SI8211051A8 - Postopek za pripravo novih derivatov benzazepina - Google Patents

Description

Obstajala je potreDa po ugotovitvi novega, tehnološko naprednega postopka za pripravo novih derivatov benzazepina z zeio dobrimi fiziološkimi učinKi, z dobrimi dobitki in z zadovoljivo čistočo.

Stanje tehnike

V britanskem patentnem spisu 1 548 844 je med drugim opisana spojina s formuio

in njene fiziološko prsnesijive, kislinsKe adicijske soli, katera ima dragocene farmakološke lastnosti, namreč poleg milega učinka znižanja krvnega tlaka še zlasti selektiven učineK znižanja srčne frekvence.

Spojine s formulo (I), navedeno v nadaljevanju, pa so nove, imajo drugačno Kemijsko formuio ter se odlikujejo po daljšem trajanju učinka in neznatnejšin stranskih učinkin, zlasti po močnejšem znižanju srčne frekvence.

Ker so nove, postopek za njihovo pripravo se ni bil opisan .

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Sedaj pa smo presenetljivo ugotovili, da ianko pripravimo nove derivate benzazepina s splošno formuio

-'3 -

v kateri pomenijo

A -CH_?-CH?-, -CH=CH-, -NH-CO-, -CH--CO- ali

5 ^ά . -C=N skupino, v kateri R? predstavlja alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika in B metilensko ali kahbonilno skupino, ali

A -CO-CO- skupino in B metilensko skupino,

E v danem primeru z alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika substituirano etilensko, n-propilensko ali n-buti-lensko skupino, v legi 2 s hidroksi skupino substituirano n-propilensko skupino ali s hidroksi skupino v legi 2 ali 3 substituirano n-butilensko skupino, v danem primeru z alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika substituirano metilensko ali etilensko skupino,

R/J ΐϋ. R£ ,

Rjr in R^, ki sta lahko enaka ali različna, hidroksi skupine, alkil-, alkoksi- ali fenilalkoksi skupine, v katerih alkilni del lahko vsebuje vsakokrat 1 do 5 atome ogljika, ali eden izmed ostankov Rzj ali R2 lahko pomeni tudi atom vodika ali R^ skupaj z R£ alkilendioksi skupino z 1 ali 2 atomoma ogljika, ki sta lahko enaka ali različna, atome vodika ali halogenov, hidroksi skupine, alkilne ali alkoksi skupine z vsakokrat 1 do 4 atomi ogljika, trifluormetilne ali ciano skupine, ali eden izmed ostankov Rj ali R^ tudi nitro skupino, ali R^ skupaj z R^ alkilendioksi skupino z 1 ali 2 atomoma ogljika, atom vodika, alkilno, hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoi1amino, alkoksikarbonilamino, ali bis-(alkoksikarbonil)amino skupino kjer alkilni del lahko vsebuje vsakokrat 1 do 5 atome ogljika ali s trifluormetilno skupino substituirano metilamino ali etilamino skupino in

Rg atom vodika, sikiino ali fenilaikilno sojino, kjer alkalni del lahko vsaKOKrat vsebuje 1 do 3 atome ogljika, a±i alkenixno skupino 3 3 do 5 atomi ogljika.

Za pomene definicij ostankov R^ do R^, E in G, ki smo jih uvodoma omenili, pride npr. v poštev

-- Z) --za ϊΐη metilna, etilna, propilna, izopropilna, hidroksi, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, benziloksi,

1-feniletoksi, 2-feniletoksi ali 5-fenilpropoksi skupina, za R₂ atom vodika, metilna, etilna, propilna, izopropilna, hidroksi, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, benziloksi, 1-feniletoksi, 2-feniletoksi, 2-fenilpropoksi ali 3-fenilpropoksi skupina, za R^ oz. Ryp ki sta lahko enaka ali različna, atom vodika, fluora, klora, broma ali joda, metilna, etilna, propilna, izopropilna, n-butilna, hidroksi, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, trifluormetilna, ali ciano skupina, ali za enega izmed ostankov R^ ali R^ tudi nitro skupina, za R5 atom vodika, metilna, etilna, propilna, izopropilna, hidroksi, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, amino, metilamino, etilamino, propilamino, izopropil amino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, metiletilamino, etilpropilamino, metilpropilamino, formilamino, acetilamino, propionilamino, metoksikarbonilamino, , etoksikarbonilamino, pr opoksikarbonilamino, izopropoksikarbonilamino, bis(etoksikarbonil)amino ali β,β,β-trifluoretilamino skupina, za atom vodika, metilna, etilna, propilna, izopropiina, benzilna, 1-f eniietiina, 2-f emletilna, 3-feniletiina, 3-feniipropiina, aiiina, buten-2-ilna, buten-3-ilna ali penteniina skupina, za R₁ skupaj z R£ in/ali R^ skupaj z vsakokrat metilen dioksi aii etiiendioksi skupina.

za E etiienska, n-propilenska, n-butiienska, 1-metiletilenska, 2-retii-etilenska , 1-propil-etilenska,

1- metil-n-propilenska, 2-metiI-n-propilenska, 1etil-n-propilenska, 3-etil-n-propilenska, 2-propiin-propiienska, 2-metil-n-butilenska, 2-nidroksi-npropiienska, 2-hidroksi-n-butilenska aii 3-hidroksi-n-butilenska skupina in za G metilenska, etiiidenska, propiiidenska, n-butiliden ska, 2-metil-propiIidenska, etiienska, 1-metiietilenska, 2-etii-etiienska, 1-propil-etilenska aii

2- metii-etilenska skupina in njinove fiziološko prenesijive, kislinske ačicijske soli. Prednostne spojine z zgornjo splošno formulo I so tiste, v katerin

-Ί pomeni -CH_O-CH_O-, -CH=GH-, GH-, ^{ά ά} ι 5

-NH-CO-, -CH~-CO5 5 ^ά ali _C=R skupino in B metilensko ali karbonilno skupino ali

-CO-CO skupino in B metilensko skupino, etilensko, n-propilensko, n-butilensko, 2-metil-npropilensko, ali 2-hidroksi-n-propilensko skupino, metilensko, etilensko ali 1-metil-etilensko skupino, metilno, hidroksi, benziloksi ali alkoksi skupino z 1 do 3 atomi ogljika,

R-,

P

R_r atom vodika, metilno, hidroksi ali metoksi skupino ali

R^ in R£ skupaj metilendioksi skupino, atom vodika, fluora, klora ali broma, trifluormetilno, nitro, alkilno ali' alkoksi skupino z vsakokrat 1 do 4 atomi ogljika, atom vodika, klora ali broma, metilno, metoksi ali ciano skupino ali

R^ in R^ skupaj metilendioksi skupino, atom vodika, hidroksi, metoksi, amino, acetilamino, etoksikarbonilamino, bis(etoksikarbonil)amino, dimetilamino ali β,β,β-trifluoretilamino skupino in

- '8 -Rg atom vodika, aikiino SKupino z 1 do 3 atomi ogljika, alilno ali benzilno skupino, in njihove kislinske adicijske soli, zlasti fiziološko prenesljive Kislinske adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami.

Posebno prednostne spojine z zgornjo splošno formu

Ιο I so tiste, v katerih pomenijo

R,

R,

-CH_O-CH_O-, -CH=CH- ali -C=N-skupino in B karbonilno PA 5 skupino ali

-CH«CH-, -NH-CO- ali -CO-GO-skupino in B metilensko 5 skupino, n-propilensko skupino, etilensko skupino, metoksi ali hidroksi skupino, metoksi skupino, metoksi ali trifluormetilno skupino, atom klora ali broma, metoksi skupino, atom vodika, klora, ali broma ali R- in R^ skupaj metilendioksi skupino,

R_

O atom vodika, amino- aii metoksi skupino in R^ atom vodika, metiino, etilno, n-propilno ali alilno skupino, in njihove fiziološko prenesljive kislinsKe adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami

V smislu izuma dobimo nove spojine (I) s presnovo spojine s splošno formulo

R.

(II) s spojino s splošno formulo

(III) i kjer imajo

A, B, E + G uvodoma definirani pomen,

R^’ do R^’ predstavljajo vsakokrat z zaščitnim ostankom za ščiteno hidroksi skupino, npr. vsakokrat trimetilsililoksi, acetoksi, benziloksi ali tetrahidropiraniloksi skupino,- ali imajo pomene, omenjene uvodoma za R>j do R^,

-:.- : -. 10 eden izmed ostankov U ali V predstavlja skupino Κθ'-ΗΗ-, pri čemer βθ’ pomeni atom vodika, alkenilno skupino s 5 do 5 atomi ogljika, alki lno ali fenilalkilno skupino z vsakokrat Ί do 5 atomi ogljika, drugi izmed ostankov U ali V nukleofilno izstopno skupino kot atom halogena ali sulfoniloksi skupino, npr. atom klora, hroma.ali joda, metansulfoniloksi, p-toluolsulfoniloksi ali etoksisulfoniloksi skupino ali ostanek U skupaj z atomom vodika ostanka E, ki stoji v legi β, atom kisika in V skupino Εθ' -NH- , pri čemer ima R^’ zgoraj omenjeni pomen ter v danem primeru zatem odcepimo uporabljeni zaščitni ostanek.

Presnovo izvedemo smotrno v topilu ali zmesi topil kot acetonu, dietiletru, metiliormamidu, dimetilformamidu, dimetilsulfoksidu, benzolu, klorhenzolu, tetrahidrofurann, henzolu/tetrahidrofuranu, dioksanu ali v prebitku uporabljenih spojin, s splošno formulo II in/ali inter v danem primeru v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, npr. alkoholata kot kalijevega terc.butilata, alkalijskega hidroksida kot natrijevega ali kalijevega hidroksida, alkalijskega karbonata kot kalijevega karbonata, alkalijskega amina kot natrijevega amida, alkalijskega hidrida kot natrijevega hidrida, terciarne organske baze kot trietilamina ali piridina, pri čemer slednje lahko isto časno rabijo tudi kot topilo, ali pospeševalce reakcije kot kalijevega jodida, v odvisnosti od reakcijske sposobnosti nukleofilno izmenljivega ostanka, smotrno pri temperaturah med 0 in 150 °C, prednostno pri temperaturah med 5θ in 120 °C, npr.

