FI95464B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95464B FI95464B FI910895A FI910895A FI95464B FI 95464 B FI95464 B FI 95464B FI 910895 A FI910895 A FI 910895A FI 910895 A FI910895 A FI 910895A FI 95464 B FI95464 B FI 95464B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- indole
- propyl
- amino
- aminocarbonyl
- tetrahydrobenzo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
95464
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyy-1i)amino-6-aminokarbonyy1i-1,3,4,5-tetrahydrobentso[ c, d ] -indolihippuraatin valmistamiseksi 5 Tämä keksintö liittyy farmaseuttisen kemian alaan ja koskee substituoidun tetrahydrobentso[c,d]indolin kiteisen suolan valmistusta.
Flaugh esittää US-patenttijulkaisussa 4 576 959, että 6-substituoidut 4-dialkyyliaminotetrahydrobentso-10 [c,d]indolit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat keskushermoston serotoniiniantagonisteja, jotka ovat hyödyllisiä depression, liikalihavuuden, alkoholismin, tupakoinnin tai vanhuuden dementian hoitamiseksi. Lisäksi Leander esittää US-patenttijulkaisussa 4 745 126, 15 että tietyt 4-dialkyyliamino-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä tuskaisuuden hoidossa.
Alalla on huomattu, että on erikoisen edullista, 20 että kiinteä farmaseuttinen aine on kiteinen mieluummin kuin amorfinen. Tyypillisesti kiteiset kiinteät aineet on helpompi puhdistaa, helpompi tunnistaa ja ne ovat farmaseuttisesti elegantimpia kuin amorfiset kiinteät aineet.
Tämä keksintö esittää Flaughin ja Leanderin erityisen . . 25 edullisen yhdisteen kiteisen happoadditiosuolan valmistuk sen.
Tämä keksintö esittää 4-(di-n-propyyli)amino-6-ami-nokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolihippuraatin valmistuksen. Keksinnön lisäsuoritusmuoto koskee pää-30 asiassa (4S)- tai (4R)-4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokar-bonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolihippuraatin valmistusta. Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten tilojen hoitamiseksi nisäkkäällä, jotka vaativat serotoniinin toiminnan muuttamista kehossa, 35 annostelemalla mainittua yhdistettä määrä, joka on riittä- 2 95464 vä vaikuttamaan serotoniinin toimintaan. Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää depression hoitamiseen ihmisillä, jolloin mainittua yhdistettä annetaan antidepressiivinen annos masentuneelle ihmiselle. Tämän 5 keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää lisäksi tuskaisuuden hoitoon ihmisillä, jolloin ihmiselle, joka on altis kärsimään tuskaisuudesta, annetaan anksio-lyyttinen määrä mainittua yhdistettä. Yhdessä suoritusmuodossa tämä keksintö koskee menetelmää kiteisen hippuraatin 10 valmistamiseksi liuottamalla indoli ja hippurihappo liuottimeen ja sen jälkeen kiteyttämällä hippuraatti.
Vielä yhdessä suoritusmuodossa indoli ja hippuraatti saatetaan kosketuksiin isopropyylialkoholin ja veden seoksessa.
15 Kaikki tässä esitetyt lämpötilat on ilmoitettu Cel sius-asteina. Termiä "oleellisesti" käytetään tässä tarkoittamaan, että merkittyä ainetta on läsnä vähintään 95 painoprosenttia. Emäsyhdiste on (±)-4-(di-n-propyyli)ami-no-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indoli, 20 jonka rakenne on conh2 (nC3H7)2 ^ j j
25 VJ
H
Tämän keksinnön mukainen happoadditiosuola muodostetaan saattamalla kaavan I mukainen emäsyhdiste kosketuk-30 siin hippurihapon kanssa, joka tunnetaan myös N-bentsoyy-liglysiininä ja jonka rakenne on
• « I
/=\ ? (II) / y—C-NH-CHj-CO^ !i . tmt ui ti i:i3 ui . 1 i 35 95464
O
Siitä syystä happoadditiosuola on 4-(di-n-propyy-li)amino-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]-indolihippuraatti. Suola vastaa indolin ja hippurihapon moolisuhdetta yhden suhde yhteen.
