CH645887A5 - Piperazin-derivate. - Google Patents

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CH645887A5
CH645887A5 CH236781A CH236781A CH645887A5 CH 645887 A5 CH645887 A5 CH 645887A5 CH 236781 A CH236781 A CH 236781A CH 236781 A CH236781 A CH 236781A CH 645887 A5 CH645887 A5 CH 645887A5
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CH
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compound
mixture
reaction
give
methanol
Prior art date
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CH236781A
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Shingo Matsumura
Yoshiaki Aoyagi
Hiroshi Enomoto
Haruo Tanaka
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Piperazinopropa-nol-Derivate, welche eine Carbamoyl-Gruppe in der ^-Stellung aufweisen.
Die vorliegenden Erfinder haben umfassende Studien an verschiedenen neuen Derivaten von N-Carbamoylpiperazin angestellt und haben gefunden, dass N4-Carbamoylpiper-azinopropanol-Derivate der Formel (I)
r-0-chochch9n
2, 2 V
oh
/~\ ^n-conh2
dungsgemässen Verbindungen aus) gebunden ist, wobei diese die gleichen sind wie im Falle der bekannten beta-Blockierer der Formel (II). In der Tat können alle Gruppen R, welche in herkömmlichen und bekannten beta-Blockierern 5 der Formel (II) verwendet werden, auch als Reste R in d'en erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Einige der Beispiele werden nachfolgend gegeben: Verbindungen der Formel (I)
worin R verschiedene aromatische Gruppen darstellt, die in Anspruch 1 definiert sind, eine Adrenalin-beta-blockierende Wirkung ausüben, und haben so einen beta-Blockierer eines neuen Typs erfunden.
Es ist gut bekannt, dass die beta-Wirkung von Adrenalin antagonisiert wird mittels Pharmazeutika vom Phenoxy-propanolamin-Typ. Alle bekannten beta-Blockierer des Phenoxypropanolamin-Typs haben ausnahmslos sekundäre Amin-artige Strukturen der folgenden Formel (II)
(I) .o "/"^A
R-0-ch2chch2n ^nc0nh2
oh
(I)
15 worin R die Bedeutung hat von
R-0-CH2CHCfiySTH-R'
OH
(ii)
worin R die Bedeutung hat von verschiedenen aromatischen Gruppen und
R' bedeutet allgemein Isopropyl, tert-Butyl oder substituiertes beta-Phenethyl.
Die Verbindungen, worin der Amin-Teil ein tertiäres Amin ist, weisen im allgemeinen sehr geringe Aktivitäten auf.
Die neuen beta-Blockierer dieser Erfindung haben charakteristische Strukturen und sind1 ganz verschieden von den bekannten beta-Blockierern, wobei der Amin-Teil ein Piper-azin-Skelett (z.B. die Struktur eines tertiären Amins) ist und wobei eine Carbamoyl-Gruppe in der N4-Stellung des Piper-azins vorhanden ist. Das Vorhandensein der Carbamoyl-Gruppe ist wesentlich für die Freisetzung der beta-blockie-renden Wirkung, und die Derivate, worin die N4-Stellung un-substituiert ist, üben eine solche Wirkung nicht aus. Ferner zeigen Derivate, welche andere Gruppen aufweisen als Carbamoyl, wie etwa Acryl, Sulfonyl, usw., in der ^-Stellung, und welche Alkyl-Substituenten am Stickstoffatom der Carbamoyl-Gruppe aufweisen, eine sehr geringe Aktivität.
In den bekannten beta-Blockierern der Formel (II), liegt der fundamentale strukturelle Charkter im Monoalkylamino-propanol-Teil und in der Struktur des Restes R (aromatischer Ring), welcher daran angebunden ist und vielseitig und verschieden ist. Es ist in der Literatur berichtet worden, dass aromatische Ring-Verbindungen, welche Substituenten aufweisen, wie etwa gesättigtes und ungesättigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl, Halogen, Cyano, Nitro, verschieden substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxyl, verschieden substituiertes Alkyl, usw., eine starke Aktivität ausüben. Es ist ebenfalls aus der Literatur ersichtlich, dass verschiedene kondensierte Ring-Verbindungen, heterocyclische Verbindungen, und he-tero-kondensierte Ring-Verbindungen, wie etwa Indol, Carbo-styril, Isocarbostyril, Cumarin, Tetraion, Indanon, Hydto-naphthaline, Inden, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Phthalid, Thiazol, Benzothiophen, Thiocuroman, Thiadiazol, usw., starke Aktivität aufweisen.
In den vorliegenden erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) können verschiedene Arten von aromatischen Gruppen verwendet werden an der Gruppe R, welche an den N4-Carbamoylpiperazinopropanol-Teil (dieser Teil macht die fundamentale charakteristische Struktur dieser erfin-
worin X, Y und Z gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, gesättigtem oder ungesättigtem 25 Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Acyl, Acyloxy, Niederalkoxy-substituiertes Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxyl, Carbamoyl, Acylamino, Acylaminoalkyl oder Alkylamino,
bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte Bindung
R' bedeutet Wasserstoff oder Alkyl
R' bedeutet Wasserstoff oder Alkyl n ist eine ganze Zahl von 1 oder 2
n ist eine ganze Zahl von 1 oder 2
oder n ist eine ganze Zahl von 1 oder 2
N
S
>
J~K R' bedeutet Wasserstoff oder Alkyl; ^ ' R" bedeutet Wasserstoff oder SH
H
R' bedeutet Acyl
(z) A
n ist eine ganze Zahl von 1 oder 2
X bedeutet Halogen, Trifluorme-thyl oder Nitro;
t ^ Y bedeutet O, S oder CH2,
Alle Verbindungen dieser Erfindung haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und sie können entweder als optisch aktive oder als racemische Verbindungen vorliegen, io Racemische Verbindungen können einer Auftrennung unterworfen werden, mittels Verfahren, wie etwa d:er Weg via die Bildung eines Salzes oder Adduktes mit anderen Verbindungen, welche asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, um die optisch aktive Verbindung zu ergeben. Solche optisch 15 aktiven Verbindungen sind natürlich wie die racemischen Verbindungen von dieser Erfindung mitumfasst.
Alle Verbindungen dieser Erfindung sind basisch und bilden Salze mit Säuren. Pharmazeutisch annehmbare Säuren, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpe-20 tersäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methan-sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Nikotinsäure, Benzoesäure, usw., können allgemein verwendet werden bei der Salzbildung mit den erfindungsgemässen Verbindungen. 25 Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die nervöse Blockierung mittels Antagonisierung mit dem beta-Ak-zeptor der sympathetischen Nervenperipherie. Die Verbindungen können auch verwendet werden für die Behandlung von verschiedenen Arten von abnormalem Fett-Stoss Wechsel 30 und Zirkulationssystemkrankheiten, wie etwa hoher Blutdruck, Angina pectoris, Arythmie, usw., mittels oraler Verabreichung von 5 bis 200 mg pro Tag an einen Menschen im klinischen Gebiet.
