FI79841B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI79841B
FI79841B FI851923A FI851923A FI79841B FI 79841 B FI79841 B FI 79841B FI 851923 A FI851923 A FI 851923A FI 851923 A FI851923 A FI 851923A FI 79841 B FI79841 B FI 79841B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
dimethoxy
amino
tetrahydro
compound
Prior art date
Application number
FI851923A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851923A0 (fi
FI851923L (fi
FI79841C (fi
Inventor
Joachim Heider
Norbert Hauel
Christian Lillie
Walter Kobinger
Volkhard Austel
Manfred Reiffen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI851923A0 publication Critical patent/FI851923A0/fi
Publication of FI851923L publication Critical patent/FI851923L/fi
Publication of FI79841B publication Critical patent/FI79841B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79841C publication Critical patent/FI79841C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

1 79841
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminotetra-liinijohdannaisia - Förfarande för framställning av farma-kologiskt värdefulla aminotetralinderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminotetraliinijohdannaisia, joiden kaava (I) on >rv S -.. „ jossa A on -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä ja B on karbonyyli- tai tio- karbonyylirymä, tai
A on OH I
-CH-CO-ryhmä, jolloin -CHOH-ryhmä on liittynyt fenyyli-ytimeen, ja B on metyleeniryhmä tai E on n-propyleeni,
Rl on kloori- tai bromiatomi, metoksi-, nitro- tai aminoryhmä, R2 on kloori- tai bromiatomi, tai metoksiryhmä, tai Rl ja R2 tarkoittavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleeni-dioksiryhmäa, R3 on metoksiryhmä, vety- tai klooriatomi, 2 79841 r4 on metoksiryhmä, vety- tai klooriatomi, tai yhdessä R3;n kanssa metyleenidioksiryhmä, ja *5 on vetyatomi, metyyli- tai allyyliryhmä, ja niiden happo-additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti pitkään kestävää sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus ja sydämen hapentarvetta alentava vaikutus.
Julkaisussa EP-A-0.065.229 kuvataan yhdisteitä, joka rakenteeltaan muistuttaa kaavan I mukaisia yhdisteitä. Näissä tunnetuissa yhdisteissä on kuitenkin fenyylialkyyliryhmä korvattu bisyklisellä 1,2,3,4-tetrahydronaftaliiniryhmällä. Kysymyksessä on siis huomattava rakenteellinen ero. Jo uusien tunnettujen yhdisteiden biologiset ominaisuudet eivät vastaa toisiaan (kts. vertailuyhdiste V jäljempänä).
Erityisen hyvänä pidettyjä yleiskaavan Ia mukaisia yhdisteitä ovat kuitenkin ne, joissa A on -CH2-CH2-, B on karbonyyli- tai tiokarbonyyliryhmä, E on n-propyleeniryhmä, R1 ja r2 tarkoittavat kulloinkin metoksiryhmää tai R^ ja R2 tarkoittavat yhdessä metyleenidioksiryhmää, R3 ja R4 tarkoittavat kulloinkin metoksiryhmää tai R3 ja R4 tarkoittavat yhdessä metyleenidioksiryhmää ja R5 on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja niiden happoadditio-suolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happo-additiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisen happojen kanssa.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menetelmillä: a) Yleiskaavan (II) mukainen yhdiste 3 79841 R 1
ΑνΝ - E - U
, B <H> R2 saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa ί'ΎΚ'’ R4 joissa R2» R3, R4, A, B ja E tarkoittavat samaa kuin edellä, R]_' on suojaryhmällä suojattu aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin ryhmä edellä, R51 on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin ryhmä R5 edellä, ja U on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaanisulfonyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi- tai etoksi-sulfonyylioksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä.
Amino- tai metyyliaminoryhmän suojaryhmänä tulevat kysymykseen asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsyyliryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten asetonissa, dietyylieetterissä.
4 79841 metyyliformamidissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, bentseenissä, klooribentseenissä, tetrahydrofuraanissa, bentseeni/tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai käytetyn yleiskaavan II ja/tai III mukaisen yhdisteen ylimäärässä ja mahdollisesti, kun mukana on happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi alkoholaattia, kuten kalium-tert.butylaattia, alkali-hydroksidia, kuten natrium- tai kaliumhydroksidia, alkali-karbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia, alkaliamdiia, kuten natriumamidia, alkalihydridiä, kuten natriumhydridiä, tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietlyyliamiinia tai pyri-diiniä, jolloin jälkimmäiset voivat samanaikaisetsi toimia myös liuottimena, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten kaliumjodidia, nukleofiilisesti vaihdettavan ryhmän reaktiivisuudesta riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten lämpötiloissa välillä 50 ja 120°C, esimerkiksi käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa kuitenkin myös ilman liuotinta. Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin terti-äärisen orgaaisen emäksen tai käytetyn yleiskaavan III mukaisen amiinin ylimäärän läsnäollessa.
Mahdollisesti sen jälkeen tapahtuvan käytetyn suojaryhmän lohkaiseminen suoritetaan parhaiten hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä, kun mukana on happoa, kuten suolahappoa tai rikkihappoa tai kun mukana on alkaliemästä, kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten reaktio-seoksen kiehumislämpötilassa. Bentsyyliryhmä lohkaistaan kuitenkin parhaiten hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyyliesterissä tai jääetikassa, mahdollisesti lisäämällä happoa, kuten suolahappoa, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, parhaiten kuitenkin 5 79841 huoneen lämpötilassa ja 1 - 7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa.
b) Sellaisten yleiskaavan (I) mukasiten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -CH2”CH2-ryhmä, B on karbonyyliryhmä ja R5 on vetyatomi, hydrataan yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste ‘.=- iLfrvS ’ .·> 7CA_b< R2 R4 jossa
Rl - R4 ja E tarkoittavat samaa kuin edellä, R5" on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja B' on karbonyyliryhmä.
Hydraus suoritetaan liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten metanolissa, etanolissa, etikkahappoetyylieserissä tai jääetikassa käyttämällä katalyyttisesti aktivoitua vetyä, esimerkiksi vetyä platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, 1-7 barin, parhaiten kuitenkin 3-5 barin vetypaineessa ja lämpötiloissa välillä 0 ja 75°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C.
c) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on tiokarbonyyliryhmä:
Yleiskaavan V mukainen yhdiste 6 79841
%A-CO
R2 R4 jossa
Rl - R5, A ja E tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan rikkiä liittävän aineen kanssa.
Reaktio suoritetaan rikkiä liittävässä aineessa, kuten fosforipentasulfidissä tai 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidissä, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä, lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
d) Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa OH
i A on -CH-CO-ryhmä:
Pelkistetään yleiskaavan VI mukainen yhdiste "‘w-t ls r-'vS"s ~ e ‘ n <vi> R2 R4 jossa
Rl - Rj ja E tarkoittavat samaa kuin edellä.
7 79841
Reaktio suoritetaan sopivan pelkistimen, kuten metallihydri-din, esimerkiksi natriumboorihydridin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten vesi/metanolissa tai metanoli/eetterissä, lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 15 ja 40°C.
e) yleiskaavan VII mukainen yhdiste
Rl>fYA\ |J N-CH2CH2CHO (VII) R2 jossa A, B, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa • jossa R3 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistimen läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/etikkahappoetyyliesterissä tai dioksaanissa, lämpötiloissa välillä O ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
Erityisen edullisesti suoritetaan pelkistävä aminointi kompleksisen metallihydridin, kuten litium- tai natriumboori- β 79841 hydridin läsnäollessa, parhaiten pH-arvossa 6 - 7 ja huoneen lämpötilassa tai yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa r5 on vetyatomi, valmistamiseksi palladium/hiilen läsnäollessa 5 barin vetypaineessa. Tällöin mahdollisesti läsnäolesvat bentsyyliryhmät voivat samanaikaisesti lohjeta hydrogenolyyt-tisesti ja/tai kaksoissidokset hydrautua.