5 Kaavan I mukaisen yhdisteen hippuraattisuolalla on erikoisen edullinen ominaisuus, kiteisyys, toisin kuin lukuisilla muilla kaavan I mukaisen yhdisteen happoaddi-tiosuoloilla, joita on valmistettu. Kiteisenä aineena hip-puraattisuola voidaan helposti valmistaa erittäin puhtaana 10 liuottamalla emäsyhdiste (indoli) inerttiin liuottimeen tai inerttien liuottimien seoksiin, lisäämällä hippurihap-poa ja antamalla näin muodostuneen suolan kiteytyä. Valitun liuottimen tulisi kyetä liuottamaan hippurihappo ja indoli, mutta se ei saisi kemiallisesti reagoida kumman-15 kaan kanssa. Liuottimena tulisi olla pieni liukoisuus hippuraattisuolalle. Edullisesti myös liuottimen myrkylli-syystaso on alhainen. Liuottimiin kuuluvat isopropyylialkoholi, asetoni, etanoli, isopropyylialkoholin ja veden seos, metyylietyyliketoni, butanoli, tetrahydrofuraani, 20 dimetyyliformamidi, asetonitriili ja isopropyylialkoholin ja etyyliasetaatin seos. Edullisia liuottimia ovat isopropyy li alkoholi, isopropyylialkoholin ja veden seos ja etanoli. Jos halutaan, tuotetta voidaan edelleen puhdistaa uudelleenkiteyttämällä se yhden tai useamman kerran täl-. , 25 laisesta liuottimesta. Vaihtoehtoisesti ensimmäistä liuo- tinta kuten isopropyylialkoholia voidaan käyttää ensimmäisessä kiteytyksessä, minkä jälkeen käytetään toista liuotinta kuten etanolia vähintään yhdessä seuraavassa kitey-tysvaiheessa. Jos halutaan, tällaisista seuraavista kitey-30 tysvaiheista saatavaa emäliuosta voidaan kierrättää ja käyttää liuottimena hippuraatin liuottamiseksi.
» ·
On havaittu, että hippuraatti voi pidättää liuotinta ilmeisesti kidehilassa. On havaittu myös, että vesi näyttää pidättyvän paremmin tiettyihin muihin liuottimiin 35 verrattuna. Siitä syystä, jotta minimoitaisiin muiden liu- 95464 4 ottimien pidättyminen suolaan, on edullista, että vettä lisätään liuottimeen, silloin kun ne ovat toisiinsa sekoittuvia. Esimerkiksi on edullista, että käytetään vähintään noin 5 prosenttia, edullisemmin 10 prosenttia ja 5 edullisimmin vähintään noin 15 tilavuusprosenttia vettä silloin, kun primäärisenä liuottimena käytetään isopropyy-lialkoholia. Kuten tyypillistä, voi olla välttämätöntä kuumentaa liuotinta suolan liukenemisen maksimoimiseksi. Kiteyttämällä voidaan näin valmistaa suola niin, että sen 10 puhtausaste on yli 99 %. Muita suolamuotoja, jotka eivät ole kiteisiä, ei voida puhdistaa näin helposti, ja usein niiden puhdistaminen vaatii kalliiden, työläiden kromatografisten menetelmien käyttämistä.
Orgaanisen ja farmaseuttisen kemian kemistit huo-15 maavat, että kaavan I mukaisen yhdisteen hippuraatti sisältää yhden kiraalikeskuksen. Tämän keksinnön mukainen yhdiste on hyödyllinen riippumatta siitä, onko se oleellisesti R-enantiomeerina, oleellisesti S-enantiomeerina tai näiden kahden enantiomeerin seoksena. Edullinen suoritus-20 muoto on kaavan I mukaisen yhdisteen hippuraatti, joka on oleellisesti puhdas enantiomeeri, erityisesti R-enantio-meeri.
Jos halutaan valmistaa raseeminen 4-(di-n-propyy-li)amino-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]- . ; 25 indolihippuraattiseos, niin emäsyhdiste voidaan valmistaa
Flaughin yllä esittämällä menetelmällä. Seuraavaa menetelmää voidaan kuitenkin käyttää emäsyhdisteen yksittäisen enantiomeerin valmistamiseksi, jota voidaan sitten käyttää hippuraattisuolan yksittäisen enantiomeerin valmistamisek-30 si.
Seuraava l-bentsoyyli-4,5-epoksi-l,2,2a,3,4,5-hek- ' * sahydrobentso[c, d]indolin enantiomeeripari voidaan valmistaa selektiivisesti Leannan et al.:n menetelmillä, Tet. Lett., 30, nro 30, s. 3 935 - 3 938 (1989).
