JPH0794459B2 - 光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂチエノ［２，３−ｃピリジン−３−カルボアミド、その製造法およびその用途 - Google Patents
光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂチエノ［２，３−ｃピリジン−３−カルボアミド、その製造法およびその用途Info
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- JPH0794459B2 JPH0794459B2 JP657893A JP657893A JPH0794459B2 JP H0794459 B2 JPH0794459 B2 JP H0794459B2 JP 657893 A JP657893 A JP 657893A JP 657893 A JP657893 A JP 657893A JP H0794459 B2 JPH0794459 B2 JP H0794459B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物の中枢神経に
影響し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬と
して有用な光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド、その製造法およ
びその用途に関する。
影響し、抗不安効果、学習改善効果を有する向精神薬と
して有用な光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド、その製造法およ
びその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、一般式
【０００３】
【化１０】
【０００４】（式中、Ａは硫黄原子または酸素原子、Ｒ
1 は水素原子、Ｒ 2 は水素原子、メチル、エチル、２−
アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミ
ノエチル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカルボニル
またはシクロヘキシル基を示すか、またはＲ 1 およびＲ
2 は隣接する窒素原子と共に少なくとも１つの窒素原子
を有する６〜７員複素環式基を示し、Ｒ 3 およびＲ 4 は
ハロゲン原子、無置換または置換されたアルキル基、ア
リール基、アルケニル基、アシル基またはアリールカル
ボニル基を示し、ｍおよびｎは０〜４の整数であり、ｍ
およびｎが２以上の場合、Ｒ 3 およびＲ 4 はそれぞれ同
一でも異なってもよい）で表されるテトラヒドロピリジ
ン誘導体が、哺乳動物の中枢神経に影響し、抗不安効
果、学習改善効果を有する向精神薬として有用であるこ
とが知られている（特開平２−１４９５８３号）。
1 は水素原子、Ｒ 2 は水素原子、メチル、エチル、２−
アミノエチル、３−アミノプロピル、２−ジメチルアミ
ノエチル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノカルボニル
またはシクロヘキシル基を示すか、またはＲ 1 およびＲ
2 は隣接する窒素原子と共に少なくとも１つの窒素原子
を有する６〜７員複素環式基を示し、Ｒ 3 およびＲ 4 は
ハロゲン原子、無置換または置換されたアルキル基、ア
リール基、アルケニル基、アシル基またはアリールカル
ボニル基を示し、ｍおよびｎは０〜４の整数であり、ｍ
およびｎが２以上の場合、Ｒ 3 およびＲ 4 はそれぞれ同
一でも異なってもよい）で表されるテトラヒドロピリジ
ン誘導体が、哺乳動物の中枢神経に影響し、抗不安効
果、学習改善効果を有する向精神薬として有用であるこ
とが知られている（特開平２−１４９５８３号）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、分子内
に不斉炭素を持つ化合物は、ほとんどの物理化学的性質
が全く等しい光学異性体が存在する。光学異性体の分離
定量は近年の分析化学の進歩により容易になり研究が進
み、多くの場合生体内での挙動が異なることが明らかに
されている。即ち、２つに光学異性体間では、薬効及び
毒性が異なり、有用でない方の異性体は不純物であると
いう問題点があった。
に不斉炭素を持つ化合物は、ほとんどの物理化学的性質
が全く等しい光学異性体が存在する。光学異性体の分離
定量は近年の分析化学の進歩により容易になり研究が進
み、多くの場合生体内での挙動が異なることが明らかに
されている。即ち、２つに光学異性体間では、薬効及び
毒性が異なり、有用でない方の異性体は不純物であると
いう問題点があった。
【０００６】本発明に関わるＮ−ピペロニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミドまたはその酸付加塩は
不斉炭素原子を有する化合物であり、２つの光学異性体
が存在する。この化合物を医薬品として使用する場合ど
ちらか一方の光学活性体を用いた方が好ましいことが考
えられる。
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボアミドまたはその酸付加塩は
不斉炭素原子を有する化合物であり、２つの光学異性体
が存在する。この化合物を医薬品として使用する場合ど
ちらか一方の光学活性体を用いた方が好ましいことが考
えられる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、前記課題を
解決するために、鋭意研究を続けた結果、後記式（１）
で表される光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミドまたはその 酸付加
塩がもう一方の光学活性体より抗不安作用が強く、且つ
低毒性であることを見出し、本発明を完成させるに至っ
た。
解決するために、鋭意研究を続けた結果、後記式（１）
で表される光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，
３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミドまたはその 酸付加
塩がもう一方の光学活性体より抗不安作用が強く、且つ
低毒性であることを見出し、本発明を完成させるに至っ
た。
【０００８】即ち、本発明は、式（１）
【化１１】
【０００９】（式中、＊は不斉炭素原子であることを示
す）で表わされる光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド（以下、
「化合物（１）」と称することがある）またはその酸付
加塩を提供するものである。
す）で表わされる光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド（以下、
「化合物（１）」と称することがある）またはその酸付
加塩を提供するものである。
【００１０】また、本発明は、式（２）
【化１２】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表され
る光学活性な化合物（以下、「化合物（２）」と称す
る）またはその酸付加塩とホルマリンを反応させること
を特徴とする化合物（１）またはその酸付加塩の製造法
を提供するものである。
る光学活性な化合物（以下、「化合物（２）」と称す
る）またはその酸付加塩とホルマリンを反応させること
を特徴とする化合物（１）またはその酸付加塩の製造法
を提供するものである。
【００１１】さらにまた、本発明は、式（４）
【化１３】
【００１２】で表されるピペロニルアミンを一般式
（５）
（５）
【化１４】
【００１３】（式中、Ｂはアミノ基の保護基を示し、＊
は不斉炭素原子であることを示す）で表される光学活性
なカルボン酸（以下、「カルボン酸（５）」と称する）
またはその反応性誘導体でアシル化して一般式（３）
は不斉炭素原子であることを示す）で表される光学活性
なカルボン酸（以下、「カルボン酸（５）」と称する）
またはその反応性誘導体でアシル化して一般式（３）
【化１５】
【００１４】（式中、Ｂはアミノ基の保護基を示し、＊
は不斉炭素原子であることを示す）で表される光学活性
な化合物（以下、「化合物（３）」と称する）を得、該
化合物のアミノ基の保護基を脱離化して化合物（２）ま
