Lett., 1117 (1984);

- A. Padwa a kol., Chem. Ber., 119, 813 (1986) a

- Tetrahedron, 41,3529 (1985).

Derivát cyklohexenónu všeobecného vzorca (III) sa môže pripraviť ako sa opisuje ďalej v príkladoch.

Deriváty izoindolónu všeobecného vzorca (I) sa môžu podľa vynálezu pripraviť tiež pôsobením oxazolidinónu všeobecného vzorca (V) %—0 ^2 (V),

I R’ v ktorom R' predstavuje ľahko eliminovateľnú skupinu, ako sa už spomínalo, na cyklohexenón všeobecného vzorca (III), potom sa prípadne odstráni ľahko eliminovateľná skupina R', ak sa má získať derivát izoindolónu, v ktorom R' predstavuje atóm vodíka.

Reakcia sa uskutočňuje zohrievaním pri teplote v rozmedzí od 80 °C do teploty varu reakčnej zmesi, v rozpúšťadle ako je aromatický uhľovodík (napríklad toluén alebo xylén), éter (napríklad dioxán) alebo halogénované rozpúšťadlo (napríklad trichlóretán alebo chlórbenzén).

V prípade potreby sa eliminácia skupiny R' uskutoční, ako je opísané.

Oxazolidinóny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť metódou alebo analogicky podľa metódy, ktorú opísali M. Joucla a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 579 (1988).

Podľa vynálezu sa deriváty všeobecného vzorca (I), kde R predstavuje atóm vodíka a R' má uvedený význam s výnimkou tritylovej skupiny, môžu získať tiež Mannichovou reakciou z derivátu všeobecného vzorca (VI)

v ktorom R¹ a R majú uvedený význam.

Reakcia sa uskutočňuje v kyslom prostredí, za prítomnosti formaldehydu pri teplote v rozmedzí od 20 °C do teploty varu reakčnej zmesi, v rozpúšťadle ako je alkohol (napríklad metanol, etanol, izopropanol, polyetylénglykol) alebo éter (napríklad dioxán alebo tetrahydrofúrán).

Výhodne sa pracuje za prítomnosti minerálnej alebo organickej kyseliny, napríklad kyseliny sírovej, chlorovodíkovej, metánsulfónovej alebo p-toluénsulfónovej.

Ak má R' iný význam ako vodík, môže sa aminodcrivát všeobecného vzorca (VI) získať z derivátu, pri ktorom R' predstavuje atóm vodíka, ľubovoľnou známou metódou na zavedenie skupiny chrániacej aminoskupinu, ktorá nemení zvyšnú časť molekuly.

Pracuje sa predovšetkým metódami opísanými T. W. Greenom, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley, Interscience Publication (1981) alebo Mc Omiem, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).

Ak R¹ predstavuje benzylovú skupinu alebo substituovanú benzylovú skupinu, je výhodné pripraviť amid všeobecného vzorca (VII)

v ktorom R^e predstavuje fenylovú skupinu alebo substituovanú fenylovú skupinu, pôsobením chloridu zodpovedajúcej kyseliny na amín všeobecného vzorca (VI), v ktorom R' predstavuje atóm vodíka, a potom redukovať získaný amid hydridom hlinitým alebo hydridom lítnym v bezvodom prostredí.

Príprava amidu sa môže uskutočniť za prítomnosti dusíkatej zásady, ako trietylaminu, v bezvodom organickom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne) pri teplote v rozmedzí -20 až 40 °C.

Redukcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán) pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi.

Amín všeobecného vzorca (VI), kde R' je atóm vodíka, sa môže pripraviť z cyklohexenónu všeobecného vzorca (III), ako sa opisuje ďalej v príkladoch.

Podľa vynálezu sa môžu deriváty izoindolónu všeobecného vzorca (I), kde R a R¹ sú atómy vodíka, získať tiež katalytickou hydrogenáciou 2-formyl-3-nitrometylcyklohexanónu všeobecného vzorca (VIII) v ktorom R má uvedený význam.

Reakcia sa uskutočňuje v kyslom prostredí za prí-

SK 278474 Β6 temnosti paládia.

Je výhodné pracovať pod tlakom v kyseline octovej pri teplote v rozmedzí 20 až 80 °C.

2-Formyl-3-nitrometylcyklohexanón všeobecného vzorca (VIII) sa môže získať zo 4,4-difenylcyklo- 5 hexanónu, ako sa opisuje ďalej v príkladoch.

Ak sa má podľa vynálezu získať produkt všeobecného vzorca (I) vo forme (3aR,7aR), uskutoční sa delenie známymi metódami kompatibilnými s molekulou. Tak napríklad sa delenie izomérov izoindolónu všeobecného 10 vzorca (I), v ktorom R' predstavuje atóm vodíka, môže uskutočniť vytvorením soli pomocou opticky aktívnej kyseliny (predovšetkým kyseliny L(+)- alebo D(-)-mandľovej alebo kyseliny dibenzoylvínnej) a potom rozdelením izomérov kryštalizáciou. Žiadaný izomér sa 15 uvoľní zo svojej soli spracovaním v zásaditom prostredí.

Produkty všeobecného vzorca (I), ako aj ich soli sa uplatňujú ako medziprodukty na prípravu derivátov izoindolónu, ktoré sú antagonistami účinkov substancie P a zodpovedajú všeobecnému vzorcu (IX) 20

alebo polycyklického heterocyklického uhľovodíka s obsahom 5 až 9 atómov uhlíka a jedného alebo niekoľkých heteroatómov zvolených zo skupiny, ktorá zahŕňa kyslík, dusík a síru a

R² predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, acyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu alebo alkoxykarbonylaminoskupinu.

Vo všeobecnom vzorci (IX) obsahujú alkylové skupiny a acylové skupiny 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci. Ak obsahujú substituenty R¹ alebo R³ atóm halogénu, je týmto halogénom chlór, bróm, fluór alebo jód. Ak R¹ predstavuje nasýtený alebo nenasýtený mono- alebo polycyklický heterocyklický zvyšok, môže sa zvoliť zo skupiny, ktorá zahŕňa tienyl, íúryl, pyridyl, ditienyl, indolyl, izoindolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrolyl, triazolyl, tiadiazolyl, chinolyl, izochinolyl a naftyridinyl.

Deriváty izoindolónu všeobecného vzorca (IX) sa môžu získať pôsobením kyseliny všeobecného vzorca (X) v ktorom

R sú rovnaké a predstavujú atómy vodíka alebo spolu tvoria väzbu, 30

R majú uvedený význam,

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu N-R³, kde R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 12 atómov uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná (jednou alebo niekoľkými kar- 35 boxyskupinami, dialkylaminoskupinami, acylaminoskupinami, karbamoylovými skupinami, alkylkarbamoylovými skupinami, dialkylkarbamoylovými skupinami, alkoxykarbonylovými skupinami (pričom alkylové časti týchto skupín môžu byť substituované 40 dialkylaminoskupinou alebo fenylovou skupinou) alebo fenylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou (halogénom, alkylom, alkoxylom alebo dialkylaminoskupinou), naftylovou skupinou, tienylovou skupinou, furylovou skupinou, pyridylovou 45 skupinou alebo imidazolylovou skupinou), alebo dialkylaminoskupinu,

R¹ predstavuje fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu alebo hydroxyskupinami, alkylovými skupinami, ktoré mô- 50 žu byť prípadne substituované (atómami halogénu alebo aminoskupinami, alkylaminoskupinami alebo dialkylaminoskupinami), alkoxyskupinami alebo alkyltioskupinami, ktoré môžu byť prípadne substituované (hydroxyskupinami alebo dialkylaminoskupi- 55 nami, ktorých alkylové časti môžu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoriť 5- až 6-členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať iný heteroatóm zvolený zo skupiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, prípadne substituovaný alkylovou skupinou), alebo 60 substituovanú aminoskupinami, alkylaminoskupinami, dialkylaminoskupinami, ktorých alkylové časti môžu tvoriť s atómom dusíka, na ktorý' sú nadviazané, definovaný heterocyklický kruh, alebo predstavuje cyklohexadienylovú skupinu, naftylovú skupinu 65 alebo zvyšok nasýteného alebo nenasýteného monoR¹ - CH - COOH (X)

I

R² alebo reaktívneho derivátu tejto kyseliny, kde R¹ a R² majú uvedený význam, na derivát izoindolónu všeobecného vzorca (I), v ktorom R' predstavuje atóm vodíka a R má uvedený význam, potom sa prípadne získaný amid premení na tioamid alebo na amidín, v ktorom X predstavuje zvyšok N-R³, pričom R³ má uvedený význam.

Aminoskupiny, alkylaminoskupiny a karboxylové skupiny, obsiahnuté v substituente R¹ a/alebo R² sú výhodne vopred chránené. Chránenie sa uskutoční ľubovoľnou kompatibilnou skupinou, ktorej pripojenie a eliminácia neovplyvní zvyšok molekuly. Predovšetkým sa postupuje metódami, ktoré opísal T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981) alebo Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).

Napríklad

- aminoskupina a alkylaminoskupina môžu byť chránené metoxykarbonylovou skupinou, etoxykarbonylovou skupinou, terc-butoxykarbonylovou skupinou, alyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlóretoxykarbonylovou skupinou, trichlóracetylovou skupinou, chlóracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, alylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo ich substituovanými derivátmi,

- kyslé skupiny môžu byť chránené metylovou skupinou, etylovou skupinou, terc-butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou alebo benzhydrylovou skupinou.

Ďalej, ak R² predstavuje hydroxylovú skupinu, je výhodné vopred chrániť túto skupinu. Chránenie sa

SK 278474 Β6 uskutoční napríklad acetoxyskupinou, trialkylsilylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo vo forme uhličitanu.

Ak sa uskutoční kondenzácia produktu všeobecného vzorca (II) vo forme kyseliny (ktorej amino-, alkylamino-, karboxy- a/alebo hydroxysubstituenty sú prípadne vopred chránené), pracuje sa obvykle za prítomnosti kondenzačného činidla, ako karbodiimidu (napríklad dicyklohexylkarbodiimidu), Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu alebo 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu, v organickom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne, dichlóretáne, chloroforme), éteri (napríklad tetrahydrofuráne alebo dioxáne), esteri (napríklad etylacetáte), amide (napríklad dimetylacetamide alebo dimetylformamide), nitrile (napríklad acetonitrile), ketóne (napríklad acetóne) alebo v aromatickom uhľovodíku ako napríklad toluéne, pri teplote v rozmedzí -20 až 40 °C, potom sa prípadne získaný produkt premení na tioamid alebo amidín a prípadne sa odstránia chrániace skupiny.

Ak sa uskutoční kondenzácia reaktívneho produktu všeobecného vzorca (II), použije sa výhodne chlorid kyseliny, anhydrid, zmiešaný anhydrid alebo reaktívny cster, v ktorom je esterovým zvyškom sukcínimidová skupina, 1-benzotriazolylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlórfenylová skupina alebo ftalimidová skupina. Reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od -40 do 40 °C v chlórovanom rozpúšťadle, v éteri, amide, ketóne alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel za prítomnosti akceptora kyseliny, ako napríklad dusíkatej organickej zásady, epoxidu alebo karbodiimidu alebo v organickovodnom prostredí za prítomnosti alkalického kondenzačného činidla, potom sa prípadne získaný amid premení na tioamid a/alebo amidín už definovaný.

Premena amidu všeobecného vzorca (IX) na tioamid sa môže uskutočniť ľubovoľnou tionačnou metódou, ktorá nemení zvyšok molekuly.

Táto premena sa uskutočňuje predovšetkým pôsobením Lawessonovho činidla [2,4-bis(4-metoxyfenyl)-2,4-ditioxo-l,3,2,4-ditiadifosfetán] alebo pôsobením sulfidu fosforečného v organickom rozpúšťadle, ako je éter (tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, dioxán a pod.), aromatický uhľovodík (napríklad toluén), pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi.

Premena amidu všeobecného vzorca (IX) na amidín, pri ktorom (X) predstavuje skupinu N-R³, sa uskutočňuje buď priamo alebo prostredníctvom zodpovedajúceho tioamidu tak, že sa pripraví derivát izoindólia všeobecného vzorca (XI)

v ktorom R, R, R¹ a R² majú uvedený význam a buď Y predstavuje atóm chlóru, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu a Z‘ predstavuje ión chlóru, tetrafluórboritanu, fluórsulfonátu, trifluórmetylsulfonátu, metylsulfátu alebo etylsulfátu alebo Y predstavuje atóm chlóru alebo metyltioskupinu, etyltioskupinu, benzyltioskupinu alebo alkyloxykarbonylmetyltioskupinu a Z' má uvedený význam alebo predstavuje ión brómu alebo jódu, potom sa nechá pôsobiť amín všeobecného vzorca (XII)

R³-NH₂ (XII), v ktorom R³ má uvedený význam.