Die Verbindungen, welche geschützt sind durch die vor-35 liegende Erfindung, sind im allgemeinen wenig toxisch. Sie kontrollieren spezifisch nur die spontane Bewegung des Her-zes, speziell die Herzspulszahl, und sie haben einen geringen Effekt auf die Herzmuskelkontraktion. Dies ist die cha-rekteristischste pharmakologische Wirkung, welche allge-40 mein in beta-Blockierern des N4-Carbamoyl-piperazino-pro-panol-Typs, dargestellt durch die erfindungsgemässen Verbindungen, gesehen wird, und ist eine markant verschiedene Eigenschaft, verglichen mit anderen bekannten beta-Blockierern, wie etwa Propanolol.
45 Die folgende Tabelle I zeigt einen Vergleich eines Effektes von spontaner Bewegungshemmung gegenüber dem Herzvorhof, isoliert aus Ratten, erhalten durch die Verwendung von repräsentativen Verbindüngen der vorliegenden Erfindung und dem bekannten Propanolol. Die Aktivität so wird dadurch dargestellt, dass die Hemmungsaktivität bei der Konzentration von 10 5 g/ml zuerst gemessen wird und, durch die Applikation der Dreipunkt-Methode, dürch das Verhältnis gegeben wird, worin die Propanolol-Aktivität auf 1,0 gesetzt ist. Aus den folgenden Daten geht hervor, dass 55 die Verbindungen der vorliegenden Erfindung offensichtlich eine markante Aktivität ausüben, verglichen mit den bekannten Drogen für die gleiche Verwendung.
g1 R' bedeutet Wasserstoff oder OH, «>
5
645887
TABELLE 1
Nummer der R
Verbindung
Herzpuls-
Hemmungs-
Aktivität
Herzmuskel-kon-
traktionshem-
mungs-Aktivität
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(18)
(19)
CH3
*CH»
S02CîÏ3
N~
$
CHs
érCiïa
CttCIlNHCOîCH.
.O
9
CILClIsNHCOïCïHs
OJ
CIL CON <
CJHs CeHS
0,711
1,845
0,459
0,487
0,629
0,696
0,733
0,821
1,002
1,002
0,821
0,154
0,441
0,154
0,165
0,408
0,333
-0,038
0,282
0,239
0,013
0,150
645887
6
TABELLE 1 (Fortsetzung)
Nummer der Verbindung
R
Herzpuls-
Hemmungs-
Aktivität
Herzmuskel-kon-
traktionshem-
mungs-Aktivität
(20)
Cft» /
CH2 CPLNHCO2CH2 CH \
CHa
0,983
0,050
(21)
(22)
(23)
(24)
Ol
CH»
0,881
0,134
CIL CON <
C4Hb CtH«
?
CIL CILNHC OaCsII-i
P
CHîCONHCtH»
1,022
-0,151
1,190
0,157
NHSO.CaHr
Propandol
1,157
1,0
0,168
1,0
Die Verbindungen, welche durch die vorliegende Erfindung geschützt sind, sind alles neue Substanzen und können synthetisiert werden mittels den Verfahren, welche hierin im folgenden illustriert werden.
Eines der allgemeinsten Verfahren für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus der Reaktion von Arylglycidyl-ethern mit N-Cerbamoyl-piperazinen in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa alkoholische Lösungsmittel, und diese Reaktion kann sehr einfach ausgeführt werden. Bei diesem Verfahren beträgt die Ausbeute des Produktes im allgemeinen 70 bis 90%. Ein weiteres vorteilhaftes Verfahren besteht darin, dass Aryl-glycidylether mit einem Überschuss an Piperazin zur Reaktion gebracht werden und das erhaltene l-Aryloxy-3-piperazino-2-propanol wird einer N-Carbamoylierung unterworfen, beispielsweise mittels der Verwendung von Nitroharnstoff oder Cyanat.
Konkrete Beispiele von Verbindungen, welche durch die vorliegende Erfindung geschützt sind, werden im folgenden angegeben, und anschliessend werden Beispiele von solchen synthetischen Ausführungsformen illustriert.
TABELLE 2
Nummer der Verbindung
R
(1)
(2)
(3)
r .'CH3
•CHo NHS02CHD
N-
0
TABELLE 2 (Fortsetzung)
7
645887
TABELLE 2 (Fortsetzung)
Nummer der R Verbindung
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
CHa
¥
CI-LCHtNHC O2CH3
LQ
O
0
o iPJ^I
H
H
0
Nummer der Verbindung
R
25
(14)
(15)
(16)
(17)
(18)
(19)
(20)
(21)
(22)
(23)
<vNv\
qC >-SH
jA^COCIIa CHzCONH*
F
N-
.O
S'
?
C Hz CIIiNH C O2 CsHs
CHaCON<
CsHs C*Hs
CHsC0N<
CHsCrMICO.CIl2CII<
CiH»
GH»
?
CHÎCHîNHCOZCZHS ?>
CHzCONHCJL
CHa CHa
645887
TABELLE 2 (Fortsetzung)
8
TABELLE 2 (Fortsetzung)
Nummer der Verbindung
R
Nummer der Verbindung
R
(24)
(25)
(26)
(27)
(28)
(29)
(30)
(31)
(32)
(33)
(34)
ch2con<
C2H5 Czlh
(35)
CH*C0N<
CJ-I» C*H«
20
(36)
CHa ch2c0n<
C2H5i CîH,:
(37)
NHS02C4H#
q)
CH2CI-LNHC02 C2II3
Ol
CHa
CIL CHsNHC C^CaHs cilci'fcnhc02ch2ai< ch2conhc4ii9
CHa CHa ch2con(
C2Hs
C2Hs cplcon(
c*h» C4H«
Beispiel 1 Synthese der Verbindung (1). 35 5,7 g 2,3-Dimethyl-4-aminophenol [vergleiche Compt. redn. 259, 4719 (1964)] wurden in 50 ml Pyridin gelöst, 9,6 g Methansulfonyl-chlorid wurde unter Kühlung tropfenweise hinzugegeben, das Gemisch wurde während drei Stunden gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur gehalten, d'as 40 Reaktionsgemisch wurde auf Eis geleert, die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und sie wurden umkristallisiert aus Ethylacetat. Schmelzpunkt 148°C bis 150°C. Ausbeute 6,5 g.
Das resultierende 2,3-Dimethyl-4-methansulfonamido-45 phenol (4,0 g) wurde auf Rückflusstemperatur während vier Stunden zusammen mit 6,0 g Kaliumcarbonat (wasserfrei) und 25 g Epibromhydrin in 100 ml Methyl-ethyl-keton erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde unlösliches Material mittels Filtration entfernt, das Lösungsmittel wurde im Vaso kuum bis zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde gereinigt mittels Silicagel Säulenchromatographie. [Lösungsmittel: ein Gemisch aus Benzol und Ethylacetat (2:1)]. Ein farbloses und öliges Reaktionsprodukt wurde in einer Ausbeute von 4,1 g erhalten.