たはその酸付加塩を得、次いでホルマリンを反応させる
ことを特徴とする化合物（１）またはその酸付加塩の製
造法を提供するものである。
は不斉炭素原子であることを示す）で表される光学活性
な化合物（以下、「化合物（３）」と称する）を得、該
化合物のアミノ基の保護基を脱離化して化合物（２）ま
たはその酸付加塩を得、次いでホルマリンを反応させる
ことを特徴とする化合物（１）またはその酸付加塩の製
造法を提供するものである。
【００１５】さらに、本発明は化合物（１）またはその
酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする抗
不安剤を提供するものである。
酸付加塩を有効成分として含有することを特徴とする抗
不安剤を提供するものである。
【００１６】本発明の化合物（１）の製造の出発物質と
して使用される一般式（５）で表される光学活性なカル
ボン酸（以下、「カルボン酸（５）と称する）は、例え
ば、次の方法により製造される。
して使用される一般式（５）で表される光学活性なカル
ボン酸（以下、「カルボン酸（５）と称する）は、例え
ば、次の方法により製造される。
【００１７】式（９）
【化１６】 で表されるラセミ体のα−アセトアミノ−α−カルボキ
シ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸（９）にアシラーゼ等のα−アシルアミノ
酸を加水分解する酵素を作用させてＬ−体を脱アシル加
水分解して式（８）
シ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
プロピオン酸（９）にアシラーゼ等のα−アシルアミノ
酸を加水分解する酵素を作用させてＬ−体を脱アシル加
水分解して式（８）
【００１８】
【化１７】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表され
るＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸（８）とし、Ｄ−体を未分解のまま
式（７）
るＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸（８）とし、Ｄ−体を未分解のまま
式（７）
【００１９】
【化１８】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表され
るＤ−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（７）として残し、２種の光学活性な中間体を得る。
るＤ−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（７）として残し、２種の光学活性な中間体を得る。
【００２０】上記の酵素反応は、ラセミ体のα−アセト
アミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）−プロピオン酸（９）の１．０％か
ら７０％（Ｗ／Ｖ）水溶液、好ましくは５．０〜４０％
（Ｗ／Ｖ）を水酸化ナトリウムでｐＨ３．０〜１１付
近、好ましくはｐＨ５．５〜７．０に調整した水性溶媒
中に、アシラーゼを添加後、反応温度５．０〜６０°Ｃ
好ましくは３０〜４５°Ｃ、反応時間０．５〜３００時
間、好ましくは５．０〜２４時間撹拌することにより、
α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（９）の
Ｌ体のみがＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−プロピオン酸（８）に変換する。
アミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）−プロピオン酸（９）の１．０％か
ら７０％（Ｗ／Ｖ）水溶液、好ましくは５．０〜４０％
（Ｗ／Ｖ）を水酸化ナトリウムでｐＨ３．０〜１１付
近、好ましくはｐＨ５．５〜７．０に調整した水性溶媒
中に、アシラーゼを添加後、反応温度５．０〜６０°Ｃ
好ましくは３０〜４５°Ｃ、反応時間０．５〜３００時
間、好ましくは５．０〜２４時間撹拌することにより、
α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（９）の
Ｌ体のみがＬ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−プロピオン酸（８）に変換する。
【００２１】上記酵素反応で使用するアシラーゼは、ラ
セミ体のα−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（９）のＬ−体のみを加水分解するものであれば、いか
なる種類の菌体より取得されたものでも良い。例えば、
糸状菌のアスペルギルス属、ペニシリウム属、細菌のシ
ュードモナス属、アクロモバクター属、ミクロコッカス
属及び放線菌のストレプトミセスなどが利用される。ア
シラーゼの使用量はラセミ体のα−アセトアミノ−α−
カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオン酸（９）の濃度により異なるが、α
−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（９）に
対し０．１〜１００重量％、特に０．５〜２．０重量％
程度が好ましい。
セミ体のα−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３
−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（９）のＬ−体のみを加水分解するものであれば、いか
なる種類の菌体より取得されたものでも良い。例えば、
糸状菌のアスペルギルス属、ペニシリウム属、細菌のシ
ュードモナス属、アクロモバクター属、ミクロコッカス
属及び放線菌のストレプトミセスなどが利用される。ア
シラーゼの使用量はラセミ体のα−アセトアミノ−α−
カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオン酸（９）の濃度により異なるが、α
−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（９）に
対し０．１〜１００重量％、特に０．５〜２．０重量％
程度が好ましい。
【００２２】上記反応を促進、さらには安定させるため
にコバルトを共存させても良い。使用するコバルトは、
塩化コバルト・硫酸コバルト・酢酸コバルト等水に溶解
するものであれば任意のコバルト塩を使用することがで
きる。そしてその濃度は、０．００１〜１００ｍＭの範
囲内である。本発明において使用される水性溶媒として
は、水各種の緩衝液、更には水に混合する有機溶媒、例
えばメタノールを適宜加えても良い。上記のような方法
で得られた反応終了液には生成したＬ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（８）が結晶として析出し、溶解度の大きい未反応のＤ
−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（７）
は溶液として残る。この反応液を固液分離、例えばろ過
することにより高収量で光学純度の高いＬ−２−アミノ
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン
酸（７）を取得することができる。
にコバルトを共存させても良い。使用するコバルトは、
塩化コバルト・硫酸コバルト・酢酸コバルト等水に溶解
するものであれば任意のコバルト塩を使用することがで
きる。そしてその濃度は、０．００１〜１００ｍＭの範
囲内である。本発明において使用される水性溶媒として
は、水各種の緩衝液、更には水に混合する有機溶媒、例
えばメタノールを適宜加えても良い。上記のような方法
で得られた反応終了液には生成したＬ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
（８）が結晶として析出し、溶解度の大きい未反応のＤ
−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（７）
は溶液として残る。この反応液を固液分離、例えばろ過
することにより高収量で光学純度の高いＬ−２−アミノ
