JPH038349B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
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- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はフラン誘導体の製造方法に関する。
ラニチジンとして知られている式（）
で表わされるフラン誘導体は英国特許第1565966
号明細書中に強力かつ選択的なH2拮抗剤として
開示されている。
号明細書中に強力かつ選択的なH2拮抗剤として
開示されている。
本発明は式（）で表わされるラニチジンの製
造方法を提供するものであり、これは式（） で表わされるアルデヒドを、ジメチルアミン及び
還元アルキル化を行なつてジメチルアミノメチル
基（Me2NCH2−）を導入することができるが、
ニトロエテン基は還元しない還元剤で処理するこ
とを含み、かつ反応を適当な溶媒中で行なうもの
である。
造方法を提供するものであり、これは式（） で表わされるアルデヒドを、ジメチルアミン及び
還元アルキル化を行なつてジメチルアミノメチル
基（Me2NCH2−）を導入することができるが、
ニトロエテン基は還元しない還元剤で処理するこ
とを含み、かつ反応を適当な溶媒中で行なうもの
である。
適当な還元剤にはジボラン、水素化アルミニウ
ムまたはホウ水素化アルカリもしくはアルカリ土
類金属、例えばホウ水素化ナトリウムもしくはカ
リウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのよう
な水素化物還元剤が含まれるが、このうちホウ水
素化ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウム
が好ましい。
ムまたはホウ水素化アルカリもしくはアルカリ土
類金属、例えばホウ水素化ナトリウムもしくはカ
リウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのよう
な水素化物還元剤が含まれるが、このうちホウ水
素化ナトリウム及びシアノホウ水素化ナトリウム
が好ましい。
上記の反応は適な溶媒、例えばアルカノール水
溶液（例えば、エタノールまたはメタノール）、
ジオキサン水溶液またはテトラヒドロフラン水溶
液中で適当な温度、例えば10〜100℃の範囲好便
には50〜100℃で行なう。
溶液（例えば、エタノールまたはメタノール）、
ジオキサン水溶液またはテトラヒドロフラン水溶
液中で適当な温度、例えば10〜100℃の範囲好便
には50〜100℃で行なう。
所望ならば、反応は有機カルボン酸（例えば酢
酸）のような酸の存在下で行なつてもよいし、あ
るいは還元剤との反応の後で酸、例えば塩酸のよ
うな無機酸または酢酸のような有機酸による処理
を行なつてもよい。
酸）のような酸の存在下で行なつてもよいし、あ
るいは還元剤との反応の後で酸、例えば塩酸のよ
うな無機酸または酢酸のような有機酸による処理
を行なつてもよい。
式（）で表わされるアルデヒドは好ましくは
〔式中、R1及びR2はアルキル基（例えば、メ
チルまたはエチル）であるか、または基
R1OCHOR2は環状アセタール（例えば１，３−
ジオキサン−イルまたは１，３−ジオキサン−２
−イル）を形成する〕で表わされるアセタールの
ような適当な前駆体から現場生成される。
チルまたはエチル）であるか、または基
R1OCHOR2は環状アセタール（例えば１，３−
ジオキサン−イルまたは１，３−ジオキサン−２
−イル）を形成する〕で表わされるアセタールの
ような適当な前駆体から現場生成される。
かくして、例えば式（）で表されるアセター
ルは2N塩酸のような無機酸またはギ酸のような
有機酸のいずれかを用いて、好ましくは過剰のジ
メチルアミンの酸付加塩（例えばジメチルアミン
塩酸塩）の存在下で加水分解できる。次いで、還
元を上述したように行なうが、これはジメチルア
ミンの添加の後に行なつてもよい。
ルは2N塩酸のような無機酸またはギ酸のような
有機酸のいずれかを用いて、好ましくは過剰のジ
メチルアミンの酸付加塩（例えばジメチルアミン
塩酸塩）の存在下で加水分解できる。次いで、還
元を上述したように行なうが、これはジメチルア
ミンの添加の後に行なつてもよい。
上記の方法において、式（）で表わされ、式
中R1OCHOR2が環状アセタール基、特に１，３
−ジオキソラン−２−イルであるアセタールを用
いるのが都合が良い。
中R1OCHOR2が環状アセタール基、特に１，３
−ジオキソラン−２−イルであるアセタールを用
いるのが都合が良い。
式（）で表わされ、式中R1及びR2がいずれ
もC14アルキル基（例えばメチルまたはエチル）
であるか、または基R1OCHOR2が５または６員
環状アセタール（すなわち、１，３−ジオキソラ
ン−２−イルまたは１，３−ジオキサソ−２−イ
ル）を形成する化合物は本発明の別の観点をな
す。
もC14アルキル基（例えばメチルまたはエチル）
であるか、または基R1OCHOR2が５または６員
環状アセタール（すなわち、１，３−ジオキソラ
ン−２−イルまたは１，３−ジオキサソ−２−イ
ル）を形成する化合物は本発明の別の観点をな
す。
式（）で表わされる中間体アセタールは式
（） で表わされるアミンを式（） 〔式中、Ｌはアルキルチオ（例えばメチルチ
オ）のような離脱基である〕で表わされる化合物
と反応させることにより製造できる。反応体は例
えば真空下で、例えば100℃で加熱できる。
（） で表わされるアミンを式（） 〔式中、Ｌはアルキルチオ（例えばメチルチ
オ）のような離脱基である〕で表わされる化合物
と反応させることにより製造できる。反応体は例
えば真空下で、例えば100℃で加熱できる。
式（）で表わされるアミンは式（）