--1 1 - -.pri vrelišču uporabljenega topila. Presnovo pa lahko izvedemo tudi brez topila. Posebno prikladna pa je presnova v prisotnosti terciarne organske baze ali prebitka uporabljenega amina s splošno formulo ΙΙΪ.

V danem primeru sledeča odcepitev uporabljenega zaščitnega ostanka poteka prednostno hidrolitično v vodnem topilu, npr. v vodi, izopropanolu/vodi, tetrahidrofuranu/vodi ali dioksanu/vodi, v prisotnosti kisline kot solne ali žveplove kisline, ali v prisotnosti alkalijske baze, kot natrijevega hidroksida ali kalijevega hidroksida, pri temperaturah med 0 in 100 °C, prednostno pri vrelišču reakcijske zmesi. Odcepitev benzilnega ostanka pa lahko poteka tudi hidrogenolitično, npr. z vodikom v prisotnosti katalizatorja kot paladija na oglju, v topilu kot metanolu, etanolu^ etilestru ocetne kisline ali ledoctu, v danem primeru ob dodatku kisline kot solne kisline, pri temperaturah med 0 in 50 °C, prednostno pri sobni temperaturi in pri tlaku vodika 1 do 7 bar, prednostno 3 do 5 bar.

Dobljene spojine s splošno formulo I se da nadalje prevesti v njihove kislinske adicijske soli, zlasti v njihove fiziološko prenesljive kislinske adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami. Kot kisline pridejo pri tem v poštev npr. solna, brornovodikova, žveplova, fosforjeva, ocetna, mlečna, citronska, vinska, jantarna, maleinova ali fumarova kislina.

- Λ2

Kot iznodne snovi uporabljene spojine s splošnima formulama II in III so deloma znane iz literature oz. jih dobimo po samih po sebi znanih postopkin.

Tako dobimo npr. izhodno spojino s splošno formulo II s presnovo ustreznega benzazepina z ustrezno halogensko spojino ter v danem primeru s sledečo presnovo z ustreznim aminom. Za to potreoni benzazepin doDimo s cikiiziranjem ustrezne spojine, npr. s cikiiziranjem spojine s splošno formulo

ali s sklenitvijo obroča ustrezne o-amino spojine in v danem primeru s sledečim katalitskim nidriranjem in/ali z redukcijo karboniine szupine, npr. z natrijevim borhidridom/ledoctom (Glej. EP-A1 0.007.070) in/ali oksidacijo, npr. s selenovim dioksidom.

Kot smo že uvodoma omenili, imajo nove spojine s splošno formulo I in njihove fizioloŠKo prenesijive kisiinsKe adicijske soli z anorganskimi ali organskimi kislinami dragocene farmakološke lastnosti, zlasti pri neznatnih stranskih učinkih, npr. pri neznatnem antimuskarinicnem, dolgotrajen učinek znižanja srčne frekvence kot tudi znižanje potrebe srca po kisiku .

Tako npr. smo spojine

A = 1-C7,8-dimetoksi-1,3J4_ί5“tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on— 3-il 3 -3-[N-metil-N-(2-(5 ₅ 4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino 3propan-dihidroklorid,

B = '1-[7j8-dimetoksi-^/l,3“dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il33-EN-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi~fenil)-etil)-aniino3-propanhidroklorid,

C = 1-[7»8-dimetoksi-'l,3j4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-1,2dion-3-il3-3-CN-metil-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)amino 3-propan-hidroklorid,

D = -1-[7_l8-dimetoksi-1,3j4,5-tetrahidro-2H-1,3-t>enzodiazepin2- on-3-il3-3-CN-metil-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)amino 3-propan,

E = l-C/iS-dimetoksi-l ₁3»4₁5-tetrahidΓO-2H-3-benzazepin-2on-3-il3-3-[I'ϊ-(2-(5,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-pΓopan hidroklorid,

E = 1-C7,8-dimetoksi-l ^^^-tetrabidro-SH-^-benzazepin-ž-onJ-i 13-3-[N-me ti1-N-(2-(4-amino-3,5-diklor-f eni1)-eti1)amino 3-propan,

G = 1-E7i8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il33- CN-metil-N-(2-(4—metoksi-feni1)-eti1)-amino3-propanki droklorid,

Η = 1-E7,8-dimetoksi-'l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2οη-3-il 3-3- EN-me ti 1-N- ( 2- ( 4-me t oksi-f eni 1) -eti 1)-amino 3 propan-hidroklorid,

I = 1-E7,8-metilendioksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin2- on-3-i13-3- EN-meti1-N-(2-(3,4-dime toksi-fenil)-etil)amino 3-propan-hidroklorid,

J = '1-E7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-henzazepin-2-on3- il3-3-EN-alil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3propan-hidroklorid in £ = 1-E7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3~

3- EN-metil-N-(2-(3,4-metilendioksi-fenil)-etil)-amino3propan-hidroklorid v primeri z

L = 1-E7,8-dimetoksi-1,2,3,4—tetrahidro-5H-2-benzazepin-1οη-2-i13-3-EN-metil-N-(2-(3,4-dimet oks i-f eni1)-e ti1)-amino 3 propan-hidrokloridom preizkusili na njihove biološke lastnosti kot sledi:

1. Učinek na srčno frekvenco mačk:

Učinek preizkušanih snovi na srčno frekvenco smo preizkušali na dozo pri 7 mačkah obeh spolov s povprečno maso 2,5 do 3,5 kg. Pri tem smo mačke narkotizirali z Nembutalom (3θ mg/kg i.p.) in kloralozo-uretanom (40 mg/ml) kloraloze + 200 mg/ml uretana po potrebi. Preizkušano snov smo injicirali v vodni raztopini v veno saphena oz. v duodenum.

in

Srčno frekvenco smo pred Jpo dajanju snovi registrirali s pomočjo Grassovega tahografa iz elektrokardiograma (odvod na prsni steni) na Grassovem poligrafu:

Naslednja tabela vsebuje ugotovljene vrednosti:

Snov	Doza mg/kg	Znižanje srčne frekvence	Razpolovni čas (minute)
A	1,0 i.v.	- 55 %	>120
B	1,0 i.v.	- 45 %	> 120
c	1,0 i.v.	- 44 %	> SO
D	1,0 i.v.	- 41 %	80
E	1,0 i.v.	- 45 %	> 90
F	1,0 i.v.	- 51 %	>120
L	1,0 i.v.	- 8,2 %	13

2. Učinek na srčno frekvenco na preddvorih morskega prašička:

Izolirane, spontano oijoče preddvore morskega prašička obeh spolov s telesno maso 500 do 400 g smo preizkušali v kopeli za organe v tirodni raztopini. Hranljivo raztopino smo oskrbovali s carbogenom (95 % Og + 5 % OOg) in konstantno vzdrževali pri 50 °C. Kontrakcije smo izometrično registrirali s pomočjo raztezne merilne proge

-i I

-16na Grassovem poligrafu. Preizkušene snovi smo kopelim za organe dodajali po 60 minut v različnih koncentracijah.

Iz maksimalnih, efektov smo sestavili koncentracijske krivulje učinka in iz teh določili tisto koncentracijo, ki je zmanjšala frekvenco bitja za 50 ( - ΕΟ-δΟ^θ).

Naslednja tabela vsebuje ugotovljene vrednosti:

Snov	EC-6O3O /Jig/ml/
A	0,030
c	0,097
D	0.,058
E	0,066
F	0,014
G	0,014
H	0,0079
I	0,063
J	0,050
K	0,014

5- Akutna toksičnost:

Akutno toksičnost preizkušane snovi smo določali na miših (opazovalni čas: 14 dni) po intravenoznem in oralnem dajanju:

Snov

Toksičnost (ΚΟ^θ) mg/kg i.v

350 mg/kg p.o

-.1-7 Na osnovi njihovih farmakoloških lastnosti so v smislu izuma pripravljene spojine primerne za zdravljenje sinusnih tahikardij različne geneze in za profilakso in terapijo iskemičnih srčnih obolenj.

Za dosego ustreznega učinka potrebno doziranje znaša smotrno Ί do 2-krat dnevno 0,03 do 0,4 mg/kg telesne mase, prednostno 0,0? do 0,25 mg/kg telesne mase. Eri tem se da v smislu izuma pripravljene spojine s splošno formulo I kot tudi njihove fiziološko prenesljive kislinske adicijske soli z anorganskimi ali organskimiikislinanii, skupaj z enim ali več inertnih običajnih nosilcev in/ali razredčil, npr. s koruznim škrobom, mlečnim sladkorjem, trsnim sladkorjem, mikrokristalno celulozo, magnezijevim stearatom, polivinilpirolidonom, citronsko kislino, vinsko kislino, vodo, vodo/etanolom, vodo/glicerinom, vodo/sorbitom, vodo/polietilenglikolom, propilenglikolom, karboksimetilcelulozo ali maščobo vsebujočimi snovmi kot trdo mastjo ali njihovimi primernimi zmesmi, vdelati v običajne galenske pripravke, kot so tablete, dražeji, kapsule, praški, suspenzije, kapljice, ampule, sokovi ali svečke.