Derivát izoindólia všeobecného vzorca (XI), v ktorom Y predstavuje atóm chlóru, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, sa pripravuje pôsobením reakčného činidla, ako je fosgén, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, tionylchlorid, oxalylchlorid, trichlórmetylchlórformiát, trietyl(alebo trimetyljoxóniumfluórborát, metyl(alebo etyljtriflát, mctyl(alebo etyljfluórsulfonát alebo metyl(alebo etyljsulfát. Derivát izoindólia všeobecného vzorca (XI), v ktorom Y predstavuje atóm chlóru, metyltioskupinu, etyltioskupinu, benzyltioskupinu alebo alkyloxykarbonylmetyltioskupinu, sa pripravuje z derivátu izoindolónu všeobecného vzorca (IX), v ktorom X predstavuje atóm síry, pôsobením uvedeného reakčného činidla alebo pôsobením metyl-, etyl- alebo benzyl- bromidu alebo jodidu. Reakcia sa uskutočňuje v chlórovanom rozpúšťadle (dichlórmetáne, dichlóretáne a pod.) alebo v aromatickom uhľovodíku (napríklad toluéne) pri teplote v rozmedzí od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi. Keď sa vychádza z tioamidu všeobecného vzorca (IX), môžu sa tiež použiť rozpúšťadlá ako étery, ketóny, estery alebo nitrily. Reakcia amínu všeobecného vzorca (XII) s derivátom všeobecného vzorca (XI) sa uskutočňuje v bezvodom organickom rozpúšťadle ako v chlórovanom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne, dichlóretáne), v zmesi alkoholu a chlórovaného rozpúšťadla, v éteri (napríklad tetrahydrofuráne), v esteri (napríklad etylacetáte), v aromatickom rozpúšťadle (napríklad toluéne) alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote v rozmedzí od -20 °C do teploty varu reakčnej zmesi.

Na uskutočnenie tejto reakcie nie je nevyhnutné, aby bol derivát izoindólia všeobecného vzorca (XI) izolovaný.

Kyseliny všeobecného vzorca (X) sa môžu pripraviť metódami, ktoré sa opisujú ďalej v príkladoch alebo analogickými metódami.

Deriváty všeobecného vzorca (I), ako aj deriváty všeobecného vzorca (IX) sa môžu prípadne vyčistiť fyzikálnymi metódami ako kryštalizáciou alebo chromatografiou. Produkty podľa vynálezu sa môžu prípadne previesť na adičné soli s kyselinami. Ako príklady sa môžu uviesť soli s minerálnymi kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, tetrafluórboráty, fluórsulfonáty) alebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tartráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, trifluórmetylsulfonáty, metylsulfáty, etylsulfáty, izotionáty) alebo so substitučnými derivátmi týchto zlúčenín.

Deriváty izoindolónu všeobecného vzorca (IX) pôsobia antagonistický na účinky substancie P a z toho dôvodu sa uplatňujú v analgézii, ako spasmolytikum, na liečenie zápalových stavov, astmy, alergií, pri pôsobení na centrálnu nervovú sústavu, na kardiovaskulárny systém a na imunitný systém, ako aj na stimuláciu slzotvorných žliaz. Ich účinnosť sa potvrdila pri dávkach od 5 do 2000 nM technikou, ktorú opísali C. M. Lee a kol. v Mol. Pharmacol., 23, 563-69 (1983).

Obzvlášť zaujímavé sú produkty všeobecného vzorca (I), v ktorom symboly R predstavujú atómy vodíka alebo tvoria spolu väzbu, R' predstavuje atóm vodíka alebo benzylovú skupinu a symboly R predstavujú fenylové skupiny, prípadne substituované v orto5

SK 278474 Β6 alebo meta-polohe atómami fluóru alebo chlóru alebo metylovou skupinou.

Nasledujúce produkty sa ukázali byť obzvlášť zaujímavé:

- 7,7-difenylperhydro-4-izoindolón vo forme (3aR,7aR) 5 alebo (3aRS,7aRS), ako aj jeho adičné soli s kyselinami,

- 7,7-bis(3-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolón vo forme (3aR,7aR) alebo (3aRS,7aRS), ako aj jeho adičné soli s kyselinami, 10

- 7,7-bis(2-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolón vo forme (3aR,7aR) alebo (3aRS,7aRS), ako aj jeho adičné soli s kyselinami,

- 7,7-bis(3-chlórfenyl)perhydro-4-izoindolón vo forme (3aR,7aR) alebo (3aRS,7aRS), ako aj jeho adičné soli s 15 kyselinami a

- 7,7-bis(3-tolyl)perhydro-4-izoindolón vo forme (3aR,7aR) alebo (3aRS,7aRS), ako aj jeho adičné soli s kyselinami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú vynález bez toho, že by obmedzovali jeho rozsah. 25

V týchto príkladoch sa spektrá protónovej magnetickej rezonancie merali pri 250 MHz v dimetylsulfoxide, ak sa výslovne neuvádza niečo iné. Chemické posuny sa vyjadrujú v ppm.

Príklad 1

K roztoku 155 g 4,4-difenyl-2-cyklohexén-l-ónu a

202 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu v 1000 ml suchého dichlórmetánu sa pridá 5 kvapiek kyseliny trifluóroctovej a zmes sa zohrieva 45 minút pod 35 spätným chladičom. Pridá sa 50 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu a 3 kvapky kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa mieša ďalších 45 minút pod spätným chladičom, potom sa opäť pridá 25 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu a 3 40 kvapky kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pod spätným chladičom 45 minút, potom sa po pridaní 50 g uhličitanu draselného prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa rozpustí v

200 ml izopropyléteru a roztok sa chladí počas 1 hodiny 45 na teplotu 0 °C. Vylúčené kryštály sa oddelia, premyjú dvakrát 15 ml izopropyléteru a vysušia, čím sa získa 193 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia

132 °C. 50

N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamín sa môže pripraviť metódou podľa Y. Terao a kol., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

Príklad 2 55

K 15 g 10 % paládia na uhlí sa pridá 150 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu, 1500 ml metanolu a 450 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa hydrogenuje za súčasného miešania pri teplote miestnosti a za atmosférického tlaku. Po 60 5 hodinách reakcie je absorbovaný teoretický objem vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 200 ml etanolu. Vylúčené kryštály sa oddelia, premyjú sa 50 ml etanolu a vysušia. Získa sa 110 g (3aRS,7aRS)- 65 -7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu s teplotou topenia 270 °C za rozkladu.

Spektrum protónovej NMR:

2,03 (m, IH, H_s alebo H₆); 2,3 (m, IH, H_s alebo H₆); 2,48 (dd, čiastočne maskovaný, IH skupiny -CH₂v polohe 1); 2,69 (dd, IH, IH skupiny -CH₂- v polohe 1); 2,8 (m, 2H skupiny -CH₂- v polohe 6 alebo 5); 3,34 (dd, čiastočne maskovaný, III skupiny -CH₂- v polohe 3); 3,5 (m, IH, =CH- v polohe 3a); 3,82 (dd, IH, IH skupiny -CH₂- v polohe 3); 3,95 (m, IH, =CH- v polohe 7a); 7,15 až 7,65 (m, 1OH, aromat.); 9,43 (m, 2H, -NII₂-C1).

Infračervené spektrum (KBr-technika), charakteristické pásy v cm'¹:

3600 - 3000, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 3100-2400, 1715, 1595, 1580, 1495, 1445, 1470, 775, 750, 705.

Príklad 3

K roztoku 193 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu v 1225 ml 1,2-dichlóretánu, ktorý je ochladený na teplotu 5 °C, sa pridá po kvapkách počas 10 minút 56 ml vinylchlórformiátu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 10 až 20 °C, potom sa zohrieva 90 minút pod spätným chladičom, ochladí sa a odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa, potom 1 kPa). Získaná kryštalická hmota sa intenzívne trepe s 200 ml studeného izopropyléteru. Získané kryštály sa oddelia, premyjú dvakrát 100 ml izopropylénéteru a vysušia. Získa sa 177 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonylperhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 178 °C.

Na 177 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonylperhydro-4-izoindolónu sa pôsobí 1000 ml 5,7N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v suchom dioxáne počas 30 minút pri teplote 20 °C. Roztok sa odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a odparok sa vyjme 500 ml etanolu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 60 °C a potom sa ochladí na 5 °C. Získané kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa 50 ml etanolu a vysušia sa. Získa sa 130 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu s teplotou topenia 270 °C za rozkladu.

Príklad 4

Zmes 3,4 g 2-benzyl-7,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-4-ónu a 0,92 ml vinylchlórformiátu v 80 ml 1,2-dichlóretánu sa zohrieva 1 hodinu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 20 ml etyléteru. Získa sa 2,6 g 7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-4-ónu s teplotou topenia 162 °C.

2,6 g 7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-4-ónu sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti v 30 ml 3N roztoku chlorovodíka v dioxáne. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa vyjme 50 ml etanolu a zohrieva sa 30 minút pod spätným chladičom, potom sa zmes odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 20 ml etyléteru, získané kryštály sa oddelia od materského lúhu a vysušia sa. Tak sa získajú 2 g 7,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-4-ónhydrochloridu s teplotou topenia viac ako 260 °C.

(3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-4-ón sa môže získať nasledu

SK 278474 Β6 júcim spôsobom:

K roztoku 7,7 g 4,4-difenyl-2,5-cyklohexadién-l-ónu a 11 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu v 80 ml suchého dichlórmetánu sa pridajú 2 kvapky kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa zohrieva

1.5 hodiny pod spätným chladičom. Pridá sa ďalších 5 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu a 2 kvapky kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa zohrieva počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa spracuje 3 g uhličitanu draselného, prefiltruje sa a odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 15 ml izopropyléteru. Získané kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa 5 ml izopropyléteru (dvakrát) a vysušia. Získa sa 4,4 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-4-ónu s teplotou topenia 132 °C.

4,4-Difenyl-2,5-cyklohexadién-l-ón sa môže pripraviť metódou podľa H. S. Zimmermanna a D. I. Schustera, J. Am. Chem. Soc., 84, 527 (1962).

Príklad 5

K roztoku 90,3 g 4,4-bis(3-fluórfenyl)cyklohexenónu a 123 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)-benzylamínu v 1000 ml suchého dichlórmetánu sa pridajú 3 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa privedie do varu, potom sa mieša 2 hodiny za súčasného znižovania teploty na 25 °C a po pridaní 60 g uhličitanu draselného sa opäť mieša 15 minút. Po prefiltrovaní a odparení pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa kryštalický zvyšok trepe s izopropyléterom, oddelí sa od rozpúšťadla, premyje a prekryštalizuje v 300 ml cyklohexánu. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú dvakrát 15 ml cyklohexánu a vysušia. Získa sa tak 92 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-bis(3-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 124 °C.

K roztoku 144,5 g bis(3-fluórfenyl)acetaldehydu v 500 ml etyléteru sa pridá 50,4 ml butenónu a potom po ochladení na 0 °C sa pridá po kvapkách roztok 13,9 g hydroxidu draselného v 89 ml etanolu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C, potom 16 hodín pri teplote 25 °C po zriedení 300 ml etylacetátu a 500 ml vody. Vodná fáza sa premyje 300 ml etylacetátu. Spojené organické fázj' sa premyjú 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje dvakrát na silikagéli (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, kolóny s priemerom 8,5 cm a výškou 34 cm), pričom sa eluuje pod tlakom 0,05 MPa dusíka zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90 : 10). Ziska sa 90,3 g 4,4-bis(3-fluórfenyl)cyklohexenónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 95 °C.

Roztok 156,7 g l,l-bis(3-fluórfenyl)-2-metoxyetanolu (získaného reakciou 3-fluórfenylmagnéziumbromidu s metyl-2-metoxyacetátom v tetrahydrofuráne) v 160 ml kyseliny mravčej sa zohrieva pod spätným chladičom 16 hodín, ochladí sa a vleje do zmesi 800 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a 500 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje dvakrát 50 ml vody a 500 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa

144.5 g bis(3-fluórfenyl)acetaldehydu vo forme žltého oleja.