Yleiskaavan I mukaisesti saadut yhdisteet voidaan muuntaa edelleen happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosfori-happo, etikkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II - VIII mukaiset yhdisteet ovat osittain tunnettuja kirjallisuudesta tai ne saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Siten saadaan esimerkiksi yleiskaavan II mukainen lähtöyhdiste saattamalla vastaava bentsatsepiini reagoimaan vastaavan halogeeniyhdisteen kanssa ja sen jälkeen mahdollisesti saattamalla reagoimaan vastaavan amiinin kanssa. Tähän tarvittava 3-asemassa substituoimaton vastaava bentsatsepiini saadaan syklisoimalla vastaava yhdiste, esimerkiksi syklisoimalla yleiskaavan IX mukainen yhdiste ^ OCH3 R-- I ^ K2 . N - CH2 - CH (IX) SA / \0CH, CH2COH υν"π3 9 79841 tai myös yleiskaavan X mukainen yhdiste -¾.
^ CH2CH2 - NH - C0CH2C1 minkä jälkeen mahdollisesti hydrataan katalyyttisesti ja/tai pelkistetään karbonyyliryhmä esimerkiksi natriumboori-hydridi/jääetikalla (kts. EP-AL 0.007.070) ja/tai hapetetaan, esimerkiksi seleenidioksidilla.
Lähtöaineena käytetty yleiskaavojen IV - VI mukainen yhdiste saadaan parhaiten saattamalla vastaava halogeeniyhdiste reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja sen jälkeen lohkaisemalla pois suojaryhmät, joita käytetään hydroksi- ja/tai aminoryhmien suojaamiseen.
Yleiskaavojen III tai VIII mukainen yhdiste saadaan esimerkiksi saattamalla vastaava tetraloni reagoimaan vastaavan amiinin kanssa ja sen jälkeen pelkistämällä.
Yleiskaavan VII mukainen yhdiste saadaan esimerkiksi saattamalla 3-asemassa substituoimaton vastaava bentsatsepiini reagoimaan vastaavan halogeeniasetaalin tai halogeeniketaalin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla.
Edellä jo mainittiin, että uuhilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditio-suoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti pitkään kestävä sydämen lyöntitaajuutta alentava vaiktuus sekä sydämen hapentarvetta alentava vaikutus samalla, kun sentraaliset sivuvaikutukset ovat vähäisiä.
10 79841
Esimerkiksi tutkittiin seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet jäljempänä esitetyllä tavalla: A = l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)-amino]-propaani-hydrokloridi, B = 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-3-yyli)-3-[N-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naftyyli-2)-amino]-propaani-hydrokloridi, C = 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(7-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydronaftyyli-2)-amino]-propaani-hydrokloridi D = 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2- on-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(6-metoksi-l,2,3,4-tetra-hydronaftyyli-2)-amino]-propaani-hydrokloridi ja V = 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3- yyli)-3-[N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli)-amino]-propaani-dihydrokloridi (esim. 4, EP-A-0.065.229)
Vaikutus sydänten lyöntitaajuuteen rotilla:
Tutkittavien aineiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen tutkittiin annosta kohden kahdella rotalla, joiden keskimääräinen paino oli 250-300 g. Tätä varten rotat narkotisoitiin pento-barbitaalilla (50 mg/kg i.p. ja 20 mg/kg s.c.). Tutkittavat aineet injisoitiin vesiliuoksena Vena jugularis laskimoon (0,1 ml/100 g).
Verenpaine mitattiin A. carotis-valtimoon sidotulla kanyylillä ja sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin neulaelektrodiin kyt- n 79841 ketystä EKGrstä (II. tai III. derivaatta). Eläinten sydänten lyöntitaajuudet kontrolli jaksossa olivat välillä 350 ja 400 lyöntiä minuutissa (S/min.).
Saadut arvot on annettu seuraavassa taulukossa:
Sydämen lyöntitaajuuden aleneminen mitattuna Annos 20 minuutin kuluttua yhdisteen antamisesta
Aine (mq/kq)_(S/min. )_ A 5,0 - 176 B 5,0 - 203 C 5,0 - 184 D 5,0 - 165 V 5,0_- 158_
Vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen kissoilla:
Tutkittavien aineiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen tutkittiin annosta kohti kumpaakin sukupuolta olevalla 7 kissalla, joiden keskimääräinen paino oli 2,5 - 3,5 kg. Tätä varten kissat narkotisoitiin kloraloosilla (80 mg/kg). Tutkittavat aineet insijoitiin vesiliuoksena Vena saphena laskimoon.
Sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin ennen yhdisteen antamista ja sen jälkeen Grass-polygraafin elektrokardiogrammista saadun Grass-takograafin avulla (rinnan seinämästä):
Saadut arvot on annettu seuraaVassa taulukossa:
Annos Sydämen lyönti- Puoliintumisaika
Aine mq/kq_taajuuden alenema_(minuuttia)_ A 0,3 i.v. - 30 % > 120 A 1,0 i.v. - 58 % > 120 B 1,0 i.v._- 55 % > 120_ i2 79841
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ollut minkäänlaisia toksisia sivuvaikutuksia terapeuttisina annoksina. Siten esimerkiksi, kun yhdistettä A ja B applikoitiin laskimonsisäisesti hiirille 20 mg/kg suuruisena annoksena, ei voitu havaita mitään toksisia sivuvaikutuksia vähäisen sedataation lisäksi.
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet alkuperältään erilaisten sinustakykardioiden hoitoon ja iskeemisten sydänsairauksien profylaksiaan ja terapiaan.
Vastaavan vaikutuksen aikaansaamiseen tarvittava annostus on tarkoituksenmukaisesti 1-2 kertaa päivässä 0,03 0,4 mg/painokilo, parhaiten 0,07 - 0,25 mg/painokilo. Tätä varten voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yleiskaavan I yhdisteet sekä niiden fysiologisesti sopivat happoadditio-suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, työstää yhden tai useamman inertin tavanomaisen kantaja-aineen ja/tai laimennusaineen kanssa, joita ovat esimerkiksi maissitärkkelys, maitosokeri, ruokosokeri, mikrokiteinen selluloosa, magnesiumstearaatti, polyvinyylipyrrolidoni, sitruunahappo, viinihappo, vesi, vesi/etanoli, vesi/glyseriini, vesi/sor-biitti, vesi/polyetyleeniglykoli, propyleeniglykoli, karboksi-metyyliselluloosa tai rasvapitoiset aineet, kuten kovarasva tai niiden sopivat seokset, tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheeksi, suspensioksi, tipoiksi, ampulleiksi, mehuiksi tai puikoiksi.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: Lähtövhdisteiden valmistaminen:
II
i3 79841
Esimerkki_h 7.8-dimetoksi-l.3-dihvdro-2H-3-bentsatsepin-2-oni a) 3.4-dimetoksi-fenwlietikkahappokloridi
Suspensioon, joka sisältää 549,4 g 3,4-dimetoksi-fenyyli-etikkahappoa 600 ralissa metyleenikloridia, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 2 tunnin aikana 600 ml tionyylikloridia. Kaasunkehityksen lakattua (16 tuntia) keitetään vielä tunti refluksoiden. Helposti haihtuvien komponenttien poistamisen jälkeen jäännös tislataan tyhjiössä.
Saanto: 486 g (80,8 % teoreettisesta),
Kp.: 134-136oC/1,95 mbar.
b) N-(2.2-dimetoksietyyli)-3,4-dimetoksi-fenvyliasetamidi Jäissä jäähdyttäen lisätään tipottain liuos, joka sisältää 485.2 g 3,4-dimetoksifenyylietikkahappokloridia 1,1 litrassa metyleenikloridia, 15-20oC :ssa liuokseen, jossa on 246,2 ml aminoasetaldehydidimetyyliasetaalia ja 315 ml trietyyliamiinia 2.2 litrassa metyleenikloridia, ja sekoitetaan vielä 1 tunti 16-18oC:asa. Tämän jälkeen uutetaan useita kertoja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt öljy kiteytetyy hitaasti. Saanto: 608 g (95 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 66-69oC .
c) 7.8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Liuokseen, joka sisältää 600,6 g N-(2,2-dimetoksietyyli)-3,4-dimetoksi-fenyyliasetamidia 3 litrassa väkevää suolahappoa, lisätään 3 1 etikkahappoa. Annetaan seistä 17 Luntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen panos kaadetaan jäiden päälle. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä neutraa- i4 79841 liksi ja kuivataan.
Saanto: 350 g (75,4 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 234-237oC.