（式中、アミン基は例えばフタルイミド基とし
て保護されている）で表わされる化合物から製造
できる。式（）で表わされる化合物中のアルデ
ヒド基は次いで適当なアルコール（例えばメタノ
ール）またはジオール（例えばエチレングリコー
ル）と反応させることにより化合物（）におけ
るようなアセタール基に転換される。反応は触媒
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下、
ベンゼンのような溶媒中で、反応中に生成した水
を除去するために例えばデイーンアンドスターク
（Dean and Starke）装置を用いて還流温度で行
なわれる。次いで、フタルイミド保護基が例えば
メチルアミンで処理することにより除去でき、次
いで得られた式（）で表わされるアミンは好便
には例えばシユウ酸塩のような酸付加塩として単
離できる。
て保護されている）で表わされる化合物から製造
できる。式（）で表わされる化合物中のアルデ
ヒド基は次いで適当なアルコール（例えばメタノ
ール）またはジオール（例えばエチレングリコー
ル）と反応させることにより化合物（）におけ
るようなアセタール基に転換される。反応は触媒
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下、
ベンゼンのような溶媒中で、反応中に生成した水
を除去するために例えばデイーンアンドスターク
（Dean and Starke）装置を用いて還流温度で行
なわれる。次いで、フタルイミド保護基が例えば
メチルアミンで処理することにより除去でき、次
いで得られた式（）で表わされるアミンは好便
には例えばシユウ酸塩のような酸付加塩として単
離できる。
アミノ基が保護されている式（）で表わされ
る化合物は式（） （式中、アミノ基はここでも例えばフタルイミ
ド基として保護されている）で表わされるアミン
からジメチルホルムアミド中、例えば塩化ホスホ
リルを用いて室温でホルミル化することにより製
造できる。
る化合物は式（） （式中、アミノ基はここでも例えばフタルイミ
ド基として保護されている）で表わされるアミン
からジメチルホルムアミド中、例えば塩化ホスホ
リルを用いて室温でホルミル化することにより製
造できる。
もし所望ならば、一旦得られた式（）で表わ
されるフラン誘導体は通常の方法を用いて酸付加
塩、例えば塩酸塩に転換できる。かくして、例え
ば適当な量の式（）で表わされる遊離塩基及び
酸、例えば塩酸を適当な溶媒、例えばエタノール
のようなアルコールまたは酢酸エチルのようなエ
ステル中で混合できる。
されるフラン誘導体は通常の方法を用いて酸付加
塩、例えば塩酸塩に転換できる。かくして、例え
ば適当な量の式（）で表わされる遊離塩基及び
酸、例えば塩酸を適当な溶媒、例えばエタノール
のようなアルコールまたは酢酸エチルのようなエ
ステル中で混合できる。
以下、本発明を実施例により例示する。
実施例 １
Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン １ Ｎ−〔２−〔（５−ホルミル−２−フラニルメ
チル）チオ〕エチル〕−1H−イソインドール−
１，３（2H）−ジオン 氷冷した塩化ホスホリル（21.4ｇ）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（40ml）中溶液を、Ｎ−〔２−
〔（２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−1H−イ
ソインドール１，３（2H）−ジオン（21.4ｇ）の
乾燥ジメチルホルムアミド（70ml）水溶液に滴下
した。室温で５時間後、溶液を氷水（1.7）に
注加した。イソプロピルアルコール（150ml）を
添加し、18時間後、析出した固体を過し、酢酸
エチルエエーテルから結晶化させることにより表
題化合物（22.3ｇ）、触点76〜77℃を得た。
２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン １ Ｎ−〔２−〔（５−ホルミル−２−フラニルメ
チル）チオ〕エチル〕−1H−イソインドール−
１，３（2H）−ジオン 氷冷した塩化ホスホリル（21.4ｇ）の乾燥ジメ
チルホルムアミド（40ml）中溶液を、Ｎ−〔２−
〔（２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−1H−イ
ソインドール１，３（2H）−ジオン（21.4ｇ）の
乾燥ジメチルホルムアミド（70ml）水溶液に滴下
した。室温で５時間後、溶液を氷水（1.7）に
注加した。イソプロピルアルコール（150ml）を
添加し、18時間後、析出した固体を過し、酢酸
エチルエエーテルから結晶化させることにより表
題化合物（22.3ｇ）、触点76〜77℃を得た。
２ ２−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−２−フラニルエチル〕チオ〕エチル〕
イソインドール−１，３−（2H）−ジオンＮ−
〔２−〔（５−ホルミル−２−フラニルメチル）
チオ〕エチル〕−1H−イソインドール−１，３
−（2H）−ジオン（15ｇ）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（0.12ｇ）及び１，２−エタンジオール
（6.2ｇ）のベンゼン（160ml）中混合物をデイ
ーン−スターク（Dean Starke）条件下で還流
した。６時間後、溶媒を炭酸ナトリウム（1.2
ｇ）の水溶液（25ml）で洗浄し、乾燥させ
（Na2CO3）、脱色し（木炭）、真空下で蒸発さ
せた。半固体残渣をエーテル（200ml）に懸濁
させ、取することにより表題化合物（13.5
ｇ）融点を得た ３ ２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−フエニルメチル〕チオ〕エタンアミ