« 95464 5 ^ Λ ^ Λ Q><! °γΝ °γΝ c6h5 c6h5 10 IIJa 1JIb
Yhdisteitä IIIa ja IIIb sisältävän raseemisen seoksen reaktio kiraalikeskuksen sisältävän primäärisen amiinin kuten S-l-fenyylietyyliamiinin kanssa tuottaa diaste- 15 reomeeriparin, joiden kaavat ovat r- ?'H5
NH - CH - CH3 I
f NH - CH - CHj
_ I V0H S
\rt vU
Y v~/
o c 0*Η5 I
: 25 IV ^ iv. c,Hs a d
Diastereomeerit voidaan erottaa monilla menetelmillä, joita usein käytetään alalla, kuten esimerkiksi kroma-tografia ja selektiivinen kiteytys.
30 Erikoisen edullinen menetelmä oleellisesti puhtaan, kaavan IVa mukaisen diastereomeerin valmistamiseksi yhdessä
I · I
vaiheessa on seuraavanlainen. Reaktio suoritetaan n-buta-nolissa pitoisuudella noin 1 gramma epoksidia 9 millilit-rassa liuotinta, noin 90 °C:ssa noin 16 tuntia. Kun seos 35 on jäähdytetty lähes huoneenlämpötilaan, kaavan IVb mukai- • · · 6 95464 nen diastereomeeri jää liuokseen, kun taas kaavan IVa mukainen diastereomeeri kiteytyy ja voidaan kerätä suodattamalla.
Tarkastelun yksinkertaisuuden vuoksi seuraavat alla 5 esitetyt välituotteet ja tuotteet ovat niitä, joita saadaan kaavan IVa mukaisesta yhdisteestä. Tietenkin R-l-fe-nyylietyyliamiinin käyttö S-l-fenyylietyyliamiinin sijasta yllä esitetyssä reaktiossa johtaa sellaisen yhdisteen selektiiviseen kiteytymiseen, joka on yhdisteen IVa peiliku- 10 va, ja sen käyttö tässä synteesissä johtaa myöhempiin välituotteisiin ja tuotteisiin, jotka ovat alla esitettyjen enantiomeereja. 1-fenyylietyyliamiinin sijasta voitaisiin käyttää myös muita optisesti aktiivisia primäärisiä amiineja.
15 Seuraava vaihe keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisen lähtöaineen valmistamisessa on muodostaa kaavan V mukainen atsiridiini.
CsH* 20 ^n-ch-ch3 9? O. .N-!
25 Y
C.H,
Alalla tunnetaan useita menetelmiä atsiridiinien valmistamiseksi β-aminoalkoholeista. Edullinen menetelmä 30 on kaavan IVa mukaisen yhdisteen reaktio trietyyliamiinin ja metaanisulfonyylikloridin kanssa dikloorimetaanissa. Seuraava yhdiste voidaan eristää reaktioliuoksesta: • ·«.
95464 7 c*h5 JA - CH - CHj
Ογ'1—' H
C*HS
10
Kaavan V mukainen atsiridiini hydrogenolysoidaan jalometallikatalysaattorin kuten palladiumin avulla. On tärkeää, että atsiridiinin avaaminen sekundaarisen amiinin muodostamiseksi on oleellisesti alueselektiivinen, eli 15 atsiridiinin tulisi avautua niin, että muodostuu oleellisesti 4-aminoyhdistettä mieluummin kuin 5-aminoyhdistettä.
Yksi tällainen menetelmä on katalyyttinen hydrogenolyysi, kuten Y. Sugi ja S. Mitsui ovat esittäneet julkaisussa Bull. Chem. Soc. Jap., 43, s. 1 489 - 1 496 (1970). Edul-20 linen liuotin on etikkahapon ja metanolin seos, ja reaktio suoritetaan suunnilleen yhden ilmakehän vetykaasupaineessa Jalometallikatalysaattoria, edullisesti palladiumia käyttäen. Reaktioseosta sekoitetaan -5 °C:ssa, kunnes atsiridiini on kulunut ohutkerroskromatografialla tai nestekro-i 25 matografiällä määritettäessä. Tämän hydrogenolyysin tuote on l-bentsoyyli-4-(S-l-fenyylietyyli)amino-l,2,2a,3,4,5-heksahydrobentso[c,d]indoli, jota ei tarvitse eristää. Hydrolyysiä jatketaan noin 55 °C:ssa, noin yhden ilmakehän vetykaasupaineessa, kunnes sekundaarinen amiini on kulunut 30 ohutkerroskromatografialla tai nestekromatografiällä määritettäessä. Eristäminen, esimerkiksi kiteyttämällä, antaa enantiomeerisesti oleellisesti puhtaan, kaavan VI mukaisen yhdisteen: • · · 8 95464 5 Y ” c1h5 10 Kaavan VII mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaa van VI mukaisesta yhdisteestä alkyloimalla propyylijodi-dilla emäksen, kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa, liu-ottimessa kuten asetonitriilissä, minkä jälkeen seuraa jodaus jodilla ja ortoperjodihapolla hapon kuten rikkiha- 15 pon tai trifluorietikkahapon läsnäollessa, liuottimessa kuten vesipitoisessa etikkahapossa. Vaihtoehtoisesti jodaus voi edeltää alkylointia.