Príklad 6

Roztok 92,2 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-bis(3-flu órfenyl)perhydro-4-izoindolónu v 860 ml 1,2-dichlóretánu sa spracuje 26,3 ml vinylchlórformiátu a zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom, potom sa odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje (dvakrát) na silikagéli (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, kolóny s priemerom 8 cm a výškou 35 cm), pričom sa eluuje pod tlakom 0,05 MPa dusíka zmesou cyklohexánu a etylacetátu (75 : 25). Získaný penový produkt sa nechá vykryštalizovať v izopropyléteri, čím sa získa

50,3 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-fluórfenyl)-2-vinyloxykarbonylperhydro-4-izoindoIónu s teplotou topenia 152 °C.

64,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-fluórfenyl)-2-vinyloxykarbonylperhydro-4-izoindolónu sa spracuje 330 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne počas 30 minút pri teplote 25 °C. Roztok sa odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a odparok sa vyjme 500 ml etanolu. Roztok sa zohrieva 6 hodín na teplotu 60 °C a mieša 16 hodín pri teplote 25 °C, potom sa odparí na polovičný objem pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a vytvorené kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú izopropyléterom a vysušia. Získa sa 48,7 g 7,7-bis(3-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolónhydrochloridu s teplotou topenia 264 °C.

Príklad 7

K roztoku 4,3 4,4-bis(2-fluórfenyl)cyklohexenónu a 5,8 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu v 30 ml suchého dichlórmetánu sa pridajú 3 kvapky kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa privedie do varu, potom sa za súčasného zníženia teploty na 25 °C mieša 16 hodín. Pridá sa 2,5 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu a 3 kvapky kyseliny trifluóroctovej a mieša sa 3 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa spracuje 3 g uhličitanu draselného a mieša sa 15 minút. Po prefiltrovaní a odparení pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa odparok chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 4 cm, výška 32 cm), pričom sa eluuje pod tlakom 0,05 MPa dusíka zmesou cyklohexánu a etylacetátu (85 : 15) a odoberajú sa frakcie po 20 ml. Frakcie 13 až 22 sa spoja a odparia pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 2,28 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-bis(2-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 138 °C.

4,4-Bis(2-fluórfenyl)cyklohexán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 30,8 g bis(2-fluórfenyl)acetaldehydu v 135 ml 1,2-dimetoxyetánu sa pridá 26,9 g uhličitanu draselného, potom po ochladení na -50 °C po kvapkách 19,9 ml butenónu. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote -50 °C, potom 6 hodín pri teplote 25 °C po zriedení 250 ml etylacetátu a 200 ml vody. Organická fáza sa premyje trikrát 200 ml vody, potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 5,5 cm, výška 50 cm), pričom sa eluuje pod tlakom 0,05 MPa dusíka zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90 : 10). Získa sa tak 9 g 2,2-bis(2-fluórfenyl)-5-oxohexanálu vo forme žltého oleja. Roztok 6,65 g tejto zlúčeniny v 100 ml toluénu, ktorý obsahuje 1,5 g kyseliny paratoluénsulfónovej, sa zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom, premyje dvakrát 100 ml vody, potom 100 ml nasýtenéSK 278474 Β6 ho roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063, priemer 4 cm, výška 30 cm), pričom sa eluuje pod tlakom 0,05 MPa dusíka zmesou cyklohexánu 5 a etylacetátu (90 : 10) a zbierajú sa frakcie po 15 ml. Frakcie 21 až 26 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 2,83 g 4,4-bis(2-fluórfenyl)cyklohexenónu vo forme žltého oleja.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-d₆):

2,6 (m, 2H, CH₂ v polohe 5); 2,8 (široký dd, 2H, -CH₂- v polohe 6); 6,2 (d, 1H, H₂); 6,9 až 7,4 (m, 9H aromat. a H₃).

Bis(2-fluórfenyl)acetaldehyd sa môže pripraviť na- 15 sledujúcim spôsobom:

K roztoku 26,3 g l,2-bis(2-fluórfenyl)oxiránu v 500 ml toluénu sa pridá po kvapkách 7 ml éterátu fluoridu boritého a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 °C, potom sa premyje 50 ml vody a 50 ml nasýteného rozto- 20 ku hydrogénuhličitanu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým a odparení pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa získa 25 g bis(2-fluórfenyl)acetaldehydu vo forme žltého oleja.

1,2-Bis(2-fluórfenyl)oxirán sa môže pripraviť metó- 25 dou opísanou V. Markom (J. Am. Chem. Soc., 85, 1884 (1963)).

Príklad 8

Roztok 2,34 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-bis(2-flu- 30 órfenyl)perhydro-4-izoindolónu v 100 ml metanolu, ku ktorému je pridaných 6,2 ml N kyseliny chlorovodíkovej, sa hydrogenuje za normálneho tlaku za prítomnosti 0,4 g 10 % paládia na uhlí počas 5 hodín pri teplote 25 °C. Reakčné prostredie sa prefiltruje a odparí pri zníženom 35 tlaku (2,7 kPa), čím sa získajú 2 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(2-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolónhydrochloridu vo forme bielej tuhej látky.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-d₆) 40 až 2,4 (m, 2H, -CH₂- v polohe 5); 2,7 až 3 (m, 4H, -CH₂- v polohe 1 a 6); 3,5 (široký dd, 1H, H₃); 3,7 (široký dd, 1H, H_3a); 3,9 (široký d, 1H, H₃); 4,2 (m, 1H, H_7a); 7,1 až 8 (m, 8H aromat.).

Príklad 9

K roztoku 26,8 g 4,4-bis(3-chlórfenyl)cyklohcxcnónu a 33 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu v 200 ml suchého dichlórmetánu sa pridá 15 kvapiek kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa 50 zohreje na teplotu varu a potom po znížení teploty na 25 °C sa mieša 16 hodín a po pridaní 16 g uhličitanu draselného ešte 15 minút. Po prefíltrovaní a odparení do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa odparok chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 55 0,063 mm, priemer 7 cm, výška 40 cm), pričom sa eluuje pod tlakom 0,05 MPa dusíka zmesou cyklohexánu a etylacetátu (75:25) a zbierajú sa frakcie po 500 ml. Frakcie 12 až 18 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 16,2 g (3aRS,7aRS)-2-ben- 60 zyl-7,7-bis(3-chlórfenyl)perhydro-4-izoindolónu vo forme žltého oleja.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-d₅):

[1,75 (ddd, 1H) a 2,1 až 2,45 (m, 3H): -CH₂- v polo- 65 he 5 a 6]; 2,7 až 2,9 (m, 4H, -CH₂- v polohe 1 a 3); 3,1 (m, 1H, H_3a); 3,5 (AB, 2H, -CH₂- benzyl.); 3,8 (široký dd, 1H, H_7a); 7,1 až 7,5 (m, 13H aromat.).

K roztoku 36,9 g bis(3-chlórfenyl)acetaldehydu v 200 ml etyléteru sa pridá 11,3 ml butenónu, potom po ochladení na teplotu 0 °C po kvapkách roztok 3,1 g hydroxidu draselného v 20 ml etanolu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C, potom 16 hodín pri teplote 25 “C po zriedení 100 ml etylacetátu a 200 ml vody. Vodná fáza sa premyje 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 7 cm, výška 42 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90 : 10). Získa sa 27,7 g 4,4-bis(3-chlórfenyl)cyklohexenónu vo forme žltého oleja.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-d₆):

2,3 (široký dd, 2H, -CH₂- v polohe 5); 2,7 (široký dd, 2H, -CH₂- v polohe 6); 6,2 (d, 1H, H v polohe 2); 7,2 až 7,4 (m, 8H aromat.); 7,6 (d, 1H, H v polohe 3).

Roztok 47 g l,l-bis(3-chlórfenyl)-2-metoxyetanolu (pripraveného reakciou 3-chlórfenylmagnéziumbromidu s metyl-(2-metoxyacetátom) v tetrahydrofuráne) v 44 ml kyseliny mravčej sa zohrieva počas 5 hodín pod spätným chladičom, potom sa ochladí a vleje do zmesi 500 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a 300 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje trikrát 250 ml vody a 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 36,9 g bis(3-chlórfenyl)acetaldehydu vo forme žltého oleja.

Príklad 10

K roztoku 11,5 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-bis(3-chlórfenyl)perhydro-4-izoindolónu v 250 ml 1,2-dichlórctánu sa pridá 2,8 ml vinylchlórformiátu a zmes sa zohrieva 16 hodín pod spätným chladičom, potom sa odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 6 cm, výška 32 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80 : 20) a zbierajú sa frakcie po 25 ml. Frakcie 19 až 27 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Penovitý produkt sa spevní v izopropyléteri a zrazenina sa odsaje, premyje izopropyléterom a vysuší. Získa sa 6,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-chlórfenyl)-2-vinyloxykarbonylperhydro-4-izoindolónu vo forme bielej tuhej látky.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-d₆):

2,1 a 2,3 (2 široké ddd, 2H, -CH₂- v polohe 5); 2,7 až 3 (m, 4H, -CH₂- v polohe 1 a 6); 3,3 (m, 1H, H_3a); 3,45 (široký dd, 1H, H₃); 4,1 (m, 2H, H_7a a 1H₃); 4,45 a 4,70 (2 široké d, 2H, =CH₂ vinylu); 7,05 (dd, 1H, OCH= vinylu); 7,2 až 7,7 (m, 8H aromat.).

1,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-chlórfenyl)-2-vinyloxykarbonylperhydro-4-izoindolónu sa nechá reagovať 2 hodiny pri teplote 25 °C so 7,4 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Roztok sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a získaný penovitý produkt sa spevní v izopropyléteri. Po vysušení sa získa 1 g 7,7-bis(3-chlórfenyl)perhydro-4-izoindolónhydrochloridu.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-d₆):

až 2,4 (m, 2H, -CH₂- v polohe 5); 2,55 až 2,9 (m, 2H, -CH₂- v polohe 6); 3,3 (široký dd, IH, IH v polohe 3); 3,5 (m, IH, H v polohe 3a); 3,85 (široký d, IH, IH v polohe 3); 3,95 (m, IH, H v polohe 7a); 7,1 až 7,76 (m, 8H aromat.).

Príklad 11

K roztoku 16,7 g 4,4-bis(3-tolyl)cyklohexenónu a 18,7 ml N-butoxymetyl-N-(trimetylsilylmetyl)benzylamínu v 150 ml suchého dichlórmetánu sa pridá 12 kvapiek kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes privedie do varu pod spätným chladičom, potom sa mieša 3 hodiny, pričom sa jej teplota nechá klesnúť na 25 °C a po prídavku 12 g uhličitanu draselného sa mieša ďalších 10 minút. Po prefiltrovaní a odparení do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa odparok chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 5 cm, výška 50 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (85 ; 15) a zbierajú sa frakcie po 25 ml. Frakcie 14 až 30 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 13,9 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-bis(3-tolyl)perhydro-4-izoindolónu vo forme bezfarebného oleja.

Spektrum protónovej NMR (CDCI₃):

[1,98 (ddd, IH) a 2,2 až 2,5 (m, 3H): -CH₂- v polohe 5 a 6]; (s, 6H, ArCH₃); 2,5 až 3,05 (m, 4H, -CH₂- v polohe 1 a 3); 3,2 (m, IH, H v polohe 3a); 3,45 a 3,65 (AB, 2H, Ar-CH₂-); 3,7 (m, IH, H v polohe 7a); 6,9 až 7,4 (m, 13H aromat.).

4,4-Bis(3-tolyl)cyklohexenón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 20,4 g bis(3-tolyl)acetaldehydu v 110 ml etyléteru sa pridá 7,23 ml butenónu, potom po ochladení na 0 °C po kvapkách 2 g hydroxidu draselného v 12,7 ml etanolu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C, potom 16 hodín pri teplote 25 °C po zriedení 200 ml etylacetátu a 200 ml vody. Vodná fáza sa premyje dvakrát 250 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa nad síranom horečnatým a odparia pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, kolóna s priemerom 5,4 cm a výškou 40 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (85 : 15). Získa sa 16,7 g 4,4-bis(3-tolyl)cyklohexenónu vo forme žltého oleja.

Spektrum protónovej NMR (CDClj):

2,36 (s, 6H, ArCH₃); 2,45 (široký dd, 2H, -CH₂- v polohe 6); 2,72 (široký dd, 2H, -CH₂ v polohe 5); 6,23 (d, IH, H v polohe 2); 7 až 7,3 (m, 8H aromat.); 7,34 (d, IH, H v polohe 3).