ンシユウ酸塩（１：１） ２−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−２−フエニルメチル）チオ〕エチル〕
イソインドール−１，３−（2H）−ジオン
（12.88ｇをエタノール（50ml）及びメチルアミ
ン（エタノール中33％）（20.4ml）の混合物中
に溶解した。１時間後、溶液を真空下で蒸発さ
せ、残渣エーテルに溶解し、粉末化し、過し
た。液を蒸発させることにより油状残渣
（5.5ｇ）を得、このものをテトラヒドロフラン
（40ml）に溶解し、シユウ酸（3.12ｇ）のテト
ラヒドロフラン（30ml）中溶液で処理した。析
出した固体を取することにより表題化合物
（6.65ｇ）融点86〜89℃（分解）を得た。
−イル）−２−フラニルエチル〕チオ〕エチル〕
イソインドール−１，３−（2H）−ジオンＮ−
〔２−〔（５−ホルミル−２−フラニルメチル）
チオ〕エチル〕−1H−イソインドール−１，３
−（2H）−ジオン（15ｇ）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（0.12ｇ）及び１，２−エタンジオール
（6.2ｇ）のベンゼン（160ml）中混合物をデイ
ーン−スターク（Dean Starke）条件下で還流
した。６時間後、溶媒を炭酸ナトリウム（1.2
ｇ）の水溶液（25ml）で洗浄し、乾燥させ
（Na2CO3）、脱色し（木炭）、真空下で蒸発さ
せた。半固体残渣をエーテル（200ml）に懸濁
させ、取することにより表題化合物（13.5
ｇ）融点を得た ３ ２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−フエニルメチル〕チオ〕エタンアミ
ンシユウ酸塩（１：１） ２−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−２−フエニルメチル）チオ〕エチル〕
イソインドール−１，３−（2H）−ジオン
（12.88ｇをエタノール（50ml）及びメチルアミ
ン（エタノール中33％）（20.4ml）の混合物中
に溶解した。１時間後、溶液を真空下で蒸発さ
せ、残渣エーテルに溶解し、粉末化し、過し
た。液を蒸発させることにより油状残渣
（5.5ｇ）を得、このものをテトラヒドロフラン
（40ml）に溶解し、シユウ酸（3.12ｇ）のテト
ラヒドロフラン（30ml）中溶液で処理した。析
出した固体を取することにより表題化合物
（6.65ｇ）融点86〜89℃（分解）を得た。
４ Ｎ−〔２−〔（５−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕
−N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン ２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−フラニルメチル）チオ〕エタンアミ
ンシユウ酸塩（１：１）（6.0ｇ）を炭酸ナトリ
ウム（６ｇ）の水溶液（20ml）に添加した。懸
濁液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル
（100ｇ）に懸濁した。過剰の無水炭酸ナトリウ
ムを添加し、懸濁液をを30分間還流した。２時
間後、懸濁液を過し、液を真空下で蒸発さ
せることにより油状物質を得、このものにＮ−
メチル−（１−メチルチオ）−２−ニトロエタン
アミン（３ｇ）を添加した。混合物を真空下で
98〜100℃に1.5時間加熱し、油状残渣をクロマ
トグラフイー（シリカ／アセトン）にかけた。
適当な溶出液を蒸発させることにより表題化合
物（1.5ｇ）を褐色油状物質として得た。
−イル）−２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕
−N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン ２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）−２−フラニルメチル）チオ〕エタンアミ
ンシユウ酸塩（１：１）（6.0ｇ）を炭酸ナトリ
ウム（６ｇ）の水溶液（20ml）に添加した。懸
濁液を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル
（100ｇ）に懸濁した。過剰の無水炭酸ナトリウ
ムを添加し、懸濁液をを30分間還流した。２時
間後、懸濁液を過し、液を真空下で蒸発さ
せることにより油状物質を得、このものにＮ−
メチル−（１−メチルチオ）−２−ニトロエタン
アミン（３ｇ）を添加した。混合物を真空下で
98〜100℃に1.5時間加熱し、油状残渣をクロマ
トグラフイー（シリカ／アセトン）にかけた。
適当な溶出液を蒸発させることにより表題化合
物（1.5ｇ）を褐色油状物質として得た。
N.m.r.（CDCl3）τ−0.3，brs（1H）；3.1−3.5，
brs，3.38，ｓ，3.57，ｄ，3.78，ｄ，
（4H）4.12，ｓ，（1H）；5.7−6.1，ｍ，
（4H）；6.23，ｓ，（2H）；6.60，brm，
（2H）；7.10，brm，7.22，brm，（5H）． ５ Ｎ−〔２−〔（５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−２―フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−
メチル−２ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔（５−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕
−N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン（2.21ｇへ）及びジメチルアミン塩酸
塩（20ｇ）の水溶液（５ml）に2N塩酸（５ml）
を添加した。10分後、ジメチルアミン（エタノ
ール中33％）（２ml）を添加し、溶液18℃に冷
却し、ホウ水素化ナトリウム（１ｇ）を少量ず
つ添加した。懸濁液を酢酸（2.5ml）で酸性化
し、そして15分後、60℃に15分間加熱した。懸
濁液を少容積まで蒸発させ、過剰の無水炭酸ナ
トリウム及びテトラヒドロフラン（100ml）を
添加した。懸濁液を２時間還流し、次いで室温
で２時間後、過し、液を真空下で蒸発させ
た。油状残渣をクロマトグラフイー（シリカ／
メタノール）にかけ、適当な溶出液を真空下で
蒸発させることにより表題化合物（0.45ｇ）を
得、これをメチルイソブチルケトンから結晶化
させた。融点64〜67℃。
brs，3.38，ｓ，3.57，ｄ，3.78，ｄ，
（4H）4.12，ｓ，（1H）；5.7−6.1，ｍ，
（4H）；6.23，ｓ，（2H）；6.60，brm，
（2H）；7.10，brm，7.22，brm，（5H）． ５ Ｎ−〔２−〔（５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−２―フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−
メチル−２ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔（５−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）−２−フラニルメチル〕チオ〕エチル〕
−N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン（2.21ｇへ）及びジメチルアミン塩酸
塩（20ｇ）の水溶液（５ml）に2N塩酸（５ml）
を添加した。10分後、ジメチルアミン（エタノ
ール中33％）（２ml）を添加し、溶液18℃に冷
却し、ホウ水素化ナトリウム（１ｇ）を少量ず
つ添加した。懸濁液を酢酸（2.5ml）で酸性化
し、そして15分後、60℃に15分間加熱した。懸
濁液を少容積まで蒸発させ、過剰の無水炭酸ナ
トリウム及びテトラヒドロフラン（100ml）を
添加した。懸濁液を２時間還流し、次いで室温
で２時間後、過し、液を真空下で蒸発させ
た。油状残渣をクロマトグラフイー（シリカ／
メタノール）にかけ、適当な溶出液を真空下で
蒸発させることにより表題化合物（0.45ｇ）を
得、これをメチルイソブチルケトンから結晶化
させた。融点64〜67℃。
メチルイソブチルケトンから更に結晶化する
ことにより表題化合物（0.13ｇ）得たが、この
ものは融点が66〜68℃と上昇しており、また英
国特許第1565956号明細書実施例15の方法に従
つて製造した試料と混合しても融点降下はなか
つた。母液を真空下で蒸発させたところやはり
表題化合物からなる油状物質（0.36ｇ）が得ら
れた。
ことにより表題化合物（0.13ｇ）得たが、この
ものは融点が66〜68℃と上昇しており、また英
国特許第1565956号明細書実施例15の方法に従
つて製造した試料と混合しても融点降下はなか
つた。母液を真空下で蒸発させたところやはり
表題化合物からなる油状物質（0.36ｇ）が得ら
れた。
Nmr（CDCl3）：：−0.27，br，ｓ，（1H）；
3.00，br.s，（1H）；3.40，ｓ，（1H）；
3.84，ｓ，（2H）；6.28，ｓ，（2H）；6.42
−6.89，ｓ，＆ｍ，（4H）；6.90−7.43，
ｍ，（5H）7.72，ｓ，（6H）． 実施例 ２ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−
フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メチル−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン（0.12ｇ）
のテトラヒドロフラン（１ml）中溶液に室温で撹
拌下で2N塩酸（0.4ml）を添加した。20分後、ジ
メチルアミンのエタノール溶液（33％）（１ml）
及び酢酸（５ml）の混合物を、エタノールを蒸発
により除いた後で、添加した。混合物を20分間室
温で放置し、次いで氷浴中で冷却した。この撹拌
中の溶液にホウ水素化ナトリウム（0.4ｇ）を５
分間で少量ずつ添加した。10分後、酢酸（１ml）
を添加し、溶液を水蒸気浴上で15分間加熱した。
テトラヒドロフラン（30ml）及び過剰の炭酸ナト
リウムを添加し、混合物を沸騰させ、室温まで冷
却した。１時間後、混合物を過し、液及び洗
液を集め真空下で蒸発させることにより油状残渣
を得、これを熱酢酸エチル（25ml）で抽出した。
抽出物を真空下で蒸発させることにより、表題化
合物からなる油状物質（0.06ｇ）を得た。
3.00，br.s，（1H）；3.40，ｓ，（1H）；
3.84，ｓ，（2H）；6.28，ｓ，（2H）；6.42
−6.89，ｓ，＆ｍ，（4H）；6.90−7.43，
ｍ，（5H）7.72，ｓ，（6H）． 実施例 ２ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−
フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メチル−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン（0.12ｇ）
のテトラヒドロフラン（１ml）中溶液に室温で撹
拌下で2N塩酸（0.4ml）を添加した。20分後、ジ