Naslednji primeri naj izum bližje pojasnijo:

1-8 Priprava izhodnih snovi:

PRIMER A

7,8-dimetoksi-1, 5dihidro-2H-5-benzazepin-2-on

a) Klorid 5.4-dimetoksifenil-ocetne kisline

Suspenziji 549,4 g 5,4—dimetoksifenilocetne kisline v 600 ml metilen klorida dokapavamo 2 uri 600 ml tionilklorida oh mešanju. Po končanem razvijanju plina 06 ur) kuhamo še 1 uro ob refluksu. Po odstranitvi lahko hlapnih komponent ostanek destiliramo v vakuumu.

Dobitek: 486 g (80,8 % teoret.),

Vrel.: 154 do 156 °C/1,95 mbar

b) N-(2,2-dimetoksietil)-5.4-dimetoksi£enilacetamid

Ob hlajenju z ledom dokapavamo raztopino 485,2 g klorida 5,4-dimetoksi-fenilocetne kislinelv 1,1 1 metileriklorida pri 15 do 20 °C k raztopini 246,2 ml amino acetaldehid dimetilacetala in 515 ml trietilamina v 2,2 1 metilenklorida ter mešamo še 1 uro pri 16 do 18 °C. Zatem večkrat ekstrahiramo z vodo, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Dobljeno olje počasi kristalizira.

Dobitek: 608 g (95 °/° teoret.),

Tal.: 66 do 69 °0.

c) 7,8-dimetoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-ori.

Raztopini 600,6 g N-(2,2-dimetoksietil)-5,4-dimetoksi fenj 1 acgtam-i d n v 5 1 koncentrirane solne kisline dodamo 5 1

-.19 ledocta. Po 17 urnem stanju pri sobni temperaturi zlijemo nastavek na led. Izločene kristale odsesamo, z vodo izperemo do nevtralnega in sušimo.

Dobitek: 350 g (75»^ °/° teor.),

Tal: 2J4 do 237 °C>

PRIMER B

7.8- dimetoksi-1.3.4.5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on

Suspenzijo 21,9 g (0,1 mol) 7,8-dimetoksi-1,3dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona in 1,5 g paladija na oglju (10 %nega) v 200 ml ledocta hidriramo pri 50 °C in tlaku vodika 5 bar. Po odfiltriranju katalizatorja uparimo topilo v vakuumu in ostanek prevzamemo v metilenkloridu. Po ekstrakciji z raztopino natrijevega bikarbonata in izpran ju z vodo sušimo nad magnezijevim sulfatom, uparimo ter očistimo preko kremeničnega gela z metilen kloridom in zatem Benaraščajočimi deleži metanola (do 10 %). Dobitek: 12,6 g (57 % teoret.),

Tališče: 188 do 191 °C.

PRIMER C

7.8- dimetoksi-2,3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin

Suspenziji 1,3 g (6 mmolov) 7,8-dimetoksi-1,3Λ,5tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona in 1,1 g (3 mmol) natrijevega borhidrida v 20 ml dioksana dokapavamo raztopino 1,8 g ledocta v 10 ml dioksana, kuhamo 3 ure ob ref luksu, uparimo in razkrojimo z vodo. Zmes 2-krat iztresemo z metilen kloridom, ekstrakt :-- : - 20 - ..-...uparimo in ostane* prevzamemo v etru. Po filtraciji eter odstranimo v vaKUumu.

Dobitek: 1,1 g (92,7 % teoret.),

Tal.: 86 do 89°C.

PRIMER D

6,9-dimetoKSi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on

2,0 g (0,007 molov) N-(2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetoksifenil-acetamid prelijemo s 3 ml polifosforjeve kisline in 60 minut mešamo pri 90°C. Zatem dodamo ledeno vodo, izločeni proizvod odsesamo in sušimo.

Dobitek: 0,98 g (64% teoret.),

Tal.: 188 do 191°C.

PRIMER E

7.8- dimetil-1,3-dinidro-2H-3-benzazepin-2-on

Pripravljen analogno primeru D iz N-(2,2-dimetoksietil)3,4-dimetil-feniiacetamida in polifosforove kisline.

Dobitek: 40,1% teoret.

Tal.: 220 do 224°C.

PRIMER F

7.8- dime toKsi-5-metil-1,3-dihidro-3,4-benzodiazepin-2-on

19,5 g (0,082 molov) 2-aeetil-4,5-dimetoksifenil-ocetne kisline suspendiramo v 200 ml etanola, dodamo 8,2 ml 98%-nega hidrazinhidrata in 6 ur kuhamo ob refiuksu. Reakcijsko zmes uparimo v vakuumu in očistimo preko kolone kremeničnega gela z metilen kloridom in 1% etanola kot elucijskim sredstvom.

.... : -.^1. ...Dobitek: 9,6 g (50 % teoret.), _ i

IR-spekter (metilenKlorid: 3300 cm (NH)

2030 cm^-' (OCH^) 1650 cm^-1 (CO)

PRIMER G

7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-6enzazepin-2,4-dion

a) 7,8-dimetoksi-2-amino-4-brom-1Η-3-benzazepin-hidrobromid

3,7 g (0,017 molov) 3,4-dimetoksi-o-feniien-diacetonitriia suspendiramo v 10 ml ledocta in pri 20°C dodamo 12 mi 30%-ne bromovodikove kisline v iedoctu. Mešamo 5 tire pri sobni temperaturi, izločeno oborino odsesamo, jo izperemo z ledoctom in zatem z acetonom/etrom ter sušimo.

Dobitek: 5,3 g (82,8% teoret.),

Tal. : 210 do 21 1°C (razp. ).

b) 7,8-dimetoKsi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2,4-dion

5,3 g (0,014 molov) 7,8-dimetoksi-2-amino-4-brom-1H-3benzazepin-nidrobroroida raztopimo v 100 mi vroče vode s temperaturo 85°C, dodamo 1,3 g brezvodnega natrijevega acetata in 1 uro segrevamo na 90°C. Reakcijsko zmes ohladimo, odsesamo, izperemo s hladno vodo in sušimo.

Dobitek: 2,9 g (88% teoret.),

Tal.: 235°C (razp.).

PRIMER H

N-/3-(7,8-dimetoKsi-1,3,4,5-tetranidro-2H-3-benzazepin-2-on3-il )-propii/-metilamin-hidroklorid__,

Pripravljen analogno primeru B s Katalitskom hidriranjem

- ‘22 1-/7,8-dimetoksi-1,3-dinidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ii/-3(N-benzil-metilamino)-propana.

Dobitek: 87% teoret.

Tai.: 110°C (razp.).

PRIMER I

7,8-dimetoksi-2,3-dinidro-1H-3-benzazepin

Vreli suspenziji 0,8 g litijevega aluminijevega nidrida v 100 mi absolutnega dioksana dodamo 2,2 g (0,01 mol) 7,8-di metoksi-1,3-dinidro-2H-3-benzazepin-2-ona in zatem segrevamo 3 ure ob refluksu. Ob nlajenju z ledeno vodo dodamo 10%-no raztopino amonijevega klorida in odsesamo tvorjeno oborino. Filtrat v vakuumu uparimo na volumen okoli 20 ml, izločeno belo oborino odsesamo in izperemo z malo dioksana.

Dobitek: 0,9 g (43,8 % teoret.),

Tal.: 162 do 163 °C.

-.25;Priprava končnih proizvodov:

PRIMER 1

1-[7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il]-3-CNmetil-R-(2-(3.,4-dimetoksi-fenil)-etil j-aminoJ-propan-hidroklo^^.^^^^^^.^^^^

a) 1-r(7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-5-il)-3klor-propan

131,5 S (0,6 molov) 7,8-dimetoksi-1,3-dihidro2H-3-benzazepin-2-ona suspendiramo v 900 ml dimetilsulfoksida in ob mešanju dodamo 80,8 g (0,72 molov) kalijevega terc.butilata. Po 10 minutah dokapavamo dobljeno raztopino ob hlajenju z ledeno vodo k 77 ml (0,72 molov) 1-brom-3-klorpropana v 300 ml dimetilsulfoksida. Po 1 uri izlijemo v ledeno vodo. Po kratkem času se prične mazava oborina kristalizirati. Obo' rino odsesamo, raztopimo v acetonu, z vodo ponovno oborimo, odsesamo in sušimo.

Dobitek: 155,5 g (87,3 % teoret.),

Tal.: 101 do 105 °C.

b ) 1—C7,8-dimet oksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-i 13 -3- (Rmetii-L^T-( 2- ( 3,4— dimet oksi-f enil) -e ti 1) -amino J -propan-hidroklorid,

5,9 g (0,02 mola) 1-(7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H3-benzazepin-2-on-3“il)“3-klor-propana in 11,7 g (0,06 molov)

N—metil-2-(3,4— dime toksi-fenil)-e ti lamina segrevamo 3 ure na 100 C, ohladimo in raztopimo v ocetestru/vodi. Organsko fazo odločimo, 3-krat izperemo z 1 %-no ocetno kislino in 2-krat z 2 n solno kislino. Solno kisli ekstrakt uravnamo na amon-i no in ekstrahiramo z metilenkloridom. Topilo ekstrakta odstranimo v vakuumu, raztopimo ostanek v acetonu in oborimo z etrno sni no kislino hidroklorid.

Dobitek: 6,9 g (70,3 % teoret.),

Tal.: 190 do 191 °C (razp.)

PRIIIE2 2

I

1-C7,8-dimetoksi-1,5,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ilJ3-[N-metil-iT-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-aninoJ-propandi hidroklorid------------------) 1-(7,8-dimetoksi-1,5,4,5-tetrahidro-2H-5-benznzepin-2-on-5-il)-

3-klor-propan .

