JPH033672B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフラン誘導体の製造方法に関する。

ラニチジン（ranitidine）として知られている
式（） で表わされるフラン誘導体は英国特許第1565966
号明細書中に強力かつ選択的なH₂拮抗体である
として開示されている。

本発明は、式（） で表わされるシスタミンを、式（） （式中、Ｌはアルキルチオ、例えば、メチルチオ
のような離脱基である）で表わされるニトロエタ
ンアミンと、または式（） （式中、Ｌは上で定義したような離脱基である）
で表わされる化合物と反応させ、次いでメチルア
ミンと反応させることにより式（） で表わされるジスルフイドを得、これを更に５−
〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フランメタノ
ールと反応させることを含む式（）で表わされ
るラニチジンの製造方法を提供する。

ジスルフイド（）及び５−〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−２−フランメタノールの反応は酸
条件下でかつ好便には０〜100℃の範囲の温度で
行なう。好適な酸には塩酸または硫酸のような鉱
酸が含まれ、塩酸が好ましい。より好ましくは、
反応は濃塩酸の存在下で、好便には０〜４℃の初
期温度で、次いで、例えば、90〜100℃で短時間
加熱して行なう。あるいは、反応は酸水溶液、例
えば5M塩酸または5N硫酸の存在下で好ましく
は、例えば35〜50℃の範囲の温度で加熱して行な
うことができる。

中間体ジスルフイド（）の製造において、シ
スタミンを好ましくは式（）で表わされるニト
ロエタンアミンと反応させる。この反応はアセト
ニトリルまたはより好ましくは水のような溶媒の
存在下でかつ好便には０℃から室温までの範囲の
温度で行なうことができる。あるいは、シスタミ
ンは上記した条件下で式（）で表わされる化合
物と反応させ、次いで周囲温度から還流温度の温
度で、好ましくは室温で、メチルアミンと反応さ
せることができる。

シスタミンは二塩酸塩のような塩から、例え
ば、水酸化カリウムのような塩基との反応により
好便に現場生成できる。

式（）または（）で表わされる化合物中の
Ｌがアルキルチオであるとき、定常的な気体流、
例えば、窒素または空気、をジスルフイドの製造
中に反応器に流通させるのが望ましい。

一旦得られた式（）で表わされるフラン誘導
体は通常の方法を用いて酸付加塩、例えば、塩酸
塩に転換できる。かくして、例えば、適当量の式
（）で表わされる遊離塩基及び酸、例えば、塩
酸、を好適な溶媒、例えば、エタノールのような
アルコールまたは酢酸エチルのようなエステル、
中で混合できる。

本発明方法はこれが廉価かつ容易に入手できる
出発物質を使用し、かつ中間体ジスルフイドが純
粋な結晶形で容易に単離できるという点で有利で
ある。

本発明を下記の実施例により例示する。

実施例 １ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン (a) Ｎ，N′−ビス−〔チオ（２，１−エタンジイ
ル〕ビス（N′−メチル−２−ニトロ−１，１
−エタンジアミン） ２，2′−ジチオビスエタンアミン二塩酸塩
（6.75ｇ）及び水酸化カリウム（3.37ｇ）を水
（150ml）に溶解した溶液に０〜４℃で撹拌下で
微粉末化Ｎ−メチル−（１−メチルチオ）−２−
ニトロエタンアミン（8.98ｇ）を添加した。急
速な空気流を２時間氷冷混合物中に通じ、混合
物が室温に達してから更に２時間通じた。分離
してきた白色沈殿を過し、水、次いでエタノ
ール及びエーテルで洗浄し、乾燥させることに
より表題化合物（8.53ｇ）、融点205〜207℃
（分解）を得た。