20 ^(nCsHjJj
0 X-J
. 25 C.H,
Seuraava kaavan I mukaisen yhdisteen enantiomeeri CONH2 30 (nC,H7)2 Ia
Y
H
il = MJ III! I M 5» ' ' 35 · « 95464 9 voidaan valmistaa kaavan VII mukaisesta yhdisteestä reaktiolla seoksen kanssa, joka sisältää suunnilleen ekvivalentit moolimäärät hiilimonoksidia ja ammoniakkia, katalysaattorin, edullisesti palladiumkatalysaattorin kuten 5 bis(trifenyylifosfiini)palladiumkloridin tai bis(trifenyy- lifosfiini)palladiumbromidin läsnäollessa. Katalysaattoria on edullisesti läsnä suhteessa noin 0,5 moolia yhtä kohden reaktiosubstraattimoolia. Edullinen liuotin on to-lueeni, ja lähtöaineen konsentraatio on noin 0,5 - noin 10 2,0 grammaa 100 millilitraa kohti liuotinta. Reaktioastia suljetaan, ja reaktioseosta sekoitetaan noin 100 eC:ssa noin 6 tuntia. Tällaisten katalysaattoreiden käyttö aryy-lihalogenidien ja hiilimonoksidin väliselle reaktiolle on esitetty julkaisuissa Schoenberg ja Heck, Journal of Orga-15 nic Chemistry, 39, s, 3 325 (1974) ja Schoenberg, Barto-letti ja Heck, Journal of Organic Chemistry, 39, s. 3 318 (1974). Bentsoyyliryhmä voidaan sen jälkeen poistaa millä tahansa lukuisista alalla tunnetuista menetelmistä, mutta edullisesti reaktiolla suunnilleen 4 ekvivalentin kanssa 20 n-butyylilitiumia juuri tislatussa tetrahydrofuraanissa. Reaktio suojauksen poistumiseksi suoritetaan noin -78 °C:ssa. Reaktio sammutetaan lisäämällä veden ja tetrahydrof uraanin seosta 1:1 (tilavuus:tilavuus), ja saatu 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-l,2,2a,3,4,5-heksahyd-. 25 robentso[c,d]indoli eristetään, haihduttamalla tetrahydro- furaani, uuttamalla vesifaasista liuottimeen, kuten mety-leenikloridiin, ja haihduttamalla liuotin. Heksahydro-bentso[c,d]indolin hapettaminen reaktiolla mangaanidioksidin kanssa etikkahapossa Flaughin US-patenttijulkaisussa 30 4 576 959 selittämällä menetelmällä tai palladioidulla hiilellä metanolissa antaa halutun 4-(di-n-propyyli)amino- ( I « 6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolin.
4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-l, 3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolihippuraatin valmistaminen suo-35 ritetaan liuottamalla kaavan I mukainen emäsyhdiste yllä • · 95464 10 esitettyyn inerttiin liuottimeen ja saattamalla se kosketuksiin noin yhden tai useamman ekvivalentin kanssa hip-purihappoa. Kosketuksiin saattaminen voidaan suorittaa lämpötilassa noin 0 - noin 100 °C, edullisesti noin 0 -5 noin 25 eC. Sopivia liuottimia ovat yllä selitetyt.
Seuraavat esimerkit on esitetty tämän keksinnön kuvaamiseksi, eikä niitä ole tarkoitettu sen suoja-alaa rajoittaviksi.
Esimerkki 1 10 Hippurihappo (0,60 grammaa, 3,3 millimoolia) yh distettiin asetoniin (30 millilitraa), ja seos kuumennettiin 45 °C:seen hippurihapon liuottamiseksi. 45 °C:iseen hippurihappoliuokseen lisättiin pisaroittain asetoniin (10 ml) liuotettua (R)-4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokar-15 bonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolia (1,0 g, 3,3 mmol). Seos jäähdytettiin typpikehässä sekoittaen. Kun seos oli ollut 30 minuuttia 25 °C:ssa, lisättiin vähemmän kuin 1 milligramma siemenkiteitä. Yhden minuutin kuluessa liuoksesta tuli samea ja kiteet alkoivat muodostua ja pu-20 dota kolvin pohjalle. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, ja sen jälkeen sen annettiin seistä yksi tunti. Seos suodatettiin, ja kiinteää ainetta pestiin reagenssilaatuisella asetonilla. Kiinteää ainetta kuivattiin ilmavirralla, ja sen jälkeen sitä kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin . 25 1,32 grammaa valkoista kiinteää ainetta. Kiinteän aineen analysointi antoi seuraavat tulokset.