Esimerkki_S
7.8- dimetoksi-l,3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-oni
Suspensio, joka sisältää 21,9 g (0,1 moolia) 7,8-dimetoksi- l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia ja 1,5 g palladium/hiiltä (10%) 200 ml:ssa jääetikkaa, hydrataan 50oC:ssa ja 5 barin vetypaineessa. Katalyytin suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös otetaan metyleenikloridiin. Uutetaan natriumbikarbonaattiliuoksella, pestään vedellä ja sen jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan piihappogeelillä metyleenikloridilla ja sen jälkeen nousevilla määrillä metanolia (10 % asti). Saanto: 12,6 g (57 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 188-191oC.
Esimerkki C
6.9- dimetoksi-l,3-dihvdro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 2,0 g (0,007 moolia) N-(2,2-dimetoksietyyli)-2,5-dimetoksi-fenyyli-asetamidia peitetään 3 ml:11a polyfosforihappoa ja sekoitetaan 60 minuuttia 90oC:ssa. Tämän jälkeen lisätään jäävettä, saostunut tuote erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 0,98 g (64 % teoreettisesta),
Sulamispiate: 188-191oC.
Esimerkki D
7.8-dimetwli-l. 3-dihvdro-2H-3-bentsatsepin-2-oni is 79841
Valmistetaan esimerkin C mukaisesti N-(2,2-dimetoksietyyli)3,4-dimetyyli-fenyyliasetamidista ja polyfosforihaposta. Saanto: 40.1 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 220-224OC.
Esimerkki E
1-(7,8-dimetoksi-l,3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli) -3-kloori-propaani a) l-( 7.8-dimetoksi-l. 3-dihvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli)- 3-kloori-propaani 131,5 g (0,6 moolia) 7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-onia suspendoidaan 900 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisätään sekoittaen Bu0,8 g (0,72 moolia) kalium-tert.bu-tylaattia. 10 minuutin kuluttua saatu liuos lisätään tipottain ja jäävedellä jäähdyttäen 77 ml:aan (0,72 moolia) I-bromi-3-klooripropaania 300 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Tunnin kuluttua kaadetaan jääveteen. Lyhyen ajan kuluttua alkaa öljymäinen sakka kiteytyä. Sakka erotetaan imulla, liuotetaan asetoniin, saostetaan vielä kerran vedellä, erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 155,5 g (87,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 101-103oC .
b) l-(7.8-dimetoksi-l.3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-wli)-3-kloori-propaani 59.2 g (0,2 moolia) l-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bents-atsepin-2-on-3-yyli)-3-kloori-propaania 500 ml:ssa jääetikkaa, kun mukana on 5 g 10-prosenttista palladium/hiiltä, hydrataan 6 tuntia 50oC:ssa ja 5 barin paineessa. Katalyytti erotetaan imulla, jääetikka tislataan pois tyhjiössä ja jäännös neutraloidaan kaliumkarbonaatilla vesilisäyksen jälkeen. Sakka ie 79841 erotetaan imulla, pestään vedellä suolattomaksi ja kuivataan. Saanto: 53 g (89 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 85-86oC.
Esimerkki F
1-(7-bromi-8-metoksi-l,3 .4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-3-wli) -3-kloori-propaani a) 8-metoksi-l.3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-oni 56,8 g (0,3 moolia) 8-metoksi-l, 3-dihydro-2H-bentsatsepin2-onia (sulamispiste: 190-191oC) liuotettuna 600 ml:aan jääetikkaa hydrataan 12 tunnin ajan 80oC:ssa ja 5 barin paineessa, kun mukana on 5 g IO-prosenttista palladiumhiiltä. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja etikkahappo tislataan pois tyhjiössä. Jäännökseen lisätään vettä, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla, saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 51,1 g (89,1 % teoreettisesta),
Sulamispiste: I6O-I6I0C.
b) 7-bromi- ia 9-bromi-8-metoksi-l.3.4. 5-tetrahydro-2H- 3-bentsastsepin-2-oni 7,4 g:aan (0,04 moolia) 8-metoksi-l, 3,4,5-tetrahydro-2H3-bentsatsepin-2-onia 100 ml:ssa 80% etikkahappoa tiputetaan 3 -5oC:ssa sekoittaen 6,4 g = 2,03 ml (0,04 moolia) bromia 10 ml:ssa jääetikkaa. 15 minuutin kuluttua kaadetaan jääveteen, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla, sakka erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan. Saatu isomee-riseos erotetaan kromatograafisesti piihappogeelipylväässä (eluointiaine:etikkahappoesteri).
17 79841
Saanto: 5,7 g (52,8 % teoreettisesta) 9-bromi-isomeeri IR- spektri (roetyleenikloridi): 3400 cm-1 (NH) 1660 cm-1 (C=0) 4,1 g (39 % teoreettisesta) 7-bromi-isomeeri IR-spektri (kaliumbromidi): 3220 cm-1 (NH) 1665 cm-1 (CO) c)l-(7-bromi-8-metoksi-l.3 .4,5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-3-wli) -3-kloor i-propaani 1,35 g:aan 5 millimoolia) 7-bromi-8-metoksi-l,3,4, 5-tetra-hydro-2H-3-bentsatsepin-2-onia 15 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lisätään 0,24 g (5,5 millimoolia) natriumhydridi-dispersiota öljyssä (55-prosenttinen) ja sekoitetaan 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 10 minuuttia 35 - 40oC:ssa. Liuos lisätään tipottain ja sekoittaen 0,79 g:aan (5,5 millimoolia) I-bromi3-klooripropaania 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridillä. Metyleeniklo-ridiuutteet pestään useita kertoja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan piihappogeelipyl-väässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesteriä. Saanto: 210 mg (12 % teoreettisesta),
Sualmispiste: 119-120oC.
Esimerkki G
l-(7-nitro-8-metoksi-l.3 .4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-3-wli) -3-kloori-propaani 28,5 g (0,106 moolia) l-(8-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro- 2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-kloori-propaania sekoitetaan 350 ml:ssa väkevää typpihappoa 1/2 tuntia 20 - 25oC:ssa. Liuos kaadetaan jääveteen, neutraloidaan kaliumkarbonaatilla ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridillä. Uute kuivataan ie 79841 magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä käyttämällä eluointiaineena etikkahappoesteriä.
Saanto: 11 g (33,2 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 127-128oC.
Esimerkki H
2-metwliamino-6.7-dimetoksi-l. 2.3,4-tetrahvdronaf taliini a) 6,7-dimetoksi-l.2.3.4-tetrahvdronaftalinoni-(2) x natrium-vetvsulfiitti 49,2 g (0,229 moolia) 3,4-dimetoksifenyylietikkahappokloridia liuotetaan 500 ml:aan metyleenikloridia, lisätään tipottain -5oC:ssa suspensioon, joka sisältää 123 g (0,923 moolia) alumiinikloridia 3800 ml:ssa metyleenikloridia. Johdetaan 1 tunti etyleeniä, minkä jälkeen panos hajotetaan jäävedellä, uutetaan 2n suolahapolla ja kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja lisätään kyllästettyä natrium-vetysulfiittiliuosta.
Saanto: 28,2 g (39,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: I60o :sta alkaen (hajoaa).
b) 2-metwliamino-6.7-dimetoksi-l ,2,3.4-tetrahvdronaftaliini-hvdrokloridi 92,8 g:aan (0,45 moolia) 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-naftalinoni-2 lisätään typpikaasun alla ja osittaisena suspensiona 1125 ml:ssa absoluuttista eetanolia 77,1 ml (1,35 moolia) etikkahappoa ja 112,5 g molekyyliseulaa 3A. Johdetaan 42,5 g (1,35 moolia) metyyliamiinia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen liuoksesta poistetaan molekyyliseula dekantoimalla, lisätään 4,65 g platinatIV)-oksidia ja hydrataan 4Θ minuuttia is 79841 huoneen lämpötilassa ja 5 barin vetypaineessa. Katalyytin suodattamisen jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä 500 ml:ksi ja hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla. Saanto: 75,2 g (64,8 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 256-258oC.
Esimerkki I
2-bentsyvliamino-6,7-dimetoksi-l,2.3 ,4-tetrahvdro-naftaliini-hvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin L mukaisesti saattamalla 6,7-dimetoksi-l,2/3,4-tetrahydronaftalinoni-2 reagoimaan bentsyyliamiinin kanssa.