Bis(3-tolyl)acetaldehyd sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Roztok 24,66 g l,l-bis(3-tolyl)-2-metoxyetanolu (získaného reakciou 3-tolylmagnéziumbromidu s metyl-2-metoxyacetátom v tetrahydrofuráne) v 30 ml kyseliny mravčej sa zohrieva 12 hodín pod spätným chladičom, ochladí sa a vleje do zmesi 400 ml nasýteného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje trikrát 300 ml vody a 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čim sa získa 20,45 g bis(3-tolyl)acetaldehydu vo forme žltého oleja.

Príklad 12

Roztok 13,7 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-bis(3-tolyl)perhydro-4-izoindolónu v 150 ml 1,2-dichlóretánu sa po pridaní 3,7 ml vinylchlórformiátu zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom, potom sa odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagéli (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, kolóna s priemerom 5,4 cm a výškou 39 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80 : 20). Frakcie 23 až 29 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa

7.4 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-tolyl)-2-vinyloxykarbonylperhydro-4-izoindolónu vo forme bieleho penovitého produktu.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-de/AcOD 90 : 10):

Pri teplote miestnosti sa pozoruje zmes dvoch rotamérov.

1,95 až 2,4 (m, 2H, -CH₂ v polohe 5); 2,27 a 2,32 (2s, 6H, ArCH₃); 2,4 až 2,95 (m, 4H, -CH₂- v polohe 1 a 6); 3,2 až 3,5 (m, 2H, H v polohe 3a a IH v polohe 3); 4,03 (m, IH, H v polohe 7a); 4,09 a 4,16 (2 široké d, IH, H v polohe 3); 4,35 až 4,85 (4 široké d, 2H, =CH₂ vinylu); 6,9 až 7,5 (m, 9H, aromat. a OCH= vinylu).

g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-tolyl)-2-vinyloxykarbonylperhydro-4-izoindolónu sa nechá reagovať 30 minút pri teplote 25 °C s 39 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Roztok sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a odparok sa vyjme 100 ml etanolu. Roztok sa zohrieva 2 hodiny na teplotu 60 °C a mieša 16 hodín pri teplote 25 °C, potom sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa spevní izopropyléterom, tuhá látka sa premyje, odsaje a vysuší. Získa sa 6,36 g 7,7-bis(3-tolyl)perhydro-4-izoindolónhydrochloridu vo forme žltej tuhej látky.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-dô/AcOD 90 : 10):

1,95 až 2,35 (m, 2H, -CH_r v polohe 5); 2,24 a 2,3 (2s, 6H, ArCH₃); 2,4 až 2,9 (m, 4H, -CH₂- v polohe 6 a 1); 3,3 (široký dd, IH, IH v polohe 3); 3,48 (m, IH, H v polohe 3a); 3,85 (široký d, IH, IH v polohe 3); 3,90 (m, IH, H v polohe 7a); 6,9 až 7,4 (m, 8H aromat.).

Príklad 13

Roztok 25 g 4,4-difenyl-2-cyklohexén-l-ónu a

2.5 g 3-benzyl-5-oxazolidinónu v 100 ml suchého toluénu sa zohrieva 2 hodiny 30 minút pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 4,5 cm, výška 23 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80 : 20 obj.) a zbierajú sa frakcie po 50 ml. Frakcie 13 až 17 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 0,9 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 132 °C.

3-Benzyl-5-oxazolidinón sa môže pripraviť metódou, ktorú opísali M. Joucla a J. Mortier v Bull. Soc. Chim. Fr., 579(1988).

Príklad 14

K roztoku 0,14 g paraformaldehydu v 20 ml 2 % vodného roztoku kyseliny sírovej, zahriatemu na bod varu pod spätným chladičom, sa pridá roztok 0,41 g

SK 278474 Β6 (RS)-ó-benzy laminometyl-7,7-difenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]dekánu v 0,4 ml etanolu a v zahrievaní pod spätným chladičom sa pokračuje 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 25 °C, zalkalizuje 5 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného, extrahuje štyrikrát 40 ml etylacetátu, organické fázy sa spoja, premyjú 100 ml destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne za mierneho pretlaku (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 2 cm, výška 15 cm), pričom sa eluuje zmesou cyklohexánu a etylacetátu (60 : 40 obj.) a zbierajú sa frakcie po 20 ml. Frakcie 4 a 5 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 0,23 g (3aRS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 132 °C.

(RS)-6-benzylaminometyl-7,7-difenyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dekán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K suspenzii 1,9 g hydridu lítno-hlinitého v 60 ml bezvodého tetrahydrofúránu, ochladenej na teplotu 5 °C, sa počas 1 hodiny 30 minút pridá po kvapkách za súčasného udržiavania teploty reakčnej zmesi na 5 °C roztok

8,1 g (RS)-6-benzamidometyl-7,7-difenyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dekánu v 150 ml bezvodého tetrahydrofúránu a potom sa reakčná zmes zohrieva 24 hodín pod spätným chladičom, ochladí sa na 5 °C, pridá sa k nej 2,1 ml destilovanej vody, potom 1,9 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného, potom 5,8 ml destilovanej vody, prefiltruje sa a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne za mierneho pretlaku dusíka (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 5 cm, výška 29 cm), pričom sa eluuje etylacetátom a zbierajú sa frakcie po 120 ml. Frakcie 3 až 12 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Tak sa získa 6,6 g (RS)-6-benzylaminometyl-7,7-difenyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dekánu vo forme žltého oleja.

(RS)-6-benzy lamidomety 1-7,7-difeny 1-1,4-dioxaspiro[4,5]dekán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 16,2 g (RS)-6-aminometyl-7,7-difenyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dekánu a 5,6 g trietylamínu v 150 ml bezvodého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa počas 40 minút za súčasného udržiavania teploty reakčnej zmesi na 5 °C pridá po kvapkách roztok 7,7 g benzoylchloridu v 10 ml bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša 4 hodiny pri teplote 25 °C, potom sa premyje 125 ml destilovanej vody ochladenej na teplotu 5 °C, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa prekryštalizuje v 50 ml zmesi acetonitrilu a izopropyléteru (50 : 50 obj.). Kryštály sa oddelia od materského lúhu a vysušia. Získa sa 16 g (RS)-6-benzyl-amidometyl-7,7-difenyl-l ,4-dioxaspiro[4,5]dekánu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 162 °C.

(RS)-6-aminometyl-7,7-difenyl-l,4-dioxaspiro[4,5jdekán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K suspenzii 8,13 g hydridu lítno-hlinitého v 250 ml bezvodého tetrahydrofúránu, ochladenej na teplotu 5 °C, sa počas 1 hodiny pridá po kvapkách roztok 63 g (RS)-6-nitrometyl-7,7-difenyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dekánu v 300 ml bezvodého tetrahydrofúránu za súčasného udržiavania teploty zmesi na 5 °C. Reakčná zmes sa potom zohrieva 2 hodiny pod spätným chladičom, potom sa ochladí na 5 °C, pridá sa k nej 8,93 ml destilovanej vody, potom 8 ml 5N vodného roztoku hydroxidu sodného a nakoniec 25 ml destilovanej vody, potom sa prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne za mierneho pretlaku dusíka (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 6,5 cm, výška 45 cm), pričom sa eluuje 5 zmesou dichlórmetánu a metanolu (90 : 10 obj.) a zbierajú sa frakcie po 120 ml. Frakcie 10 až 31 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa

16.5 g (RS)-6-aminomety 1-7,7-difeny 1-1,4-dioxaspiro[4,5]dekánu vo forme oranžového oleja.

(RS)-6-nitrometyl-7,7-difenyl-1,4-dioxaspiro[4,5]dekán sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Roztok 69 g 3-nitrometyl-4,4-difenylcyklohexanónu, 30,48 g etylénglykolu a 106,8 g chlórtrimetylsilánu v 1 litri bezvodého metylénchloridu sa zohrieva 2 ho15 diny pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu 25 °C, premyje 600 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného , vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí do su20 cha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne pri miernom pretlaku dusíka (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer

6.5 cm, výška 45 cm), pričom sa eluuje zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90 : 10 obj.) a zbierajú sa frakcie po 500 ml. Frakcie 1 až 3 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 63,3 g (RS)-6-nitrometyl-7,7-difenyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dekánu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 148 °C.

(RS)-6-nitrometyl-4,4-difenylcyklohexanón sa mô30 že pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 60 g 4,4-difenyl-2-cyklohexenónu a 14,75 g nitrometánu v 400 ml 2-metyl-2-propanolu a 200 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa pridá 11,45 g benzyltrimetylamóniumhydroxidu v metanole a reakčná 35 zmes sa mieša 144 hodín pri teplote 25 °C. Pomaly sa vyzráža kryštalická tuhá látka. Táto suspenzia sa prefiltruje a kryštály sa premyjú 50 ml petroléteru, ochladia na teplotu 0 °C, odsajú a vysušia. Získa sa 69,1 g (RS)-6-nitrometyl-4,4-difenylcyklohexanónu vo forme bie40 lych kryštálov s teplotou topenia 164 °C.

Príklad 15

K roztoku 0,09 g paraformaldehydu v 5 ml 2 % vodného roztoku kyseliny sírovej, zohrievanému pod 45 spätným chladičom, sa pridá roztok 1 g (RS)-ó-aminometyl-7,7-difenyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dekánu v 2 ml etanolu a v zohrievaní pod spätným chladičom sa pokračuje 48 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 5 °C, zalkalizuje sa 4N vodným roztokom hydro50 xidu sodného a extrahuje trikrát 50 ml dichlórmetánu.

Organické fázy sa spoja, premyjú destilovanou vodou (100 ml), vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa rozpustí v 8 ml acetónu. Tento roztok sa okyslí 55 2 ml 3,6N roztoku chlorovodíka v éteri a odparí sa do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne pri miernom pretlaku dusíka (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer

2.5 cm, výška 35 cm), pričom sa eluuje zmesou dich60 lórmetánu a metanolu (85 : 15 obj.) a zbierajú sa frakcie po 15 ml. Frakcia 9 sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), rozpustí v 10 ml vody, tento vodný roztok sa zalkalizuje pri teplote 5 °C 4N vodným roztokom hydroxidu sodného, extrahuje sa trikrát 30 ml dichlórmetánu, organické fázy sa spoja, premyjú sa ml destilovanej vody, vysušia nad síranom horečna10

SK 278474 Β6 tým, prefíltrujú a odparia do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa 0,07 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu vo forme bieleho penového produktu.

Spektrum protónovej NMR:

2,15 a 2,4 (2m, vždy 1H, -CH₂- v polohe 6); 2,75 (m, 4H, -CH₂- v polohe 1 a -CH₂ v polohe 5); 3,3 až 3,6 (m, 2H, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3 a =CH- v polohe 3a);

3,95 až 4,2 (m, 2H, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3 a =CHv polohe 7a); 7 až 7,5 (m, 10H, aromat.)

Infračervené spektrum (CHBr₃-technika), charakteristické pásy (cm¹):

3350, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1705, 1600, 1580, 1495, 1460, 1445, 755

Príklad 16

Roztok 1,7 g 4,4-difenyl-2-formyl-3-(nitrometyl)cyklohexanónu v 50 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje za prítomnosti 0,2 g 10 % paládia na uhli pri teplote 50 °C a tlaku 5 MPa. Po 5 hodinách reakcie sa reakčná zmes prefiltruje, potom odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa); odparok sa vyjme do 100 ml etylacetátu a tento roztok sa premyje 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a spracuje roztokom plynného chlorovodíka v izopropyléteri. Vytvorený olej sa po usadení oddelí a nechá sa kryštalizovať v 30 ml acetónu. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa acetónom a vysušia. Získa sa 0,55 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu s teplotou topenia 270 °C za rozkladu.

4.4- Difenyl-2-formyl-3-nitrometylcyklohexanón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Roztok 29 g 4,4-difenyl-2-formyl-2-cyklohexén-l-ónu a 5,7 ml nitrometánu v zmesi 250 ml tetrahydrofuránu a 500 ml terc-butanolu sa mieša s 6,93 ml 35 % roztoku benzyltrimetylamóniumhydroxidu v metanole a mieša sa 18 hodín pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa zriedi 500 ml etylacetátu a 2 000 ml vody a okyslí sa 4N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná fáza sa extrahuje 200 ml etylacetátu a spojené organické fázy sa premyjú 500 ml vody a 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Vykryštalizovaný zvyšok sa mieša v 100 ml zmesi cyklohexánu a etylacetátu (80 : 20 obj.), kryštály sa oddelia, premyjú 20 ml tej istej zmesi a dvakrát 50 ml izopropyléteru. Získa sa 24,7 g 4,4-difenyl-2-formyl-3-nitrometylcyklohexanónu vo forme kryštálov krémovej farby s teplotou topenia 188 °C.