55 Die resultierende Epoxy-Verbindung (4,0 g) und 2,0 g N-Carbamoyl-piperazin wurden unter Rückfluss während sechs Stunden in 100 ml Methanol erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und der resultierende Rückstand wurde 60 gereinigt mittels Silicagel-Säulenchromatographie. Lösungsmittel: ein (8:1) bis (3:1) Gemisch aus Chloroform und Methanol. Das gereinigte Produkt wurde aus Ether umkristallisiert. Schmelzpunkt 113°Cbis 115°C. Ausbeute: 4,8 g.
65 Beispiel 2
Synthese der Verbindung (2).
Das Oxim-Natriumsalz, hergestellt aus 6-Bromthiochro-man-4-on-oxim und Natriummethoxid, wurde unter Rück-
9
645887
fluss in Toluol mit Epichlorhydrin erwärmt. Das resultierende 3-(6-Bromthiochromani-4-ylidenoximid)-l,2-epoxy-propan (2,0 g) [vergleiche Europ. J. Med. Chem. 13, 347 (1978)] wurde unter Rückfluss mit N-Carbamoyl-piperazin in 40 ml Ethanol während sechs Stunden erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt. (Lösungsmittel: ein 5:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol). Farblose Kristalle wurden in einer Ausbeute von 2,6 g erhalten. Schmelzpunkt: 101 °C bis 102°C. Das Hydro-chlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 186°Cbis 188°C.
Die gleichen obigen Verfahren wurden ausgeführt, wobei ausgegangen wurde von 6-Fluorthiochroman-4-on-oxim, und man erhielt dfie Verbindung (17). Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 185°C bis 187 °C.
Beispiel 3
Synthese der Verbindung (3).
3,13 g alpha-Tetralon-5-yl-glycidyl-ether [J. Pharm. Sei. 60,1589 (1971)] hergestellt aus 5-Hydroxy-alphatetralon und Epichlorhydrin, wurden unter Rückfluss während sechs Stunden in 40 ml Methanol zusammen mit 1,95 g N-Carbamoyl-piperazin erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und die resultierenden Kristalle im Rückstand wurden umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und! Ether. Schmelzpunkt 178°C bis 179°C. Ausbeute 3,9 g. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 149°C bis 153°C.
Beispiel 4
Synthese der Verbindung (10).
3,4-Dihydrocumarin wurde mit wasserfreiem Aluminium-chlorid bei einer Temperatur von 200°C zur Reaktion gebracht und das resultierende 4-Hydroxyindanon wurde mit Epichlorhydrin in einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid umgesetzt, um 4-(2,3-Epoxypropoxy)-l-indanon (vergleiche Japan. Kokoku Patent Sho-48-817 gazette) zu ergeben.
Der resultierende Indanon-glycidyl-ether (6,15 g) wurde unter Rückfluss während 3,5 Stunden in 90 ml Methanol zusammen mit 3,87 g N-Carbamoylpiperazin erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und die Kristalle im Rückstand wurden umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und n-Hexan. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 161°C bis 163°C. Ausbeute 6,98 g. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 143°C bis 150°C.
Beispiel 5
Synthese der Verbindung (8).
4-Hydroxy-l-inden wurde hergestellt, beginnend mit 4-Hydroxyindanon via 1,4-Indandiol, 4-Acetoxy-l-indanol und 4-Acetoxy-l-inden in dieser Reihenfolge. Anschliessend wurde das resultierende 4-Hydroxy-l-inden mit Epichlorhydrin in einer wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid zur Reaktion gebracht, um 4-(2,3-Epoxypropoxy)inden [vergleiche Yagugaku Zasshi 92, 1358 (1972)] zu ergeben.
Der resultierende Inden-glycidyl-ether (1,80 g) wurde unter Rückfluss während vier Stunden in 50 ml Methanol zusammen mit 1,24 g N-Carbamoyl-piperazin erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol davon entfernt und die Kristalle im Rückstand wurden umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 117°C bis 129°C. Ausbeute 1,84 g. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 185°C bis 190°C.
Beispiel 6
Synthese der Verbindung (9).
7,8-Dihydro-alpha-naphthol, hergestellt aus 5-Hydroxy--alpha-tetralon wurde mit Epichlorhydrin in einer wässrigen Lösung aus Natriumhydroxid zur Reaktion gebracht, um l-(2,3-Epoxypropoxy)-7,8-dihydronaphthalin [vergleiche J. Med. Chem. 21, 913 (1978)] zu ergeben.
Die resultierende Epoxy-Verbindung (1,49 g) wurde unter Rückfluss während fünf Stunden zusammen mit 0,97 g N-Carbamoyl-piperazin in 40 ml Methanol erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol vom Reaktionsgemisch im Vakuum entfernt und die Kristalle im Rückstand wurden umkristallisiert aus Ethanol, um 1,94 g des Produktes zu ergeben. Schmelzpunkt 163°C bis 164°C. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 201°C bis 203°C.
Beispiel 7
Synthese der Verbindung (4).
1,5-Dihydroxy-naphthalin wurde mit einer equimolaren Menge an Natriumethoxid in Ethanol zur Reaktion gebracht, um das entsprechende Natriumsalz zu ergeben, welches weiter umgesetzt wurde mit Epichlorhydrin, um l-(2,3-Epoxy-propoxy)-5-hydroxy-naphthalin zu ergeben.
2,73 g des obigen Proudktes wurden unter Rückfluss während fünf Stunden in 70 ml Methanol zusammen mit 1,63 g N-Carbamoyl-piperazin erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol im Vakuum davon entfernt und der Rückstand wurde gereinigt mittels Silicagel-Säulen-chromatographie. (Lösungsmittel: ein Gemisch aus Chloroform und Methanol [5:1]). Das gereinigte Produkt wurde umkristallisiert aus Ethanol, um 3,2 g des Produktes zu ergeben. Schmelzpunkt 93°C bis 94°C. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 149°C bis 151°C.
Beispiel 8
Synthese der Verbindung (6).
5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthol wurde mit Natrium-methoxid in Methanol zur Reaktion gebracht, um das entsprechende Natriumsalz zu ergeben, welches weiter mit Epichlorhydrin umgesetzt wurde, um l-(2,3-Epoxypropoxy)--5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (vergleiche Japan. Kokai Patent Sho-52-53842 gazette) zu ergeben.
Die resultierende Epoxy-Verbindung (10 g) und 7 g N-Carbamoyl-piperazin wurden unter Rückfluss während 2,5 Stunden in 140 ml Methanol erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol davon im Vakuum entfernt und die Kristalle im Rückstand wurden umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und n-Hexan, um 10,74 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 134°C bis 136°C zu ergeben. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 189°C bis 193°C.
Beispiel 9
Synthese der Verbindung (5).
5-MethyI-8-hydroxycumarin, synthetisiert aus Isovanilin mittels vier Stufen, wurde mit Epibromhydrin in Methyl--ethyl-keton in der Gegenwart von Kaliumcarbonat zur Reaktion gebracht, um 5-Methyl-8-(2,3-epoxypropoxy)-cumarin [vergleiche Chem. Phar. Bull. 20, 905 (1972)] zu ergeben.