メチルアミンのエタノール溶液（33％）（１ml）
及び酢酸（５ml）の混合物を、エタノールを蒸発
により除いた後で、添加した。混合物を20分間室
温で放置し、次いで氷浴中で冷却した。この撹拌
中の溶液にホウ水素化ナトリウム（0.4ｇ）を５
分間で少量ずつ添加した。10分後、酢酸（１ml）
を添加し、溶液を水蒸気浴上で15分間加熱した。
テトラヒドロフラン（30ml）及び過剰の炭酸ナト
リウムを添加し、混合物を沸騰させ、室温まで冷
却した。１時間後、混合物を過し、液及び洗
液を集め真空下で蒸発させることにより油状残渣
を得、これを熱酢酸エチル（25ml）で抽出した。
抽出物を真空下で蒸発させることにより、表題化
合物からなる油状物質（0.06ｇ）を得た。
t.l.c.メタノール：0.88アンモニア（79：１）
Rf0.45 実施例 ３ Ｎ−〔２−〔〔５−ジメチルアミノ）メチル〕−２
−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メチ
ル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−２フラニルメチル）チオ〕エチル〕−
N′−メチル−２−ニトロ−１，1.エテンジアミン
（1.65ｇ）及びジメチルアミン塩酸塩（16.3ｇ）
を水（3.74ml）及びエタノール（6.2ml）に溶解
した溶液に撹拌下でで2N塩酸（3.74ml）を添加
した。室温で155分後、ジメチルアミン水溶液
（40％）（0.85ml）を添加し、次いでシアノホウ素
化ナトリウム（0.156ｇ）の水溶液（１ml）を添
加した。１時間後、溶液を真空下で蒸発させ、油
状残渣に酢酸（0.5ml）を添加した。10分後、テ
トラヒドロフラン（100ml）及び過剰の無水炭酸
ナトリウムを添加し、混合物を沸騰させ、次いで
室温まで放冷した。３時間放置後、混合物を過
し、液及び洗液を合せ、真空下で少容積まで蒸
発させた。脱色用木炭を熱溶液に添加し、１時間
後混合物を過したた。液を蒸発させることに
より油状物質（1.7ｇ）を得このものをシリカ上
メタノール、0.88アンモニア（79.1）を用いてク
ロマトグラフイーにかけることにより油状物質を
得、このものをエーテルに溶解した。溶液を過
し、蒸発させることにより油状物質（0.75ｇ）を
得、このものをメチルイソブチルケルケトンから
化することにより表題化合物（0.27ｇ）、融点68
〜69.5℃を得たが、このものは英国特許第
1565966号明細書実施例15の方法に従つて製造し
た試料と混合しても融点降下はなかつた。
Rf0.45 実施例 ３ Ｎ−〔２−〔〔５−ジメチルアミノ）メチル〕−２
−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メチ
ル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−２フラニルメチル）チオ〕エチル〕−
N′−メチル−２−ニトロ−１，1.エテンジアミン
（1.65ｇ）及びジメチルアミン塩酸塩（16.3ｇ）
を水（3.74ml）及びエタノール（6.2ml）に溶解
した溶液に撹拌下でで2N塩酸（3.74ml）を添加
した。室温で155分後、ジメチルアミン水溶液
（40％）（0.85ml）を添加し、次いでシアノホウ素
化ナトリウム（0.156ｇ）の水溶液（１ml）を添
加した。１時間後、溶液を真空下で蒸発させ、油
状残渣に酢酸（0.5ml）を添加した。10分後、テ
トラヒドロフラン（100ml）及び過剰の無水炭酸
ナトリウムを添加し、混合物を沸騰させ、次いで
室温まで放冷した。３時間放置後、混合物を過
し、液及び洗液を合せ、真空下で少容積まで蒸
発させた。脱色用木炭を熱溶液に添加し、１時間
後混合物を過したた。液を蒸発させることに
より油状物質（1.7ｇ）を得このものをシリカ上
メタノール、0.88アンモニア（79.1）を用いてク
ロマトグラフイーにかけることにより油状物質を
得、このものをエーテルに溶解した。溶液を過
し、蒸発させることにより油状物質（0.75ｇ）を
得、このものをメチルイソブチルケルケトンから
化することにより表題化合物（0.27ｇ）、融点68
〜69.5℃を得たが、このものは英国特許第
1565966号明細書実施例15の方法に従つて製造し
た試料と混合しても融点降下はなかつた。
実施例 ４
Ｎ−〔２−〔〔５−〔ジメチルアミン）メチル〕−
２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−2.フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−
メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
（3.33ｇ）及びジメチルアミン塩酸塩（33ｇ）を
水（3.56ml）、エタノール（12.5ml）及び2N塩酸
（7.56ml）に入れた混合物を室温で15分間保持し
た。ジメチルアミン水溶液（40％）（1.17ml）を
添加し、次いでホウ水素化ナトリウム（0.316ｇ）
の水溶液（１ml）を添加し、混合物を室温で18時
間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、酢酸
（１ml）及び水（15ml）を残渣に添加した。無水
炭酸ナトリウム（30ｇ）を添加し、混合物を真空
下で蒸発乾固させた。残渣にテトラヒドロフラン
（150ml）及び過剰の炭酸ナトリウムを添加し、混
合物を20分間沸騰させた。混合物を室温まで冷却
し、３時間過し、及液を蒸発させることによ
り油状物質（4.43ｇ）得た。これをシリカ上ジク
ロルメタン：エタノール：0.88アンモニア（70：
８：１）を用いるクロマトグラフイーにかけるこ