4.4- Difenyl-2-formyl-2-cyklohexén-l-ón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Roztok 44,5 g 4,4-difenyl-2-formylcyklohexanónu a 38 g 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu v 650 ml dioxánu sa mieša 30 minút pri teplote 25 °C a potom sa ochladí na teplotu 0 °C; tuhá látka sa oddelí filtráciou a filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,06 mm, priemer 6 cm, výška 63 cm), pričom sa eluuje zmesou cyklohexánu a etylacetátu (80 : 20 obj.) a zbierajú sa frakcie po 50 ml. Frakcie 7 až 12 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Kryštalický zvyšok sa trepe s 200 ml izopropyléteru, získané kryštály sa oddelia a premyjú dvakrát 50 ml izopropylé teru a vysušia. Získa sa 12 g 4,4-difenyl-2-formyl-2-cyklobexén-l-ónu s teplotou topenia 126 °C.

4,4-Difenyl-2-formylcyklohexanón sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 66,5 g terc-butylátu draselného v 500 ml terc-butanolu sa pridá 40 g 4,4-difenylcyklohexanónu a potom sa pridá po kvapkách roztok 47,6 ml etylformiátu v 500 ml terc-butanolu. Reakčná zmes sa mieša 8 hodín pri teplote 50 °C, potom sa ochladí a zriedi 3000 ml vody a 750 ml etylacetátu, potom sa okyslí na pH 2 4N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát 250 ml etylacetátu a spojené organické fázy sa premyjú 250 ml vody a 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Potom sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 48 g 4,4-difenyl-2-formylcyklohexanónu, ktorý sa použije bez prečistenia v ďalšom stupni syntézy.

Príklad 17

K suspenzii 200 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu v 2000 ml etylacetátu sa pridá pomaly za súčasného miešania 500 ml 4N vodného roztoku hydroxidu sodného. V miešaní sa pokračuje tak dlho, až zmizne všetok východiskový produkt. Organický roztok sa premyje 250 ml destilovanej vody a 250 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a prefiltruje sa. K takto získanému produktu sa pridá za súčasného miešania roztok 92,8 g kyseliny L(+)-mandľovej v 1000 ml etylacetátu. Po 4 hodinovom miešaní sa získané kryštály oddelia, premyjú sa dvakrát 250 ml etylacetátu a vysušia sa. Kryštály sa získajú z 2000 ml destilovanej vody. Zmes sa zohrieva 15 minút pod spätným chladičom za súčasného miešania. Nerozpustné kryštály sa oddelia, premyjú sa dvakrát 100 ml destilovanej vody a vysušia. Prekryštalizujú sa zo zmesi 1100 ml acetonitrilu a 500 ml destilovanej vody. Získané kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa trikrát 40 ml acetonitrilu a vysušia sa. Získa sa 80 g (3aR,7aR)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolón-L-mandelátu;

[a]²⁰= -164 °(c = 1, metanol).

K 80 g (3aR,7aR)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolón-L-mandelátu sa pridá 400 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 600 ml etylacetátu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti až do vymiznutia východiskového produktu. Organický roztok sa premyje 250 ml destilovanej vody a 250 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a prefiltruje. Za súčasného miešania sa okyslí prídavkom 30 ml 9N kyseliny chlorovodíkovej. Získané kryštály sa oddelia, premyjú dvakrát 50 ml etylacetátu a 50 ml izopropyléteru a vysušia sa. Získa sa 52,3 g (3aR,7aR)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu s teplotou topenia 270 °C za rozkladu;

[a]²⁰ = - 282 °(c = 0,5, metanol).

Referenčný príklad 1

K roztoku 1,34 g kyseliny fenyloctovej v 30 ml suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá 1,7 g Ν,Ν’-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 5 °C, potom sa pridá roztok 3,27 g

SK 278474 Β6

7,7-difenylperhydro-4-izoindolónchloridu a 1,7 ml trietylaminu v 30 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 5 °C a potom 1 hodinu pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa premyje 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať z 15 ml acetonitrilu. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa 10 ml izopropyléteru a vysušia. Získa sa 2,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-(fenylacetyl)perhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 216 °C.

Referenčný príklad 2

K roztoku 10 g (3aR,7aR)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu v 80 ml suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá po kvapkách roztok 4 ml fenylacetylchloridu a 8,6 ml trietylamínu v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 5 °C a potom 20 hodín pri teplote 20 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 30 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje dvakrát 50 ml destilovanej vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 15 ml acetonitrilu. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa 10 ml acetonitrilu, 10 ml izopropyléteru a vysušia sa. Získa sa 5,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-2-(fenylacetyl)perhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 173 °C;

[a] p = -282° (c = 1, metanol).

Referenčný príklad 3

K roztoku 20 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-fenylacetylperhydro-4-izoindolónu v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 10,45 g trietyloxóniumtetrafluórborátu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Získaná zrazenina sa oddelí, premyje 10 ml bezvodého dichlórmetánu a 10 ml bezvodého éteru a vysuší sa. Získa sa 11,1 g (3aRS,7aRS)-2-(l-etoxy-2-fenyletylidén)-4-oxo-7,7-difenylperhydroizoindóliumetrafluórborátu vo forme bieleho prášku, ktorý sa použije v surovom stave na nasledujúce spracovanie.

K suspenzii (3aRS,7aRS)-2-(l-etoxy-2-fenyletylidén)-4-oxo-7,7-difenylperhydroizoindóliumtetrafluórborátu (3,75 g) v 30 ml bezvodého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu -20 °C sa za súčasného miešania pridá 8,8 ml 0.8N roztoku amoniaku v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje 5 hodín. K reakčnej zmesi sa potom pridá 30 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného, prítomná zrazenina sa odfiltruje, potom sa organická fáza premyje 15 ml destilovanej vody a 15 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 22 ml acetonitrilu. Získané kryštály sa oddelia od materského lúhu a vysušia. Získa sa 1,3 g (3aRS,7aRS)-2-(a-imidofenetyl)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 202 °C.

Referenčný príklad 4

Analogickým spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 3, sa z produktu získaného v referenčnom príklade 2 pripravia nasledujúce produkty:

- (3aRS,7aRS)-2-(a-benzyliminofenetyl)-7,7-difenyl perhydro-4-izoindolón s teplotou topenia 165 °C, (3aRS,7aRS)-2-[a-(2-fluórbenzyl)iminofenetylj-7,7-difenylperhydro-4-izoindolón s teplotou topenia 160 °C,

- (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-[a-(2-tienylmetyl)iminofenetyl]perhydro-4-izoindolón s teplotou topenia 114°C, (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-[a-(2-pyridylmetyl)iminofenetyl]perhydro-4-izoindolón s teplotou to¹⁰ penia 180 °C.

Referenčný príklad 5

K roztoku 1,06 g kyseliny 2-hydroxyfenyloctovej v ml suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu '5 5 °C, sa pridá 1,14 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Mieša sa 30 minút pri teplote 5 °C, potom sa pridá roztok 2,23 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 1,96 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 20 °C, potom sa premyje dvakrát 100 ml vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 4 cm, výška 40 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (70 : 30 obj.) a zbierajú sa frakcie po 125 ml. Frakcie 4 až 11 sa spoja a odparia do sucha za zníženého tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v zmesi 15 ml acetonitrilu a 30 ml izo3θ propyléteru. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú izopropyléterom a vysušia. Získa sa 0,8 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-[(2-hydroxyfenyl)acetyl]-perhydro-4-izoindolónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 232 °C.

Referenčný príklad 6

K roztoku 1,16 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej v ml suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu -5 °C, sa pridá 1,13 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Zmes 4θ sa mieša 15 minút pri teplote 5 °C a potom sa pridá roztok 2,28 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 1,96 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčný roztok sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, potom sa premyje dvakrát 150 ml vody, 45 vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný penový produkt sa nechá vykryštalizovať v zmesi 30 ml acetonitrilu a 30 ml izopropyléteru. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú 25 ml izopropyléteru a vysu5θ šia. Získajú sa 2g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetylJperhydro-4-izoindolónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 163 °C.

Referenčný príklad 7 k roztoku 5 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]perhydro-4-izoindolónu v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 2,35 g trietyloxóniumtetrafluórborátu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá 100 ml éteru, získaná ⁶⁰ zrazenina sa oddelí, premyje 100 ml éteru a vysuší. Tak sa získa 5,75 g (3aRS,7aRS)-2-[l-etoxy-2-(2-metoxyfenyl)etylidén]-4-oxo-7,7-difenylperhydroizoindóliumtetrafluórborátu vo forme žltého prášku, ktorý sa použije v surovom stave na ďalšie spracovanie.

K suspenzii 5,7 g (3aRS,7aRS)-2-[l-etoxy-2-(2-metoxyfenyl)etylidén]-4-oxo-7,7-difenylperhydroizo12 indóliumtetrafluórborátu v 15 ml bezvodého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu -10 °C, sa za súčasného miešania pridá 1,3 ml 5,4N roztoku amoniaku v etanole. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti a pokračuje sa v miešaní 20 hodín, potom sa reakčná zmes zriedi 20 ml dichlórmetánu a nechá sa na ňu pôsobiť 20 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného. Prítomná zrazenina sa odfiltruje, organická fáza sa premyje 25 ml destilovanej vody, 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 10 ml acetonitrilu. Získané kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú 10 ml acetonitrilu a vysušia. Získa sa 1 g (3aRS,7aRS)-2-[l-imino-2-(2-metoxyfenyl)etyl]-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia nad 260 °C.

Referenčný príklad 8

K roztoku 1 g kyseliny 2-metoxyfenyloctovej v 30 ml suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá 1 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 40 minút pri teplote 5 °C a potom sa k nej pridá roztok 2 g (3aR,7aR)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 1,7 ml trietylamínu v 40 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, potom sa premyje dvakrát 50 ml vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 1,8 cm, výška 13 cm), pričom sa eluuje etylacetátom a zbierajú sa frakcie po 25 ml. Frakcie 3 až 5 sa spoja a odparia sa do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v zmesi 5 ml acetonitrilu a 10 ml izopropyléteru. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú 25 ml izopropyléteru a vysušia. Získa sa (3aR,7aR)-(-)-7,7-difenyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]perhydro-4-izoindolón (1,7 g) vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 200 °C;

[α] θ = -274° (c = 0,49, kyselina octová).

Referenčný príklad 9

K roztoku 7,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-2-[(2-metoxyfenyl)acetyl]perhydro-4-izoindolónu v 13 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridajú 4 g trietyloxóniumtetrafluórborátu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí na teplotu -15 °C a pridá sa k nej 2,6 ml 5,4N roztoku amoniaku v etanole, potom sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a pokračuje sa v miešaní 5 a pol hodiny. K reakčnej zmesi sa potom pridá 20 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného. Vytvorená zrazenina sa odsaje a premyje 10 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, vysušia nad síranom horečnatým a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 10 ml acetonitrilu. Získané kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú 5 ml acetonitrilu a 10 ml izopropyléteru a vysušia. Potom sa chromatografujú na kolóne s gélom neutrálneho oxidu hlinitého Péchiney CBTI (priemer

4,5 cm, výška 28 cm), pričom sa eluuje 200 ml zmesi 1,2-dichlóretánu a metanolu (98 : 2 obj.), a potom zmesi 1,2-dichlóretánu a metanolu (90 : 10 obj.), a zbierajú sa frakcie po 25 ml. Frakcie 8 až 31 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 10 ml acetonitrilu, získané kryštály sa oddelia od materského lúhu a vysušia. Získa sa 1,6 g (3aR,7aR)-2-[l-imino-2-(2-metoxyfenyl)etyl]-7,7-difcnylperhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 190 °C.

[a] p = -254° (c = 1, metanol).

Referenčný príklad 10

K roztoku 2,51 g kyseliny (2-terc-butoxykarbonylaminofenyl)octovej v 30 ml suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá 1,62 g N,N'-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 45 minút pri teplote 5 °C a potom sa pridá roztok 3,27 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 2,8 ml trietylamínu v 30 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, potom sa premyje trikrát 100 ml vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 4 cm, výška 40 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (60 : 40 obj.) a zbierajú sa frakcie po 125 ml. Frakcie 22 až 34 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 1,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-terc-butoxykarbonylaminofenyl)acetyl]-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu vo forme žltého penového produktu.