実験値：Ｃ、34.3；Ｈ、5.7；Ｎ、23.3 C₁₀H₂₀N₆O₄S₂の理論値：Ｃ、34.1、Ｈ、
5.7；Ｎ、23.8％ (b) Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル
〕
−２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−
メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン ５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フラ
ンメタノール（1.72ｇ）の5M塩酸（2.2ml）中
溶液に室温でＮ，N′−ビス〔チオ（２，１−
エタンジイル）〕ビス（N′−メチル−２−ニト
ロ−１，１−エタンジアミン）（1.76ｇ）及び
5M塩酸（10ml）を添加した。40〜45℃で23.5
時間加熱した後、テトラヒドロフラン（120ml）
及び過剰の無水炭酸ナトリウムを添加した。混
合物を室温で25.5時間保持し、次いで過し、
液を真空下で蒸発させることにより油状物質
（2.8ｇ）を得た。このものをメタノール0.88ア
ンモニア200：１を用いるシリカクロマトグラ
フイーにかけ、適当な溶出液を真空下で蒸発さ
せることにより油状物質（0.37ｇ）を得た。４
−メチル−ペンタン−２−オンから結晶化させ
たとき分離してきた固体を取し、４−メチル
ペンタン−２−オン、酢酸イソプロピル及びエ
ーテルで洗浄することにより表題化合物（0.09
ｇ）、融点67.5〜69℃を得たが、このものは英
国特許第1565966号明細書中実施例15の方法に
従つて製造した試料と混合しても融点降下はな
かつた。

実施例 ２ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ，N′−ビス〔チオ（２，１−エタンジイ
ル）〕ビス（N′−メチル−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン）（1.76ｇ）の濃塩酸（12ml）中
溶液に氷冷撹拌下で５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕−２−フランメタノール（1.72ｇ）を添加し
た。混合物を０〜４℃に64.5時間保持し、更に追
加量の５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フ
ランメタノール（1.4ｇ）を添加した。混合物を
98〜100℃で15分間加熱し、溶液を炭酸水素ナト
リウムで中和した。過剰の無水炭酸ナトリウム及
びテトラヒドロフラン（100ml）を添加し、３時
間後、混合物を過し、液を真空下で蒸発させ
ることにより暗色油状物質を得た。この油状物質
を４−メチルペンタン−２−オン（15ml）に溶解
し、脱色剤木炭を添加し、次いで溶液を98〜100
℃に加熱し、過した。液を真空下で蒸発さ
せ、油状残渣を水（10ml）と60℃で混合した。混
合物を脱色剤木炭で処理し、溶液を過した。
液を真空下で蒸発乾固させることにより表題物質
からなる油状物質（0.73ｇ）を得た。

T.L.C.シリカ、メタノール：0.88アンモニア
（200：１）Rf 0.45.英国特許第1565966号明細書
中実施例15の方法に従つて製造した試料と一致し
ていた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされるシスタミンを、式（） （式中、Ｌは離脱基である）で表わされるニトロ
   エタンアミンとまたは式（） （式中、Ｌは離脱基である）で表わされる化合物
   と反応させ、次いでメチルアミンと反応させるこ
   とにより式（） で表わされるジスルフイドを得、これを更に酸条
   件下で５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−２−フ
   ランメタノールと反応させることを含む 式（） で表わされるラニチジンの製造方法。 ２ ジスルフイド（）及び５−〔（ジメチルアミ
   ノ）メチル〕−２−フランメタノールの反応を０
   〜100℃の温度で行なう特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ３ ジスルフイド（）及び５−〔（ジメチルアミ
   ノ）メチル〕−２−フランメタノールの反応を塩
   酸の存在下で行なう特許請求の範囲第１または２
   項記載の方法。 ４ 反応を、濃塩酸の存在下でかつ０〜４℃の初
   期温度で、次いで短時間90〜100℃に加熱して行
   なう特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ ジスルフイド（）はシスタミン及び式
   （）で表わされるニトロエタンアミンの反応に
   より製造し、かつこの反応は適当な溶媒中で行な
   う特許請求の範囲第１〜４項のいずれか一つの項
   に記載の方法。 ６ 溶媒は水である特許請求の範囲第５項記載の
   方法。 ７ 式（）または（）で表わされる化合物中
   のＬはアルキルチオであり、そして定常的な気体
   流をジスルフイドの製造中に反応器に流通させる
   特許請求の範囲第１〜６項のいずれか一つの項に
   記載の方法。 ８ 式（）で表わされる化合物を酸付加塩に転
   換する特許請求の範囲第１〜７項のいずれか一つ
   の項に記載の方法。 ９ 酸付加塩は塩酸塩である特許請求の範囲第８
   項記載の方法。