Pripravljen analogno primeru 1a s presnovo 7,S~ aimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-$-benzazepin-2-ona z 1-brom5-klorpropanom (dobitek: 5θ teor.) katalitskim hidriranjem 1-(7,8-dimeto:

li analogno primeru 4 s ;si-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-5-kior-propana (dobite}· Tal.: δ⁷:- do 85 ° ^c· ,j teo

t.),

- -25 -b) 1-C7i8-dimetoksi-1,5»4,5-tetraliidro-2H-5-benzazepin-2-on-5il]-5-CN-metil-N-(2-(5,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino]-propandihidroklorid

Pripravljen analogno primeru 1b s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,5»4,5-tetrabidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-5klor-propana z N-metil-2-(5,4-dimetoksi-fenil)-etilaminom. Dobitek: 75»2 % teoret.,

Tal.: 155 do 157 °^G (razp.).

PRIMER 3

1-C718-dimetoksi-1,5-čLihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il]-5-[NmetiI-N-(2-(4-metoksi-fenil)-etil)-amino j-propan-hidroklorid

Pripravljen analogno primeru 1b s presnovo 1-(7»8dimetoksi-1,5-dihičLro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-5-klor-propana z N-metil-2-(4-metoksi-fenil)-etilaminom;

Dobitek: 7θ»2 % teoret.,

Tal.: 159 do 142 °C.

PRIMER 4

1-[7,8-metilendioksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-ilJ5-[K-metil-N-(2-(5»4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino J-propanki dr okl or id

a) 1-(7,8-metilendioksi-1,5-dihidro-2H-benzazepin-2-on-5-il)5-klor-propan

Pripravljen analogno primeru 1a s presnovo 7,θ~ metilendioksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-ona (tal.: 195 °^G

- 26 (razp.)) z 1-brom-3-klorpropanom.

Dobitek: 72,1 % teoret.,

Tal.: 75 do 79 °C.

b) 1-[7,8-metilendioksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il33- [H-metil-N- (2-(3,4-dimetoksi-fenil) -etil) -amino j -propanki droklorid.

Pripravljen, analogno primeru 1b s presnovo 1-(7,8metilendioksi-1,3-dihidro-2H-benzazepin-2-on-3-il)-3-klorpropana z N-metil-2-(3,4—dimetoksi-f enil)-etilaminom.

Dobitek: 77,2 % teoret.

Tal.: 185 do 187 °C.

PRIMER 5

1-E7,8-dimetoksi-1,3,4-,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il35-[N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-propandihidroklorid.

g (0,075 molov) N-[3-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5tetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-3-il)-propil3-metilamina segrevamo s 7,2 g (0,036 moli) 2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilklorida 20 ur na 140 °C. Po raztapljanju reakcijskega proizvoda v metilenkloridu izperemo raztopino enkrat z 2 n natrijevim lugom in 2-krat z vodo, sušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo.

Ostanek očistimo s kromatografijo na kremeničnem gelu (velikost zrna: 0,063 do 0,2 mm; elucijsko sredstvo: metilenklorid/metanol = 10:1). Tako dobljeni produkt raztopimo v acetonu in z etrno solno kislino oborimo dihidroklorid.

Dobitek: 8,0 g (45 % teoret.),

Tal.: 135 do 136 °0 (razp.).

27.PRIMER 6

1-[8-netoksi-1 , 5,4,5-tetΓahidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-ilJ5- [N-metil-N- ( 2- ( 5,4-dime t oksi-f eni i ) -e til)-anino J -pr opandihidroklorid _a) l-(8-metoksi-1,5-dibidro-2H-'5-benzazepin-2-on-5-il)-5-klorpropan

Pripravljen analogno primeru 1ε s presnovo 8-metoksi

1,5-diiiidro-2H-5-benzazepin-2-ona (tal.: 189 do 190 °θ) z 1 -bron- 5-kl or pr op anom.

Dobitek: 25 >S teoret.

IR-spekter (metilenklorid): 1655 cm”^ (CO)

b) 1-(8-metoksi-1,5»4,5-tetraliidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)5-klorpropan

Pripravljen analogno primeru -B s katalitskim hidriranjem 1-(8-metoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin--2-on-5-il)-5klorpropana.

Dobitek: 67 ?ά teoret.,

IR-spekter (metilenklorid): 1645 cm”^ (CO)

c) 1-[8-metoksi-1,5,4,5-tetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-ilJ5- [N-metil-N- (2-0, 4-dimet oksi-f enil)-etil)-srnino j -pr opandihidroklorid

Pripravljen analogno primeru 2b s presnovo 1—¢8metoksi-1,5,4,5-tetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-5klorpropana z R-metil-2-(5»4-dimetoksi-fenil)-etilaminom. Dobitek: 14 > teoret.

Tal.: 118 do 121 °C.

PRIMER 7

1- E 7,8-dimet oksi-1,5,4,5-tetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il 3 5-EN-metil-l^T-(2-(4~amino-5-klor-fenil)-etil)-amino J-propan

Pripravljen analogno primeru 5 iz N-E5-C7,8-dimet oksi-1 ,3,4,5-tetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-propil]metiiamina in 2-(4-amino-5-klor-fenil)-etilbromida. Olje.

IR-spekter	(metilenklorid):	5580, 5480 cm' (NHg) 1645 cm1 (CO)
UV-spekter	(etanol): maks.	258 nm (0,16) 280 άο 29O nm (0,0p)

PRIMER 8

1-E7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ilJ^-.[N-etil-N-(2-(4-amino-5i5-diklor-fenil)-etil)-amino]-propan ,

Pripravljen analogno primeru .5 iz N-E3-(7>8-dimetoksi-1,5,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on_3-il)-propilJetilamina in 2-(4-amino-3,5-diklor-fenil)-etilklorida. Olje.

IR-spekter (metilenklorid): 5590, 5480 cm ¹ (NHg)

1650 cm¹ (CO)

UV-spekter (etanol): A. maks. 240 nm (0,15)

280 do 290 nm (0,05)

PRIMER 9

1-E7j8-dimetoksi-1,5,4,5-tetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-ilJ~ 3- EN-metil-N— (2-(4— amino-3,5-diklor-fenil)-etil)-amino j-propan

Pripravljen analogno primeru 5 iz N-E5-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on~5~il)-propiljmetilamina in 2-(4—amino-3,5-diklor-feniI)-etilklorida.

Tal.: 94 do 104 °C.

-..29.PRIMER 10

1-C7»8-dinetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-5-il J5- [H-metil-N-(2-(4--amino-5,5-dibrom-.fenil)-etil)-amino J-propan

Pripravljen analogno primeru 5 iz ii-C3-(7,8-dimetoksi-1,3 j4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-propil jmetilamina in 2-(4-amino-3_}5-dibrom-fenil)-etilklorida.

Tal.: 108 do 112 °C.

PRIMER 11

1—C7»8-dimetoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-3-ilJ-3-LNmetil-N-(2-(4-amino-3,5-diklor-fenil)-etil)-aminoj-propan

Pripravljen analogno primeru 1b iz 1-(7,8-dimetoksi1,3-dibidro-2H-5-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana in 2-(4amino-3 ,5-biklor-fenil)-N-metil-eti±amina. 01je.

IR-spekter (metilenklorid): 3390, 3480 cm^-1 ' (NIL·»)

1655' cm^-1

UV-spekter (etanol): X, maks.: 238 nm (rama, 0,25)

280 nm (0,1)

303 nm (0,12)

PRIMER 12

1-[7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il )3- LN-etil-N-( 2-(4-amino-3.5-dibrom-feni 1) -etil) -amino J -propan

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-(7,8-dimet~.ksi1,3 »4,5—tetrahidro—2H—3—benzazepin—2—on—3—ϋ )—3—klor—propana.

in 2-(4-amino-3,5-dibrom-fenil)-N-etil-etilamina. Olje. IR-spekter (metilenklorid): 3380, 3480 cm¹ (NH^)

1645 cm¹ (CO)

UV-spekter (etanol): maks. 240 nm (rama, 0,13)

280 do 290 nm (0,04)

FftiMER 13

1-C7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3 3- CN-metil-N-(2-(4-amino-3.3-diklor-fenil·)-etil)-amino]-propan

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-(7,8-dimetoksi

1.5.4.5- tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana in 2-(4-amino-3,5-cLiklor-fenil)-N-metil-etilamina.

Tal.: 94 do 104 °C.

PRIMER 14

1-[7i8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il] 3- [N-iz opr opi l-N- ( 2- (4-amino-3,5-čLikl or-f eni 1) -e t i 1) -amino ] propan

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-(7,8-dimetoksi

1.3.4.5- tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana in 2-(4-amino-3,5“čLiklor-fenil)-N-izopropil-etilamina.

Tal. hidroklorida: < 90 °C (sintranje nad 7θ °θ)

IR-spekter (metilenklorid): 3390, 3480 cm¹ (NH^)

1650 cm¹ (CO)

UV-spekter (etanol): X maks.: 238 nm (0,13)

280Mo 290 nm (0,05).

PRIMER 15

1—C 7»8-dimetoksi-1,3 »4,5-tetrabidro-2H-5-benzazepin-2-on-3il]-3- [N-metil-N-(l-metil-2-(4-amino-3,5-diklor-f enil)-etil)aminoj-propan-bidroklorid

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-(7,8-dimetoksi1,3»4,5-tetra2iidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-3-klor-propana in 2-(4-amino-3,5-<liklor-fenil)-1-metil-li-metil-etilamina.

Tal.': 118 do 128 °C (razp.)

PRIMER 16

1-[7»8-dimetoksi-1,314,5-tetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-3-ilJ3-[N-(2-(4-amino-3,5-dikl or-feni1)-eti1)-amino]-propan-bidroklorid

Pripravljen analogno primeru iz 1-(7»8-dimetoksi 1₁5»4,5-'te'fcrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-3“il)-3“klor-propana in 2—(4—amino—3,5-<liklor-fenil)-etilamina.

Tal.: 236 do 241 °C_y

PRIMER 17

1-[718-dimetoksi-1,3 ,4,5-tetrabidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il33-[N-metil-N-( 2-(4-amino-3-klor-5“metil-f enil)-etil)-amino J propan.