Die resultierende Epoxy-Verbindung (3,0 g) wurde unter Rückfluss während sieben Stunden zusammen mit 1,75 g N-Carbamoyl-piperazin in 50 ml Methanol erwärmt. Nach
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beendeter Reaktion wurde das Methanol davon im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde gereinigt mittels Silicagel-Säulenchromatographie. (Lösungsmittel: ein (8:1) bis (3:1) Gemisch aus Chloroform und Methanol). Das gereinigte Produkt wurde umkristallisiert aus Ether, um 3,2 g d'es Produktes mit einem Schmelzpunkt von 171°C bis 173 °C zu ergeben.
Beispiel 10
Synthese der Verbindung (11).
5,7 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)-cumarin, erhalten aus der Reaktion von 7-Hydroxy-cumarin mit Epibromhydrin in Me-thylethyl-keton in der Gegenwart von wasserfreiem Kalium-carbonat, wurden unter Rückfluss während sieben Stunden zusammen mit 3,1 g N-Carbamoyl-piperazin in 100 ml Methanol erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol davon im Vakuum entfernt und die Kristalle im Rückstand wurden mit Ethylacetat gewaschen, um 7,9 g des Produktes zu ergeben. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und Dimethylformamid, schmolz bei einer Temperatur von 198°C bis 200°C.
Beispiel 11
Synthese der Verbindung (12).
4-Hydroxy-indol wurde mit Epichlorhydrin zur Reaktion gebracht, um 4-(2,3-Epoxypropoxy)-imd!ol (vergleiche das Niederländische Patent 6 601 040) zu ergeben.
Diese Verbindung (1,92 g) wurde unter Rückfluss während sechs Stunden in 60 ml Methanol zusammen mit 1,38 g N-Carbamoyl-piperazin erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol davon im Vakuum entfernt und die Kristalle im Rückstand wurden umkristallisiert aus Methanol, um 2,6 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 193°C bis 195°C zu ergeben. Das Hyd'rochlorid, umkristallisiert aus Methanol, schmolz bei einer Temperatur von 184°C bis 187°C.
Beispiel 12
Synthese der Verbindung (13).
5-Hydroxy-3,4-dihydro-2-chinolin wurde in drei Stufen aus Cyclohexyn-l,3-dion und Acrylonitril hergestellt. Dieses 5-Hydroxy-3,4-dihydro-2-chinolinon wurde mit Epichlorhydrin zur Reaktion gebracht, um 5-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4--dihydro-2-chinolinon [vergleiche J. Med. Chem. 17, 529 (1974)] zu ergeben.
Das Produkt (0,4 g) wurde unter Rückfluss während drei Stunden in 20 ml Methanol zusammen mit 0,27 g N-Carbamoyl-piperazin erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol davon im Vakuum entfernt und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt mittels Silicagel-Säulenchromato-graphie (Lösungsmittel: ein 8:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol). Das gereinigte Produkt wurde umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und n-Hexan, um 0,50 g des Produktes zu ergeben. Schmelzpunkt 200°C bis 203 °C.
Beispiel 13
Synthese des Produktes (14).
m-Hydroxy-anilin wurde mit beta-Chlorpropionylchlorid zur Reaktion gebracht und mittels zwei weiteren Stufen wurde 7-Hydroxy-3,4-dihydro-2-chinolinon erhalten. Diese Verbindung wurde mit Epichlorhydrin zur Reaktion gebracht, um 7-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dihyd'ro-2-chinoIinon [vergleiche J. Med. Chem. 17, 529 (1974)] zu ergeben.
Die resultierende Epoxy-Verbindung (1,0 g) wurde unter Rückfluss während 2,5 Stunden in 30 ml Methanol zusammen mit 0,6 g N-Carbamoyl-piperazin erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol davon in Vakuum entfernt und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt mittels
Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 8:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol). Das gereinigte Produkt wurde umkristallisiert aus einem Gemisch aus Ethanol und n-Hexan, um 0,93 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 85°C bis 90°C zu ergeben. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 154°C bis 157°C.
Beispiel 14
Synthese der Verbindung (15).
N-Carbamoyl-piperazin (1,11 g) wurde unter Rückfluss während sechs Stunden in 20 ml Methanol zusammen mit 2-(2,3-Epoxypropoxy)-4-methyl-6-nitroanilin (1,83 g) erwärmt, welches in sechs Stufen aus meta-Kresol hergestellt wurde. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol davon im Vakuum verdampft und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 4:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol) und man erhielt 2,1 g einer rötlich-orange gefärbten glasartigen Substanz. Massenspektrum: M+ m/e = 353, Basis-peak m/e = 99.
Das resultierende Reaktionsprodukt (1,80 g) wurde in 50 ml Methanol gelöst. Etwa 1 ml an Raney-Nickel-Kata-lysator wurde zur Lösung hinzugefügt und das Gemisch wurde einer katalytischen Reduktion bei üblicher Temperatur und üblichem Druck unterworfen. Nachdem die Absorption von Wasserstoffgas darin aufgehört hatte wurde der Katalysator mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in 30 ml Ethanol gelöst, 0,82 g Kaliumxanthogenat wurden zur Lösung hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss während sechs Stunden erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Ethanol davon im Vakuum entfernt und das resultierende Produkt wurde gereinigt mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 4:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol). Das gereinigte Produkt wurde weiter umkristallisiert aus Ethanol, um 1,2 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 226°C bis 229 °C zu ergeben.
Beispiel 15
Synthese der Verbindung (16).
3-Acetyl-4-hydroxybenzyl-cyanid (7,5 g) [vergleiche Yakugaku Zasshi 78, 647 (1957)] wurde auf eine Temperatur von 50°C während zwei Stunden- in 30 ml konzentrierter Salzsäure erwärmt. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde es auf Eis geleert und die ausgefallenen Kristalle wurden gesammelt mittels Filtration. Die Kristalle wurden umkristallisiert aus Ethylacetat, um 5,4 g des Zwischenproduktes mit einem Schmelzpunkt von 162°C bis 163°C zu ergeben.
Dieses Zwischenprodukt (3-Acetyl-4-hydroxyphenylacet-amid) (1,0 g) wurde in 10 ml Methanol gelöst, worin 0,12 g an metallischem Natrium bereits gelöst waren, anschliessend wurden 10 ml Epichlorhydrin hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss und unter Rühren während1 sechs Stunden erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt, das resultierende Produkt im Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extraktschicht wurde mit Wasser gewaschen, anschliessend getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der resultierende Rückstand (Kristalle) wurdte umkristallisiert aus Ethylacetat, um 0,75 g des Zwischenproduktes mit einem Schmelzpunkt von 85 °C bis 87°C zu ergeben.
Das resultierende Zwischenprodukt, 3-Acetyl-4-(2,3-ep-oxypropoxy)-phenyl-acetamid (0,62 g), wurde unter Rückfluss während acht Stunden in 10 ml Methanol zusammen mit 0,34 g N-Carbamoyl-piperazin erwärmt. Nach beendeter
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Reaktion wurde das Methanol davon in Vakuum entfernt und das Reaktionsprodukt im Rückstand wurde gereinigt mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 3:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol). Ein farbloses und öliges Produkt, die Verbindung (16), wurde dabei ini einer Ausbeute von 0,80 g erhalten. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 143 °C bis 145°C.