1,5 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-terc-butoxykarbonylaminofenyl)acetyl]-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu sa nechá reagovať s 15 ml 5,7N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v suchom dioxáne 4 hodiny pri teplote 20 °C. Reakčná zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a odparok sa vyčistí rozpustením v 20 ml acetonitrilu a vyzrážaním 30 ml izopropyléteru. Tuhý produkt sa odsaje, premyje izopropyléterom a vysuší. Získa sa 1,1 g (3aRS,7aRS)-2-[(2-aminofenyl)acetyl]-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu vo forme slaboružovkastého tuhého produktu.

Spektrum protónovej NMR:

Pri teplote miestnosti sa pozoruje zmes dvoch rotamérov.

2,1 až 2,27 (2m, vždy 1H, -CH₂- v polohe 5 alebo 6); 2,65 až 3,35 (m, 4H, -CH₂- v polohe 6 alebo 5 a -CH₂- v polohe 1); 3,4 až 3,75 (m, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3 a =CH- v polohe 3a); 3,55 a 3,84 (2s, =N-CO-CH₂-); 3,9 až 4,2 (m, =CH- v polohe 7a); 4,15 až 4,4 (m, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3); 7 až 7,7 (m, 14H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr-technika), charakteristické pásy (cm'¹):

3430, 3085, 3000 až 1900, 3055, 3025, 2965, 2880, 1715, 1630 - 1520, 1625, 1595, 1580, 1492, 1455, 755, 703.

Kyselina (2-terc-butoxykarbonylaminofenyl)octová sa môže získať nasledujúcim spôsobom:

Roztok 18,1 g kyseliny (2-nitrofényl)octovej v 120 ml normálneho roztoku hydroxidu sodného sa hydrogénuje v autokláve 2,5 hodiny za tlaku 0,5 MPa a pri teplote 20 °C za prítomnosti 1,5 g 5 % paládia na sadziach. Roztok sodnej soli kyseliny (2-aminofenyl)octovej takto získaný sa ochladí na teplotu 5 °C a pridá sa k nemu roztok 26,16 g di-terc-butylhydrogénuhličitanu v 100 ml tetrahydrofuránu a potom 80 ml normálneho roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša 80 hodín pri teplote 20 °C, čiastočne sa odparí pri zníženom tlaku (2,7 kPa), zriedi 200 ml vody a premyje sa trikrát 200 ml etyléteru. Vodná fáza sa okyslí na pH 3 prídavkom 4N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dvakrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 150 ml vody, vysušia sa nad si- 5 ranom horečnatým, prefiltrujú a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 25 g kyseliny (2-terc-butoxykarbonylaminofenyljoctovej vo forme krémovobieleho tuhého produktu.

Referenčný príklad 11

K roztoku 1,85 g kyseliny [2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)fenyl]octovej v 30 ml suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá 1,13 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 30 mi- 15 nút pri teplote 5 °C a potom sa k nej pridá roztok 2,29 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 1,9 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 20 °C, potom sa premyje dvakrát 200 ml vody, vysuší nad síranom 20 horečnatým, prefiltruje sa a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 4 cm, výška 50 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu 25 (30 : 70 obj.) a zbierajú sa frakcie po 125 ml. Frakcie 22 až 34 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 2,8 g (3aRS,7aRS)-2-{[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)fenyl]acetyl}-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu vo forme bieleho tuhého 30 produktu.

2,8 g (3aRS,7aRS)-2-{[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)fenyl]acetyl}-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu sa nechá reagovať 4 hodiny pri teplote 20 °C s 30 ml 5,7N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v suchom 35 dioxáne. Pridá sa 100 ml izopropyléteru a tuhá látka sa oddelí, premyje izopropyléterom a vysuší. Získa sa 2,1 g (3aRS,7aRS)-2-[2-metylamino)fenyl]acetyl-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu vo forme bieleho tuhého produktu. 40

Spektrum protónovej NMR:

Pri teplote miestnosti sa pozoruje zmes dvoch rotamérov.

2,1 až 2,27 (2m, vždy 1H, -CH₂- v polohe 5 alebo 6); 45

2,65 až 3,35 (m, -CH₂- v polohe 6 alebo 5 a -CH₂- v polohe 1); 2,82 až 2,87 (2s, =NCH₃-); 3,4 až 3,75 (m, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3 a =CH- v polohe 3a); 3,55 a 3,85 (2s, =N-CH-CH₂-); 3,9 až 4,2 (m, =CH- v polohe 7a); 4,15 až 4,45 (m, 1H skupiny -CH₂- v polohe 6 alebo 50 5); 7 až 7,7 (m, 14H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr-technika), charakteristické pásy (cm^-1):

3600 - 3300, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 3100 - 2200, 55

1712, 1640 - 1610, 1595, 1495, 1475 - 1410, 1445. 755, 702.

Kyselina [2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)fenyljoctová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Roztok 3,5 g metyl-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N- 60 -metylamino)fenyl]acetátu v 50 ml etanolu sa nechá reagovať 4 hodiny pri teplote 80 °C s 15 ml normálneho roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa vyjme 100 ml vody a roztok sa po okysiení na pH 1 kyselinou 65 chlorovodíkovou extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu.

Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 2,85 g kyseliny [2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)fenyl]octovej vo forme bieleho tuhého produktu.

Metyl-[2-(N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)fenyljacetát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

Roztok 5 g kyseliny (2-terc-butoxykarbonylaminofenyl)octovej v 50 ml suchého dimetylformamidu sa pridá k suspenzii 1,2 g hydridu sodného (80 % disperzia v oleji) v 20 ml suchého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zohrieva 2 hodiny pri teplote 80 °C a potom sa ochladí na teplotu 20 °C. Pridá sa 2,51 ml metyljodidu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Zriedi sa 200 ml vody a extrahuje dvakrát 200 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú 100 ml vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 4 cm, výška 48 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (90 : 10 obj.) a zbierajú sa frakcie po 125 ml. Frakcie 9 až 17 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 3,5 g metyl-[N-terc-butoxykarbonyl-N-metylamino)fenyl]acetátu vo forme žltého oleja.

Referenčný príklad 12

K roztoku 1,1 g kyseliny 2-dimetylaminofenyloctovej v 30 ml suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá 1 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote 5 °C a potom sa k nej pridá roztok 2,03 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 1,68 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša hodín pri teplote 20 °C, potom sa premyje 200 ml vody (trikrát), vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 3 cm, výška cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (40 : 60 obj.) a zbierajú sa frakcie po 125 ml. Frakcie 8 až 26 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 40 ml izopropyléteru. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa izopropyléterom a vysušia. Získa sa 0,9 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-[2-(2-dimetylaminofenyl)-acetyl]perhydro-4-izoindolónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 150 °C.

Kyselina 2-dimetylaminofenyloctová sa pripraví metódou podľa D-U. Lee, K. K. Mayer a W. Wiegrebe (Árch. Pharm. (Weinheim), 321, 303 (1988)).

Referenčný príklad 13

K roztoku 2,68 g kyseliny 2-dimetylaminofenyloctovej v 50 ml suchého dichlórmetánu, ochladeného na teplotu 5 °C, sa pridá 2,43 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 90 minút pri teplote 5 “C a potom sa pridá roztok 4,9 g (3aR,7aR)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 4,2 ml trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, potom sa premyje dvakrát 100 ml vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej

SK 278474 Β6 kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 5 cm, výška 50 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (40 : 60 obj.) a zbierajú sa frakcie po 125 ml. Frakcie 5 až 20 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v zmesi 40 ml acetonitrilu a 200 ml izopropyléteru. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa izopropyléterom a vysušia. Získa sa 2,58 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-2-[2-(2-dimetylaminofenyl)-acetyl]perhydro-4-izoindolónu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 190 °C;

[a] ²⁰ = -242° (c = 1,18, chloroform).

Referenčný príklad 14

K roztoku 0,62 g kyseliny (S)-2-fenylpropiónovej v 30 ml suchého suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá 0,66 g N,N'-karbonyldiimidazolu. Mieša sa 40 minút pri teplote 5 °C, potom sa pridá roztok 1,35 g (3aR,7aR)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 0,57 ml trietylamínu v 40 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, potom sa premyje 50 ml destilovanej vody (dvakrát), vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 1,8 cm, výška 15 cm), pričom sa eluuje etylacetátom a zbierajú sa frakcie po 15 ml. Prvá frakcia sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získa sa 1 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-2-[2(S)-2-fenylpropionyl]perhydro-4-izoindolónu vo forme bieleho penového produktu;

[a] ²⁰ = -23 1 ⁰ (c = 1, metanol).

Spektrum protónovej NMR:

Pri teplote miestnosti sa pozoruje zmes dvoch rotamérov 1,16 a 1,26 (2d, celkom 3H, -CH₃); 1,95 až 2,3 (m, 2H, -CH₂- v polohe 5 alebo 6); 2,65 až 2,9 (m, 4H, -CH₂- v polohe 6 alebo 5 a -CH₂- v polohe 1); 3,05 až 3,35 (m, 2H, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3 a =CH- v polohe 3a); 3,4 a 3,8 až 4 (m, =N-CO-CH- a =CH- v polohe 7a); 4,2 až 4,4 (m, 1H, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3); 6,9 až 7,6 (m, 15H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr-technika), charakteristické pásy (cm'¹):

3600 - 3300, 3100 - 3000, 3000 - 2870, 1715, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1445, 1420, 1370, 755, 700.

Referenčný príklad 15

K roztoku 0,75 g 84 % opticky čistej kyseliny (S)-2-(metoxyfenyl)propiónovej, pripravenej podľa T. Matsumoto a kol.: Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 340 (1985), v 15 ml suchého dimetylformadidu sa pridá 0,59 g 1-hydroxybenzotriazolu a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa 0,91 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, zmes sa mieša 1 hodinu pri rovnakej teplote a potom sa pridá roztok 1,44 g (3aR,7aR)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 0,76 ml N,N'-diizopropyletylamínu v 10 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, zriedi sa 100 ml etylacetátu a po odfiltrovaní zrazeniny sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 3 cm, výška 40 cm), pričom sa eluuje pod tla kom dusíka 0,07 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (50 : 50 obj.) a zbierajú sa frakcie po 125 ml. Frakcie 4 až 7 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa vyčistí rozpustením v 60 ml vriaceho izopropyléteru, ku ktorému sa pridalo 30 ml hexánu. Ochladený roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa

1,2 g (3aR,7aR)-7,7-difenyl-2-[(S)-2-(2-metoxyfenyl)propionyl]perhydro-4-izoindolónu vo forme bieleho penového produktu, ktorý obsahuje 10 % (3aR,7aR)-7,7-difenyl-2-[(R)-2-(2-metoxyfenyl)propionyl]perhydro-4-izoindolónu;

[a]²⁰ = -181° (c = 0,81, chloroform).

Spektrum protónovej NMR:

Pri teplote miestnosti sa pozoruje zmes dvoch rotamérov každého z dvoch diastereoizomérov, pričom tieto dva izoméry sú v pomere 90 : 10.

1,10 a 1,20 (2m, 3H celkom, -CH₃); 1,9 až 2,4 (m, 2H, -CH₂- v polohe 5 alebo 6); 2,55 až 2,95 (m, -CH₂v polohe 1 a -CH₂- v polohe 6 alebo 5); 2,95 až 3,4 (m, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3 a =CH- v polohe 3a); 3,20-3,32-3,50 a 3,83 (4s, -CCH₃); 3,65 až 4,3 (m, =CH v polohe 7a, =N-CO-CH-, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3); 6,7 až 7,65 (m, 14H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr-technika), charakteristické pásy (cm^-1):

3430, 3100 - 3000, 3000 - 2800, 1715, 1640, 1595, 1585, 1490, 1460, 1445, 1420, 1365, 1240, 1030, 755, 703.

Referenčný príklad 16

K roztoku 1 g kyseliny (RS)-2-(2-dimetylaminofenyl)propiónovej v 30 ml dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá 0,85 g N,N'-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša pri tejto teplote 30 minút. Potom sa pridá roztok 1,7 g (3aR,7aR)-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 1,4 ml trietylamínu v 30 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, premyje sa dvakrát 100 ml vody, vysuší nad síranom horečnatým a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,2 až 0,063 mm, priemer 3 cm, výška 50 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa etylacetátom a zbierajú sa frakcie po 125 ml. Frakcie 4 až 6 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 1,4 g (3aR,7aR)-2-[(RS)-2-(2-dimetylaminofenyl)propionyl]-7,7-difenylperhydro-4-izoindolónu vo forme bieleho penového produktu.