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-(7,8-dimetoksi1,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana in 2-(4-amino-3-klor-5-metil-fenil)-N-metil-etilamina.

Tal.: 60 °C (sintranje, tal. pri 73 °0)·

IR-spekter (metilenklorid): 339θ>. 3480 cm“^ (NH₂) 1650 cm“¹ (00)

UV-spekter (etanol): 2<maks. 237 nm (0,14)

280 do 290 nm (0,05).

PBIMER 18

1-C7»8-dimetoksi-1,3,4,5“tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3 3- EN-me til-N- ( 2- ( 3,5-*3iklor-4—hidr oksi-f enil)-e ti 1)-amino 3 propan-hidroklorid

Pripravljen analogno primeru 1-(7,8-dimetoksi

1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana in 2- ( 3,5-dikl or-4—hi dr oksi-f eni 1) -N-me t i 1-e ti 1 amina.

Tal.: 225 °C.

PRIMER 19

1-E7»8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ilJ 3-[R-metil-Ii-(2-(3-klor-5-fluor-4-P,p_i3-trifluoretilaminofenil)-etil)-aminoj-propan

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-(7,8-čLimetoksi ,5,4,5-tetrah.idro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana in 2-(3-klor-5-fluor-4-p,p,p-trifluoretilamino-fenil)-N-metiletil-amina.

m/e = 545/547 (0₂₆Η₃₂01Ρ₄Ν₅0₅; 546,03).

- 33 PRIMER 20

1-[7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrabidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ilj 3- [N-metil-N-(2-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenil)-etil)-aminoJpropan

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-(7,8-dimetoksi

1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana in 2-(^z4-amino-3-klor-5-fluor-fenil)-N-metil-etilamina. m/ e = 463/465 (C^H^CISTUO.; 463,99).

PRIMER 21

1- [7,8-dimet oksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3 3-CN-metil-N-(2-(4-amino-3-klor-5-trifluormetil-fenil)-etil)amino 3-propan

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-(7,8-dimetoksi 1, 3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3~il)-3-klor-propana in 2-(4-amino-3-klor-5-trifluormetil-fenil)-N-metil-etilamina. Olje.

IR-spekter (metilenklorid):	3410, 3510 cm”1 1650 cm1	(hh2) (CO)
	1610, 1520 cm”1 2800 cm1	(C=C) (N-alkil)
	2830 cm1	(OCHj)
UV—spekter (etanol) : / maks.:	241 nm (0,33) 285 nm (0,10) 310 nm (0,08)

- 34 PRIMER 22

1- C 7,8-dimet oksi-1,5 »4 * 5-tetr allidΓo-2H-5-benzazepin-2-on5-il] -5- [N-me til-N-( 2-(4—amino-5-ci an-5-f luor-f eni 1)-etil)amino]-propan

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-(7,8-dimetoksi1,5,4,5-tetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on- 5-il)-5-klor-propana in N-metil-( 2-(4-amino-5-cian-5-f luor-f eni 1) -e til) -amina. IR-spekter (metilenklorid): 5400, 5490 cm”¹ (NJ^)

2850 cm”¹ (0CH-)

2220 cm”¹ (CN)

1650 cm”¹ (CO)

PRIMER 23

1-E7,8“dimetoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-ilJ-5-tNb enzil-R-( 2-( 5,4-dime t oksi-f eni 1)-e t i 1)-amino ]-pr op an-hi dr oklorid

Pripravljen analogno primeru 1biz 1-(7,8-dimetoksi1,5~dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-5-klor-propana in 2-(5,4dinetoksi-fenil)-N-benzil-etilamina.

Dobitek: 51 % teoret.

Tal.: 102 °C (razp.).

PRIMER 24

1-[7,8-dimetoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il]-5- CNmetil-N- ( 2- ( 5,4—metilendioksi-f enil) -etil) -amino 3 -pr opanhidroklorid

Pripravljen analogno primeru 1b iz 1-(7,8-dimetoksi1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-5-klor-propana in 2-(5,435 me tilendi oksi-f eni I) -N-me ti 1-eti 1 amina.

Dobitek: 48 % teoret.

Tal.: 160 do 162 °C.

PRIMER 25

1- [7 j 8-dimetoksi-1,5 —-dihidro-2H- 5-benzazepin-2-on-5-il3-5-(Nbenzil-metilamino)-propan-hidroklorid

Pripravijen aaalogno primeru 1b iz 1-(7,8-dimetoksi1,5-čLihičlro-2H-5-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana in Nmetil-benzilamina.

Dobitek: 92 % teoret.

Tal.: 208 do 209 °C.

PRIMER 2b

1-E7,8-dimetoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-3-ilj-4-ENmetil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino]-butan-hidroklorid

Pripravljen analogno primeru 1b iz 1-(7,8-dimetoksi 1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-4-klor-butana in limeti 1-2-(3,4-dimetoksifeni1)-eti1 amina.

Dobitek: 85 % teoret.

Tal.: 162 do 164 °C. .

--36.:PRIMER 27 i-[8-propoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il3-2-ENme til-N- (2-(5.4-dimet oks i-f eni 1)-e ti1) - amino 3 -e t an-hi dr okl or id

Pripravljen analogno primeru 1b iz 1-(8-propoksi

1,5-dihidro-2H-5--benzazepin-2-on-5-il)“2-klor-etana in K-metil2-( 5 * 4—dimetoksi-f eni 1)-etilamina.

Dobitek: 51 % teoret.

Tal.: 155 do 157 °C. „ ~ i ' f < · ' J

PRIMER 28

Izomerna zmes 1-C7i8“dimetoksi-1, 5-dihidro-2H-5-benzazepin2-on-5-il3-5-EU-metil-N-(2-(2- in 4—nitro-fenil)-etil)-aminoJpropana

Pripravljena analogno primeru 1b iz 1-(7,8-dimetoksi1 _J5*-dibidro-2H-5-benzazepin-2-on-3-il]-5-klor-propana in Nmetil-2-(4— in 2-nitro-fenil)-etilamina.

Dobitek: 7θ % teoret.

(4—nitro-spojina),

PRlMER 29

1-E7i8-dimetoksi-5-metil-1,5-dihidro-2H-5,4-benzodiazepin-2on-5-il)-5“ EN-metil-N-(2-(5,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3propan-dihidroklorid

Pripravljen analogno primeru 1b s presnovo 1-(7,8dimetoksi-5-metil-1,5-dihidro-2H-5,4-benzodiazepin-2-on-5-il)5-klor-propana z N-metil-2-(5,4-dimetoksi-f eni 1)-e til aminom. Dobitek: 24,2 % teoret.

Tal.: 106 °C.

PRIMER 30

1-E7,8-dimetoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il3-2-hidroksi-5-£N-metil-N-(2-( 5,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino 3-propan

a) 1-(7,8-dimetoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-2,5epoksi-propan

Pripravljen analogno primeru 1a s presnovo 7,8dimetoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-ona z epiklorhidrinom. Dobitek: 94,5 % teoret.

IR-spekter (metilenklorid): 2850 cm¹ (OCIL·)

1660 cm¹ (CO)

b) 1-E7,8-dimetoksi-1,5-dihidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-il3-2-liidroksi-5-EN-metil-N-(2-(5,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-propan

8,25 g (0,05 mole) 1-(7,8-dimetoksi-1,5-dihidro2H-5-benzazepin-2-on-5-il)-2,5-epoksi-propana raztopimo v

100 ml metanola^ do damo 5,85 S (0,05 mole) N-metil-2-(5,4dimetoksi-fenil)-etilamina in kuhamo 5 ure ob refluksu. Metanol oddestiliramo v vakuumu in ostanek očistimo preko kolone kremeničnega gela z metilenkloridom + 1 % etanola.

Dobitek: 7,8 g (55,2 % teoret.),

- 38 IR-spekter (metilenklorid)·

Izrač.: 066,36 H 7,28

Ugot.: 66,16 7,26

3600 cm”¹ (OH) 1650 cm”¹ (00)

H 5,95 5,80

PRIMER 31

- E 7,8-dimetoksi-1,3,4,5-t etr ahidr o-2H-3-benzazepin-2-on-3-i 13 3-EN-metil-Ii-(2-(4-nitro-fenil)-etil)-amino3-propan-hidroklorid

Pripravljen, analogno primeru 2b s presnovo 1-E7,8čLimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3-5-klorpropana z N-metil-2-(4—nitro-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 56,5 % teoret.,

Tal.: 182 °C.

PRIMER 32

- E7,8-dime toksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il 3 3- EN-me til-N-( 2- ( 3-ni tr ο-4-ace tilamino-f enil) -etil)-amino 3 propan-dihidroklorid.

0,3 g (1,18 mmolov) Ii-E3-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-propil3-metilamira in 0,5^ g (1,3 mmole) 2-(3-nitro-4-acetilamino-fenil)-etilbromida kuhamo v 5 ml klorbenzola in 1 ml piridina 1 uro ob refluksu. Reakcijsko zmes ohladimo in izločeni piridin hidrobromid odsesamo. Filtrat uparimo v vakuumu in ostanek očistimo preko aluminijevega oksida (nevtralno, aktivnost II) z metilenkloridom in 0,5 % etanola kot elucijskim sredstvom. Tako dobljeno olje raztopimo v acetonu in z etrno solno kislino oborimo dihidroklorid.

Dobitek: 230 mg (57,7 % teoret.),

Tal.: 170 °θ.

PRIMER 33

- [7,8-dime t oksi -1,3,4,5-t e tr ahidro-2H-3-benz az epin-2-on- 3-i 13 3-[N-metil-N-(2-(4—fluor-fenil)-etil)-amino J-propan-di hi droklorid

Pripravljen analogno primeru 2b s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3klorpropana z N-metil-2-(4—fluor-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 68,7 % teoret.,

Tal.: 203 °C.