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン
酸（７）を取得することができる。
【００２３】一方、固液分離した溶液のｐＨを塩酸など
で３以下にすることにより、未反応のＤ−α−アセトア
ミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル）−プロピオン酸（７）（以下、「化合
物（７）」と称する）の結晶を高い純度にて取得するこ
とができる。
で３以下にすることにより、未反応のＤ−α−アセトア
ミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル）−プロピオン酸（７）（以下、「化合
物（７）」と称する）の結晶を高い純度にて取得するこ
とができる。
【００２４】上記の化合物（７）を酸を用いてアシル基
を加水分解することによりラセミ化を起こすことなく、
式（６）
を加水分解することによりラセミ化を起こすことなく、
式（６）
【化１９】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表され
る光学活性なＤ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸（以下、「Ｄ−アミノ酸
（６）」と称する）を製造できる。使用する酸は、塩
酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸等の有機酸等を使用することができる。そしてその
濃度は０．１〜１８規定、好ましくは１〜１２規定であ
る。
る光学活性なＤ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸（以下、「Ｄ−アミノ酸
（６）」と称する）を製造できる。使用する酸は、塩
酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸等の有機酸等を使用することができる。そしてその
濃度は０．１〜１８規定、好ましくは１〜１２規定であ
る。
【００２５】このようにして得られたＤ−アミノ酸
（６）は、そのアミノ基をアミノ保護基で保護して前記
カルボン酸（５）が得られる。上記のアミノ保護化反応
で使用するアミノ基の保護基には、アミノ酸・ペプチド
化学において使用されるアミノ基の保護基が挙げられ
る。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基等のウレタン型保護基、アセチル基、ホ
ルミル基、トリフルオロアセチル基等のアシル型保護基
などが用いられる。他の公知のアミノ保護基も使用でき
ることは言うまでもない。
（６）は、そのアミノ基をアミノ保護基で保護して前記
カルボン酸（５）が得られる。上記のアミノ保護化反応
で使用するアミノ基の保護基には、アミノ酸・ペプチド
化学において使用されるアミノ基の保護基が挙げられ
る。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基等のウレタン型保護基、アセチル基、ホ
ルミル基、トリフルオロアセチル基等のアシル型保護基
などが用いられる。他の公知のアミノ保護基も使用でき
ることは言うまでもない。
【００２６】上記のアミノ保護化において、例えば、ｔ
−ブトキシカルボニル基で保護する場合は、光学活性な
Ｄ−アミノ酸（６）をテトラヒドロフラン等のエ−テル
系溶媒と水の混合溶媒に溶解し、ジ−ｔ−ブチル−ジ−
カ−ボネイトとトリエチルアミンを１〜１２当量（好ま
しくは１〜２当量である）を加えた後、室温にて反応さ
せればよい。
−ブトキシカルボニル基で保護する場合は、光学活性な
Ｄ−アミノ酸（６）をテトラヒドロフラン等のエ−テル
系溶媒と水の混合溶媒に溶解し、ジ−ｔ−ブチル−ジ−
カ−ボネイトとトリエチルアミンを１〜１２当量（好ま
しくは１〜２当量である）を加えた後、室温にて反応さ
せればよい。
【００２７】本発明においては、ピペロニルアミンをカ
ルボン酸（５）またはその反応性誘導体でアシル化して
化合物（３）を得る方法は、通常のカルボン酸とアミン
からアミドを合成する公知のアシル化方法が適用でき
る。カルボン酸（５）を遊離の状態で使用する場合に
は、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）等の公知の縮合剤を用いる方法、カルボン
酸（５）をその反応性誘導体、例えば酸クロライド、混
合酸無水物、活性エステル、活性アミド等に変換して、
縮合する方法等があげられる。
ルボン酸（５）またはその反応性誘導体でアシル化して
化合物（３）を得る方法は、通常のカルボン酸とアミン
からアミドを合成する公知のアシル化方法が適用でき
る。カルボン酸（５）を遊離の状態で使用する場合に
は、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド）等の公知の縮合剤を用いる方法、カルボン
酸（５）をその反応性誘導体、例えば酸クロライド、混
合酸無水物、活性エステル、活性アミド等に変換して、
縮合する方法等があげられる。
【００２８】ＤＣＣ等の縮合剤を用いる方法は、例え
ば、次の様な方法で行うことができる。すなわち、カル
ボン酸（５）をクロロホルム等のハロゲン化溶媒に溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルを加える。この
時１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルは、１〜１０当
量、好ましくは、１．１〜２当量である。さらに、ピペ
ロニルアミン及びＤＣＣを加える。この時の使用量は、
ピペロニルアミン及びＤＣＣは１〜１０当量、好ましく
は、１．１〜２当量である。最後に生成したジシクロヘ
キシルウレアをろ過で除去すればよい。
ば、次の様な方法で行うことができる。すなわち、カル
ボン酸（５）をクロロホルム等のハロゲン化溶媒に溶解
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルを加える。この
時１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルは、１〜１０当
量、好ましくは、１．１〜２当量である。さらに、ピペ
ロニルアミン及びＤＣＣを加える。この時の使用量は、
ピペロニルアミン及びＤＣＣは１〜１０当量、好ましく
は、１．１〜２当量である。最後に生成したジシクロヘ
キシルウレアをろ過で除去すればよい。
【００２９】上記のアシル化反応により得られた化合物
（３）からアミノ保護基を脱離化して化合物（２）を得
るのであるが、この脱離化はアミノ酸・ペプチド化学に
おいてアミノ保護基を脱離化する公知の方法を使用して
行うことができる。例えば、酸を用いる方法、接触還元
を用いる方法等が適用できる。この場合、分子内に硫黄
原子を有するので酸による方法が好ましい。
（３）からアミノ保護基を脱離化して化合物（２）を得
るのであるが、この脱離化はアミノ酸・ペプチド化学に
おいてアミノ保護基を脱離化する公知の方法を使用して
行うことができる。例えば、酸を用いる方法、接触還元
を用いる方法等が適用できる。この場合、分子内に硫黄
原子を有するので酸による方法が好ましい。
【００３０】例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基を脱離
化する場合には、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸など通
常用いられる酸を用いることができる。例えば、化合物
（３）に４Ｎ塩酸１，４−ジオキサン溶液を加え反応さ
せる。この時の酸の量は１〜１００当量、好ましくは、
２〜５当量である。反応の温度は、０〜１５５℃、好ま
しくは、６０〜９０℃である。酸を用いてアミノ保護基
を脱離化した場合には、生成する化合物（２）は、相当
する酸の付加塩の形で得られる。
化する場合には、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸など通
常用いられる酸を用いることができる。例えば、化合物
（３）に４Ｎ塩酸１，４−ジオキサン溶液を加え反応さ
せる。この時の酸の量は１〜１００当量、好ましくは、
２〜５当量である。反応の温度は、０〜１５５℃、好ま
しくは、６０〜９０℃である。酸を用いてアミノ保護基
を脱離化した場合には、生成する化合物（２）は、相当
する酸の付加塩の形で得られる。