Spektrum protónovej NMR:

Pri teplote miestnosti sa pozoruje zmes dvoch rotamérov každého z dvoch diastereoizomérov:

1,15 až 1,35 (m, 3H, -CH₃); 1,9 až 2,4 (m, -CH₂- v polohe 5 alebo 6);, 2,1, 2,19, 2,62 a 2,64 (4s, -N(CH₃)₂); 2,55 až 3,4 (m, -CH₂- v polohe 6 alebo 5, -CH₂- v polohe 1, -CH- v polohe 3a a 1H skupiny -CH₂- v polohe 3); 3,5 až 4,5 (m, -N-CO-CH, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3 a -CH v polohe 7a); 7 až 7,7 (m, 15H, aromat.).

Infračervené spektrum (KBr-technika), charakteristické pásy (cm^-1):

3600 - 3300, 3100 - 3000, 3000 - 2780, 1715, 1640, 1595, 1580, 1490, 1460, 1445, 1410, 750, 702.

Roztok 1,8 g kyseliny 2-(2-dimetylaminofenyl)octovej v 10 ml suchého tetrahydrofúránu sa pridá pri teplote 10 °C k roztoku lítiumdiizopropylamidu (pripraveného reakciou 2,6 ml 1,6M roztoku butyllítia v hexáne s roztokom 2,8 g diizopropylamínu v 30 ml suchého tetrahydrofuránu pri teplote 10 °C). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 20 °C, potom 30 minút pri teplote 35 °C. Po ochladení na teplotu 20 °C sa pridá 0,63 ml metyljodidu a zohrieva sa 1 hodinu pri teplote 35 °C. Ochladí sa, zriedi 20 ml vody a 100 ml etylacetátu. Vodná fáza sa premyje 100 ml etylacetátu, okysli kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a extrahuje dvakrát 100 ml etylacetátu. Organické fázy sa premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 1 g kyseliny (RS)-2-(2-dimetylaminofenyljpropiónovej vo forme žltého oleja.

Referenčný príklad 17

K roztoku 2 g 7,7-difenyl-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-4-ónhydrochloridu a 1,7 ml trietylamínu v 20 ml suchého dichlónnetánu, ochladenému na teplotu 5 °C, sa pridá 0,82 ml fenylacetylhydrochloridu. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, premyje sa dvakrát 20 ml destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá vykryštalizovať v 15 ml acetonitrilu. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa 10 ml izopropyléteru, vysušia a potom prekryštalizujú v 20 ml acetonitrilu. Získané kryštály sa oddelia od materského lúhu a vysušia. Získa sa 2,7 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-(fenylacetyl)-2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-izoindol-4-ónu s teplotou topenia 188 °C.

Referenčný príklad 18

K suspenzii 1,5 g 7,7-bis(3-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolónhydrochloridu v 30 ml dichlórmetánu, ochladenej na teplotu 4 °C, sa pridá 1,15 ml trietylamínu a potom 0,63 g fenylacetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote 25 °C a potom sa premyje trikrát 100 ml vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 2,3 cm, výška 25 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (55 : : 45 obj.), čím sa získa 1,21 g penového produktu, ktorý vykryštalizuje prídavkom 10 ml izopropyléteru. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú izopropyléterom a vysušia. Získa sa 0,76 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-fluórfenyl)-2-(fenylacetyl)perhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 108 °C.

Referenčný príklad 19

Roztok 0,46 g kyseliny (2-metoxyfenyl)octovej v 15 ml suchého dichlórmetánu sa po ochladení na teplotu 0 °C a pridaní 0,45 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu mieša počas 1 hodiny. Potom sa k nemu pridá po kvapkách roztok 1 g 7,7-bis(3-fluórfenyl)-perhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 0,76 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 25 °C, potom sa premyje dvakrát 50 ml vody a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 2,2 cm, výška 23 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (70 : 30 obj.) a zbierajú sa frakcie po 5 15 ml. Frakcie 4 až 9 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Získaný produkt sa prekryštalizuje v acetonitrile. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú izopropyléterom a vysušia. Získa sa 0,76 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-fluórfenyl)-2-(fenylace10 tyl)perhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 194 °C.

Referenčný príklad 20

K suspenzii 0,9 g (2-mctoxyfcnyl)acetamidu v 3 ml dichlórmetánu sa pridá 1,14 g trietyloxóniumtetrafluór15 borátu a získaný roztok sa mieša 20 hodín pri teplote °C. Po ochladení na teplotu 0 °C sa k reakčnému prostrediu pridá roztok 1,5 g 7,7-bis(3-fluórfcnyl)perhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 1,4 ml trietylamínu v 9 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút 20 pri teplote 25 °C, potom sa zohrieva 5 hodín pod spätným chladičom a nakoniec ešte 16 hodín pri teplote °C. Pridá sa 50 ml nasýteného roztoku uhličitanu draselného, zmes sa zamieša a prefiltruje, potom sa organická fáza premyje dvakrát 50 ml vody. Po vysušení 25 nad síranom horečnatým, filtrácii a odparení do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) sa odparok chromatografuje na kolóne s oxidom hlinitým (priemer 2,6 cm, výška 24 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou 1,2-dichlóretánu a metanolu (95 : 5 30 obj.) a zbierajú sa frakcie po 15 ml. Frakcie 7 až 25 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 0,54 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(fluórfenyl)-2-[l-imino-2-(2-metoxyfenyl)etyl]perhydro-4-izoindolónu vo forme svetložltého penového produktu.

Spektrum protónovej NMR (DDC1₃):

2,20 a 2,45 (2m, 2H, -CH₂- v polohe 5); 2,8 (m,

2H, -CH₂- v polohe 6); 3,08 (m, 2H, -CH₂- v polohe 1);

3,23 (m, 1H, H v polohe 3a); 3,53 (dd, J=11 a 6,5, 1H, .j. 1H skupiny -CH₂- v polohe 3); 3,6 (s, 2H, -CH₂-Ar);

3,8 (m, 1H, H v polohe 7a); 3,8 (s, 3H, OCH₃); 4,43 (d, J=11, 1H, 1H skupiny -CH₂- v polohe 3); 6,8 až 7,5 (m, 14H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr-technika), charakteristické 45 pásy (cm'¹):

3425, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2835, 1715, 1592,

1610, 1595, 1460, 1250, 1030, 780, 755, 695.

Referenčný príklad 21

5θ K roztoku 0,65 g kyseliny (2-dimetylaminofenyl)octovej v suchom dichlórmetáne (20 ml), ochladenému na teplotu 4 °C, sa pridá 0,59 g N,N'-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 90 minút pri teplote 25 °C a potom sa pridá po kvapkách roztok 1,3 g 7,755 -bis(3-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolónhydrochloridu a 1,02 ml trietylamínu v 25 ml suchého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 25 °C a premyje dvakrát 250 ml vody a 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad 00 síranom horečnatým a odparí sa do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 2,3 cm, výška 23 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etyla65 cetátu (55 : 45) a zbierajú sa frakcie po 15 ml. Frakcie

SK 278474 Β6 až 18 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa spevní izopropyléterom a získa sa 0,6 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-fluórfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]perhydro-4-izoindolónu, ktorého hydrochlorid sa pripraví rozpustením v 1 ml etylacetátu a pridaním 3N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropyléteri. Zrazenina sa oddelí, premyje a vysuší. Získa sa 0,48 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-fluórfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]perhydro-4-izoindolónhydrochloridu vo forme bielej tuhej látky.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-d₅/AcOD 90 : 10): Pri teplote miestnosti sa pozoruje zmes dvoch rotamérov.

až 2,32 (m, 2H, -CH₂- v polohe 5); 2,37 a 2,6 (2s, vždy 3H, -N(CH₃)₂); 2,65 až 3 (m, 4H, -CH₂- v polohe 6 a -CH₂- v polohe 1); 3,15 až 3,3 (m, 1H, H v polohe 3a); 3,35 a 3,47 (2m, 1H, 1H v polohe 3); 3,35 a 3,5 (2d, J=15, ArCH₂CO jedného rotaméru); 3,67 (s, ArCH₂CO druhého rotaméru); 4 (m, 1H, H v polohe 7a); 4,2 a 4,25 (2m, J=11, 1H, 1H v polohe 3); 6,9 až 7,6 (m, 12H, aromat.).

Infračervené spektrum (charakteristické pásy v cm’¹): 3500 - 3150, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 1712, 1650, 1615, 1595, 1580, 1495, 1445, 1535, 755, 700.

Referenčný príklad 22

K roztoku 0,49 g kyseliny (2-dimetylaminofenyl)octovej v 20 ml suchého dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 4 °C, sa pridá 0,44 g N,N'-karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 25 °C. Potom sa pridá po kvapkách roztok 1 g 7,7-bis(3-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolónu a 0,76 ml trietylaminu v 25 ml suchého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 25 °C a premyje dvakrát 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 2 cm, výška 23 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (50 : 50) a zbierajú sa frakcie po 10 ml. Frakcie 14 až 36 sa spoja a odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa), čím sa získa 1 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(2-fluórfenyl)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]perhydro-4-izoindolónu, ktorého hydrochlorid sa pripraví rozpustením v 2 ml etylacetátu a pridaním 3N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropyléteri. Zrazenina sa oddelí, premyje izopropyléterom a vysuší. Získa sa 0,87 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(2-fluórfeny'l)-2-[(2-dimetylaminofenyl)acetyl]perhydro-4-izoindolónhydrochloridu vo forme bielej tuhej látky.

Spektrum protónovej NMR (DMSO-d₆/AcOD 90 : 10): Pri teplote miestnosti sa pozoruje zmes dvoch rotamérov.

2,1 až 2,35 (m, 2H, -CII₂- v polohe 5); 2,8 a 3,4 (m, 10H, -CH₂- v polohe 1 a 6, N(CH₃)₂); 3,7 a 3,5 (2 široké dd, 1H, H_3a); 3,8 (široký dd, 1H, 1H v polohe 3); 4,05 (široký s, 2H, -CH₂CO); 4,1 (široký m, 1H, H_7a); 4,2 a 4,45 (d, 1H, 1H v polohe 3); 7 až 8 (m, 12H aromat.).

Referenčný príklad 23

K roztoku 1,06 g 7,7-bis(3-chluórfenyl)perhydro-4-izoindolónhydrochloridu v 20 ml dichlórmetánu, ochla denému na teplotu 4 °C, sa pridá 0,45 ml trietylaminu a potom 0,49 g fenylacetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 °C, potom sa premyje trikrát 30 ml vody a trikrát 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa chromatografuje na silikagélovej kolóne (veľkosť častíc 0,04 až 0,063 mm, priemer 2,2 cm, výška 23 cm), pričom sa eluuje pod tlakom dusíka 0,05 MPa zmesou cyklohexánu a etylacetátu (55 : 45) a zbierajú sa frakcie po 15 ml. Frakcie 7 až 18 sa odparia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a odparok sa nechá vykryštalizovať v acetonitrile. Kryštály sa oddelia od materského lúhu, premyjú sa izopropyléterom a vysušia. Získa sa 0,21 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-chlórfenyl)-2-(fenylacetyl)perhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 160 °C.

Referenčný príklad 24

K suspenzii 1,5 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-tolyl)perhydro-4-izoindolónhydrochloridu v 30 ml dichlórmetánu, ochladenému na teplotu 4 °C, sa pridá 1,15 ml trietylaminu a potom 0,63 g fenylacetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote 25 °C a potom sa premyje trikrát 100 ml vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa). Odparok sa nechá dvakrát vykryštalizovať v acetonitrile, čím sa získa 0,36 g (3aRS,7aRS)-7,7-bis(3-tolyl)-2-(fenylacetyl)perhydro-4-izoindolónu s teplotou topenia 207 °C.

Priemyselná využiteľnosť

Zlúčeniny podľa vynálezu sú medziproduktmi na prípravu antagonistov látky P.

Claims (12)

1. Derivát izoindolónu všeobecného vzorca (I) o

v ktorom

R predstavuje atóm vodíka alebo obe R spolu predstavujú väzbu,

R' predstavuje atóm vodíka alebo ľahko eliminovateľnú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa atóm vodíka, alylovú skupinu a skupinu všeobecného vzorca (la) ^R*

----- C --------R“ (la), „o v ktorom

R^a a R^b predstavujú atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou alebo nitroskupinou a

R^c má rovnaký význam ako R^a a R^b alebo predstavuje alkylovú skupinu, alebo alkyloxyalkylovú skupinu, pričom aspoň jeden z R^a, R^b a R^c predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu a uvedené alkylové skupiny a alkylové zvyšky uvedených skupín sú 5 priamymi alebo rozvetvenými skupinami s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka a

R sú rovnaké a predstavujú fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná v polohe orto alebo metá atómom halogénu alebo metylovou skupinou, 10 vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných solí s kyselinami.