Saanto: 75,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 237-238oC.
Esimerkki J
5.6-dimetoksi- 2-metwliamino-l .2.3.4-tetrahvdronaftaliini-hvdrokloridi a) 5.6-dimetoksi-l.2.3.4-tetrahvdronaftalin-oni-(2 x natrium-vetvsulfiitti
Seokseen, jossa on 12 g (0,055 moolia) 2,5,6-trimetoksinaf-taliinia 220 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisätään 45 minuutin kuluessa erittäin I6r4 g (0,715 moolia) natriumia. Reaktio saatetaan loppuun keittämällä tämän jälkeen vielä 1 tunti refluksoiden. Jäähdytetään jäähauteella, minkä jälkeen saostunut natriumkloridi erotetaan imulla ja pestään metyleenikloridilla. Suodokseen lisätään vielä metyleeni-kloridia, minkä jälkeen sekoitetaan hetki, orgaaninen faasi erotetaan ja vesi-hapan liuos ravistellaan vielä kerran metyleenikloridin kanssa. Orgaaniset liuokset yhdistetään, 20 7 9 8 41 pestään kerran vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään liuos, jossa on 25 g natriumvetysulfaattia 80 ml:ssa vettä ja 20 ml etanoilla. Saanto: 12,5 g (73,2 % teoreettisesta).
b) 5 ,6-dimetoksi-2-metyyliamino-l ,2,3,4-tetrahydronaftaliini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin H mukaisesti.
Saanto: 45,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 203-204oC.
Esimerkin I mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-metyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaliini-hydrokloridi Saanto: 69,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: I8O-I8I0C
5- metoksi-2-metyyliamino-l,2,3,4-tetrahydro-naftaliini-hydrokloridi
Saanto: 20,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 205-206oC
7- metoksi-2-metyyliamino-l,2,3,4-tctrahydronaftaliini-hydrokloridi
Saanto: 48,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 216-219oC
6- metoksi-2-metyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaliini-hydrokloridi
Saanto: 50,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 167-168oC
8- metoksi-2-metyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaliini-hydrokloridi
II
21 79841
Saanto: 41,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 145-146oC
Esimerkki K
2- amino-5-metoksi-l.2.3.4-tetrahvdronaftaliini-hvdrokloridi 17,6 g (0 , 1 roolia ) 5-metoksi-l ,2,3,4-tetrahydronaftalinoni- (2) liuotetaan 8ΘΘ ml:aan metanolia ja 2ΘΘ ml:aan 1,2-dikloorietaania, lisätään 77 g ammoniumasetaattia ja 5,4 g natriumsyaniboorihydridiä ja sekoitetaan 2 päivää laboratorion lämpötilassa. Reaktioseos säädetään pH-arvoon 2 väkevällä suolahapolla ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös liuotetaan etikkahappoesteri/veteen. Vesifaasi erotetaan, säädetään alkaliseksi 50-prosenttisella natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen ja uutetaan kaksi kertaa metyleeni-kloridilla. Uute kuivataan, käsitellään lyijymaa/A-hiilellä ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan asetoniin ja saostetaan hydrokloridi eetteripitoisella suolahapolla. Saanto: 2 g (94 % teoreettiaesta),
Sulamsipiste: 260-262oC (hajoaa).
Esimerkki L
3- (7.8-dimetoksi-l,3-dihvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-2- wli)-propionialdehvdi a) 3-(7,8-dimetoksi-l,3-dihvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-wli) -propinialdehydi-dietwliasetaali
Valmistetaan esimerkin E/a mukaiaesti saattamalla 7,8dimetoksi- l,3-dihydro-2H-3-bentsatseoin-2-oni reagoimaan 3-kloori-propionialdehydidietyyliasetaalin kanssa. Saanto: 93,3 % teoreettisesta.
22 79841 b) 3-(7,8-dimetoksi-l.3-dihvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-wli) -proDionialdehvdi 3,5 g (0,1 moolia) 3-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli )-propionialdehydi-dietyyliasetaalia lämmitetään 2 tuntia 40oC:ssa seoksessa, jossa on 50 ml 2 n rikkiahppoa ja 50 ml etanolia. Alkoholi tislataan pois tyhjiössä, jäännös säädetään jäähdyttäen alkaliseksi kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuoksella ja ravistellaan useita kertoja etikkahappoesterin kanssa. Etikkahappoesteriuute ravistellaan kaksi kertaa 5-prosenttisen natriumvetysul-fiittiliuoksen kanssa. Bisulfiittiuute tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja rikkidioksidi poistetaan kuumentamalla 1/2 tuntia 40oC:ssa tyhjiössä. Tämän jälkeen lisätään kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta, uutetaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa; kuivataan magnesiumsulfaa- tiliä ja haihdutetaan.
Sulamispste: 95-96oC
Saanto: 1,7 g (61,8 % teoreettisesta).
Esimerkki M
l-amino-3-/N-metvyli-N-( 7-metoksi-l,2.3.4-tetrahydronaftvvli- 2)-amino/-propaani a) 2-/N-metwli-N- (2-svano-etwli) -amino/-7-metoksi-l ,2.3.4-tetrahvdronaftaliini 5,76 g (0,0253 moolia) 7-metoksi-2-metyyliamino-l,2,3,4-tetrahydro-naftaliinia liuotetaan sekoittaen 100 ml:aan metanolia. Lisätään 2,07 ml (0,0316 moolia) akryylinitriiliä ja seosta kuumennetaan 3 tuntia 50-55oC:ssa. Sen jälkeen liuotin tislataan pois.
Saanto: 6,2 g (100 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,75 (alumiinioksidi, ajoaine: metyleenikloridi) 23 79841 b) l-amino-3-/N-metwli-N-(7-meteoksi-l .2.3.4-tetrahvdro-naftwli-2)-amino/-propaani.
6/7 g (0,0274 moolia) 2-/N-metyyli-N-(2-syano-etyyli)amino/-7-metoksi-l/2/3/4-tetrahydronaftaliinia liuotetaan 80 ml:aan 20oC:ssa ammoniakilla kyllästettyä metanolia, lisätään 0,8 g Raney-nikkeliä ja hydrataan 3 tuntia 5 barin vety-ylipaineessa. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa.
Saanto: 5,4 g (79,4 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,25 (alumiinioksidi, ajoaine: 95 tilavuusosaa metyleenikloridia + 5 tilavuusosaa etanolia)
Esimerkin M mukaisesti valmistettiin seuraava yhdiste: l-amino-3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi-l,2,3 4-tetrahydro-naftyyli-2)-amino/-propaani Saanto: 100 % teoreettisesta,
Rf-arvo: 0,27 (alumiinioksidi, ajoaine: 95 tilavuusosaa metyleenikloridia + tilavuusosaa etanolia)
Esimerkki N
l-/2-(2-amino-4.5-dikloorifenwli)-etwliamino/-3-/N- metvvli-N-(6.7-dimetoksi-l .2.3. 4-tetrahvdronaft.yyli-2— amino/-PrQPflapj a) 3 r4-dikloorifenvvlietikkahäppo 65,1 g (0,35 moolia) 3,4-dikloori-bentsyylisyanamidia keitetään 2 tuntia refluksoiden 700 ml:ssa 2 m natriumhydroksidia, sen jälkeen lisätään aktiivihiiltä ja suodatetaan. Suodos tehdään happameksi väkevällä suolahapolla samalla jäähdyttäen jäävedellä, saostunut sakka erotetaan imulla, pestään vedellä neutraaliksi ja kuivataan.
24 79841
Saanto: 71 g (99 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 82-84oC
b) 4.5-dikloori-2-nitro-fenwlietikkahappo 66,7 g (0,325 moolia) 3,4-dikloorifenyylietikkahappoa lisätään erittäin 5oC:ssa samalla sekoittaen aeokseen, jossa on 600 ml savuavaa typpihappoa ja 300 ml väkevää typpihappoa.