【００３１】このようにして得られた化合物（２）また
はその酸付加塩から化合物（１）を合成するには、ディ
ー．ゾーエレンズら、ジャーナル オブ オーガニック
ケミストリ( Ｄ．ｓｏｅｒｅｎｓ ｅｔ. ａｌ．Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４（４），５３５−５４５（１
９７９））に記載の方法に準じて合成することができ
る。
はその酸付加塩から化合物（１）を合成するには、ディ
ー．ゾーエレンズら、ジャーナル オブ オーガニック
ケミストリ( Ｄ．ｓｏｅｒｅｎｓ ｅｔ. ａｌ．Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４（４），５３５−５４５（１
９７９））に記載の方法に準じて合成することができ
る。
【００３２】すなわち、化合物（２）またはその酸付加
塩にホルマリンを反応させて環化反応させればよい。化
合物（２）に対してホルマリンの使用量は、通常１〜１
０当量、好ましくは、１．５〜２当量用いる。この方法
において用いられる反応溶媒は、水及びメタノール、エ
タノール、プロピルアルコール、ヘキシルアルコール等
の低級アルコール系溶媒の混合溶媒がよい。上記の反応
温度は１０〜１００°Ｃで行われ、好ましくは５０〜７
０°Ｃである。反応時間は一般には１〜３０時間であ
り、好ましくは２０〜２５時間である。また、反応触媒
として１〜１０当量の塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の酸を用いる。
塩にホルマリンを反応させて環化反応させればよい。化
合物（２）に対してホルマリンの使用量は、通常１〜１
０当量、好ましくは、１．５〜２当量用いる。この方法
において用いられる反応溶媒は、水及びメタノール、エ
タノール、プロピルアルコール、ヘキシルアルコール等
の低級アルコール系溶媒の混合溶媒がよい。上記の反応
温度は１０〜１００°Ｃで行われ、好ましくは５０〜７
０°Ｃである。反応時間は一般には１〜３０時間であ
り、好ましくは２０〜２５時間である。また、反応触媒
として１〜１０当量の塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の酸を用いる。
【００３３】このようにして得られた本発明の目的化合
物（１）は酸付加塩の形で得られたので、別の酸付加塩
に変換する場合には、公知の方法により遊離塩基とし、
所望の薬理上許容される酸付加塩を形成するような酸、
例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、マンデル酸、マ
レイン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸で中和す
ることにより行うことができる。
物（１）は酸付加塩の形で得られたので、別の酸付加塩
に変換する場合には、公知の方法により遊離塩基とし、
所望の薬理上許容される酸付加塩を形成するような酸、
例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、マンデル酸、マ
レイン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸で中和す
ることにより行うことができる。
【００３４】得られた化合物（１）の酸付加塩は、さら
に精製を必要とする場合には、再結晶化、シリカゲル、
吸着樹脂等の担体を用いるカラムクロマトグラフィー等
の公知の精製方法により精製することができる。
に精製を必要とする場合には、再結晶化、シリカゲル、
吸着樹脂等の担体を用いるカラムクロマトグラフィー等
の公知の精製方法により精製することができる。
【００３５】
【実施例】次に、参考例および実施例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。尚、化合物（７）から（Ｒ）−Ｎ−ピペロニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩を得
る製造反応式を示すと、次式の通りである。
らに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。尚、化合物（７）から（Ｒ）−Ｎ−ピペロニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボアミド塩酸塩を得
る製造反応式を示すと、次式の通りである。
【化２０】
【００３６】
【参考例１】水道水５００ｍｌ及びラセミ体のα−アセ
トアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−プロピオン酸１５０ｇからなる
スラリーに、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解
し最終ｐＨ６．５に調整した。この溶液にアシラーゼ
（天野製薬３００００単位）１．０ｇと塩化コバルト６
水塩０．０７２ｇを加え、３８°Ｃ、ｐＨ６．５にて２
４時間撹拌した。反応液中へ析出したＬ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
の結晶をろ過し、水にて洗浄後、結晶を乾燥して白色の
Ｌ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸結晶５９．７ｇを得た。この結晶を
ガスクロ工業製ＨＰＬＣカラムのユニシルパックＦ３−
５０Ａ、溶離液３５％メタノール／５０ｍＭ ＫＨ2 Ｐ
Ｏ4 にて分析した結果、純度９９．９５％であった。
トアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−プロピオン酸１５０ｇからなる
スラリーに、４Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えて溶解
し最終ｐＨ６．５に調整した。この溶液にアシラーゼ
（天野製薬３００００単位）１．０ｇと塩化コバルト６
水塩０．０７２ｇを加え、３８°Ｃ、ｐＨ６．５にて２
４時間撹拌した。反応液中へ析出したＬ−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸
の結晶をろ過し、水にて洗浄後、結晶を乾燥して白色の
Ｌ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸結晶５９．７ｇを得た。この結晶を
ガスクロ工業製ＨＰＬＣカラムのユニシルパックＦ３−
５０Ａ、溶離液３５％メタノール／５０ｍＭ ＫＨ2 Ｐ
Ｏ4 にて分析した結果、純度９９．９５％であった。
【００３７】［α］D 25＝９．１７°（Ｃ０．６，０．
１Ｎ−ＨＣｌ）であり、ダイセル化学製光学異性体分離
カラム・クラウンパックＣＲ（＋）、溶離液ｐＨ４．０
の１０％メタノール水で光学純度を調べた結果、Ｌ−体
１００％の純品であることが確認された。
１Ｎ−ＨＣｌ）であり、ダイセル化学製光学異性体分離
カラム・クラウンパックＣＲ（＋）、溶離液ｐＨ４．０
の１０％メタノール水で光学純度を調べた結果、Ｌ−体
１００％の純品であることが確認された。
【００３８】Ｌ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０３０、１６６５、１５９
０ 一方、分離母液約５００ｍｌに濃塩酸を加えｐＨを３．
０に下げ結晶化させた。結晶をろ過で取得後、０．０１
Ｎ−ＨＣｌにて洗浄した結晶を乾燥して白色の、Ｄ−α
−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（７）結
晶７３．５ｇを得た。
ン−３−イル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３０３０、１６６５、１５９
０ 一方、分離母液約５００ｍｌに濃塩酸を加えｐＨを３．
０に下げ結晶化させた。結晶をろ過で取得後、０．０１
Ｎ−ＨＣｌにて洗浄した結晶を乾燥して白色の、Ｄ−α
−アセトアミノ−α−カルボキシ−β−（３−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（７）結
晶７３．５ｇを得た。
【００３９】この結晶は、ガスクロ工業製ＨＰＬＣカラ
ムのユニシルパックＦ３−５０Ａ、溶離液３５％メタノ
ール／５０ｍＭ−ＫＨ2 ＰＯ4 にて分析した結果、純度
９９．９１％であった。次に、ダイセル化学製光学異性