Beispiel 16
Synthese der Verbindung (7).
3-Methyl-4-methoxy-benzaldehyd wurde unter Rückfluss während drei Stunden in Eisessig zusammen mit Nitro-methan in der Gegenwart von Ammoniumacetat erwärmt und das resultierende 3-Methyl-4-methoxy-beta-nitrostyrol wurde mit Zinkamalgam und Salzsäure in Ethanol reduziert, um 3-Methyl-4-methoxy-beta-phenethylamin zu ergeben. Das resultierende Phenethylamin wurde unter Rückfluss während drei Stunden in konzentrierter Bromwasserstoffsäure erwärmt, und nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, um 3-Methyl-4--hydroxy-beta-phenethylamin-hyd!robromid als Rückstand zu ergeben.
Das resultierende Hydrobromid wurde in 3 % Natriumhydroxid-Lösung gelöst, Methylchlorcarbonat wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde heftig während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde Ammoniumchlorid zur Reaktionslösung gegeben, so dass die Lösung Ammoniak-alkalisch wurde. Anschliessend wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, um farbloses und öliges N-Carbomethoxy-3-methyl-4-hydroxy-phenethyI-amin zu ergeben. NMR-Spektrum (in CDCI3): 2,20 ppm, 3H Singlet:2,5-2,8 ppm, 2H Triplet: 3,2-3,45 ppm., 2H Tri-plet: 3,62 ppm; 3H Singlet: 6,7-6,9 ppm; 3H Multiplet.
Metallisches Natrium (0,94 g) wurde in 40 ml Methanol gelöst, 8,58 g des weiter oben erhaltenen Produktes wurden hinzugegeben, das Gemisch wurde unter Rückfluss während sechs Stunden zusammen mit 40 ml Epichlorhydrin erwärmt, und nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und das Extrakt wurde gereinigt mittels Silicagel-Säulenchromatogra-phie. (Lösungsmittel: ein 2:1 Gemisch aus Benzol und Ethylacetat). Schmelzpunkt 56°C bis 57°C. Ausbeute 8,3 g.
Das resultierende N-Carbomethoxy-3-methyl-4-(2,3--epoxypropoxy)-beta-phenethylamin (0,4 g) wurde unter Rückfluss während sechs Stunden in 50 ml Methanol zusammen mit 2,0 g N-Carbamoylpiperazin erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Methanol davon im Vakuum entfernt und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt mittels einer Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 4:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol). Ein farbloses und öliges Reaktionsprodukt wurde in einer Ausbeute von 5,8 g erhalten. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 174°C bis 176°C.
Beispiel 17
Synthese der Verbindungen (18) und (25).
Tyramin-hyd'rochlorid (6,9 g) wurde in 50 ml 10% wäss-riger Lösung aus Natriumhydroxid gelöst und 7,0 g Isobu-tyl-chlorcarbonat wurden tropfenweise unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend wurde die Reaktionslösung angesäuert mit Salzsäure und wurde mit Ether extrahiert. Das Extrakt wurde in 30 ml Isopropanol gelöst, 30 ml 10% wässrige Lösung aus Natriumhydroxid wurden hinzugegeben und dks Gemisch wurde während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktoinslösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Ether gewaschen, anschliessend mit Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Ein farbloses und öliges Reaktionsprodukt wurde hierbei in einer Ausbeute von 8,8 g erhalten. 5 Das Reaktionszwischenprodukt (8,6 g) wurde in 100 ml DMF gelöst, 6,6 g Allylbromid und 7,0 g wasserfreies Ka-liumcarbonat wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren während dtei Stunden auf eine Temperatur von 70°C bis 80°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 400 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert, um 6,4 g an schwachgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 57°C bis 59°C zu ergeben. Es handelte sich hierbei um N-Carboisobutoxy-O-allyltyrämin.
Diese intermediäre Verbindung (6,0 g) wurde unter Rück-I5 fluss in 25 ml N,N-Dimethylanilin während sechs Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Ether verdünnt, mit 5 % Salzsäure gewaschen, und mit 2% wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Dieses alkalische Extrakt wurde sofort mit Salzsäure angesäuert und 20 mit Ether extrahiert, um 4,3 g N-Carboisobutoxy-3-allyl-tyramin zu ergeben. Schmelzpunkt 70°C bis 71°C.
Die resultierende Verbindung (4,0 g) wurde in 30 ml Dimethylformamid gelöst, 10 ml Epibromhydrin und 5,0 g ^wasserfreies Kaliumcarbonat wurden hinzugegeben, und das 25 Gemisch wurde auf eine Temperatur von 70°C bis 80°C während drei Stunden erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert, um 5,0 g eines farblosen und öligen Reaktionsprod'uktes zu ergeben. Dieses wurde in 50 ml Methanol gelöst, 2,5 g N-30 Carbamoylpiperazin wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss während zwei Stunden erwärmt. Die Reaktionslösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt, indem man es einer Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmit-35 tel: ein 10:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol) unterwarf. Das resultierendfe Produkt [die Verbindung (25)] wurde in das Hydrochlorid übergeführt und umkristallisiert aus Isopropanol, um 3,88 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 175°C bis 178°C zu ergeben.
40 Wenn Ethyl-chlorcarbonat verwendet wird anstelle von Isobutyl-chlorcarbonat und die gleiche Reaktion ausgeführt wird, wie es weiter oben erwähnt ist, wird die Verbindung (18) erhalten. Deren Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 165°C bis 167°C.
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Beispiel 18 Synthese der Verbindungen (19) und (31). p-Hydroxyphenyl-essigsäure (5,0 g) wurde in 30 ml Dimethylformamid gelöst, 10 ml Allyl-bromid und 10 g was-50 serfreies Kaliumcarbonat wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde auf eine Temperatur von 70°C bis 80°C während sechs Stunden unter Rühren erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, das resultierende Extrakt wurde mit 100 ml Methanol 55 verdünnt, und das Gemisch wurde unter Rückfluss während einer Stunde zusammen mit 30 ml 15% wässriger Kalium-carbonatlösung erwärmt. Die Reaktionslösung wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, 100 ml Wasser wurden hinzugegeben, das Gemisch wurde mit Ether gewaschen, mit 60 Salzsäure angesäuert, und mit Ether extrahiert, um 5,0 g p-Allyloxyphenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 61 °C bis 62°C zu ergeben.
Diese wurde in 50 ml Benzol gelöst, 4 ml Thionylchlorid wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rück-65 fluss während einer Stunde erwärmt. Die Reaktionslösung wurde in Vakuum zur Trockne eingeengt, das resultierende Produkt wurde in 50 ml Benzol gelöst, 10 ml n-Butylamin wurden unter Eiskiihlung und unter Rühren hinzugetropft,
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und das Reaktionsgemisch wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 % Salzsäure gewaschen und1 zur Trockne eingeengt, um 5,87 g N-n-Butyl-p-allyloxyphenyiacetamid zu ergeben. Schmelzpunkt 87°C bis 89°C.