Sulamispiste: 192 - 194 °C
UV (etanoli): 240 nm ( £ = 42 000), 281 nm (£ = 5 650) IR (KBr): 3 141, 3 135, 1 653, 1 603, 1 578, 1 544, 1 384, 30 1 367, 1 357, 1 279, 1 254 [a]D * -38,7° (metanoli) : MS: m/e = 300, 180
Analyysi (C27H3404N4)
Teoreettinen: C 67,76, H 7,16, N 11,71 35 Saatu: C 67,59, H 6,93, N 11,43 » · 95464 11 Röntgenkristallografia osoitti, että alkeiskopin dimensiot ängströmeinä olivat: a = 10,2974(5), b * 12,0619(3), 20,1382(6), kulmien ollessa α = 90β, β = 90°, δ = 90°, tilavuus = 2501,29 ± 1,45 A3.
5 Esimerkki 2 2,70 grammaa hippurihappoa (15 millimoolia) lisättiin 40 ml:aan isopropyylialkoholia. Seos kuumennettiin 70 °C:seen hippurihapon liuottamiseksi. Kuumaan liuokseen lisättiin noin 4,5 g (14,9 mmol) (S)-4-(di-n-propyyli)ami-10 no-6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indo-lia, joka oli liuotettu 25 ml:aan isopropyylialkoholia. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, 30 minuutin kuluttua muodostui valkoisia kiteitä. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, ja sen jälkeen sen annettiin seistä yön 15 yli· Seos suodatettiin, ja kakkua pestiin isopropyylialko-holilla. Kakkua kuivattiin 40 °C:ssa 5 tuntia, jolloin saatiin 5,5 g kiinteää ainetta. NMR:n mukaan kiinteä aine sisälsi noin 3 painoprosenttia isopropyylialkoholia. Suo-dos väkevöitiin vaahdoksi, sitä uutettiin vesipitoisella, 20 emäksen ja metyleenikloridin seoksella ja kuivattiin 24 tuntia 50 °C:ssa, vakuumissa. 5,4 g kiinteää ainetta liuotettiin 65 ml:aan isopropyylialkoholin ja veden seosta (90:10, V:V) 85 °C:ssa. Liuoksen annettiin jäähtyä 25 °C:seen samalla sekoittaen. Kolvia raaputettiin, ja li-. 25 sättiin siemenkiteiksi kiinteää ainetta, jota ei ollut liuotettu. Liuos laitettiin jääkaappiin 5 °C:seen; yhden tunnin kuluttua kiteitä oli muodostunut. Kolvin raaputtaminen sai aikaan uusien kiteiden muodostumisen. Seosta pidettiin yön yli 5 °C:ssa, ja se suodatettiin. Kiinteää 30 ainetta pestiin isopropyylialkoholilla ja kuivattiin va- . kuumissa 50 °C:ssa 24 tuntia, jolloin saatiin 3,78 g vai- « koista kiinteää ainetta. Valkoisen kiinteän aineen analysointi antoi seuraavat tulokset.