とにより油状物質（1.56ｇ）を得、これを熱酢酸
イソプロピル（20ml）に懸濁し、懸濁液をケイソ
ウ土（Hyflo）で過した。液を真空下で蒸発
乾固させることにより油状物質を得、このものを
メチルイソブチルケトンから結晶化させることに
より表題化合物（0.475ｇ）、融点66〜68.5℃を得
たが、このものは英国特許第1565966号明細書実
施例15の方法に従つて製造した試料と混合しても
融点降下がなかつた。また、結晶母液から更に表
題化合物（0.087ｇ）融点65〜67℃が取得され、
このものは英国特許第1565966号明細書実施例15
の方法に従つて製造した試料と混合しても融点降
下がなかつた。母液を真空下で蒸発させることに
よりやはり表題化合物からなる粘稠油状物質
（0.53ｇ）を得た。
２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−2.フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−
メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
（3.33ｇ）及びジメチルアミン塩酸塩（33ｇ）を
水（3.56ml）、エタノール（12.5ml）及び2N塩酸
（7.56ml）に入れた混合物を室温で15分間保持し
た。ジメチルアミン水溶液（40％）（1.17ml）を
添加し、次いでホウ水素化ナトリウム（0.316ｇ）
の水溶液（１ml）を添加し、混合物を室温で18時
間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、酢酸
（１ml）及び水（15ml）を残渣に添加した。無水
炭酸ナトリウム（30ｇ）を添加し、混合物を真空
下で蒸発乾固させた。残渣にテトラヒドロフラン
（150ml）及び過剰の炭酸ナトリウムを添加し、混
合物を20分間沸騰させた。混合物を室温まで冷却
し、３時間過し、及液を蒸発させることによ
り油状物質（4.43ｇ）得た。これをシリカ上ジク
ロルメタン：エタノール：0.88アンモニア（70：
８：１）を用いるクロマトグラフイーにかけるこ
とにより油状物質（1.56ｇ）を得、これを熱酢酸
イソプロピル（20ml）に懸濁し、懸濁液をケイソ
ウ土（Hyflo）で過した。液を真空下で蒸発
乾固させることにより油状物質を得、このものを
メチルイソブチルケトンから結晶化させることに
より表題化合物（0.475ｇ）、融点66〜68.5℃を得
たが、このものは英国特許第1565966号明細書実
施例15の方法に従つて製造した試料と混合しても
融点降下がなかつた。また、結晶母液から更に表
題化合物（0.087ｇ）融点65〜67℃が取得され、
このものは英国特許第1565966号明細書実施例15
の方法に従つて製造した試料と混合しても融点降
下がなかつた。母液を真空下で蒸発させることに
よりやはり表題化合物からなる粘稠油状物質
（0.53ｇ）を得た。
Nmr（CDCl3）：０−−0.5br.；3.40，ｓ，
（1H）；3.86，ｓ（2H）；6.27，ｓ，（2H）；
6.50−6.84，ｓ＆ｍ，（4H）；7.07，br.s，
7.24，ｍ，（5H）；7.73，ｓ，（6H）． 実施例 ５ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−
N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジア
ミン（1.65ｇ）及びジメチルアミン塩酸塩（16.3
ｇ）を水（3.75mm）及びジオキサン（6.2ml）に
溶解した溶液に、2N塩酸（3.75ml）を添加し、
溶液を室温で25分間保持した。ジメチルアミン水
溶液（40％）（0.9ml）を添加し、次いでシアノホ
ウ水素化ナトリウム（0.3ｇ）水溶液（１ml）を
添加した。３時間後、透明な水溶液を油状残渣か
ら分離し、真空下で蒸発させた。水（20ml）をシ
ロツプ状残渣に添加し、水溶液を不溶性油状物質
から分離した。水溶液に酢酸（２ml）を添加し、
30分後無水炭酸ナトリウム（22ｇ）を添加した。
溶液を真空下で蒸発させ、残渣にテトラヒドロフ
ラン（120ml）及び過剰の炭酸ナトリウムを添加
した。15時間後、混合物を過し、液を真空下
で蒸発させることにより油状物質を得、これをア
セトン（50ml）に溶解し、溶液を脱色用木炭で処
理し、沸騰させ、過した。過液を真空下で蒸
発させることにより暗色油状物質（0.77ｇ）を
得、これをシリカ上メタノール−0.88アンモニア
（79：１）を用いるクロマトグラフイーにかける
ことにより油状物質（0.17ｇ）を得、これをメチ
ルイソブチルケトンに溶解した。析出した固体を
酢酸イソプロピルから結晶化することにより表題
化合物（0.015ｇ）、融点69〜71℃を得たが、この
ものは英国特許第1565966号明細書実施例15の方
法に従つて製造した試料と混合しても融点降下は
なかつた。結晶母液を真空下で蒸発乾固させるこ
とによりやはり表題化合物（0.08ｇ）からなる粘
稠な油状物質を得た。この試料のmmrは実施例
４で得た油状物質について引用したものと一致し
た。
（1H）；3.86，ｓ（2H）；6.27，ｓ，（2H）；
6.50−6.84，ｓ＆ｍ，（4H）；7.07，br.s，
7.24，ｍ，（5H）；7.73，ｓ，（6H）． 実施例 ５ Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−N′−メ
チル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−〔２−〔〔５−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−２−フラニルメチル）チオ〕エチル〕−
