CN102424670A - 一种合成3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮的方法 - Google Patents
一种合成3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的新方法，其以6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮为原料，经过肟化反应和贝克曼重排反应，得到1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，然后与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应制得。本发明提供了一种大规模制备具有高光学纯度的(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，该方法条件温和、成本低、收率高(总收率可达59.65％)、产物易分离、后处理简单、环境友好。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的合成方法。
背景技术
3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的结构如式(I)所示：
伊伐布雷定是法国施维雅公司研发的第一个选择性和特异性的心脏起搏电流抑制剂，该产品于2005年8月获欧洲医药评审局批准，在欧洲27个国家上市。用于治疗伴有正常窦性心律、对口受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。化合物(I)是合成伊伐布雷定的关键中间体。目前报道的伊伐布雷定的合成总收率不高，部分原因是由于化合物(I)的合成收率不高。
本领域已知的制备上述化合物(I)的方法如下。
US4490369公开了以3，4-二甲氧基为原料，经过先后经氯代、酰化、环和、氢化反应得到1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，四步反应收率32％，合成路线如下：
J M ed Ch em，1990，33(5)：1496-1504
《华西药学杂志》2009，24(5)：471-472报道的路线以3，4-二甲氧基苯乙酸为原料，先后经氯代、酰化、环和、取代和氢化等反应合成目标化合物(I)，通过优化反应条件，各步反应均不需要柱层析，总收率达到48％。
上述各方法均存在收率不高、产物分离困难等不足，难以满足工业化生产的要求。但是由于伊伐布雷定的药用价值，找到一条高收率合成化合物(I)的方法，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术上的各种问题，提供一种合成3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的新方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种合成3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的新方法，其特征在于以6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮为原料，经过肟化反应和贝克曼重排反应，得到1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，然后与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应制得，其反应路线如下：
作为优选，本发明的一种详细的方法为：以式(1)化合物6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮为原料，与盐酸羟胺在碱性下缩合得到式(2)化合物6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮肟，然后在酸催化下发生贝克曼重排反应，扩环得到式(3)化合物1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，最后在碱性下与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应，得到式(I)化合物。
在一种优选的方案中，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮(1)与盐酸羟胺发生肟化反应在碱和非酸性溶剂中进行；其反应溶剂为非酸性溶剂，优选溶剂为四氢呋喃、1，4- 二氧六环、乙酸乙酯；反应温度为20-80℃，最优为40-50℃；反应中用到的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，最优为碳酸钾；在与式(1)化合物反应中，所用盐酸羟胺的量优选为每摩尔式(1)化合物1至1.5摩尔，所用碱的量优选为每摩尔式(1)化合物1至1.5摩尔，所用溶剂的量优选为每克(1)化合物5至10毫升。
在一种优选的方案中，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮肟(2)发生贝克曼重排反应中的用到的反应物(即酸)为浓硫酸、五氯化磷、三氯氧磷、多聚磷酸，优选采用浓硫酸(质量分数在70％以上，优选采用98.3％)；反应温度为60～120℃，最优为90～100℃；在与式(2)化合物反应中，所用酸的量优选为每克式(2)化合物5至10毫升。
在一种优选的方案中，1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与1-溴-3-氯丙烷发生的取代反应在碱和非酸性溶剂中进中，其溶剂为非酸性溶剂，优选溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜；反应温度为20-120℃，最优为70-80℃；反应中用到的碱为氢化钠；在与式(3)化合物反应中，所用碱的量优选为每摩尔式(3)化合物1至2摩尔，所用1-溴-3-氯丙烷的量优选为每摩尔式(3)化合物1至1.5摩尔，所用溶剂的量优选为每克(3)化合物10至15毫升。
本发明提供了一种大规模制备具有高光学纯度的(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，该方法条件温和、成本低、收率高(总收率可达59.65％)、产物易分离、后处理简单、环境友好。
具体实施方式
以上结合实施例对本发明作进一步说明。
具体的反应路线如下：
实施例1：式2化合物的制备
500ml三颈瓶中，加入6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮20.6g，四氢呋喃200ml，羟胺盐酸盐8.0g，碳酸钾15.0g，40℃搅拌反应3h.。反应液冷却至室温，过滤，滤饼用50ml四氢呋喃洗两次，减压蒸干溶剂，得到淡黄色油状物20.9g，收率95.0％。
实施例2：式3化合物的制备
250ml三颈瓶中，加入上述得到的油状物11.0g，，98％浓硫酸80ml，100℃搅拌反应3h.。反应液冷却至室温，缓慢倒入100g冰水中，大量淡黄色固体析出，过滤，干燥，得到淡黄色固体8.6g，收率78.0％，m.p.188-189℃。
实施例3：式I化合物的制备
250ml三颈瓶中，加入上述得到的淡黄色固体8.6g，N，N-二甲基甲酰胺100ml，控制温度40℃下，分批加入氢化钠固体(含量60％)1.6g，滴加1-溴-3-氯丙烷的N，N-二甲基甲酰胺溶液(6.5g1-溴-3-氯丙烷溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液)。80℃反应2h，将反应液冷却至室温。将反应液倒入100ml冰水中，大量黄色固体析出，过滤得到粗品。粗品经过乙醇-水重结晶，得到无色晶体9.6g，收率80.5％，m.p.86-87℃。
Claims (10)
1.一种合成3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的方法，其特征在于以6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮为原料，经过肟化反应和贝克曼重排反应，得到1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，然后与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应制得，其反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述肟化反应，由6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮与盐酸羟胺和碱在非酸性溶剂中于20℃～80℃下进行，得到6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮肟。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述非酸性溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙酸乙酯；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾；反应温度为40℃～50℃。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于盐酸羟胺与式(1)化合物的摩尔比为1～1.5∶1，碱与式(1)化合物的摩尔比为1～1.5∶1，非酸性溶剂的用量相对于式(1)化合物为5～10ml/g。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮肟在浓硫酸、五氯化磷、三氯氧磷或多聚磷酸的作用下进行贝克曼重排反应，反应温度为60℃～120℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-酮肟在浓硫酸的作用下进行贝克曼重排反应；反应温度为90℃～100℃。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述浓硫酸、五氯化磷、三氯氧磷或多聚磷酸的用量相对于式(2)化合物为5～10ml/g。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于1，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮与1-溴-3-氯丙烷的取代反应在碱和非酸性溶剂中进行，其反应温度为20℃～120℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述碱为氢化钠；所述非酸性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜；反应温度为70℃～80℃。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述碱的用量与式(3)化合物的摩尔比为1～2∶1，1-溴-3-氯丙烷的用量与式(3)化合物的摩尔比为1～1.5∶1，非酸性溶剂的用量相对于式(3)化合物为10～15ml/g。
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