PRIMER 34

1—C7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il] 3- [N-metil-N-( 2-( 2,6-diklor-fenil)-etil)-amino j -prop an-dihidr o klorid

Pripravljen analogno primeru 2b s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor propana z N—metil—2-(2,6-diklor-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 7θ,5 % teoret.,

Tal.: 147 °0.

---40--PRIMER 35

1- E7,8-dime t oksi-1,3,4,5-t etrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3 3- EN-me t i 1-N-(2-(3,4-dikl or-feni 1)-eti 1) -amino 3 -pr op an-dihidroklorid;

Pripravljen analogno primeru 2b s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klorpropana z N-metil-2-(3,4-diklor-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 57,6 % teoret.,

Tal.: 161 °0.

PRIMER 36

1- C 7,8-dime t oksi-1,3-dihidr o-2H-3-benzazepin-2-on-3-il 3 -2- [Nmetil-N-(2-(3.4~dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-etan

a) 1-(7,8-dime t oksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-2klor-etan- -----Pripravljen analogno primeru 1a s presnovo 7,8dimetoksi—1,3—dihi dro-2H-3-benzazepin—2-ona z 1 -klor—2-bromet anom.

Dobitek: 20 % teoret.

Tal.: 114 °C.

b) 1-[7,8-dime t oksi-1,3-dihidr o-2H-3-benzazepin-2-on-3-i 13-2[N-metil-R-(2-(3.4—dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-etan

Pripravljen analogno primeru 1b s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-2-kloretana z N-metil-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 72 % teoret,

IR-spekter (metilenklorid):

NMR-spekter (CDCl^):

2830 cm¹ (OCH^)

2790 cm¹ (N-alkil)

1655 cm¹ (CO)

2,3 ppm, s, 3H, (NOH^); 3,85 ppm, s, 12H (OCH₅); 6,15 ppm, d(J=8Hz), 1H (olefin.); 6,35, d(J=8Hz),

1H (olefin.).

PRIMER 57

1-E7,8-dimetoksi-1,3»4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3il3 -3- [N-metil-N-( 2-( 3,4-dimetoksi-f enil)-etil)-amino 3 -pr opanhidroklorid

a) 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4-,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2,4—dion3-il)-3-klor-propan

Pripravljen analogno primeru 1a s presnovo 7,8dimetoksi-1,3,^,5-tetraliidro-2H-3-benzazepin-2,²4—diona (Tal:

235 °C (razp.)) z 1-brom-3-klorpropanom.

Dobitek: 26 % teoret.,

IR-spekter (EBr): 1660 cm¹ (00)

b) 1-[7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2,4-dion-3-il3·

3-[N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-f enil)-etil) -amino 3 -propan-hidroklorid_· ......

Pripravljen analogno primeru 2b s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-'benzazepin-2,4-dion-3-il)'~T T' -L·

3-klor-propana z N-metil-2-(3,4-dimetoksi-f enil)-e ti laminom. Dobitek: 35 % teoret.

Tal.: 163 do 164 °C.

PRIMER 58

1- [7-benziloksi-8-hidroksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin2- on-3-il]-3-[N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino]propan .

a) 1-(7r8-dibidroksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3“ il)-5-klor-propan

8,9 g (0,03 mole) 1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro 2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3--klor-propana raztopimo v 100 ml metilenklorida in pri -60 °0 dodamo 2,1 ml bortribromida. Reakcijsko temperaturo pustimo počasi narasti na 20 °C in mešamo pri tej temperaturi še 10 ur. Smolnato oborino prevedemo z dodatkom 100 ml vode in sledečim 1 urnim mešanjem v kristalno obliko. Oborino odsesamo in izperemo z vodo in metilenkloridom. Za čiščenje kristalizat zdrgnemo z acetonom in odsesamo.

Dobitek: 7,3 S (9θ,2 % teoret.).,

Tal.: 177 do 178 °C.

b) 1-(7-hidroksi-8-benziloksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin2-on-3-i1)-3-klor-propan in

-(7-benziloksi-8-hidroksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin2-on-3-il)-3-klor-propan

S (0,07 molom) 1-(7,8-dihidroksi-1,3,4,5-tetra- Λ hidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana in 10,6 g kali--r:- Ψ jevega karbonata v 250 ml dimetilsulfoksida dodamo 19,5 6 (0,154 molov) benzilklorida^zmes 2 dni, pri sobni temperaturi mešamo, izlijemo v ledeno vodo in večkrat ekstrahiramo z ocetestrom. Organske ekstrakte 3-krat izperemo z vodo, sušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo v vakuumu. Ločba izomerov poteka preko kremeničnega gela z metilenkloridom in tremi 3 % acetona kot elucijskim sredstvom.

- 43 Dobitek 7-hidroksi-spojine: 6 g (23,8 % teoret.),

Tal.: 163 do 165 °C,

Dobitek 8-hidroksi-spojine: 4,5 g (17,9 % teoret.),

Tal.: 185 do 186 °C.

c) 1-C7-henziloksi-8-hidroksi-1,3,4,5-'fcetrahidro-2H-3-benzazepin2- on-3-i 13-3- EN-me ti 1-N- ( 2- ( 3,4-dime t oksi-f eni 1) -e ti 1) -amino 3 propan

Pripravljen analogno primeru. <žb s presnovo 1-(7benziloksi-8-hidr oksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2on-3-il)-3-klor-propana z K-metil-2-(3,4—dime t oksi-f eni l)-eti 1aminom.

Dobitek: 75,4 % teoret.:·^

Tal.: 128 do 129 °C.

* *r'r

PRIMER 39

1- E7-bidr oksi-8-benziloksi-1,3,4,5-tetr ahi'dro-2H-3-benzazepin-2-on

3- i 13-3- EN-metil-N-(2-(3«4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-propan

Pripravljen analogno primeru 2b s presnovo 1-(7hidroksi-8-benziloksi-1,3,4,5-tetra3aidro-2H-3-benzazepin-2on-3-il)-3-klor-propana z N-metil-2-(3,4—dimetoksi-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 47,2 % teoret.,

Tal.: 157 do 158 °C.

PRIMER 40

1—L7,8-dimetoksi-1,3 , 4,5-tetr ahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il] 3- [N-metil-N-( 2-( 3,4-dimetil-f enil) -e til )-amino3 -propan-dihi dr oklorid

Pripravljen, analogno primeru 2b s presnovo 1-(7,8dime toksi-1,3,4,5-tetrakidro-2H-3-benz azepin-2-on-3-il)-3-klorpropana z N-metil-2-(3,4-dimetil-f enil)— etilaminom.

Dobitek: 54,3 % teoret.

Tal.: 170 do 172 °C.

PRIMER 41

1-E7,8-dimetoksi-1,3,4,5“'fcetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-3-il33- [N-me til-N- ( 2- ( 4—ter c. buti 1-feni 1) -e til)-«mi no 3 -propandihidroklorid

Pripravljen analogno primeru 2b s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-2-il)-3-klorpropana z N-metil-2-(4—terc.butil-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 49,4 % teoret.,

Tal.: 146 do 149 °C.

PRIMER 42

1-C7,8-dimetoksi-1,3,4,5“·tetrailidΓo-2H-5-benzazepin.-2-on-3-ilJ2ΣLβL·^SiiiίL·lL2z(ίhΣ2ΣΐlHt£^izίθuiilzθίill=θSiS2jίz££O£θ£;

Pripravljen analogno primeru 2b s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-5-il)-3-klorpropana z N-metil-2-(4-n-butoksi-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 55,3 % teoret.

Tal.: 67 do 69 °C.

PRIMER 43

1- [?, 8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3 “ 5-CN-metil-N-(2-(2,4.6-tgimetoksi-fenil)-etil)-amino3-propan

Pripravljen analogno primeru 2/b s presnovo 1-(7»8dimetoksi-1,3,4,5-tetgahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klorpropana z N-metil-2-(2,4,6-trimetoksi-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 57»8 % teoret.^.

IR-spekter (metilenklorid):	1650 cm' 1520 cm-1	(00) (aromat. C=C)
	x HC1	(523,2)
Izrač.: C	62,00	H 7,51	N 5,35	C1 6,77
Ugot.:	61,75	7,52	5,18	7,34

PRIMER 44

1-C7»8-dimetil-1 ,3-dibidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3-3-CRmetil—N-(2-(3,4—dimetoksi—f enil)-e til)—amino 3—propan—hi droklprid

a) 1f(7,8-dimetil-1, 3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klorpropan

Pripravljen analogno primeru 1a s presnovo 7,θdimetil-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona (tal.: 220 do 224 °C) z 1-brom-3-klorpropanom.

Dobitek: 99 % teoret.,

Tal.: 62 do 64 °C.

--.4 b. b) 1-[7,8-dimetil-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-°n-3-il3-3-CNme til-N- (2-(3.4-dime t oks i-feni 1) -e til) -amino 3 -propan-hi droklori d...

Pripravljen analogno primeru 1b s presnovo 1-(7»8dimetil-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propana i

z N-metil-2-(3,4—dimetoksi-fenil)-etilaminom.

~r:' LDobitek: 7θ,9 % teoret.

Tal.: 105 do 107 °C.

PRIMER 45

1- E7,8-dimetoksi-1,3-dihidr o-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3 -2-metil3- EN-met il-M- ( 2- ( 5,4-dime toksi-f eni 1) -e til) -amino 3 -pr op an

a) 1—(7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3—benzazepin-2-on-3-il)-2metil-3-klor-propan

Pripravi jen aaalogno primeru 1a s presnovo 7,8dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona z 1-brom-2-metil-3klor-propanom.