Dieses wurde in 20 ml N,N-Dimethylanilin gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluss während sechs Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit 100 ml Ether verdünnt, mit 5% Salzsäure gewaschen, mit 2% Natriumhydroxidlösung extrahiert, das alkalische Extrakt wurde sofort mit Salzsäure angesäuert, und mit Ether extrahiert, um 4,8 g N-n-Butyl-3-allyl-4-hydroxyphenylacetamid zu ergeben. Schmelzpunkt 48°C bis 50°C.
Die erhaltene Verbindung (4,8 g) wurde in 30 ml Dime-thylformamid gelöst, 15 ml Epibromhydriii und 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde auf eine Temperatur von 75°C bis 80°C während zwei Stunden unter Rühren erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, und das erhaltene Extrakt wurde gereinigt, indem man es einer Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 8:1 Gemisch aus Chloroform und Ethylacetat) unterwarf. Der resultierende ölige Phenyl-glycidyl-ether (4,3 g) wurde in 50 ml Methanol gelöst, 2,0 g N-Carbamoylpiper-azin wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss während zwei Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt, indem man es einer Silicagel-Säulenchromatographie unterwarf, und man erhielt die Verbindung (31). (Lösungsmittel: ein 10:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol). Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Isopropanol, schmolz bei einer Temperatur von 162°C bis 164°C. Ausbeute 5,18 g.
Wenn die ähnliche Reaktion ausgeführt wird, und wenn man Diethylamid anstelle von n-Butylamin in der obigen Reaktionssequenz verwendet, wird die Verbindung (19) erhalten. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Isopropanol, schmolz bei einer Temperatur von 126°C bis 128°C. Ausbeute 4,80 g.
Beispiel 19
Synthese der Verbindungen (20) und (26).
Chlorwasserstoffgas wurde in ein Gemisch aus 55 g o-Isopropylanisol, 35 g Formalin und 9 g Zinkchlorid unter Eiskühlung und unter Rühren während vier Stunden hineingeblasen. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegeben, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, um 70 g rohes 3-Isopropyl-4-methoxybenzyl-chlorid zu ergeben. Kalium-zyanid (26 g) wurde hinzugegeben zu 400 ml Acetonitril, 100 mg 18-Kronenether-6 wurden ebenfalls hinzugegeben, und die Benzylchlorid-Verbinduog, welche weiter oben erhalten wurde, wurde ebenfalls unter Rückflussieren und unter Rühren hinzugetropft. Nachdem das Hineintropfen beendet war, wurdte das Gemisch unter Rückfluss und unter Rühren während zehn Stunden erwärmt. Die Reaktionslösung wurde anschliessend im Vakuum eingeengt, Wasser wurde zum Konzentrat hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Das resultierende Extrakt wurde gereinigt, indem man es einer Vakuumdestillation unterwarf, und man erhielt 40 g 3-Isopropyl-4-methoxybenzyl--cyanid mit einem Siedepunkt von 120°C bis 125°C bei einem Druck von 1 mm Hg.
Lithium-aluminium-hydrid (2,4 g) wurde in 100 ml wasserfreiem Ether suspensiert, eine Lösung von 8,2 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 50 ml wasserfreiem Ether wurde unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben, das resultierende Gemisch wurde während fünf Minuten gerührt, eine Lösung der weiter oben erhaltenen Benzyl-cyanid-Ver-
bindung (10,6 g), gelöst in 20 ml wasserfreiem Ether, wurde tropfenweise zur Reaktionslösung gegeben, und das Gemisch wurde während einer Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschliessend! in der üblichen Art und Weise behan-5 delt und die resultierende basische Substanz wurde mit Ether extrahiert, und man erhielt 8,6 g farbloses und öliges 3-Iso-propyl-4-methoxy-beta-phenethylamin.
Die resultierende Phenethylamin-Verbindung (3,8 g) wurde in 50 ml Aceton gelöst, 8,2 g wasserfreies Kalium-10 carbonat wurden hinzugegeben, 3,0 g Isobutyl-chlorcarbonat wurden unter Rückflussieren und Rühren hineingetropft, und das Gemisch wurde unter Rückfluss während zwei Stunden, erwärmt. Das Reaktionsprodukt wurde gesammelt, indem man durch Filtration das unlösliche Material entfernte, das 15 erhaltene Filtrat im Vakuum zur Trockne einengte und so 5,9 g der schwachgelben und öligen N-Carboisobutoxy-Ver-bindung erhielt.
Zu 5 ml Ethyl-mercaptan wurden 13 g wasserfreies Aluminiumchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben, eine Lösung 20 von 4,7 g der obigen N-Carboisobutoxy-Verbindung, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, wurd'e hinzugegeben, das Gemisch wurde während fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionslösung wurde auf Eis geleert, und mit Ether extrahiert, um 3,67 g N-Carboisobutoxy-3-isopropyl-4-hy-25 droxy-beta-phenethylamin zu ergeben. Schmelzpunkt 87°C.
Die resultierende intermediäre Verbindung (4,19 g) wurde in 100 ml Dimethylformamid gelöst, 4,16 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4,11 g Epibromhydrin wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf eine Temperatur von 30 80°C während fünf Stunden unter Rühren erwärmt. Die Reaktionslösung wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 4:1 Gemisch aus Benzol und Ethylacetat) für die Reinigung unterworfen, und 35 4,16 g des öligen Reaktionsproduktes wurden erhalten.
Diese Verbindung (3,88 g) wurde in 100 ml Methanol gelöst, 1,64 g Carbamoyl-piperazin wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss während fünf Stunden erwärmt. Die Reaktionslösung wurde unter Vakuum zur 40 Trockne eingeengt und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt, indem man es einer Silicagel-Säulenchromato-graphie (Lösungsmittel: ein 5:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol) aussetzte, und man erhielt die Verbindung (20). Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz 45 bei einer Temperatur von 156°C bis 158°C. Ausbeute 4,2 g.
Wenn Ethyl-chlorcarbonat verwendet wird anstelle von Isobutyl-chlorcarbonat und die gleiche Reaktion, wie sie weiter oben angegeben ist, ausgeführt wird, wird die Verbindung (26) erhalten. Das Hydrochlorid, umkristallisiert so aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 153°C bis 154°C.
Beispiel 20
Synthese der Verbindungen (32) und (33). 55 10 g 3-Isopropyl-4-methoxybenzyl-cyanid, erhalten in Beispiel 19, wurden in 25 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, anschliessend wurden 70 ml Wasser hinzugegeben, das Gemisch wurde auf eine Temperatur von 80°C m während sechs Stunden erwärmt, das Reaktionsgemisch wurde mit Ether extrahiert, das Extrakt wurde mit 2% Natriumhydroxid extrahiert, das alkalische Extrakt wurde anschliessend mit Salzsäure angesäuert, und mit Ether extrahiert, um 8,2 g 3-IsopropyI-4-methoxyphenyiessigsäure zu 65 ergeben. Schmelzpunkt 94°C bis 96°C.