体分離カラム・キラルセルＯＪ、溶離液ヘキサン：２−
プロパノール：トリフルオロ酢酸９０：１０：０．１で
光学純度を調べた結果、Ｄ−体９９．７％であった。
ムのユニシルパックＦ３−５０Ａ、溶離液３５％メタノ
ール／５０ｍＭ−ＫＨ2 ＰＯ4 にて分析した結果、純度
９９．９１％であった。次に、ダイセル化学製光学異性
体分離カラム・キラルセルＯＪ、溶離液ヘキサン：２−
プロパノール：トリフルオロ酢酸９０：１０：０．１で
光学純度を調べた結果、Ｄ−体９９．７％であった。
【００４０】Ｄ−α−アセトアミノ−α−カルボキシ−
β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオン酸（７）０．５ｇに５Ｎ−メタンスルホン酸５ｍ
ｌを加え、１００℃にて６時間３０分撹拌した。室温に
もどし水２０ｍｌを加え、６Ｎ−水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを６．５に調製した。析出した結晶を濾取して乾燥
し、Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオン酸（６）０．４１ｇを得た。（収率
９３．０％） Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃ
ｍ-1）：３０５０、１６７０、１５８５
β−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロ
ピオン酸（７）０．５ｇに５Ｎ−メタンスルホン酸５ｍ
ｌを加え、１００℃にて６時間３０分撹拌した。室温に
もどし水２０ｍｌを加え、６Ｎ−水酸化ナトリウムでｐ
Ｈを６．５に調製した。析出した結晶を濾取して乾燥
し、Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−プロピオン酸（６）０．４１ｇを得た。（収率
９３．０％） Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−プロピオン酸の分析結果 ＩＲ（νmax 、ｃ
ｍ-1）：３０５０、１６７０、１５８５
【００４１】
【参考例２】Ｄ−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−プロピオン酸（６）５３．５ｇをテト
ラヒドロフラン３５０ｍｌ、水３５０ｍｌに溶かし、０
°Ｃに冷却し、ジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネイト６
７．４ｇを加えた。さらに室温にて、トリエチルアミン
４１ｍｌを加え、４時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮
後、酢酸エチル５００ｍｌ、１Ｎ塩酸５００ｍｌで洗浄
し、さらに有機層を水１００ｍｌ、飽和食塩水５００ｍ
ｌで洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮乾固すると、Ｄ−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−プロピオン酸（５ａ）７７．４
ｇを得た。（収率１００％）
ン−３−イル）−プロピオン酸（６）５３．５ｇをテト
ラヒドロフラン３５０ｍｌ、水３５０ｍｌに溶かし、０
°Ｃに冷却し、ジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネイト６
７．４ｇを加えた。さらに室温にて、トリエチルアミン
４１ｍｌを加え、４時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮
後、酢酸エチル５００ｍｌ、１Ｎ塩酸５００ｍｌで洗浄
し、さらに有機層を水１００ｍｌ、飽和食塩水５００ｍ
ｌで洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮乾固すると、Ｄ−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−プロピオン酸（５ａ）７７．４
ｇを得た。（収率１００％）
【００４２】ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：１．００
〜１．５７（ｍ、９Ｈ）、３．０８〜３．４０（ｍ、２
Ｈ）、４．２１〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜
８．０９（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３４４０、２９４０、１７０
０、１６３５、１５６０
〜１．５７（ｍ、９Ｈ）、３．０８〜３．４０（ｍ、２
Ｈ）、４．２１〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜
８．０９（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３４４０、２９４０、１７０
０、１６３５、１５６０
【００４３】
【実施例１】Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸（５ａ）５８．７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾ−ル２４．７ｇ、ピペロニルアミン（４）１９．４
ｍｌをクロロホルム８２０ｍｌに溶解し、０°ＣでＤＣ
Ｃ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）４
１．４ｇを加え、室温にて、１時間撹拌した。析出した
ジシクロヘキシルウレアをろ過で除いた。飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液、飽和食塩水の各
々３００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒の量が３００ｍｌ位になるよう溶媒を溜去し、エーテ
ルを５００ｍｌ加え、１６時間静置した。析出した結晶
をろ取し、（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−プロピオニルアミド（３ａ）５５．４ｇ（収
率６７％）を得た。
ノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸（５ａ）５８．７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾ−ル２４．７ｇ、ピペロニルアミン（４）１９．４
ｍｌをクロロホルム８２０ｍｌに溶解し、０°ＣでＤＣ
Ｃ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）４
１．４ｇを加え、室温にて、１時間撹拌した。析出した
ジシクロヘキシルウレアをろ過で除いた。飽和炭酸水素
ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液、飽和食塩水の各
々３００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒の量が３００ｍｌ位になるよう溶媒を溜去し、エーテ
ルを５００ｍｌ加え、１６時間静置した。析出した結晶
をろ取し、（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−プロピオニルアミド（３ａ）５５．４ｇ（収
率６７％）を得た。
【００４４】ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：１．３６
（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、４．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４
３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９７（ｓ、２
Ｈ）、６．００〜６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．３０〜
６．７０（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．９０（ｍ、５
Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３３００、１６８０、１６４