Dobitek: 97,5 % teoret.,

Tal.: 45 do 47 °0.

b) 1-E7,8-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3-2met i 1-3- EN-me t i 1-N- (2-(5,4-dimet oksi-feni1)-e ti1)- ami no3-propan

Pripravijen_ranalogno primeru 1^ s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-2-metil-3klor-propana z N-metil-2-(3,4-čLimetoksi-fenil)-etilaminom. Dobitek: 36 % teoret.,

Tal.: 30 do 32 °C.

PRIMER 46

1-[6,9-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-,benzazepin-2-on-5-ilJ-3-[Nmetil-N-(2-( 3,4- dimetoksi-f enil)-etil)-amino]-propan

a) 1-(6,9-dimetoksi-1,5-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-5-il)-5klor-propan

Pripravljen analogno primeru 1a s presnovo 6,9dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-ona (tal.: 188 do 191 °C) z 1-brom-5-klor-propanom.

Dobitek: 27 /<? teoret. ,

Tal.: 97 do 99 °Cb) 1-[6,9-dimetoksi-1 [N-metil-N-(2-(5.4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-propan

Pripravljen analogno primeru 1b s presnovo 1-(6,9dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klor-propanaz N-metil-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 9θ % teoret.,

IR-spekter (metilenklorid): 1658 cm”^ (CO)

NMR-spekter (CDCl^A^O) : <~) = 2,2 ppm, s, 3H (NCH^); 3,73,8 ppm, 4s, 12H (OCIL·) ;

6,25 ppm, d (J = 9Hz), -1H (olefin.).

PRIMER -47

1-L8,9-dimetoksi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3-5-CHmetil-N-( 2-(3.4-dime toksi-fenil)-etil)-amino J-propan-hidroklorid

a) 1-(8,9-dimetoksi-1,3-dibidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ίl)-3-klorpropan___. . . -------Pripravljen analogno primeru 1a s presnovo 8,9-di48 met’oksi-1,3-dibi dr o-2H-3-benzazepin-2-ona (tal.: 165 do 168 °C) z 1-brom-3-klorpropanom.

Dobitek: 45 % teoret.,

Tal.: 67 do 71 °C.

b) 1-[8,9-dimetoksi-1,3-dibidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3-3[N-me t i 1-N- ( 2- ( 3,4—dime t oksi-f eni 1) -e ti 1) -amino 3 -pr op anbidroklorid

Pripravljen analogno primeru 1b s presnovo 1-(8,9dimet oksi-1,3-dibidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-klorpropana z N-metil-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilaminom.

Dobitek: 64 % teoret.,

Tal.: 64 do 68 °C.

PRIMER 48

1- [7,8-dimet oksi-1,3,4,5-t etrabidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3 3- [N-meti 1-N- ( 2-( 3,4,5-trime toksi-f enil) -etil) -amino 3 -propandihidroklorid

Pripravljen analogno primeru 2b s presnovo 1-(7,8-di metoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3-klorpropana z N-metil-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-etilaminom. Dobitek: 44 % teoret.,

Tal.: 131 °C (razp.).

---49..PRIMER 49

Izomerna zmes 1-C7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrabidro-2H-3-benzazepin2- on-3-ilJ-3-[N-metil-N-(2-(2- in 4-nitro-fenil)-etil)-amino]-propana

Pripravljen analogno primeru 1b iz l-^iS-čLn&e^oksi·1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3-3-klorpropana in N-metil-2-(2- in 4-nitro-fenil)-etilamina.

Dobitek: 72 % teoret.,

IR-spekter (metilenklorid): 1650 cm (00)

PRIMER 50

1- C7,8-dimetoksi-1,3,4,5-t etrabidr o-2H-3-benzazepin-1,2-dion3- i 13—3— CN-me til-N- ( 2- ( 4-amino-3,5-dikl or-f eni 1) -e ti 1) -ami no ] propan

Pripravljen analogno primeru 2b iz 1-E7,8-dimetoksi1 13 »4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il J-3- [H-metil-N(2-(4-amino-3,5-diklor-fenil)-etil)-aminoJ-propana in selenovega dioksida.

Tal.: 118 do 130 °C., m/e = 493/495 (θ24^29θ^2^3θ4’ ^94,43).

50PRIMER 51

1—[7»8—dimetoksi-1,3,4,5-tetr ahidr o-2H— 3-benzazepin—2—on-3-i 1 ] 3- DT-metil-N- ( 2- ( 3-amino-4-klor-feni 1)-eti1) -amino ] -propan

Pripravljen analogno primeru 5 s· presnovo li-C3(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)propilJ-metilamina in 2-(3-amino-4-klor-fenil)-etilklorida. Olje UV-spekter (etanol): maks.: 238 nm (0,26)

285 nm (0,13)

304 nm (0,06)

IR-spekter (diklormetan): 359θ in 3480 cm ¹ (NB^)

1650 cm¹ (00)

2830 cm¹ (0CH-_z)

2795 cm¹ (CH--K ZZ )

1520 in 1620 cm¹ (0=0)

PRIMER 52

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetranidro-2H-3-benzazepin-2-on3-ii/-3-/N-metii-N-(2-(2-amino-3,5-diklor-fenil)-amino/propan

IRK-spekter (diklormetan):

Pripravljen analogno primeru Ib s presnovo 1-(7,8dimetoksi-1,3,4,5-tetranidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ii)-3kiorpropana z N-/2-(2-amino-3,5-diklor-fenil)-etil/-metilaminom. Olje.

UV-spekter (etanol): X maks. 240 nm (0,34)

285 nm (0,14)

506 nm (0,10)

2810 cm^-1 (N-alkil)

2840 cm¹ (O-CtL·)

1655 cm^-1 (C=0)

1520 in 1620 cnH (C=C)

Ο

PRIMER 53

1-C7,8-dihidroksi-1 ,3,4, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3il3-3-[H-metil-H-(2-(3.4—dimetokai-f enil)-etil)-amino3-prooan

0,52 g (0,001 mol) 1-C7-bidroksi-8-benzfloksi1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il 3 -3- [H-metil-N(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-propana hidriramo 5 ur pri 20 °C in 5 bar v 100 ml metanola in 0,2 g paladija na oglju (10 %-nega). Katalizator odsesamo, filtrat uparimo v vakuumu in ostanek očistimo preko kremeničnega gela z metilenkloridom + 1 % etanola kot elucijskim sredstvom.

Dobitek: 0,2 g (43,9 % teoret.),

IR-spekter (metilenklorid): 3520 cm”¹ (OH)

1640 cm¹ (CO) °24^H32^N2°3 ^{x 1/2} <>55,5)

Izrač.: C 63,28 H 7,74 N 6,15

Ugot.: 63,44 7,77 6,13

PRIMER 54

1-E7-ki<k?oksi-8-me t oksi-1,3,4,5-tetr ahidro-2H-3-benzazepin-2-on3-il3-3-EU-metil-N-(2-('3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-propanhidroklorid.

Pripravljen analogno primeru 53 iz 1-C7-benziloksi-8met oksi-1,3,4-, 5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il3-3- [N' met‘il-N-( 2-( 3,4—dime t oksi-f enil) -etil) -amino 3 -pr op an-hidroklorida s katalitskim debenziliranjem.

Dobitek: 45,2 % teoret.,

IR-spekter (metilenklorid): 3530 cm”¹ (OH)

2830 cm”¹ (OCH^)

1650 cm”¹ (CO)

-52-°25^Η54^Ν2°5 ^{χ 201 (479}*⁰⁾ Izrač.: 062,69 Η 7,56 Ugot·: 65,15 7,57

Ν 5,85. 5,64

PRIMER 55

1- L7-nietoksi-8-hidroksi-1,5,4,5-tetr ahidr o-2H-5-benzazepin2- on-5-il 3-5- [N-metil-N- ( 2-( 5,4—dimetoksi-f enil) -etil)-amino 3 propan

Pripravljen analogno primeru 53 iz 1-[7-metoksi-8benziloksi-1,5,4,5-t etr ahidr o-2H-5-benzazepin-2-on-5-il 3-5[N-metil-N-(2-(5,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino3-propana s katalitskim debenziliranjem.

Dobitek: 29,4 % teoret.

IR-spekter (metilenklorid): 1640 cm”¹ (CO) °25^H54^N2°5 <442,56)

Izrač.: 0 67,85 H 7,74 N 6,55

Ugot.: 67,50 7,97 6,18

PRIMER 56

1—C7,8-dimet oksi-1,5,4,5-tetrahidr o-2H-5-benzazepin-2-on-5-il 3 5- CN-metil-N- ( 2- ( 4—amino-f eni 1) -e ti 1) -amino 3 -pr op an

4,85 6 (0,0107 molov) 1-C7,8-dimetoksi-1,5,4,5tetrahidro-2H-5-benzazepin-2-on-5-ilJ-5-[N-metil-N-(2-(4-acetil amino-fenil)-etil)-amino3-propana mešamo 54 ur pri 40 °0 z 80 ml metanolne solne kisline. Po uparjenju raztopine raztopimo ostanek v metilenkloridu, ekstrahiramo z raztopino natrijevega bikarbonata in izperemo z vodo. Organsko fazo sušimo, uparimo v vakuumu in zatem dobljeno olje sušimo v vakuumu pri 50 °0.

Dobitek: 88 % teoret.,

IE-spekter (Metilenklorid): 164-5 cm“^ (00)

Analogno.; zgornjim primerom smo pripravili naslednje spojine:

1-/7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-3-il/-3/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/-propan-dihidroklorid.

Tal.: 270-271°C (razp.).

— /7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetranidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il/3-/N-metil-N-(2-4-metoksi-fenil)-etil)-amino/-propan-hidroklorid.

Tal.: 175-177°C.

1-/7,8-metilendioksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on3-il/-3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/propanhidroklorid.

Tal.: 210-212°C.

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on3-il/-3-/N-metil-N-(2-(3,4-metilendioksi-fenil)-etil)-amino/propan-hidroklorid.

Tal.: 191-193°C.

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on3-il/-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/-propanhidroklorid.