Sekoitetaan vielä l tunti edelleen jäähdyttäen ja seuraavan 1,5 tunnin kuluessa annetaan liuoksen lämmetä 20oC:een. Reaktioseos kaadetaan jäiden päälle, saostunut sakka erotetaan imulla, pestään neutraaliksi jäävedellä ja kuivataan. Saanto: 54,2 q (66,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 119-120oC.
c) 1-/2-(4.5-dikloori-2-nitro-fenwli)-l-okso-etwliamino/-3-/N-metwli-N-(6.7-dimetoksi-1.2.3. 4-tetrahvdronaftwli- 2)-amino/-propaani 10 g (0,04 moolia) 3,4-dikloori-2-nitro-fenyylietikkahappoa suspendoidaan 150 ml:aan absoluuttista etikkahappoesteriä ja lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen 8,1 g (0,05 moolia) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia. Aluksi saostuva sakka liukenee 3 tunnissa. Tähän liuokseen lisätään tipottain liuos, joka sisältää 11,1 g (0,04 moolia) l-amino-3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)amino/-propaania 150 ml:ssa absoluuttista etikkahappoesteriä. Saatua reaktioseosta sekoitetaan vielä 2 tuntia 20oC:ssa ja annetaan seistä yön yli. Ravistellaan kaksi kertaa 2 m natriumhydroksidin kanssa ja kerran veden kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti 900 g:11a alumiinioksidia N (aktiivisuus II, eluointiaine: Metyleenikloridi + 1 % etanoli).
Saanto: 18,2 g (89,2 % teoreettisesta), 25 79841
IR-spektri (metyleenikloridi): 1670 cm-1 CO
d) l-/2-(2-amino-4.5-dikloorifenyyli)-l-okso-etvvliamino/3-/N-metvyli-N-(6.7-dimetoksi-1.2.3. 4-tetrahvdronaftwli- 2)-«Biq9/-B£gPäaai 15.8 g (0,031 moolia) 1-/2-(4,5-dikoori-2-nitro-fenyyli)1- okso-etyyliamino/-3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)-amino/propaania liuotetaan 300 ml:aan metanolia ja lisätään 4,65 ml 98-prosenttista hydratsiini-hydraattia. Sekoittaen lisätään annoksittain 2 g Raney-nikkeliä. Sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan tyhjiössä. Viskoosinen jäännös puhdistetaan pylväs-kromatograafisesti 400 g:11a alumiinioksidia N (aktiivisuus II, ajoaine: metyleenikloridi ja nousevat määrät etanolia (1 % asti)).
Saanto: 13,9 g (93,3 % teoreettisesta),
IR-spektri (metyleenikloridi): 1660 cm-1 CO
1515 cm-1 amidi-11 e) 1-/2-( 2-amino-4,5-dikloorifenwli)-etyvliamino/-3-/N-metwli-N-(6 .7-dimetoksi-1.2,3.4-tetrahvdronaftwli- 2)-amino/-propaani 4.8 g (0,01 moolia) l-/2-(2-amino-4,5-dikloorifenyylil-okso-etyyliamino/-3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)-amino/-propaania liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista tetrohydrofuraania ja lisätään 1,25 g (1,1 ml) booritrifluoridi-dietyylieetteri-kompleksia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisätään sekoittaen ja typpikaasun alla ja refluksointilämpötilassa kuumentaen 1,6 ml boraani-di-metyylisulfidi-kompleksin IO-moolista tolueeniliuosta, joka on laimennettu 20 ml:11a absoluuttista tetrahydrofuraania, ja keitetään vielä 8 tuntia refluksoiden. Liuotin tislataan pois 26 7 9 8 41 tyhjiössä, jäännöstä lämmitetään 100 mlrssa 6-moolista suolahappoa 1 tunti BOoCrssa, jäähdytetään ja ravistellaan kaksi kertaa etikkahappoesterin kanssa. Suolahappopatoinen liuos säädetään sen jälkeen alkaliseksi 50-prosenttisella natriumhydroksidillä jäähdyttäen jäävedellä ja ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti 170 g:11a alumiinioksidia N (aktiivisuus li, ajoaine: metyleenikloridi ja nousevat määrät etanolia (5 % asti)).
Saanto: 1 g (21,4 % teoreettisesta).
Esimerkki 0 1-/2-(2-amino-4.5-dimetoksifenwli )-etwliamino/-3-/N-metwli-N-(6 ,7-dimetoksi-l.2. 3,4-tetahvdro-naftwli-2 )-amino/-propaani a) 4.5-dimetoksi-2-nitro-fenwlietikkahappo 49,05 g (0,25 moolia) 3,4-dimetoksifenyylietikkahappoa lisätään erittäin 30oC:ssa ja samalla jäähdyttäen 500 ml:aan väkevää typpihappoa ja sekoitetaan vielä 15 minuuttia jäähdyt- täen. Reaktioseos kaadetaan 1,5 litraan jäävettä, saostunut sakka erotetaan imulla, pestään jäävedellä neutraaliksi ja kuivataan. Saanto: 56,4 g (93,4 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 209-211oC
b) 1-/2-(4.5-dimetoksi-2-nitro-fenwli)-l-okso-etwliamino/- 3-/N-metwli-N-(6.7-dimetoksi-l.2.3. 4-tetrahvdronaftwli- 2)-amino/-propaani
Valmistetaan esimerkin Ne mukaisesti käyttämällä 5,25 g (0,0217 moolia) 4,5-dimetoksi-2-nitrofenyylietikkahappoa ja 6,04 g (0,0218 moolia) l-amino-3-/N-metyyli-N-(6,7- dimetoksi- 27 79841 1,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)-anu.no/-propaania. Saanto: 8,6 g (79 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,8 (alumiinioksidi, ajoaine: 95 tilavuusosaa metyleenikloridia + 5 tilavuusosaa etanolia).
c) 1-/2- (2-amino-4,5-dimetoksifenwli) -l-okso-etwliamino/- 3-/N-metwli-N-( 6.7-dimetoksi-l. 2.3. 4-tetrahvdronaftw- li-2)~ amino/-prooaani 8,5 g (0,017 moolia) 1-/2-(4,5-dimetoksi-2-nitro-fenyyli)-l-okso-etyyliamino/-3-/N-metyyli-N-(6, 7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)-aiiu.no/-propaania liuotetaan 100 ml:aan metanolia, lisätään 9,8 g 10-prosenttista palladium/hiiltä ja hydrataan tunti 20oC :ssa 5 barin vetypaineessa. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan pyöröhaih-duttimessa.
Saanto: 7,8 g (97,6 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,2 (alumiinioksidi, ajoaine: 98 tilavuusosaa metyleenikloridia + 2 tilavuusosaa etanolia) d) 1-/2-(2-amino-4.5-dimetoksi-fenwli)-etwliamino/-3- /N-metvvli-N-(6.7-dimetoksi-l.2.3,4-tetrahvdro-naftvvli- 2)-amino/-propaani
Valmistetaan esimerkin Ne mukaisesti käyttämällä 7,8 g (0,0165 moolia) 1-/2-(2-amino-4,5-dimetoksifenyyli)-l- okso-etyyliamino/-3-/N-metyyli-N-(6, 7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)-amino/-ptopaania.
Saanto: 2,7 g (35,8 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,2 (alumiinioksidi, ajoaine: 95 tilavuusosaa metyleenikloridia + 5 tilavuusosaa etanolia).
Esimerkki P
28 7 9 8 41 1-/2-(2-amino-4.5-dime toksif envvli )-etwliamino/-3-/N- metwli-N-(7-metoksi-l.2 .3.4-tetrahvdro-naftwli-2)-amino/- propaani a) 4.5-dimetoksi-2-nitro-fenwlietikkahappo
Valmistetaan esimerkin Oa mukaisesti 49,05 g:sta (0,25 moolia) 3,4-dimetoksifenyylietikkahappoa.