2. Derivát izoindolónu podľa nároku 1 všeobecné-

ho vzorca (1) 15 2>-_r. (I) > ll 0 20 v ktorom

(3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných solí s kyselinami.

3. Derivát izoindolónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R predstavuje atóm vodíka alebo obe R spolu predstavujú väzbu, R' predstavuje atóm vodíka alebo benzylovú skupinu a R predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná v polohe orto alebo metá atómom fluóru, atómom chlóru alebo metylovou skupinou.

4. Derivát izoindolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, tvorený 7,7-difenylperhydro-4-izoindolónom vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných solí s kyselinami.

5. Derivát izoindolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, tvorený 7,7-bis(3-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolónom vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (la), v ktorom

R^a a R^b predstavujú atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou alebo nitroskupinou a

R^c má rovnaký význam ako R^a a R^b alebo predstavuje alkylovú skupinu, alebo alkyloxyalkylovú skupinu, pričom aspoň jeden z R^a, R^b a R^c predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu a uvedené alkylové skupiny a alkylové zvyšky uvedených skupín sú priamymi alebo rozvetvenými skupinami s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka a

R sú rovnaké a predstavujú fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná v polohe orto alebo metá atómom halogénu alebo metylovou skupinou, vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie silylový derivát všeobecného vzorca (II)

CH_aSl(R· )₃

R' - K < (II), v ktorom R' predstavuje definovanú ľahko eliminova18

SK 278474 Β6 teľnú skupinu, (R')₃ predstavuje alkylové skupiny, ktoré obsahujú po 1 až 4 atómoch uhlíka alebo alkylové skupiny, ktoré obsahujú po 1 až 4 atómoch uhlíka a fenylové skupiny a R predstavuje alkyloxyskupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, kyanoskupinu alebo fenyltioskupinu, s derivátom cyklohexenónu všeobecného vzorca (III) o

v ktorom R a R majú uvedené významy, potom sa v prípade, že sa má získať izoindolón, v ktorom R' predstavuje atóm vodíka, odstráni ľahko eliminovateľná skupina katalytickou hydrogenáciou pri teplote 20 až 60 °C alebo v kyslom prostredí pri teplote 0 °C až teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom alebo pôsobením vinylchlórformiátu, 1-chlóretylchlórformiátu alebo fenylchlórformiátu a následným odstránením vinylovej, 1-chlóretylovej alebo fenylovej skupiny v kyslom prostredí, alebo sa uvedie do reakcie oxazolidinón všeobecného vzorca (V) %--o

V

I R* v ktorom R' predstavuje definovanú ľahko eliminovateľnú skupinu, s derivátom cyklohexenónu všeobecného vzorca (III) o

v ktorom R a R majú uvedené významy, potom sa v prípade, že sa má získať derivát oxazolidinónu, v ktorom R' predstavuje atóm vodíka, odstráni uvedeným spôsobom ľahko eliminovateľná skupina R¹, alebo sa v prípade prípravy derivátu izoindolónu, v ktorom R predstavuje atóm vodíka a R' má iný význam ako tritylová skupina, uskutoční Mannichova reakcia s produktom všeobecného vzorca (VI) v ktorom R' a R majú uvedené významy, alebo sa v prípade prípravy derivátu izoindolónu, v ktorom R a R' predstavujú atómy vodíka, uskutoční katalytická hydrogenácia 2-formyl-3-(nitrometyl)cyklohexanónu všeobecného vzorca (VIII) v ktorom R má uvedený význam, potom sa prípadne rozdelia izoméry a získaný produkt sa prípadne prevedie na soľ.

6. Derivát izoindolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, tvorený 7,7-bis(2-fluórfenyl)perhydro-4-izoindolónom vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných solí s kyselinami.

7. Derivát izoindolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, tvorený 7,7-bis(3-chlórfenyl)perhydro-4-izoindolónom vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných solí s kyselinami.

8. Derivát izoindolónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, tvorený 7,7-bis(3-tolyl)perhydro-4-izoindoIónom vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných solí s kyselinami.

9. Spôsob prípravy derivátu izoindolónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I)

R predstavuje atóm vodíka alebo obe R spolu predstavujú väzbu,

R' predstavuje atóm vodíka alebo ľahko eliminovateľnú 25 skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa atóm vodíka, alylovú skupinu a skupinu všeobecného vzorca (la) o

v ktorom

R predstavuje atóm vodíka alebo obe R spolu predstavujú väzbu,

R' predstavuje atóm vodíka alebo ľahko eliminovateľnú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa atóm vodíka, alylovú skupinu a skupinu všeobecného vzorca (la) v ktorom

R^a a R^b predstavujú atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou alebo nitroskupinou a

R^c má rovnaký význam ako R“ a R^b alebo predstavuje alkylovú skupinu, alebo alkyloxyalkylovú skupinu, pričom aspoň jeden z R^a, R^b a R^c predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu a uvedené alkylové skupiny a alkylové zvyšky uvcdcných skupín sú priamymi alebo rozvetvenými skupinami s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka a

R sú rovnaké a predstavujú nesubstituovanú fenylovú skupinu, vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných solí s kyselinami.

10. Spôsob prípravy derivátu izoindolónu podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I) o

v ktorom

R predstavuje atóm vodíka alebo obe R spolu predstavujú väzbu,

R' predstavuje atóm vodíka alebo ľahko eliminovateľnú skupinu zvolenú z množiny, ktorá zahŕňa atóm vodíka, alylovú skupinu a skupinu všeobecného vzorca (la) ^R

----- C -------- R“ (la), ~ R“ v ktorom

R^a a R^b predstavujú atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou alebo nitroskupinou a

R^c má rovnaký význam ako R^a a R^b alebo predstavuje alkylovú skupinu alebo, alkyloxyalkylovú skupinu, pričom aspoň jeden z R^a, R^b a R^c predstavuje pripadne substituovanú fenylovú skupinu a uvedené alkylové skupiny a alkylové zvyšky uvedených skupín sú priamymi alebo rozvetvenými skupinami s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka a

R sú rovnaké a predstavujú nesubstituovanú fenylovú skupinu, vo forme (3aR,7aR) alebo vo forme (3aRS,7aRS), ako aj vo forme adičných soli s kyselinami, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie silylový derivát všeobecného vzorca (II)

H - H , (II), 'CH_aR· · v ktorom R' predstavuje definovanú ľahko eliminovateľnú skupinu, (R‘)₃ predstavuje alkylové skupiny, ktoré obsahujú po 1 až 4 atómoch uhlíka alebo alkylové skupiny, ktoré obsahujú po 1 až 4 atómoch uhlíka a fenylové skupiny a R predstavuje alkyloxyskupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, kyanoskupinu alebo fenyltioskupinu, s derivátom cyklohexenónu všeobecného vzorca (III) o

SK 278474 Β6 v ktorom R a R majú uvedené významy, potom sa v prípade, že sa má získať izoindolón, v ktorom R' predstavuje atóm vodíka, odstráni ľahko eliminovateľná skupina katalytickou hydrogenáciou pri teplote 20 až 60 °C alebo v kyslom prostredí pri teplote 0 °C až teplote varu reakč- 5 nej zmesi pod spätným chladičom alebo pôsobením vinylchlórformiátu, 1-chlóretylchlórformiátu alebo fenylchlórformiátu a následným odstránením vinylovej, 1-chlóretylovej alebo fenylovej skupiny v kyslom prostredí, 10 alebo sa uvedie do reakcie oxazolidinón všeobecného vzorca (V) i K' v ktorom R' predstavuje definovanú ľahko eliminovateľnú skupinu, s derivátom cyklohexenónu všeobecného vzorca (III) (lír), v ktorom R a R majú uvedené významy, potom sa v prípade, že sa má získať derivát oxazolidinónu, v ktorom R' 30 predstavuje atóm vodíka, odstráni uvedeným spôsobom ľahko eliminovateľná skupina R', alebo sa v prípade prípravy derivátu izoindolónu, v ktorom R predstavuje atóm vodíka a R¹ má iný význam ako tritylová skupina, uskutoční Mannichova reakcia s pro- 35 duktom všeobecného vzorca (VI) v ktorom R¹ a R majú uvedené významy, alebo sa v prípade prípravy derivátu izoindolónu, v kto- 45 rom R a R' predstavujú atómy vodíka, uskutoční katalytická hydrogenácia 2-formyl-3-(nitrometyl)cyklohexanónu všeobecného vzorca (VIII) o

(VIII), v ktorom R má uvedený význam, potom sa prípadne rozdelia izoméry a získaný produkt sa prípadne prevedie na soľ.

11. Použitie derivátu izoindolónu podľa nároku 1 na prípravu derivátu izoindolónu všeobecného vzorca (IX) v ktorom

R predstavuje atóm vodíka alebo obe R spolu predstavujú väzbu,

R sú rovnaké a predstavujú fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná v polohe orto alebo metá atómom halogénu, alebo metylovou skupinou,

X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupinu N-R³, kde R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 12 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo skupiny, ktorá zahŕňa karboxylovú skupinu, dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, pričom alkylové zvyšky týchto skupín môžu byť substituované dialkylaminoskupinou alebo fenylovou skupinou, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou alebo dialkylaminoskupinou, naftylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyridylovú skupinu a imidazolylovú skupinu alebo dialkylaminoskupinu,

R¹ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným z množiny, ktorá zahŕňa halogén, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná halogénom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou, alkoxyskupinu a alkyltioskupinu, ktoré môžu byť pripadne substituované hydroxyskupinou alebo dialkylaminoskupinou, v ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, a sú prípadne substituované alkylovou skupinou, alebo ktorá je substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou, v ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, definovaný heterocyklický kruh, alebo predstavuje cyklohexadienylovú skupinu alebo naftylovú skupinu alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s obsahom 5 až 9 atómov uhlíka a aspoň jedného heteroatómu zvoleného z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a

R² predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, acyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu alebo alkoxykarbonylaminoskupinu, pričom uvedené alkylové skupiny alebo alkylové zvyšky uvedených skupín sú priamymi alebo rozvetvenými skupinami, ktoré v prípade, že nie je výslovne uvedené inak, obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.

12. Použitie derivátu izoindolónu podľa nároku 2 na prípravu derivátu izoindolónu všeobecného vzorca (IX)

SK 278474 Β6 o

v ktorom

R predstavuje atóm vodíka alebo oba R spolu predstavujú väzbu,

R sú rovnaké a predstavujú nesubstituovanú fenylovú skupinu,

X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo skupinu N-R³, kde R³ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 12 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo skupiny, ktorá zahŕňa karboxylovú skupinu, dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, pričom alkylové zvyšky týchto skupín môžu byť substituované dialkylaminoskupinou alebo fenylovou skupinou, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú halogénom, alkylovou skupinou, alkoxylovou skupinou alebo dialkylaminoskupinou, naftylovú skupinu, tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu, pyridylovú skupinu a imidazolylovú skupinu alebo dialkylaminoskupinu,

R¹ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným z množiny, ktorá zahŕňa halogén, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná halogénom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou, alkoxyskupinu a alkyltioskupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované hydroxyskupinou alebo dialkylaminoskupinou, v ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, a sú prípadne substituované alkylovou skupinou, alebo ktorá je substituovaná aminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou, v ktorej alkylové zvyšky môžu tvoriť spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, definovaný heterocyklický kruh, alebo predstavuje cyklohexadienylovú skupinu, alebo naftylovú skupinu alebo nasýtenú alebo nenasýtenú mono- alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s obsahom 5 až 9 atómov uhlíka a aspoň jedného heteroatómu zvoleného z množiny, ktorá zahŕňa atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry a

R² predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoalkylovú skupinu, dialkylaminoalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, acyloxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, dialkylaminoalkoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, aminoskupinu, acylaminoskupinu alebo alkoxykarbonylaminoskupinu, pričom uvedené alkylové skupiny alebo alkylové zvyšky uvedených skupín sú priamymi alebo rozvetvenými skupinami, ktoré v prípade, že nie je výslovne uvedené inak, obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.