Tal.: 152-154°C.

--54 - / ./1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on3-il/-3-/N-alil -N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/-propanhidroklorid.

Tal.: 153-155°C.

•1-/7 _; 8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il/3-/N-pro'pii-N-(2-( 3,4-dimetoksi-fenil )-etil )-amino/-propanhidroklorid.

Tal.: 80°C (razp.).

4-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-l , 2-dion--3-iI/ 3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/-propanhidroklorid.

Tal.: 196-197°C

1- /7-benziloksi-8-metoksi-1,3,4,5-tetranidro-2H-3-benzazepin2- on-3-il/-3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/propan-dihidroklorid.

Tal.: 117-120°C.

-/7-bidroksi-8-metoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin2-on-3-il/-3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/-

propan~-Lhidroklorid. IR-spekter (metilenklorid):	3530 cm” 2830 cm 1650 cm’	1 (OH) 1 (OCH ) 1 (CO)
C„cH.,.No025 p4 2 p	x HC1 (479,0)
izrač.:	C 62,69 H	7,36	N 5,85 '
ugot.:	63,15	7,57	5,64

1-/6, 9-dimetoksi —1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il/-3/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/-propan.

_ _ 1 lR-spekter (metilenklorid): 1658 cm (CO)

---. : - 55 ‘

NMR-spekter (CDC1~/D₂O): <J = 2,2 ppm, s, 3H (NCH~); 3,73,8 ppm, 4s, 12H (OCH_);

6,25 ppm, d (J = 9Hz), 1H (olefin.).

1-/6,9-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-benzazepin-2-on-3-il/3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etii)-amino/-propannidroklorid.

Tal.: 73-7&°C.

1-/8,9-dimetoksi-1,3-dihiaro-2H-benzazepin-2-on-3-il/3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenii)-etil)-amino/-propanhidroklorid.

Tal.: 64-68°C.

1-/8,9-dimetoksi-1,3,4,5-tetranidro-2H-benzazepin-2-on-3-il/3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/-propanhidroklorid.

Tal.: 131-133°C.

-77,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il/

3-/N-meti±-N-(2-(3,4,5-trimetoksi-fenii)-etil)-amino/-propandihidroklorid.

Tai. : 131(razp.).

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2-on3-il/-3-/N-metil-N-(2-(4-amino-3,5-diklor-f enil)-etil)-amino/propan.

Tal.: 163-166°C.

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3ii / -3-/N-metilJi-( 2- (4-d ime ti lamino-3,5-diklor-fenil) -etil) amino/-propan.

IR-spekter (metilenklorid): 1opO cm (CO)

UV-spekter (etanol): maks: 227 nm (rama, 0,16)

280 nm (0,12)

- 56 1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetranidro-2H-1,3-benzodiazepin-2οη-3-ϋ/-3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil·)-amino/ propan.

Tal.: 116-117°C.

1-/8-metoKsi-1,3,4,5-tetranidro-2H-3-benzazepin-2on-3-il/-3-/N-mefcil-N-(2-(3,4-dimetoksi-f enil)-etil)-amino/ propan-dihidroklorid.

Tal.: 118-121°C.

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,3-benzodiazepin-2on-3-il/-3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-feni1)-etil)-amino/ propan.

Tal.: 116-117°C.

1-/7,8-dimetii-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3il/-3-/N-metil-N-(3,4-dimetoksi-f enil)-etil)-amino/-propan-dihidroklorid .

Tal.: 154-157°C.

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3ii/-2-metil-3-/N-metii-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenii)-etil)amino/-propan-hidroklorid.

Tal.: 99-1O1°C.

1-/6,9-dimetoksi-1,3,4,5-tetranidro-2H-—-benzazepin-2-on3-il/-3-/N-metil-N-(2-3,4-dimetoksi-feni1)-etil)-amino/propan-hidroklorid.

Tal.: 73-76°C.

1-/8,9-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on3-il/-3-/N-metil-N-(2-3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/propan-hidrokiorid.

Tal.: 131-133°C.

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 3-il/-3-/N-metil-N-(2-(2-acetilamino-f enil)-etil)-amino/ propan-hidroklorid.

'Tal.: 102-105°C (razpad).

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on 3-il/-3-/N-metii-N-(2-(4-acetilamino-f enil)-etil)-amino/ propan-hidroklorid.

Tal.: 88-93°C (razpad).

.....

Navedba o najboljši, prijaviteljici znani izvedel za gospodarsko izkoriščanje izuma ’; 1- [7,8-dime t oksi--1,3-dihidro-2B&--3-benzazepin-2-on-3-il 3 3- [Nmetil-N-(2-(3,4 d.^,:metoksi-fenil3-etil3-amino3-propan-hidroklorid__~ ~_______ _

a) 1r(7,8-dimetoksi—1,3-dihidro-2H-3-benzazepi-n-2-oii-3-il)-3klor-propan

131,5 S (0,6 molov) 7,8-dimetoksi-1,3-dihidro2H-3-benzazepin-2-ona suspendiramo v 900 ml dimetilsulfoksida in ob mešanju dodamo 80,8 g (0,72 molov) kalijevega ter«,.)jutilata. Po 10 minutah dokapavamo? dobljeno; raztopino ob hlajenju z ledeno vodo k 77- ni (0,72; molov); 1-brom-3-klQ3?propana v 500'ml dimetilsulfoksida. Po.-lud. izlijemo v, ledeno vodo. Po kratkem času se prične mazava, oborina kristalizirati · Obo' rino odsesamo, raztopimo v acetonu, a. vodo; ponovno oborimo, odsesamo in sušimo.

Dobitek: 155,5 g (87,3 % teoret..>,

Tal.: 101 do 103 °0.

b) 1-[7,8-dime t oksi-1,3-dihidr o-2H-3-benzazepin-2-00-3-113-3-T.Rmetii-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-smi'noJ-propan-hidroklorid

5,9 6 (0,02 mola)/ 1-( 7,8-dime t oksi-1,3-dihidro-2H3-benzazepin-2-on-3-il)-3-hlor-propana in 11,7 g (0,06 molov)

N-metil-2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilamina segrevamo 3 are na 100 °C, ohladimo in raztopimo v ocetestru/vodi. Organsko fazo odločimo, 3-krat izperemo z 1 %-no ocetno kislino in 2-krat z 2 n solno kislino. Solno kisli ekstrakt uravnamo na amoniakalno in ekstrahiramo z metilenkloridom. Topilo ekstrakta odstranimo v vakuumu, raztopimo ostanek v acetonu in oborimo z etrno solno kislino hidrokiorid.

Dobitek: 6,9 g (70,3% teoret.),

Tal.: 190 do 191 °C (razpad).

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetra'nidro-2H-3-benzazepin-2-on-3il/-3-/N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/-propan-dihidroKlorid

1-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3ix) -3-kior-propan

Pripravljen analogno zgoraj s presnovo 7,δ-dlmetoksi 1 , 3,4,5-tetranidro-2H-3-benzazepin-2-ona z 1-brom-3-klorprop anom (dobitek 50% teoret.) ali s Katalitskim hidriranjem 1(7,8-dimetoksi -1 , 3-di’nidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il) -3-Klor propana (dobitek: 88% teoret.). Tal. 84 do 85°C.

1-/7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3ii/-3-/N-metii-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-amino/-propan-dihidrokiorid

Pripravljen analogno zgoraj s presnovo 1-(7,8-dimetoksi- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ii)-3-klorpropana z N-metii-2-(3,4-dimetoksi-fenil)_etilaminom.

Claims (1)

1. Postopek za pripravo derivatov benzazepina s splošno formulo

- E -

-CH₂-CH₂-, -ch=ch-NH-CO-, -CH--CO- ali 5 5Λ

-C=N skupino, v kateri R? predstavlja alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika in B metilensko ali kabbonilno skupino, ali

A -CO-CO- skupino in B metilensko skupino,

E v danem primeru z alkilno skupino z 1 do 5 atomi ogljika substituirano etilensko, n-propilensko ali n-butilensko skupino, v legi 2 s hidroksi skupino substituirano n-propilensko skupino ali s hidroksi skupino v legi 2 ali 3 substituirano n-butilensko skupino,

G v danem primeru z alkilno skupino z 1 do 3 atomi ogljika substituirano metilensko ali etilensko skupino , in R₂, ki sta lahko enaka ali različna, hidroksi skupine, alkil-, alkoksi- ali fenilalkoksi skupine, v katerih alkilni del lahko vsebuje vsakokrat 1 do 3 atome ogljika, ali eden izmed ostankov R^ ali R2 Βθ-hko pomeni tudi atom vodika ali R^ skupaj z R£ alkilendioksi skupino z 1 ali 2 atomoma ogljika,

Rj in R^, ki sta lahko enaka ali različna, atome vodika ali halogenov, hidroksi skupine, alkilne ali alkoksi skupine z vsakokrat 1 do 4 atomi ogljika, trifluormetilne ali ciano skupine, ali eden izmed ostankov Rj ali R^ tudi nitro skupino, ali R^ skupaj z R^ alkilendioksi skupino z 1 ali 2 atomoma ogljika,

R^ atom vodika, alkilno, hidroksi, alkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, alkoksikarboni1amino, ali bis-(alkoksikarbonil)amino skupino kjer alkilni del lahko vsebuje vsakokrat 1 do 3 atome ogljika ali s trifluormetilno skupino substituirano metilamino ali etilamino skupino in

Rg atom vodika, alkilno ali fenilalkilno skupino, kjer alkilni del lahko vsakokrat vsebuje 1 do 3 atome ogljika, ali alkenilno skupino s 3 do 5 atomi ogljika^ kot tudi njihovih kislinskih adicijskib soli, zlasti njihovih fiziološko prenesljivib kislinskih adicijskih soli z anorganskimi ali organskimi kislinami, označen s tem, da presnovimo spojino s splošno formulo