５、１５６５、１５２０
（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、４．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．４
３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．９７（ｓ、２
Ｈ）、６．００〜６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．３０〜
６．７０（ｍ、３Ｈ）、７．１０〜７．９０（ｍ、５
Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３３００、１６８０、１６４
５、１５６５、１５２０
【００４５】
【実施例２】（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−２−（ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−（ベンゾ ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオニルアミド（３ａ）６３．７ｇを
ジオキサン５００ｍｌに加えた。さらに室温にて、４Ｎ
塩酸ジオキサン溶液１４２ｍｌを加え、８０°Ｃで１時
間撹拌した。６０°Ｃで１５０ｍｌまで有機溶媒を減圧
濃縮すると、結晶が析出してくる。結晶をろ取し、
（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミド塩酸塩
（２ａ）５２．３ｇを得た（収率９５％）。
キシカルボニルアミノ）−（ベンゾ ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−プロピオニルアミド（３ａ）６３．７ｇを
ジオキサン５００ｍｌに加えた。さらに室温にて、４Ｎ
塩酸ジオキサン溶液１４２ｍｌを加え、８０°Ｃで１時
間撹拌した。６０°Ｃで１５０ｍｌまで有機溶媒を減圧
濃縮すると、結晶が析出してくる。結晶をろ取し、
（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−（ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−プロピオニルアミド塩酸塩
（２ａ）５２．３ｇを得た（収率９５％）。
【００４６】ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：３．２０
〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、３
Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、７．３０〜８．１０（ｍ，５Ｈ）、８．５１
（ｂｓ，３Ｈ），９．０４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９７０、１６６
０、１５５０
〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、３
Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、７．３０〜８．１０（ｍ，５Ｈ）、８．５１
（ｂｓ，３Ｈ），９．０４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９７０、１６６
０、１５５０
【００４７】
【実施例３】（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−２−アミノ−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニル
アミド塩酸塩（２ａ）１０．０ｇをメタノール５０ｍ
ｌ、水５０ｍｌに溶かし、５Ｎ塩酸３２ｍｌを加えた。
３５％ホルマリン６．５５ｍｌを加え、７０〜９０°Ｃ
で７時間撹拌した。０〜１０℃に冷却すると、結晶が析
出し、ろ取した。メタノール−エーテルから再結晶し、
（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボキサミド塩酸塩（１ａ）９．６７ｇを得た（収率９
４％）。
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオニル
アミド塩酸塩（２ａ）１０．０ｇをメタノール５０ｍ
ｌ、水５０ｍｌに溶かし、５Ｎ塩酸３２ｍｌを加えた。
３５％ホルマリン６．５５ｍｌを加え、７０〜９０°Ｃ
で７時間撹拌した。０〜１０℃に冷却すると、結晶が析
出し、ろ取した。メタノール−エーテルから再結晶し、
（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボキサミド塩酸塩（１ａ）９．６７ｇを得た（収率９
４％）。
【００４８】ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：２．３３〜
４．１２（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７
７〜８．０７（ｍ、９Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９００、１６８
５、１４３５、７６０
４．１２（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７
７〜８．０７（ｍ、９Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９００、１６８
５、１４３５、７６０
【００４９】
【参考例３】実施例１において、参考例２のＤ−２−ア
ミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸５３．５ｇの代りにＬ−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸５３．５
ｇを用いる以外は全く同様にして（Ｓ）−Ｎ−ピペロニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
９．１１ｇを得た（但し、収率は最終収率８９％のみ記
載）。
ミノ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピ
オン酸５３．５ｇの代りにＬ−２−アミノ−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸５３．５
ｇを用いる以外は全く同様にして（Ｓ）−Ｎ−ピペロニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
９．１１ｇを得た（但し、収率は最終収率８９％のみ記
載）。
【００５０】（Ｓ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボキサミド塩酸塩の分析結果 ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：２．３３〜４．１２（ｍ、
５Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７７〜８．０７
（ｍ、９Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９００、１６８
５、１４３５、７６０
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリ
ジン−３−カルボキサミド塩酸塩の分析結果 ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：２．３３〜４．１２（ｍ、
５Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７７〜８．０７
（ｍ、９Ｈ） ＩＲ（νmax 、ｃｍ-1）：３２５０、２９００、１６８
５、１４３５、７６０
【００５１】
【発明の効果】次に、（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３
−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩が（Ｓ）−
Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサ
ミド塩酸塩より優れていることを下記の試験等によって
示す。
２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３
−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩が（Ｓ）−
Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサ
ミド塩酸塩より優れていることを下記の試験等によって
示す。
【００５２】１．２週間経口反復投与毒性試験 Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒラット雄に、Ｎ−ピペロニル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の
（Ｒ）−体及び（Ｓ）−体をそれぞれ１００、２００、
３００ｍｇ／ｋｇ各５匹づつ２週間連続投与し、肝臓に
対する影響を見た。試験結果を表１に示した。
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の
（Ｒ）−体及び（Ｓ）−体をそれぞれ１００、２００、
３００ｍｇ／ｋｇ各５匹づつ２週間連続投与し、肝臓に
対する影響を見た。試験結果を表１に示した。
【００５３】
【表１】
【００５４】表１の結果より、（Ｓ）−体は１００ｍｇ
／ｋｇで肝臓腫大等の異常が見られるが、一方本発明の
（Ｒ）−体は１００ｍｇ／ｋｇで肝臓に異常なかった。
（Ｒ）−体が（Ｓ）−体より、肝臓に対する毒性は低
く、より安全な化合物と判断される。
／ｋｇで肝臓腫大等の異常が見られるが、一方本発明の
（Ｒ）−体は１００ｍｇ／ｋｇで肝臓に異常なかった。
（Ｒ）−体が（Ｓ）−体より、肝臓に対する毒性は低
く、より安全な化合物と判断される。
【００５５】２．抗不安作用試験 ウィスター雄性ラット（６週令）を用い、フォーゲル．
ジェー．アール，ベア．ビー，クローディー．ディー．
イー，サイコファルマコロジア（ＶｏｇｅｌＪ．Ｒ．，
Ｂｅｅｒ Ｂ．，ａｎｄ Ｃｌｏｄｙ Ｄ．Ｅ．，Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）１−７，２１
（１９７１）を参考にしたウォーターリック コンフリ
クト テスト （Ｗａｔｅｒ ｌｉｃｋ ｃｏｎｆｌｉ
ｃｔｔｅｓｔ）によって、Ｎ−ピペロニル−１，２，
３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の（Ｒ）−体
及び（Ｓ）−体の抗不安作用を測定した。
ジェー．アール，ベア．ビー，クローディー．ディー．
イー，サイコファルマコロジア（ＶｏｇｅｌＪ．Ｒ．，
Ｂｅｅｒ Ｂ．，ａｎｄ Ｃｌｏｄｙ Ｄ．Ｅ．，Ｐｓ
ｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）１−７，２１
（１９７１）を参考にしたウォーターリック コンフリ
クト テスト （Ｗａｔｅｒ ｌｉｃｋ ｃｏｎｆｌｉ
ｃｔｔｅｓｔ）によって、Ｎ−ピペロニル−１，２，
３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の（Ｒ）−体
及び（Ｓ）−体の抗不安作用を測定した。
【００５６】本テストは絶水したラットに飲水させる。
４〜５時間後に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を
開始した。被ショック数とは、ラットが水をのみ始めて
５分間に受けた電気ショックの回数であり、飲水すると
電気ショックを被るという葛藤（不安）を押えるか否か
を示すものである。すなわち、被ショック数が増加する
ということは、抗不安作用が、増強されたことを意味す
る。表２に薬物無投与ラットを１００とした時の値を示
した。
４〜５時間後に薬物を投与し、処置時間をおいて試験を
開始した。被ショック数とは、ラットが水をのみ始めて
５分間に受けた電気ショックの回数であり、飲水すると
電気ショックを被るという葛藤（不安）を押えるか否か
を示すものである。すなわち、被ショック数が増加する
ということは、抗不安作用が、増強されたことを意味す
る。表２に薬物無投与ラットを１００とした時の値を示
した。
【００５７】
【表２】
【００５８】表２の結果より、明らかに、（Ｒ）−体が
（Ｓ）−体に比較して有意に抗不安作用が強く、薬効的
にも（Ｒ）−体が（Ｓ）−体に比較して有意に優れてい
ることを示す。
（Ｓ）−体に比較して有意に抗不安作用が強く、薬効的
にも（Ｒ）−体が（Ｓ）−体に比較して有意に優れてい
ることを示す。
【００５９】３．セロトニン1A結合能試験 （１）セロトニン1A受容体膜の調整法 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（７週齢，
チャールス・リバー）を断頭後、速やかに大脳を取り出
し氷冷下で海馬を摘出した。組織は５０ｍＭＴｒｉｓ−
ＨＣｌ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）でホモジネート
後、遠心（４８，０００ｘｇ，１５ｍｉｎ）した。その
沈渣を上記のｂｕｆｆｅｒで再懸濁し３０℃で２０分間
インキュベートした後（内因性５−ＨＴの分解）、４
８，０００ｘｇで１５分間遠心した。得られた沈渣をｂ
ｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ，２．５ｍＭ ＭｇＣｌ2 ｐＨ７．４）に懸濁して
膜標品とした。
チャールス・リバー）を断頭後、速やかに大脳を取り出
し氷冷下で海馬を摘出した。組織は５０ｍＭＴｒｉｓ−
ＨＣｌ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）でホモジネート
後、遠心（４８，０００ｘｇ，１５ｍｉｎ）した。その
沈渣を上記のｂｕｆｆｅｒで再懸濁し３０℃で２０分間
インキュベートした後（内因性５−ＨＴの分解）、４
８，０００ｘｇで１５分間遠心した。得られた沈渣をｂ
ｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｈ
Ｃｌ，２．５ｍＭ ＭｇＣｌ2 ｐＨ７．４）に懸濁して
膜標品とした。
【００６０】（２）実験及び結果 膜標品を全容量１ｍｌで０．５ｎＭ 3 Ｈ−８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ及び１０ｎＭｐａｒｇｙｌｉｎｅ（ＭＡＯ阻害
剤）と３０℃で３０分間インキュベートした。薬物濃度
を変化させながら非特異的結合の測定は、１０μＭ セ
ロトニン存在下で行い、この値をセロトニン非存在下で
の測定値から差し引いた値を特異的３Ｈ−８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴ 結合とした。インキュベート終了後、反応液は
ガラス繊維ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ）で吸引ろ
過し、ろ紙をｂｉｎｄｉｎｇｂｕｆｆｅｒ ４ｍｌで３
回洗浄後、バイヤル瓶に移しシンチレーターを加えて放
射能を測定した。その結果を表３に示した。
ＤＰＡＴ及び１０ｎＭｐａｒｇｙｌｉｎｅ（ＭＡＯ阻害
剤）と３０℃で３０分間インキュベートした。薬物濃度
を変化させながら非特異的結合の測定は、１０μＭ セ
ロトニン存在下で行い、この値をセロトニン非存在下で
の測定値から差し引いた値を特異的３Ｈ−８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴ 結合とした。インキュベート終了後、反応液は
ガラス繊維ろ紙（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ）で吸引ろ
過し、ろ紙をｂｉｎｄｉｎｇｂｕｆｆｅｒ ４ｍｌで３
回洗浄後、バイヤル瓶に移しシンチレーターを加えて放
射能を測定した。その結果を表３に示した。
【００６１】
【表３】
【００６２】表３の結果より、（Ｒ）−体が（Ｓ）−体
よりも選択的にセロトニン1Aに結合した。試験例２で示
されるように、抗不安作用が（Ｒ）−体が（Ｓ）−体よ
りも強いことも、このセロトニン1Aに結合能が強いこと
で、作用機序的に示唆される。
よりも選択的にセロトニン1Aに結合した。試験例２で示