N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジア
ミン（1.65ｇ）及びジメチルアミン塩酸塩（16.3
ｇ）を水（3.75mm）及びジオキサン（6.2ml）に
溶解した溶液に、2N塩酸（3.75ml）を添加し、
溶液を室温で25分間保持した。ジメチルアミン水
溶液（40％）（0.9ml）を添加し、次いでシアノホ
ウ水素化ナトリウム（0.3ｇ）水溶液（１ml）を
添加した。３時間後、透明な水溶液を油状残渣か
ら分離し、真空下で蒸発させた。水（20ml）をシ
ロツプ状残渣に添加し、水溶液を不溶性油状物質
から分離した。水溶液に酢酸（２ml）を添加し、
30分後無水炭酸ナトリウム（22ｇ）を添加した。
溶液を真空下で蒸発させ、残渣にテトラヒドロフ
ラン（120ml）及び過剰の炭酸ナトリウムを添加
した。15時間後、混合物を過し、液を真空下
で蒸発させることにより油状物質を得、これをア
セトン（50ml）に溶解し、溶液を脱色用木炭で処
理し、沸騰させ、過した。過液を真空下で蒸
発させることにより暗色油状物質（0.77ｇ）を
得、これをシリカ上メタノール−0.88アンモニア
（79：１）を用いるクロマトグラフイーにかける
ことにより油状物質（0.17ｇ）を得、これをメチ
ルイソブチルケトンに溶解した。析出した固体を
酢酸イソプロピルから結晶化することにより表題
化合物（0.015ｇ）、融点69〜71℃を得たが、この
ものは英国特許第1565966号明細書実施例15の方
法に従つて製造した試料と混合しても融点降下は
なかつた。結晶母液を真空下で蒸発乾固させるこ
とによりやはり表題化合物（0.08ｇ）からなる粘
稠な油状物質を得た。この試料のmmrは実施例
４で得た油状物質について引用したものと一致し
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされるラニチジンの製造方法であつて、 下記式（） で表わされるアルデヒドを、ジメチルアミンと還
元剤としてのホウ水素化アルカリまたはアルカリ
土類金属とで処理することを含んで成り、かつ、
反応を適当な溶媒中で行うことを特徴とする方
法。 ２ 溶媒がアルカノール水溶液、ジオキサン水溶
液またはテトラヒドロフラン水溶液である、特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 還元剤がホウ水素化ナトリウムまたはシアノ
ホウ水素化ナトリウムである、特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ４ 還元を酸の存在下で行なうか、または還元剤
との反応の後で酸による処理を行なう、特許請求
の範囲第３項記載の方法。 ５ 10℃から100℃までの温度で行なう、特許請
求の範囲第１〜４項のいずれか一つの項に記載の
方法。 ６ 式（）で表わされるアルデヒドが式（） （式中、R1及びR2はいずれもアルキル基であ
るかまたは基R1OCHOR2は環状アセタールを形
成する） で表わされるアセタールから現場生成される、特
許請求の範囲第１〜５項にいずれか一つの項に記
載の方法。 ７ 式（）で表され、式中基 R1OCHOR2が１，３−ジオキソラン−２−イル
基であるアセタールを、過剰のジメチルアミン塩
酸塩の存在下、無機酸または有機酸を用いて加水
分解することにより式（）で表わされるアルデ
ヒドを生成させる、特許請求の範囲第６項記載の
方法。 ８ 式（）で表わされる化合物が酸付加塩に転
換される、特許請求の範囲第１〜７項のいずれか
一つの項に記載の方法。 ９ 酸付加塩が塩酸塩である、特許請求の範囲第
８項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8041493 | 1980-12-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57134475A JPS57134475A (en) | 1982-08-19 |
| JPH038349B2 true JPH038349B2 (ja) | 1991-02-05 |
Family
ID=10518248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56216182A Granted JPS57134475A (en) | 1980-12-30 | 1981-12-30 | Manufacture of furan derivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399294A (ja) |
| EP (1) | EP0055625B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57134475A (ja) |
| KR (1) | KR850001935B1 (ja) |
| AR (2) | AR230442A1 (ja) |
| AT (1) | ATE13057T1 (ja) |
| DE (1) | DE3170346D1 (ja) |
| DK (1) | DK153841C (ja) |
| ES (1) | ES508474A0 (ja) |
| FI (1) | FI82241C (ja) |
| PT (1) | PT74235B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5988458A (ja) * | 1982-11-12 | 1984-05-22 | Toyama Chem Co Ltd | アミン誘導体およびその塩 |