• » 95464 12
Sulamispiste: 190,5 - 192 °C
IR (KBr): 3 458, 3 134, 2 975, 1 655, 1 604, 1 545, 1 384, 1 278 cm'1 [a]D = +39,4° (c = 0,1, metanoli) 5 UV (etanoli): 278 nm (£ = 4 880), 240 nm ( £ = 44 000) Analyysi (C27H3404N4)
Teoreettinen: C 67,76, H 7,16, N 11,71
Saatu: C 68,24, H 7,46, N 11,40
Esimerkki 3 10 Raseeminen (RS )-4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokar- bonyyli-1,3,4, 5-tetrahydrobentso[c, d] indolihippuraattiseos valmistettiin yhdistämällä yhtä suuret määrät oleellisesti puhtaita indolihippuraattienantiomeereja. 150 mg (R)-4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-l ,3,4,5-tetrahydro-15 bentso[c,d]indolihippuraattia yhdistettiin 150 mg:n kanssa vastaavaa (S)-indolihippuraattia. Seos lietettiin 10 ml:aan 0,2 molaarista HCl:a. Lisättiin 10 ml etyyliasetaattia ja sen jälkeen 10 ml 5 molaarista natriumhydroksi-dia. Vesikerros ja orgaaninen kerros erotettiin, ja vesi-20 kerrosta uutettiin 10 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistettyjä etyyliasetaattikerroksia pestiin 10 ml:11a 2 molaarista natriumhydroksidiliuosta. Neste kuivattiin natriumsul-faatilla, ja etyyliasetaatti poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 168 mg valkoista kiinteää ainetta, joka on 25 raseeminen vapaa emäs. Kiinteään tuotteeseen lisättiin 3 ml isopropyylialkoholia, ja kiteitä muodostui. Kiteet liuotettiin kuumentamalla höyryhauteessa. Tämä liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi 100 mg (yksi ekvivalentti) hippurihappoa 1 ml:ssa isopropyylialkoholia, 70 °C:ssa. 30 Liuoksen annettiin jäähtyä samalla sekoittaen. Saostuma muodostui 30 minuutin kuluttua. Neljän tunnin sekoituksen ♦ jälkeen seos suodatettiin, ja kiinteää ainetta pestiin isopropyylialkoholilla. Tyhjökuivaus antoi 239 mg valkoista kiinteää ainetta, jolla oli seuraavat ominaisuudet.
« a· , ett-i MU I I id .
95464 13
Sulamispiste: 175 - 177 °C [α]„ = 0,06° (metanoli) Tämän keksinnön mukaisesti valmistettava suola on hyödyllinen sellaisten sairauksien hoidossa, joita voidaan 5 auttaa 5-HT1A-reseptoriantagonistilla. Tällaisia häiriöitä ovat tuskaisuus, depressio, vanhuuden dementia ja elinta-sosairaudet kuten liikalihavuus, alkoholismi ja tupakointi.
Kyseinen yhdiste annostellaan tavallisesti farma-10 seuttisen koostumuksen muodossa. Tällaiset koostumukset valmistetaan farmaseuttisella alalla hyvin tunnetulla tavalla. Niin ollen tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä käytetään myös farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka sisältävät 4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-15 1,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indolihippuraattia yhdistet tynä vähintään yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa.
Farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa hippu-raattisuola tavallisesti sekoitetaan täyteaineen kanssa, 20 laimennetaan täyteaineella tai suljetaan sellaisen täyteaineen sisään, joka voi olla kapselin, lääkepussin, paperin tai muun säilyttimen muodossa. Kun täyteaine toimii laimentimena, se voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen aine, joka toimii liuottimena, kantajana tai väli-25 aineena vaikuttavalle aineosalle. Siten farmaseuttiset koostumukset voivat olla tablettien, pillereiden, jauheiden, lääkenappien, lääkepussien, tärkkelyskapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, emulsioiden, liuosten, siirappien, aerosolien (kiinteänä tai nestemäisessä väliainees-30 sa), enintään esimerkiksi 10 paino-% vaikuttavaa yhdistettä sisältävien salvojen, pehmeiden ja kovien gelatiini-kapseleiden, peräpuikkojen, steriilien injektoitavien liuosten ja steriilien pakattujen jauheiden muodossa.
Joitakin esimerkkejä sopivista täyteaineista ovat 35 laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, 95464 14 tärkkelykset, arabikumi, kalsiumfosfaatti, alginaatit, traganttl, gelatiini, kalsiumsilikaatti, mikrokiteinen selluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, selluloosa, vesi, siirappi ja metyyliselluloosa. Valmisteet voivat lisäksi si-5 sältää liukastavia aineita kuten talkkia, magnesiumstea-raattia, silikoniöljyä tai mineraaliöljyä, kostutusainei-ta, emulgaattoreita ja suspendoimisaineita, säilytysainei-ta kuten metyyli- ja propyylihydroksibentsoaatteja, makeu-tusaineita tai makuaineita. Koostumukset voidaan formuloi-10 da niin, että saadaan vaikuttavan aineosan nopea, pitkitetty tai hidastettu vapautuminen potilaalle antamisen jälkeen, käyttämällä alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.