されるように、抗不安作用が（Ｒ）−体が（Ｓ）−体よ
りも強いことも、このセロトニン1Aに結合能が強いこと
で、作用機序的に示唆される。
【００６３】以上の有用性の試験例１、２および３の結
果より（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボキサミド塩酸塩が（Ｓ）−Ｎ−ピペロニル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩よ
りも優れていることは明白である。
果より（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−
３−カルボキサミド塩酸塩が（Ｓ）−Ｎ−ピペロニル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩よ
りも優れていることは明白である。
【００６４】上記の通り、（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩が
（Ｓ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボキサミド塩酸塩より薬効である抗不安作用が強く、
その薬効の主作用機序と考えられるセロトニン 1A 結合能
も有意に強く，かつ肝毒性が低く優れている。従って、
本発明の光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，
３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはその酸付加塩
は、遊離状又はその塩の形で人や動物に投与した場合、
強力な抗不安作用を示す、しかも低毒性を有するので，
向精神薬として好適である。
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ
［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩が
（Ｓ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カ
ルボキサミド塩酸塩より薬効である抗不安作用が強く、
その薬効の主作用機序と考えられるセロトニン 1A 結合能
も有意に強く，かつ肝毒性が低く優れている。従って、
本発明の光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，
３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−
ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドまたはその酸付加塩
は、遊離状又はその塩の形で人や動物に投与した場合、
強力な抗不安作用を示す、しかも低毒性を有するので，
向精神薬として好適である。
Claims (4)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表わさ
れる光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミドまたはその酸付加塩。 - 【請求項２】 式（２） 【化２】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表され
る光学活性な化合物またはその酸付加塩とホルマリンを
反応させることを特徴とする式（１） 【化３】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表わさ
れる光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミドまたはその酸付加塩の製造
法。 - 【請求項３】 式（４） 【化４】 で表されるピペロニルアミンを一般式（５） 【化５】 （式中、Ｂはアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原
子であることを示す）で表される光学活性なカルボン酸
またはその反応性誘導体でアシル化して一般式（３） 【化６】 （式中、Ｂはアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原
子であることを示す）で表される光学活性な化合物を
得、該化合物のアミノ基の保護基を脱離化して式（２） 【化７】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表わさ
れる光学活性な化合物またはその酸付加塩を得、次いで
ホルマリンを反応させることを特徴とする式（１） 【化８】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表わさ
れる光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミドまたはその酸付加塩の製造
法。 - 【請求項４】 式（１） 【化９】 （式中、＊は不斉炭素原子であることを示す）で表わさ
れる光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｃ］
ピリジン−３−カルボアミドまたはその酸付加塩を有効
成分として含有することを特徴とする抗不安剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP657893A JPH0794459B2 (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | 光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂチエノ［２，３−ｃピリジン−３−カルボアミド、その製造法およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP657893A JPH0794459B2 (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | 光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂチエノ［２，３−ｃピリジン−３−カルボアミド、その製造法およびその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07109281A JPH07109281A (ja) | 1995-04-25 |
| JPH0794459B2 true JPH0794459B2 (ja) | 1995-10-11 |
Family
ID=11642214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP657893A Expired - Fee Related JPH0794459B2 (ja) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | 光学活性な（Ｒ）−Ｎ−ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂチエノ［２，３−ｃピリジン−３−カルボアミド、その製造法およびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0794459B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102534655B1 (ko) * | 2022-07-22 | 2023-05-26 | (주)위드샤인코리아 | 배전반을 이용한 철도차량 부품 수명 예측 시스템 |
-
1993
- 1993-01-19 JP JP657893A patent/JPH0794459B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102534655B1 (ko) * | 2022-07-22 | 2023-05-26 | (주)위드샤인코리아 | 배전반을 이용한 철도차량 부품 수명 예측 시스템 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07109281A (ja) | 1995-04-25 |
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