| YU45634B (sh) * | 1983-07-15 | 1992-07-20 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Postupak za dobijanje hidrohlorida 1-/2-/5-dimetilaminometil-2-(furilmetiltio)-etil /-amino-1-metilamino-2-nitroetilena |
| DK153758B (da) * | 1985-09-27 | 1988-08-29 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmaaden |
| JPS63502903A (ja) * | 1986-03-28 | 1988-10-27 | ジヤヌス・フアルマチエウテイシ・エスアールエル | 治療学的抗潰瘍活性を有する化合物の合成方法 |
| YU52598A (sh) * | 1998-11-19 | 2001-05-28 | D.D. Zdravlje- sektor za istraživanje i razvoj | POSTUPAK ZA sintezu N-[2[[[5=[(DIALKILAMINO)METIL]-2= FURANIL]METIL]TIO]ETIL]-N'-ALKIL-2-NITRO 1,1 ALKENDIAMINA I NJIHOVIH HIDROHLORIDA |
| CN108864001A (zh) * | 2018-06-30 | 2018-11-23 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 一种合成雷尼替丁的新方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| AR228941A1 (es) * | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
| GB2067991B (en) * | 1980-01-08 | 1983-10-19 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of a furan derivative |
-
1981
- 1981-12-30 KR KR1019810005251A patent/KR850001935B1/ko active
- 1981-12-30 AR AR288011A patent/AR230442A1/es active
- 1981-12-30 AT AT81306164T patent/ATE13057T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 DK DK582081A patent/DK153841C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 AR AR288012A patent/AR230275A1/es active
- 1981-12-30 PT PT74235A patent/PT74235B/pt unknown
- 1981-12-30 JP JP56216182A patent/JPS57134475A/ja active Granted
- 1981-12-30 DE DE8181306164T patent/DE3170346D1/de not_active Expired
- 1981-12-30 US US06/335,686 patent/US4399294A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-30 EP EP81306164A patent/EP0055625B1/en not_active Expired
- 1981-12-30 ES ES508474A patent/ES508474A0/es active Granted
- 1981-12-30 FI FI814215A patent/FI82241C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE13057T1 (de) | 1985-05-15 |
| FI82241B (fi) | 1990-10-31 |
| JPS57134475A (en) | 1982-08-19 |
| PT74235B (en) | 1984-01-04 |
| FI814215L (fi) | 1982-07-01 |
| DK153841C (da) | 1989-02-20 |
| EP0055625B1 (en) | 1985-05-02 |
| EP0055625A1 (en) | 1982-07-07 |
| KR830007614A (ko) | 1983-11-04 |
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| DE3170346D1 (en) | 1985-06-05 |
| AR230442A1 (es) | 1984-04-30 |
| FI82241C (fi) | 1991-02-11 |
| DK582081A (da) | 1982-07-01 |
| DK153841B (da) | 1988-09-12 |
| ES8301955A1 (es) | 1983-01-01 |
| ES508474A0 (es) | 1983-01-01 |
| KR850001935B1 (ko) | 1985-12-31 |
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| PT74235A (en) | 1982-01-02 |
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