Saanto: 56,4 g (93,4 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 209-211OC
b) 1-/2-(4.5-dimetoksi-2-nitro-fenyyli) ~l~okso-etwli- amino/- 3-/N-metwli-N-( 7-metoksi-l. 2 . 3.4-tetrahvdro- naftwli-2)-amino/-propaani
Valmistetaan esimerkin Ne mukaisesti käyttämällä 5,25 g (0,0217 moolia) 4,5-dimetoksi-2-nitrofenyylietikkahappoa ja 5,4 q (0,0217 moolia) l-amino-3-/N-metyyli-N-(7metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2 )-anu.no/-propaania. Saanto: 8,2 g (80,4 % teoreettisesta), Sulamispiste: II6-II80C.
c) 1-/2-(2-amino-4,5-dimetoksifenvvli) -l-okso-etwliamino/- 3-/N-metwli-N-(7-metoksi-l, 2,3,4-tetrahydronaf twli- 2)-amino/-propaani
Valmistetaan esimerkin Oc mukaisesti käyttämällä 8,2 g (0,0174 moolia) 1-/2-(4,5-dimetoksi-2-nitro-fenyyli)-lokso-etyyliamino/-3-/N-metyyli-N-(7-metoksi-l,2,3,4- tetrahydro-naftyyli-2)-amino/-propaania. ’Saanto: 7,4 g (96,7 % teoreettisesta). Rf-arvo: 0,2 (alumiinioksidi, ajoaine: 98 tilavuusosaa metyleenikloridia + 2 tilavuusosaa etanolia) d) 1-/2-(2-amino-4,5-dimetoksi-fenvvli) -etwliamino/-3- /N-me twli-N- (7-metoksi-l. 2.3.4-tetrahvdronaf twli- 2) -amino/-propaani 11 29 79841
Valmistetaan esimerkin Ne mukaisesti käyttämällä 6/73 g (0,0153 moolia) 1-/2-(2-amino-4,5-dimetoksifenyyli)-lokso-etyyliamino/- 3-/N-metyyli-N-(7-metoksi-l,2,3,4tetrahydronaftyyli-2)-amino/-propaania. Saanto: 4,2 g (64,5 % teoreettisesta), Rf-arvo: 0,2 (alumiinioksidi, ajoaine: 95 tilavuusosaa metyleenikloridia + 5 tilavuusosaa etanolia)
Lopputuotteiden_valmistaminen
Esimerkki 1 l-/7.8-dimetoksi-l .3-dihvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli/-3-/N-metwli-N-(6.7-dimetoksi-l.2.3.4-tetrahvdronaftvvli- 2)-amino/-propaani-hydrokloridi
Seoksen, joka sisältää 1,72 g (0,0078 moolia) 2-metyyliamino- 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaliinia, 1,09 ml (0,0078 moolia) trietyyliamiinia ja 2,3 g (0,0078 moolia) 1-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsastsepin-2-on-.3-yyli)-3kloori-propaania, lämpötila nostetaan 1 tunnin kuluessa vaiheittain 90oC reaktiolämpötilaan ja kuumennetaan 2 tuntia tässä lämpötilassa. Alkususpensio muuttuu hitaasti kirkkaaksi liuokseksi ja alkaa noin 30 minuutin kuluttua saostua hyyte-lömäisesti. Jäähdytetty reaktioseos liuotetaan 0,5-mooliseen natriumhydroksidi/etikkahappoesteriin, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan tyhjiössä ja puhdistetaan 300 g:11a alumiinioksidia (neutraali, aktiivisuus II) käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen nousevia määriä etanolia (20 f asti). Hydrokloridi seostetaan asetoniliuoksesta eetteripitoisella suolahapolla. Saanto: 2,39 g (34,6 % teoreettisesta),
Sulamispiste: >125oC (hajoaa).
Esimerkki_2 3g 79841 1-/7.8-dimetoksi-l,3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli/-3-/N-metwli-N- (6,7-d imetoksi-l »2.3.4-tetra-hvdronaftwli-2)-aminoZ-propaani-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla reagoimaan 2-metyyliamino-6/7-dimetoksi-l/2/3/4-tetrahydronaftaliini ja 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsastsepin-2-on-3-yyli)-3-kloori-propaani.
Saanto: 44,5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 236-238oC.
Esimerkki 3 a) 1-/7.8-dimetoksi-l.3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-wli/-3-/N-bentsvyli-N-(6.7-dimetoksi-l.2.3.4-tetra-hvdronaftYyli-2 )-amino/-propaani b) 1-/7.8-dimetoksi-l.3.4,5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on- 3-wli/-3-/N- (6,7-dimetoksi-l .2.3.4-tetrahvdronaftwli-2)-amino/-propaani-hvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla reagoimaan keskenään 2-bentsyyliamino-6,7-dimetoksi-l,2,3 ,4-tetra-hydronaftaliini ja l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli )-3-kloori-propaani.
Saanto: 39,6 % teoreettisesta, IR-spektri (metyleenikloridi): 1645 cm-1 (CO) 0,78 g (0,0014 moolia) 1-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-4-/N-bentsyyli-N-(6/7dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)-amino/-propaania 20 ml:ssa jääetikkaa hydrataan 3 tunnin aikana ja 5 barin paineessa, kun mukana on 0,1 g IO-prosenttista palladium/ hiiltä. Katalyytti erotetaan imulla, .jääetikka tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridi/kyllästetty kaliumkarbonaatti- 3i 79841 liuokseen, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan uudelleen pyöröhaihduttimessa ja puhdistetaan 10Θ g:11a alumiinioksidia, neutraali, aktiivisuus li (käyttämällä metyleenikloridia ja sen jälkeen nousevia etanolimääriä (4G % asti). Hydrokloridi seostetaan asetoniliuoksesta eetteripitoisella suolahapolla. Saanto: Θ,45 g (63,4 t teoreettisesta),
Sulamispiste: 222-223oC
Esimerkki 4 1-/7.8-dimetoksi-l.3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yvli/-3-/N-metwli-N-(1.2 . 3.4-tetrahvdronaftwli-2)-amino/-propaani-dihvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla reagoimaan keskenään l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-on-3-yyli)-3-klooripropaani, trietyyliamiini ja 2-metyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaliini. Saanto: 29,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 140-l42oC (hajoaa).
Esimerkki 5 1- /7.8-dimetoksi-l.3.4,5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yvli/-3-/N-metvyli-N-(5-metoksi-l.2.3.4-tetrahydro-naftyvli- 2)-amino/-propaani-dihvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla reagoimaan keskenään 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3bentsatsepin- 2- on-3-yyli )-3-klooripropaani, trietyyliamiini ja 5-metoksi-2- metyyliamino-1,2,3,4-tetrahydronaftaliini. Saanto: 28,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 149-150oC (hajoaa).
32 79841
Esimerkki 6 1-/7.8-dimetoksi-l.3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli/-3-/N-metwli-N- (7-metoksi-l .2.3.4-tetrahvdro-naftvvli- 2)-amino/-Dropaani-hvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla reagoimaan keskenään 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bents-atsepin-2-on-3-yyli)-3-klooripropaani, trietyyliamiini ja 7-metoksi-2-metyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaliini. Saanto: 40,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 189-190oC (hajoaa).
Esimerkki 7 1- /7.8-dimetoksi-l.3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli/-3- /N-metvyli-N- (6-metoksi-l. 2.3.4-tetrahvc(ro-naftyvli-2 )-amino/-propaani-dihvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaiseati saattamalla reagoimaan keskenään 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3bentsatsepin- 2- on-3-yyli )-3-klooripropaani, trietyyliamiini ja 6-metoksi-2- metyyliamino-1,2,3,4-tetrahydronaftaliini. Saanto: 57,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 122-123oC.
Esimerkki 8 1-/7.8-dimetoksi-l.3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-3-wli/-3-/N-metwli-N-(8-metoksi-l .2.3.4-tetrahvdro- naftvvli- 2)-amino/-propaani-dihvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla reagoimaan keskenään l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli )-3-klooripropaani, trietyyliamiini ja 33 79841 B-metoksi-2-metyyliamino-1,2,3,4-tetrahydronaftaliini. Saanto: 35,4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 141-143oC.
Esimerkki 9 1- /7.8-dimetoksi-l,3.4,5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-3~ wli/-3-/N-metvvli-N-(5,6-dimetoksi-l.2.3,4-tetrahvdro-naftyvli-2)-amino/-propaani-hvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti saattamalla reagoimaan keskenään 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3bentsatsepin- 2- on-3-yyli )-3-klooripropaani, trietyyliamiini ja 5,6-dimetoksi-2-metyyliamino-l,2,3,4-tetrahydronaftaliini. Saanto: 17,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 2l6-2i7oC
Esimerkki 10 1-/7.8-dimetoksi-l.3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli/-3-/N- (1.2.3.4-tetrahvdronaf twli-2) -amino/-propaani-hvdrokloridi 1,5 g (0,G054 moolia) 3-(7,'8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli )-Porpionialdehydiä ja 0,8 g (0,0054 moolia) 2-amino-l,2, 3,4-tetrahydronaftaliinia 150 ml:ssa etanolia hydrataan 15 tunnin ajan 5 barin paineessa ja 60oC:ssa, kun mukana on 0,5 g IO-Prosenttista palladium/hiiltä. Katalyytti erotetaan imulla, suodos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeelillä pylväskromatograafisesti metyleenikloridilla ja nousevilla etanolimäärillä (4 % asti). Puhtaat jakeet haihdutetaan ja hydrokloridi seostetaan asetonista.