Koostumukset formuloidaan edullisesti annosyksikkö-muotoon, joista kukin annos sisältää noin 0,01 - noin 15 50 mg, tavallisemmin noin 0,1 - 25 mg vapaana emäksenä eli 4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-l, 3,4,5-tetrahyd-robentsofc,d]indoliksi laskettuna. Termi "annosyksikkömuo-to" tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka ovat sopivia jakamattomina annoksina ihmispotilaille ja 20 muille nisäkkäille, jolloin kukin yksikkö sisältää vaikuttavaa ainetta ennalta määrätyn määrän, jonka on laskettu saavan aikaan halutun terapeuttisen vaikutuksen, yhdistettynä sopivan farmaseuttisen täyteaineen kanssa. Ymmärretään, että todellisuudessa annosteltavan yhdisteen määrän 25 ja antotiheyden määrää lääkäri asiaan vaikuttavien olosuh-teiden valossa mukaan lukien hoidettava tila, valittu an-totie, yksittäisen potilaan ikä, paino, ja vaste ja potilaan oireiden vakavuus, ja siitä syystä yllä esitettyjen annosalueiden ei ole tarkoitettu millään tavalla rajoitta-30 van keksinnön suoja-alaa.
« · i
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli )amino-6-aminokarbonyyli-l, 3,4,5-tetrahydro- 5 bentso[c,d]indolihippuraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokar-bonyyli-1,3,4, 5-tetrahydrobentso[c,d] indoli saatetaan kosketuksiin hippurihapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että (4R)-4-(di-n-propyyli)amino- 6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indoli saatetaan kosketuksiin hippurihapon kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että (4S)-4-(di-n-propyyli)amino- 15 6-aminokarbonyyli-l,3,4,5-tetrahydrobentso[c,d]indoli saatetaan kosketuksiin hippurihapon kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu hippuraatti kiteytetään sopivaa orgaanista liuotinta ja vettä sisältä- 20 västä liuoksesta.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen liuotin on isopropanoli tai etanoli. i · 95464
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48518590A | 1990-02-26 | 1990-02-26 | |
US48518590 | 1990-02-26 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI910895A0 FI910895A0 (fi) | 1991-02-25 |
FI910895A FI910895A (fi) | 1991-08-27 |
FI95464B true FI95464B (fi) | 1995-10-31 |
FI95464C FI95464C (fi) | 1996-02-12 |
Family
ID=23927224
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI910895A FI95464C (fi) | 1990-02-26 | 1991-02-25 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5397799A (fi) |
EP (1) | EP0444852B1 (fi) |
JP (1) | JP3157007B2 (fi) |
KR (1) | KR100208114B1 (fi) |
CN (1) | CN1027503C (fi) |
AT (1) | ATE126506T1 (fi) |
AU (1) | AU629453B2 (fi) |
BR (1) | BR9100767A (fi) |
CA (1) | CA2037099C (fi) |
CY (1) | CY1887A (fi) |
DE (1) | DE69112099T2 (fi) |
DK (1) | DK0444852T3 (fi) |
ES (1) | ES2077796T3 (fi) |
FI (1) | FI95464C (fi) |
GR (1) | GR3017940T3 (fi) |
HK (1) | HK175495A (fi) |
HU (1) | HU217118B (fi) |
IE (1) | IE67801B1 (fi) |
IL (1) | IL97306A (fi) |
LV (1) | LV10251B (fi) |
NO (1) | NO174149C (fi) |
NZ (1) | NZ237181A (fi) |
PT (1) | PT96852B (fi) |
RU (2) | RU2034837C1 (fi) |
SG (1) | SG69975A1 (fi) |
TW (1) | TW219933B (fi) |
YU (1) | YU47594B (fi) |
ZA (1) | ZA911258B (fi) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
IL97308A (en) * | 1990-02-26 | 1996-10-31 | Lilly Co Eli | Xahydrobenz [DC] Induced indoles in position 6, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them |
IL97309A (en) * | 1990-02-26 | 1996-11-14 | Lilly Co Eli | Intermediates for hexahydrobenz] [DC indoles and a process for making their pure enantiomers |
US5364856A (en) * | 1991-03-28 | 1994-11-15 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles |
US5665744A (en) * | 1991-03-28 | 1997-09-09 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenzn [cd] indoles |
TW248556B (fi) * | 1993-01-18 | 1995-06-01 | Takeda Pharm Industry Co | |
US7588924B2 (en) | 2006-03-07 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase |
EP3026044B8 (en) | 2006-06-26 | 2018-12-19 | Akebia Therapeutics, Inc. | Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use |
EP2496084B1 (en) | 2009-11-06 | 2015-06-10 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating colitis |
CA2837560C (en) | 2011-06-06 | 2017-02-14 | Akebia Therapeutics Inc. | Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer |
NO2686520T3 (fi) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
CN114404414A (zh) | 2013-06-13 | 2022-04-29 | 阿克比治疗有限公司 | 用于治疗贫血症的组合物和方法 |
TWI665190B (zh) | 2013-11-15 | 2019-07-11 | 阿克比治療有限公司 | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式,其組合物及用途 |
US10150734B2 (en) | 2015-01-23 | 2018-12-11 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
BR112017021097B1 (pt) | 2015-04-01 | 2024-01-02 | Akebia Therapeutics, Inc | Formulação de dosagem oral e seu uso |
TW202406895A (zh) | 2018-05-09 | 2024-02-16 | 美商阿克比治療有限公司 | 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法 |
US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
US4576959A (en) * | 1984-02-06 | 1986-03-18 | Eli Lilly And Company | 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
US4745126A (en) * | 1987-03-12 | 1988-05-17 | Eli Lilly And Company | Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides |
DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
-
1990
- 1990-06-26 TW TW079105258A patent/TW219933B/zh active
-
1991
- 1991-02-20 ZA ZA911258A patent/ZA911258B/xx unknown
- 1991-02-20 IL IL9730691A patent/IL97306A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 NZ NZ237181A patent/NZ237181A/en unknown
- 1991-02-22 PT PT96852A patent/PT96852B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-22 JP JP05064391A patent/JP3157007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-25 YU YU32791A patent/YU47594B/sh unknown
- 1991-02-25 HU HU91629A patent/HU217118B/hu unknown
- 1991-02-25 RU SU914894699A patent/RU2034837C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 IE IE62591A patent/IE67801B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 AU AU71971/91A patent/AU629453B2/en not_active Ceased
- 1991-02-25 KR KR1019910003029A patent/KR100208114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-02-25 NO NO910735A patent/NO174149C/no unknown
- 1991-02-25 FI FI910895A patent/FI95464C/fi active
- 1991-02-26 BR BR919100767A patent/BR9100767A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-02-26 ES ES91301501T patent/ES2077796T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-26 DE DE69112099T patent/DE69112099T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 SG SG1996007257A patent/SG69975A1/en unknown
- 1991-02-26 EP EP91301501A patent/EP0444852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-26 AT AT91301501T patent/ATE126506T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-26 CN CN91101296A patent/CN1027503C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 CA CA002037099A patent/CA2037099C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 DK DK91301501.2T patent/DK0444852T3/da active
-
1992
- 1992-12-03 RU RU9292004575A patent/RU2083561C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-19 US US08/064,539 patent/US5397799A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-08 LV LVP-93-509A patent/LV10251B/xx unknown
-
1995
- 1995-11-01 GR GR950403048T patent/GR3017940T3/el unknown
- 1995-11-16 HK HK175495A patent/HK175495A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-05 CY CY188796A patent/CY1887A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI95464B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-(di-n-propyyli)amino-6-aminokarbonyyli-1,3,4,5-tetrahydrobentso/c,d/indolihippuraatin valmistam iseksi | |
FI94627B (fi) | Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö | |
CA2121391A1 (en) | Indoloylguanidine derivatives | |
KR20040066140A (ko) | 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 숙신산염 및 그의 제약 조성물 | |
KR20010088795A (ko) | EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH의 결정질형태 | |
WO2004005252A1 (en) | Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
JPS5855151B2 (ja) | トランス−5−アリ−ル−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド〔4,3−b〕インド−ル類の分割方法 | |
JPH0227358B2 (fi) | ||
JPH04211652A (ja) | ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール | |
JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
EP2358369A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure repaglinide and precursors thereof | |
JPH0314548A (ja) | 2―アミノ―7―ヒドロキシテトラリンカルボキシアルキルエーテル類およびその製造方法 | |
FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
CA2529513A1 (en) | Process for the preparation of nonpeptide substituted spirobenzoazepine derivatives | |
FR2805259A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
KR910010134B1 (ko) | 인돌 유도체의 제조방법 | |
HU206502B (en) | Process for producing new pyridobenzoindol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
GB2113682A (en) | 3,3 dialkyl or 3,3 alkene indolines | |
FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP3323462B2 (ja) | +)−シス−(3R)−アミノ−8−メチル−(5R)−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを製造するための中間体の製造方法 | |
FR2888238A1 (fr) | Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharceumatiques qui les contiennent. | |
KR850000610B1 (ko) | 아자테트라사이클릭 카보니트릴의 제조방법 | |
RU2007395C1 (ru) | Способ получения 5н-дибенз [b,f]азепинов | |
FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
WO1994011363A1 (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application |