Die resultierende Phenylessigsäure-Verbindung (4,0 g) wurde unter Rückfluss während zwei Stunden zusammen mit 5 ml Thionylchlorid erwärmt. Das Reaktionsgemisch
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wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt, das Produkt im Rückstand wurde in 15 ml Chloroform gelöst, die Lösung wurde in ein eiskaltes Gemisch aus 2,8 g Diethylamin. und 30 ml Chloroform unter Rühren getropft. Das Gemisch wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser gewaschen, und zur Trockne eingeengt, um 4,8 g öliges N,N-Diethyl-3-isopropyl-4-methoxy-phenylacetamid zu ergeben.
Die resultierende Verbindung (4,7 g) wurde einer De-methylierungs-Reaktion ausgesetzt, mittels dem Ethylmer-captan/A1C13-Verfahren, das gleiche wie jenes, welches im Beispiel 19 beschrieben ist, und 2,6 g N,N-Diethyl-3-iso-propyl-4-hydroxyphenyl-acetamid wurden erhalten. Schmelzpunkt 112°C bis 113°C.
Die resultierenden 2,44 g der Hydroxyphenyl-acetamid-Verbindung wurden unter Rückfluss während drei Stunden in 30 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur von 80°C zusammen mit 0,73 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 3,5 g Epibromhydrin erwärmt, die Reaktionslösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, das resultierende Extrakt wurde sofort in 30 ml Methanol gelöst, 2,5 g Carbamoyl-piperazin wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss während sechs Stunden erwärmt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt, indem man es einer Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 7:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol) aussetzte, und man erhielt 1,4 g der Verbindung (32). Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 107°C bis 110°C. Ausbeute 0,95 g.
Wenn die gleiche Reaktion, wie sie weiter oben beschrieben ist, ausgeführt wird, und wenn Dibutylamin anstelle von Diethylamin verwendet wird, wird die Verbindung (33) erhalten. Das Hydrochlorid, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 102°C bis 105°C.
Beispiel 21 Synthese der Verbindungen (22) und (27). o-tert-Butylanisol wurde zur Reaktion gebracht in der gleichen Art und Weise, wie es in Beispiel 19 beschrieben ist, und 3-tert-ButyI-4-methoxybenzyI-cyanid wurde erhalten. Siedepunkt 140°C bis 145°C/0,9 mm Hg. Dieses wurde reduziert mit Aluminiumhyd'rid in der gleichen Art und Weise, wie es im Beispiel 19 beschrieben ist, und die resultierende Phenethylamin-Verbindung wurde mit Isobutyl-chlorcarbonat zur Reaktion gebracht, um die entsprechende N-Carboisobutoxy-Verbindung zu ergeben, welche weiter demethyliert wurde, wie es in Beispiel 19 beschrieben ist, und N-Carboisobutoxy-3-tert-butyl-4-hydroxy-beta-phene-thylamin wurde erhalten. Schmelzpunkt 77°C. Anschliessend wurde diese Verbindung einer Reaktion mit Epibromhydrin und mit Carbamoyl-piperazin unterworfen, um die Verbindung (27) zu ergeben. Schmelzpunkt 167°C.
Wenn Ethyl-chlorcarbonat verwendet wird anstelle von Isobutyl-chlorcarbonat und die gleiche Reaktion ausgeführt wird, so erhält man die Verbindung (22). Schmelzpunkt 156°C.
Beispiel 22 Synthese der Verbindungen (34) und (35). 3-tert-Butyl-4-methoxybenzyl-cyanid, erhalten in Beispiel 21, wurde, wie in Beispiel 20 beschrieben, hydrolisiert, um 3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl-essigsäure zu ergeben. Schmelzpunkt 93 °C bis 94°C. Diese Verbindung wurde weiter behandelt in der gleichen Art und Weise, wie es in Beispiel 20 beschrieben ist, und N,N-Diethyl-3-tert-butyl-4-hy-droxyphenylacetamid wurde erhalten. Schmelzpunkt 124°C bis 126°C. Diese Verbindung wurde mit Epibromhydrin und anschliessend mit Carbamoyl-piperazin in analoger Weise umgesetzt, um die Verbindung (34) zu ergeben. Schmelzpunkt 138°C bis 140°C.
Wenn Dibutylamin verwendet wird anstelle von Diethyl-5 amin und wenn die gleiche Reaktion ausgeführt wird, wie es weiter oben beschrieben ist, so wird die Verbindung (35) erhalten. Schmelzpunkt 108°C bis 110°C.
Beispiel 23
io Synthese der Verbindungen (21) und (36).
O-Methylthymol wurde in der gleichen Art und Weise umgesetzt, wie es in Beispiel 19 beschrieben ist, um 2-Me-thyl-4-methoxy-5-isopropylbenzyl-cyanid mit einem Siedepunkt von 127°C bis 130°C/0,9 mm Hg zu ergeben. Diese i5 Verbindüng wurde auf dem gleichen Wege hydrolisiert, wie in Beispiel 20 beschrieben, um 2-MethyI-4-methoxy-5-iso-propylphenyl-essigsäure zu ergeben. Schmelzpunkt 107°C bis 109°C.
Diese Verbindung wurde auf dem gleichen Wege zur 20 Reaktion gebracht, wie es im Beispiel 20 beschrieben ist, und N,N-Diethyl-2-methyl-4-hydroxy-5-isopropylphenyl-acetamid wurde erhalten. Schmelzpunkt 138°C bis 139°C. Diese Verbindung wurde weiter behandelt mit Epibromhydrin und anschliessend mit Carbamoyl-piperazin, und zwar 25 in der gleichen Art und Weise, um die Verbindung (36) zu ergeben. Schmelzpunkt 138°C bis 141°C.
Wenn Dibutylamin verwendet wird anstelle von Diethylamin, und wenn die gleiche Reaktion ausgeführt wird, so wird die Verbindung (21) erhalten. Schmelzpunkt 95°C bis so 97°C.
Beispiel 24
Synthese der Verbindungen (29) und (30).
2-Methyl-4-methoxy-5-isopropylbenizyl-cyanid, erhalten in Beispiel 23, wurde mit Aluminiumhydrid1 in der gleichen 35 Art und Weise, wie in Beispiel 19 beschrieben, reduziert, anschliessend mit Ethylchlorcarbonat umgesetzt, und die resultierende Urethan-Verbindung wurde einer analogen De-methylierung unterworfen. Das resultierende N-Carboethoxy--2-methyl-4-hydroxy-5-isopropyl-beta-phenethyiamin wurde 40 mit Epibromhydrin und anschliessend mit Carbamoyl-piperazin zur Reaktion gebracht und so wurde die Verbindung (29) erhalten. Das Hydrochlorid davon, umkristallisiert aus Isopropanol, schmolz bei einer Temperatur von 135°C bis 138°C.
45 Wenn Isobutyl-chlorcarbonat verwendet wird anstelle von Ethyl-chlorcarbonat, und wenn die gleiche Reaktion, wie sie weiter oben beschrieben ist, ausgeführt wird, so erhält man die Verbindung (30). Schmelzpunkt 92°C bis 94°C.
so Beispiel 25
Synthese der Verbindung (23).
O-Cyclohexylanisol wurde in der gleichen Art und Weise zur Reaktion gebracht, wie es in Beispiel 19 beschrieben ist, um 3-Cyclohexyl-4-methoxybenzyl-cyanid zu ergeben. Diese 55 Verbindung wurde gereinigt, indem man sie einer Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: Benzol) aussetzte. Diese Verbindung wurde anschliessend in der gleichen Art und Weise, wie es in Beispiel 20 beschrieben ist, hydroly-siert, um 3-Cyclohexyl-4-methoxyphenylessigsäure zu erge-60 ben. Schmelzpunkt 112°C bis 114°C.
Diese Verbindung wurde anschliessend mit n-Butylamin behandelt, in der gleichen Art, wie in Beispiel 20 beschrieben, und anschliessend wurde demethyliert, um N-Butyl-3--cyclohexyl-4-hydroxyphenyl-acetamid zu ergeben. Schmelz-65 punkt 118°C bis 120°C. Diese Verbindung wurde mit Epibromhydrin und anschliessend mit Carbamoyl-piperazin umgesetzt, um die Verbindung (23) zu ergeben. Schmelzpunkt 148 °C bis 149°C.
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14
Beispiel 26 Synthese der Verbindung (28).
3-CyclohexyI-4-methoxybenzyl-cyanid, erhalten in Beispiel 25, wurde in der gleichen Art und Weise reduziert, wie es in Beispiel 19 beschrieben ist, und die resultierende Phenethylamin-Verbindung wurde mit Ethyl-chlorbarbonat umgesetzt, um die entsprechende Urethan-Verbindung zu ergeben. Diese wurde anschliessend demethyliert, um N-Car-boethoxy-3-cyclohexyl-4-hydroxy-beta-phenethylamin zu ergeben. Schmelzpunkt 97 °C bis 98°C.
Diese Verbindung wurde anschliessend mit Epibromhydrin und anschliessend mit Carbamoyl-piperazin in der gleichen Art und Weise umgesetzt, um die Verbindung (28) zu ergeben. Das Hydrochlorid davon schmolz bei einer Temperatur von 101°Cbis 103 °C.
Beispiel 27 Synthese der Verbindungen (24) und (37). 2-Isopropyl-4-nitrophenol (18,1 g) wurde in 300 ml Me-thyl-ethyl-keton gelöst, 22 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 68 g Epibromhydrin wurden hinzugegeben, und! das Gemisch wurde unter Rückfluss und unter Rühren während drei Stunden erwärmt. Die Reaktionslösung wurde filtriert, um unlösliche Materialien zu entfernen, das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, und mit Ether extrahiert, um 20,1 g 2-Isopropyl-4-nitrophenyl-glycidyl-ether zu ergeben. Schmelzpunkt 60°C bis 62°C.
Die resultierende Glycidyl-ether-Verbindung (4,7 g) und 4,7 g Carbamoyl-piperazin wurden in 50 ml Methanol gelöst, und das Gemisch wurde unter Rückfluss während fünf Stunden erwärmt, die Reaktionslösung wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt, indem man es einer Silicagel-Säulenchromato-
graphe aussetzte, um 10,2 g des Produktes zu ergeben. (Lösungsmittel: ein 9:1 Gemisch aus Chloroform und Methanol). Ausbeute: 10,2 g.
Das resultierende Reaktionsprodukt (3,3 g) wurde in 20 5 ml Ethanol gelöst, etwa 1 ml Raney-Nickel-Katalysator wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde einer katalyti-schen Reduktion bei Raumtemperatur und üblichem Druck unterworfen. Nachdem die Absorption von Wasserstoffgas aufgehört hatte, wurde der Katalysator mittels Filtration 10 entfernt, das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, und das Produkt im Rückstand wurde gereinigt, indem man es einer Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 4:1 Gemisch aus Chlofoform und Methanol) aussetzte, und man erhielt 2,1 g der intermediären Verbindung. 15 Massenspektrum: M+ (m/e) = 336.
Die resultierende Amino-Verbindung (1,13 g) wurde in 6 ml Pyridin gelöst und 0,52 g n-Butansulfonyl-chlorid wurden tropfenweise unter Eiskühlung und unter Rühren hinzugegeben. Das Gemisch wurde während zwei Stunden un-20 ter Eiskühlung gerührt, anschliessend wurde die Reaktionslösung mit 100 ml Eiswasser verdünnt, und mit Ethylacetat extrahiert. Das resultierende Extrakt wurde einer Reinigung mittels eines Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel: ein 4:1 Gemisch aus Chloroform und! Methanol) unter-25 worfen, um 0,85 g der Verbindung (37) zu ergeben. Das Hydrochlorid davon, umkristallisiert aus Ethanol, schmolz bei einer Temperatur von 111°C bis 113°C.
Wenn Propansulfonyl-chlorid verwendet wird anstelle von n-Butansulfonyl-chlorid, und wenn die gleiche Reaktion 30 ausgeführt wird, wie sie weiter oben beschrieben ist, so wird die Verbindung (24) erhalten. Das Hydrochlorid davon, umkristallisiert aus Isopropanol, schmolz bei einer Temperatur von 117°Cbis 119°C.

Claims (3)

    645887
  1. * \ / 1
    worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    R'- A, „
    04- R. ,
    Cft)n
    (CHOn
    Q.
    5 worin- n in Anspruch 1 defiaiert ist.
    4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn-(I) zeichnet, dass R die Bedeutung hat von
    -coffiou
    O
    z
    év"1-
    0
    worin n in Anspruch 1 definiert ist.
    15 5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Bedeutung hat von o
    x
    N-
    Ol .(Cü>) n worin n in Anspruch 1 definiert ist.
    6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Bedeutung hat von n-
    x
    *€0
    worin X in Anspruch 1 d!efiniert ist.
    30 7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Bedeutung hat von
    Ov^O
    H O und CIL
    worin n eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet,
    X bedeutet Halogen
    Rj bedeutet Acyl, Cycloalkyl, welches eine oder mehrere ungesättigte Bindungen haben kann, oder Alkyl, welches eine oder mehrere ungesättigte Bindungen haben kann, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    R2 bedeutet Wasserstoff oder Methyl
    Z bedeutet -CH2CH2NHC02R3, -NHS02R3 oder R4
    -CH2CON^ , worin R3 die Bedeutung hat von Nieder-Ra alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und
    R4 und Rä bedeuten Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
  2. 2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Bedeutung hat von r2
    worin R2 in Anspruch 1 definiert ist.
    8. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Bedeutung hat von
    Üü
    h ° •
    45 9. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Bedeutung hat von
    PISA
    H •
    10. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Bedeutung hat von oh .
    60 11. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Bedeutung hat von oTnV-sh worin R,, R2 und Z in Anspruch 1 definiert sind.
    3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R die Bedeutung hat von
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. N4-Carbamoylpiperazinopropanol-Derivate, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I)
    OH
    r~\
    r-o-ch9chch9n NC0NHo
  3. 3
    645887
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