Saanto: 1,35 g (56,3 % Leoreettisesta),
Sulamispiste: 229-230oC.
Esimerkki_n 34 79841 1- /7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahvdro-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli/-3-/N-(5-metoksi-l.2.3.4-tetahydronaftwli-2)-amino/-propaani-hvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 11 mukaisesti 3-(7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentatsepin-2-on-3-yyli )-Propionialdehydistä ja 2- amino-5-metoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftaliinista. Saanto: 46,3 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 190oC.
Esimerkki 12 1-/7.8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-tion- 3- yyli/-3-/N-metyvli-N-(6.7-dimetoksi-l.2.3,4-tetrahvdro-naftwli-2 )-amino/-propaani 2,97 g (0,006 moolia) 1-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(6,7dimetoksi-l, 2.3.4- tetrahydro-naftyyli-2)-amino-propaania ja ,1,21 g (0,003 moolia) 2,4-bis-(4-metoksifenyyli)l,3-ditia-2,4-difsofetaani- 2.4- disulfidia kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden 12 ml:ssa tolueenia. Tyhjiössä haihduttamisen jälkeen puhdistetaan 240 g:11a neutraalia alumiinioksidia (aktiivisuus 1I-III) käyttämällä metyleenikloridia ja nousevia etanolimääriä (2 % asti).
Saanto: 1,4 g (46,3 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 70-75oC
Esimerkki 13 1-/7.8-dimetoksi-l.3,4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli/-3-/N-metwli-N- (6,7-dimetoksi-l ,2,3,4-tetrahvdronaf twli- 2)-amino/-propaani-hydrokloridi 35 79841 1,6 g (0,0033 moolia) 1-/7,8-dimetoksi-l,3-dihydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetoksil,2,3,4-tetrahydro-naftyyli-2)-amino/-propaania 20 ml:ssa jääetikkaa hydrataan 6 tuntia 50oC:ssa ja 5 barin paineessa, kun mukana on 50 mg IO-prosenttista palladium/hiiltä. Kata- lyytti erotetaan imulla, jääetikka tislataan pois tyhjiössä ja jäännös neutraloidaan veden ja kaliumkarbonaatin lisäyksen jälkeen. Sakka erotetaan' imulla, pestään suolattomaksi vedellä ja kuivataan. Hydrokloridi seostetaan asetoniliuoksesta eetteripitoisella suolahapolla.
Saanto: 1,2 g (70 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 236-238oC.
Esimerkki 14 a)1-/7.8-dimetoksi-l.3,4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-l.2-dion-3-wli/-3-/N-metwli-N-(6.7-dimetoksi-l .2.3.4- tetrahvdro-naftyvli-2)-amino/-propaani-hydrokloridi 1,64 g (0,0034 moolia) 1-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-naftyyli-2)-amino/-propaania lisätään 70oC:ssa suspensioon, joka sisältää 0,41 g (0,0036 moolia) seleenidioksidia ja 0,34 g seliittiä, 17 ml 1,4dioksaania ja 0,68 ml vettä, ja keitetään 40 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla, haihdutetaan tyhjiössä pyöröhaihduttimessa ja puhdistetaan 40 g:11a (32-63 um) piihappogeeliä käyttämällä metyleenikloridia ja nousevia etanolimääriä (40 % asti). Puhtaat jakeet haihdutetaan ja hydrokloridi saostetaan asetonista. Saanto: 0,6 g (35 % teoreettisesta),
Sulamispiste: >145oC (hajoaa).
36 79841 b)I-/l-hvdroksi-7.8-dimetoksi-1.3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bents-atsepin-2-on-3-wli/-3-/N-metwli-N-(6.7-dime toksi- 1.2.3.4- tetrahvdro-naftwli-2 )-amino/-propaani-hvdrokloridi 0,70 g (0,0014 moolia) l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H- 3-bentsatsepin-l,2-dion-3-yyli/-3-/N-metyyli-N(6,7-dimetoksi- 1.2.3.4- tetrahydro-naftyyli-2)-amino/-propaania liuotetaan metanolin ja veden 95:5 seokseen, lisätään 0,060 q (0,0016 moolia) natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tehdään happameksi suolahapolla (2 moolia/1), säädetään alkaliseksi metanolipitoisella ammoniakilla ja uutetaan metyleeni-kloridilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan ja puhdistetaan pylväässä (50 g alumiinoksidi N, aktiivisuus II, ajoaine: metyleenikloridi ja sen jälkeen nousevat määrät etanolia (3 % asti)). Jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään eetteripitoista suolahappoa. Saostunut sakka erotetaan imulla, pestään eeterillä ja kuivataan.
Saanto: 0,18 g (23,9 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 141-143oC.
Esimerkki 15 1-/7.8-dimetoksi-l.3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-3-wli/-3-/N-allwli-N-(6.7-dimetoksi-l .2.3.4-tetra- hvdro-naf twli-2) -amino/-propaani-hvdrokloridi lalmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 1-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-klooripropaanista ja 2-allyyliamino-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftalii-nista.
Saanto: 26 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 226-228oC
Lask.:C 66,10 H 7,58 Cl 6,50 N 5,14
Saatu: 65,89 7,44 6,54 5,25
Esimerkki 16 37 79841 1-/7.8-etyleenidioksi-l.3.4.5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-wli/-3- /N-metwli-N- (6.7-dimetoksi-l ,2,3,4-tetrahydronaftyvli-2)-amino/-propaani-hvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin l mukaisesti 1-/7,8-etyleenidi- oksi- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/3-klooripropaanista ja 6,7-dimetoksi-2-metyyliaminol,2,3,4-tetrahydronaftaliinista.
Saanto: 32 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 152-157oC
Lask.:C 65,04 H 7,21 Cl 6,86 N 5,42
Saatu: 64,81 7,15 6,94 5,40
Esimerkki 17 1-/7,8-metyleenidioksi-l,3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatse-pin-2-on-2-wli/-3-/N-metwli-N-16.7-dimetoksi-l ,2,3,4-tetrahydronaftyvli-2)-amino/-propaani-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti l-/7,8-metyleenidioksi- 1.3.4.5- tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-klooriprppaanista ja 6,7-dimetoksi-2-metyyliamino-l,2,3,4-tetrahydro-naftaliinista.
Saanto: 42 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 158oC (hajoaa).
Lask.:C 64,67 H 7,01 Cl 7,05 N 5,57 Saatu: 64,50 7,16 7,14 5,91
Esimerkki 18 lr/7 ^_8-dimetoksi-l .3.4.5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin- 2-on-:3r yYli/.-3~/N-metwli-N- (6.7-dikloori-l .2.3. 4-tetra- hvdro-naftwli-2)-amino/-propaani-hvdrokloridi 3β 79841
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-kloori-propaa-nista ja 6,7-dikloori-2-metyyliamino-l,2,3,4-tetahydro-naftaliinista.
Saanto: 8,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 130oC
Lask. :C 59,15 H 6,30 Cl 20,15 N 5,31 Saatu: 58,37 · 6,56 20,38 5,28
Esimerkki 19 1-/7,8-dimetoksi-l.3.4,5-tetrahvdro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-vyli/-3-/N-metwli-N-(6.7-metvleenidioksi-l,2,3,4-tetrahvdronaf twli-2) -amino/-propaani-hvdrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti l-/7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-klooripropaanista ja 2-metyyliamino-6 7-metyleenidioksi-l,2,3,4-tetrahydro-naftaliinista.
Saanto: 12 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 148oC (hajoaa)
Lask. :C 64,47 H 7,01 Cl 7,05 N 5,57 Saatu: 64,50 7,39 7,02 5,22
Edellä olevien esimerkkien mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteeet: 1-/7,8-metyleenidioksi-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli/-3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetyleenidoksil,2,3,4-tetrahydro-na£tyyli-2)-amino/-propaani 1-(7-bromi-8-metoksi-l,3 ,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin2-on- 3-yyli) -3-/N-metyyli -N-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)-amino/-propaani 39 7 9 8 41 1-(7-kloori-B-metoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi-l , 2,3,4-tetrahydronaftyyli-2)-amino/-propaani l-(7-nitro-8-metoksi-l/3 /4/5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin2-on- 3-yyli) -3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydronaftyyli-2)-amino/-propaani 1-(7-amino-8-metoksi-l, 3 ,A,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin2-on- 3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydronaf tyyli-2) -ami t\of-propaani 1-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-bentsodiatsepin-2-on-3-yyli)-3-(N-metyyli-N-(6-metoksi-1,2,3,4-tetra-hydronaftyyli-2)-amino/-propaani.

Claims (3)

40 79841
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita aminotetra-liinijohdannaisia, joiden kaava (I) on RiV"n^a^ '5 ^ N - E - N -- (I) jossa A on -CH2-CH2- tai -CH=CH-ryhmä ja B on karbonyyli- tai tio- karbonyylirymä, tai A on OH I -CH-CO-ryhmä, jolloin -CHOH-ryhmä on liittynyt fenyyli-ytimeen, ja B on metyleeniryhmä tai E on n-propyleeni, on kloori- tai bromiatomi, metoksi-, nitro- tai aminoryhmä, R2 on kloori- tai bromiatomi, tai metoksiryhmä, tai Rl ja R2 tarkoittavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleeni-dioksiryhmää, R3 on metoksiryhmä, vety- tai klooriatomi, R4 on metoksiryhmä, vety- tai klooriatomi, tai yhdessä Riin kanssa metyleenidioksiryhmä, ja R5 on vetyatomi, metyyli- tai allyyliryhmä, ja niiden happo-additiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) yleiskaava (II) mukainen yhdiste II 4i 79841 >ΓγΑ ^N - E - ϋ R2 saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa '5' H - N -h- (III) R4 joissa R2, r3» r4» a» B ja E tarkoittavat samaa kuin edellä, Rl' on suojaryhmällä suojattu aminoryhmä tai tarkoittaa samaa kuin ryhmä R^ edellä, R5' on aminoryhmän suojaryhmä tai tarkoittaa samaa kuin ryhmä R5 edellä, ja U on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi kloori-, bromi- tai jodiatomi, metaanisulfonyylioksi-, p-tolueenisulfonyylioksi- tai etoksi-sulfonyylioksiryhmä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan pois käytetty suojaryhmä tai b) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on -CH2-CH2-ryhmä, B on karbonyyliryhmä ja R5 on vetyatomi, hydrataan yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste Rx 11 R3 ÖQ - - R R4 2 jossa R1 - R4 ja E tarkoittavat samaa kuin edellä, 42 79841 R5" on vetyatomi tai metyyliryhmä, ja B' on karbonyyliryhmä, tai c) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa B on tiokarbonyyliryhmä, yleiskaavan (V) mukainen yhdiste ‘Vv-A > rv^T3 I N - E - N -— -CO <V) R2 R4 jossa Rl - R5, A ja E tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan rikkiä liittävän aineen kanssa, tai d) sellaisten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa OH A on -CH-CO-ryhmä, pelkistetään yleiskaavan VI mukainen yhdiste Vy"^ > rrY'1 R2 R4 jossa Rl - R5 ja E tarkoittavat samaa kuin edellä, tai e) yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste R, , x ' N -CH-CH-CHO B V «3 79841 jossa A, B, Ri ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan pelkistimen läsnäollessa yleiskaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa R4 jossa R3 - R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa sen jälkeen muunnetaan näin saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste happoadditiosuolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-3-yyli)-3-[N-metyyli-N-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli- 2)-amino]-propaani tai sen happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan (I) mukainen yhdiste on l-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-bentsatsepin-2-on-4-yyli)-3-[N-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydronaftyyli-2-)amino]-propaani tai sen happoadditiosuola. . · 79841 44
FI851923A 1984-05-17 1985-05-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat. FI79841C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843418270 DE3418270A1 (de) 1984-05-17 1984-05-17 Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418270 1984-05-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851923A0 FI851923A0 (fi) 1985-05-15
FI851923L FI851923L (fi) 1985-11-18
FI79841B true FI79841B (fi) 1989-11-30
FI79841C FI79841C (fi) 1990-03-12

Family

ID=6236070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851923A FI79841C (fi) 1984-05-17 1985-05-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4584293A (fi)
EP (1) EP0161604A3 (fi)
JP (1) JPS60255769A (fi)
KR (1) KR850008162A (fi)
AU (1) AU577855B2 (fi)
CA (1) CA1241326A (fi)
DE (1) DE3418270A1 (fi)
DK (1) DK213085A (fi)
ES (3) ES8605488A1 (fi)
FI (1) FI79841C (fi)
GR (1) GR851175B (fi)
IL (1) IL75197A (fi)
NO (1) NO164165C (fi)
NZ (1) NZ212104A (fi)
PH (1) PH22939A (fi)
PT (1) PT80476B (fi)
ZA (1) ZA853729B (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3631013A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5153225A (en) * 1986-12-10 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW281667B (fi) * 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
FR2715658B1 (fr) * 1994-02-03 1996-03-22 Synthelabo Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
AU6031001A (en) 2000-05-25 2001-12-03 Hoffmann La Roche Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
CN101792417A (zh) 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
EP2189448B1 (en) 2003-06-17 2014-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the Separation of 3-Benzazepine Racemates
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
PT1833473E (pt) 2004-12-23 2009-12-17 Arena Pharm Inc Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
WO2007109577A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Kalypsys, Inc. Alkylamine-substituted bicyclic aryl compounds useful as modulators of ppar
EP2001852A2 (en) 2006-04-03 2008-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
CA2670285A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
FR2920773B1 (fr) 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5491421B2 (ja) 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
FR2932800B1 (fr) 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN102648170A (zh) 2009-06-18 2012-08-22 艾尼纳制药公司 制备5-ht2c受体激动剂的方法
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
EP2939677A1 (en) 2010-09-01 2015-11-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to indviduals with renal impairment
ES2704455T3 (es) 2010-09-01 2019-03-18 Arena Pharm Inc Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso
CN103189360A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
WO2012030938A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
CN102424670A (zh) * 2011-10-31 2012-04-25 江苏阿尔法药业有限公司 一种合成3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮的方法
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
HU230826B1 (hu) 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981872A (en) * 1972-10-06 1976-09-21 A. Christiaens Societe Anonyme Derivatives of 2-amino-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene)
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4490369A (en) * 1981-05-19 1984-12-25 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0161604A3 (de) 1986-10-08
ZA853729B (en) 1987-01-28
AU4263685A (en) 1985-11-21
IL75197A (en) 1989-02-28
US4584293A (en) 1986-04-22
NO164165B (no) 1990-05-28
ES543186A0 (es) 1986-03-16
ES548922A0 (es) 1986-12-01
IL75197A0 (en) 1985-09-29
PH22939A (en) 1989-02-03
FI851923A0 (fi) 1985-05-15
ES8701731A1 (es) 1986-12-01
FI851923L (fi) 1985-11-18
EP0161604A2 (de) 1985-11-21
ES548921A0 (es) 1986-05-16
ES8605488A1 (es) 1986-03-16
PT80476A (de) 1985-06-01
NO851949L (no) 1985-11-18
GR851175B (fi) 1985-11-25
DK213085D0 (da) 1985-05-14
DK213085A (da) 1985-11-18
NZ212104A (en) 1989-01-06
ES8607245A1 (es) 1986-05-16
PT80476B (de) 1987-04-13
AU577855B2 (en) 1988-10-06
JPS60255769A (ja) 1985-12-17
DE3418270A1 (de) 1985-11-21
KR850008162A (ko) 1985-12-13
CA1241326A (en) 1988-08-30
NO164165C (no) 1990-09-05
FI79841C (fi) 1990-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79841B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla aminotetralinderivat.
GB2099425A (en) Benzazepines and benzodiazines
DE3717561A1 (de) Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4604389A (en) Benzazepine derivatives
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US4871735A (en) Naphthyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
FI88299B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara cykliska aminderivat
US4616011A (en) Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
NO834222L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
SI8211051A8 (sl) Postopek za pripravo novih derivatov benzazepina

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT