DK153841B - Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin Download PDFInfo
- Publication number
- DK153841B DK153841B DK582081A DK582081A DK153841B DK 153841 B DK153841 B DK 153841B DK 582081 A DK582081 A DK 582081A DK 582081 A DK582081 A DK 582081A DK 153841 B DK153841 B DK 153841B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- process according
- formula
- acid
- group
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i
DK 153841 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af furanderivatet med formlen I
CHN02 (ch3)2nch2 ch2sch2ch2nhL ch3 der er kendt under navnet ranitidin, og som er beskrevet i britisk 5 patentskrift nr. 1.565.966 som en kraftig og selektiv (-^-antagonist, eller syreadditionssalte deraf.
I Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Xl/I, side 602 og side 643 (1957) beskrives i generel form reduktiv alkylering af aminer med carbonylforbindelser. S. Rajapa, Tetrahedron, bind 37 (1981), 10 side 1465-1466 beskriver imidlertid, at nitroenaminfunktioner af den type, der findes i den svovlholdige sidekæde i forbindelse med formlen I ovenfor, let reagerer med aldehyder, idet reaktionen sker ved det nitrogruppebærende carbonatom. Af side 1475-1477 i samme artikel fremgår det endvidere, at nitrovinylfunktionen i nitroenamingruppen 15 er stærkt følsom over for reduktion til en fuldt reduceret aminoethyl-funktion.
Det har nu overraskende vist sig, at det er muligt at etablere dime-thylaminomethylfunktionen i forbindelsen med formlen I ved reduktiv alkylering under anvendelse af det tilsvarende aldehyd.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved, at et aldehyd med formlen II
Π—\\ CHNO
J\ Il " ohc^X0/'ch2sch2ch2nhcnhch3 2
DK 153841 B
behandles med dimethylamin og et reduktionsmiddel, som er i stand til at forårsage reduktiv alkylering til indførelse af dimethylaminomethyl-gruppen (CCHg^NCl·^-), men som ikke reducerer nitroethengruppen, idet reaktionen udføres i et opløsningsmiddel, hvorpå forbindelsen 5 med formlen I eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
Egnede reduktionsmidler omfatter hydrider, såsom diboran, aluminium-hydrid eller et alkali- eller jordalkalimetalborhydrid, fx natrium- eller calciumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, hvoraf natriumborhy-drid og natriumcyanoborhydrid er foretrukne.
10 Den ovenstående reaktion udføres i et opløsningsmiddel såsom en vandig alkanol (fx ethanol eller methanol), vandigt dioxan eller vandigt tetrahydrofuran, og ved en hensigtsmæssig temperatur, fx i området 10-100°C og hensigtsmæssigt ved 50-100°C.
Reaktionen kan eventuelt udføres i nærværelse af en syre såsom en 15 organisk carboxylsyre (fx eddikesyre), eller også kan reaktionen med reduktionsmidlet efterfølges af behandling med en syre, fx en uorganisk syre såsom saltsyre eller en organisk syre såsom eddikesyre.
Aldehydet med formlen II fremstilles fortrinsvis in situ ved sur hydrolyse ud fra en acetal med formlen III
“Λ /1 Γ°2
Vch-"'N)/--ch2sch2ch2nhcnhch3 III
/ R2° 20 hvor R.J og R2 betegner alkyl, eller hvor gruppen R^OCHOR2 danner en cyclisk acetal.
Således kan fx en acetal med formlen III hydrolyseres med enten en uorganisk syre, fx 2N saltsyre, eller en organisk syre, fx myresyre, fortrinsvis i nærværelse af et overskud af et syreadditionssalt af 3
DK 153841 B
dimethylamin (fx dimethylamin-hydrochlorid). Reduktionen foretages derefter som ovenfor beskrevet, eventuelt efter tilsætning af dimethylamin.
Ved den ovennævnte fremgangsmåde er det særlig hensigtsmæssigt at 5 anvende en acetal med formlen III, hvor R^OCHOR2 betegner en cyclisk acetalgruppe, navnlig 1,3-dioxolan-2-yl.
I forbindelser med formlen III foretrækkes det, at R^ og R2 begge betegner C-j^-alkylgrupper (fx methyl eller ethyl), eller at gruppen R1OCHOR2 danner en 5- eller 6-leddet cyclisk acetal (dvs. 1,3-di-10 oxolan-2-yl eller 1,3-dioxan-2-yl).
Acetalen med formlen III kan fremstilles ud fra aminen med formlen IV
r\
KO · /Xq/ ch2sch2ch2nh2 IV
CH
:<2° ^
hvor R.| og R2 er som defineret ovenfor ved omsætning med en forbindelse med formlen V
CjHN°2 LCNIICH3 v hvor L betegner en fraspaltelig enhed såsom alkylthio (fx methylthio).
15 Reaktanterne kan fx opvarmes i vakuum, fx ved 100°C.
Aminen med formlen IV kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen VI
OHC ——CH2SCH2CH2 z VI
4
DK 153841 B
hvor Z betegner beskyttet amino, fx phthalimido. Aldehydgruppen i forbindelsen med formlen VI omdannes derefter til en acetalgruppe som i forbindelsen med formlen IV ved omsætning med en alkohol (fx methanol) eller diol (fx ethylenglycol). Omsætningen udføres i nær-5 værelse af en katalysator (fx p-toluensulfonsyre), i et opløsningsmiddel såsom benzen ved tilbagesvalingstemperatur under anvendelse af fx et Dean & Stark-apparat for at fjerne det vand, der dannes under reaktionen. Phthalimid-beskyttelsesgruppen kan derefter fjernes ved behandling med fx methylamin, og den resulterende amin med formlen 10 IV kan hensigtsmæssigt isoleres som et syreadditionssalt såsom et oxalat.
Forbindelsen med formlen VI kan fremstilles ud fra aminen med formlen VII
Q-,w· - (hvor Z er som defineret ovenfor, fx phthalimido) ved formylering 15 med fx phosphorylchlorid i dimethylformamid ved stuetemperatur.
Når furanderivatet med formlen I er vundet, kan det om ønsket omdannes til et syreadditionssalt, fx et hydrochlorid, på kendt måde.
Således kan fx hensigtsmæssige mængder af den frie base med formlen I og en syre, fx saltsyre, blandes i ét eller flere egnede opløsnings-20 midler, fx en alkohol såsom ethanol eller en ester såsom ethylacetat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N'- methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin 5
DK 153841 B
EKSEMPEL 1 1. N-[2-[(5-Formyl-2-furanylmethyl)thio]ethyl]-1H-isoindol-l ,3-(2H)-5 dion
En opløsning af 21,4 g phosphorylchlorid i 40 ml tørt dimethylforma-mid afkølet i is sættes portionsvis til en opløsning af 21,4 g N-[2-[(2-furanylmethyl)thio]ethyl]-1H-isoindol-1,3-(2H)dion i 70 ml tørt dimethylformamid. Efter 5 timer ved stuetemperatur hældes opløsnin-10 gen i 1,7 liter isvand. Der tilsættes 150 ml isopropylalkohol, og efter 18 timers forløb frafiltreres det udskilte faste stof, som krystalliseres af ethylacetat-ether, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse (22,3 g), smeltepunkt 76-77°C.
2. 2-[2- [ [5-C1,3-Dioxolan-2-yI)-2-furanylmethyl]thio]ethyl]isoindol- 15 1,3-(2H)-dion
En blanding af 15 g N-[2-[(5-formyl-2-furanylmethyl)thio]ethyl]-lH-isoindol-1,3-(2H)-dion, 0,12 g p-toluensulfonsyre og 6,2 g 1,2-ethan-diol i 160 ml benzen opvarmes under tilbagesvaling under Dean-Stark-betingelser. Efter 6 timers forløb vaskes opløsningen med en 20 opløsning af 1,2 g natriumcarbonat i 25 ml vand, tørres (I^COg), affarves (kul) og inddampes i vakuum. Den halvfaste remanens suspenderes i 200 ml ether og frafiltreres, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse (13,5 g), smeltepunkt 83-85°C.
3. 2-[ [5- (1,3-DioxoIan-2-yl)-2-furanylmethyl]thio]ethanaminoxalat 25 (1:1) 12,88 g 2-[2-[[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furanylmethyl]thio]ethyl]isoin-dol-1,3-(2H)-dion opløses i en blanding af 50 ml ethanol og 20,4 ml methylamin (33% i ethanol). Efter 1 times forløb inddampes opløsningen i vakuum, og remanensen suspenderes i ether, tritureres og filtreres.
30 Ved inddampning af filtratet fås 5,5 g af en olieagtig remanens, som 6
DK 153841 B
opløses i 40 ml tetrahydrofuran og behandles med en opløsning af 3,12 g oxalsyre i 30 ml tetrahydrofuran. Det udskilte faste stof frafiltreres, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse (6,65 g), smeltepunkt 86-89°C (sønderdeling).
5 4. N-[2-[[5-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N'-meth- yl-2-nitro-1,1-ethendiamin 6,0 g 2-[[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furanylmethyl]thio]ethanaminoxalat (1:1) sættes til en opløsning af 6 g natriumcarbonat i 20 ml vand. Suspensionen inddampes i vakuum, og remanensen suspenderes i 10 100 ml ethylacetat. Der tilsættes et overskud af vandfrit natriumcarb onat, og suspensionen opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter.
Efter 2 timers forløb filtreres suspensionen, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås 4,23 g af en olie, til hvilken der sættes 3 g N-methyl-(1-methylthio)-2-nitroethenamin. Blandingen opvarmes ved 15 98-100°C i vakuum i 1,5 timer, og den olieagtige remanens chromato- graferes (siliciumdioxid/acetone). Den produktholdige del af eluatet inddampes, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse (5,1 g) i form af en brun olie.
NMR-Spektrum (CDCIg): τ (ppm) s 0,3, bred s (IH); 3,1-3,5, bred 20 s, 3,38, s, 3,57, d, 3,78, d, (4H); 4,12, s, (1H); 5,7-6,1, m, (4H); 6,23, s, (2H); 6,60, bred m, (2H); 7,10, bred m, 7,22, bred m, (5H).
5. N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl] -2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin 25 Til en opløsning af 2,21 g N-[2-[[5-(1,3-dioxoian-2-yl)-2-furanyl-methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin og 20 g dimeth-ylamin-hydrochlorid i 5 ml vand sættes 5 ml 2N saltsyre. Efter 10 minutters forløb tilsættes 2 ml dimethylamin (33% i ethanol), opløsningen afkøles til 18°C, og der tilsættes portionsvis 1 g natriumborhy-30 drid. Suspensionen syrnes med 2,5 ml eddikesyre, og efter 15 minutters forløb opvarmes den ved 60°C i 15 minutter. Suspensionen inddampes til et lille rumfang, og der tilsættes et overskud af vandfrit 7
DK 153841 B
natriumcarbonat og 100 ml tetrahydrofuran. Suspensionen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer og filtreres efter 2 timer ved stuetemperatur, og filtratet inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens chromatograferes (siliciumdioxid/methanol), og den produktholdige del 5 af eluatet inddampes i vakuum, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse (0,45 g), som krystalliseres af methyl i sobuty I keton, smeltepunkt 64-67°C.
Ved yderligere krystallisation af methylisobutylketon fås den i overskriften nævnte forbindelse (0,13 g), hvis smeltepunkt er hævet til 10 66-68°C, der ikke sænkes ved blanding med en prøve, der er frem stillet i henhold til den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr.
l. 565.966 beskrevne metode. Ved afdampning af moderluden i vakuum fås 0,36 g af en olie, der også består af den i overskriften nævnte forbindelse.
15 NMR-Spektrum (CDCI^): (ppm) = 0,27, bred s, (IH); 3,00, bred s, (1H); 3,40, s, (1H); 3,84, s, (2H); 6,28, s, (2H); 6,42-6,89, s & m, (4H); 6,90-7,43, m, (5H); 7,72, s, (6H).
EKSEMPEL 2 N- [2- [ [5-[(Dimethylamino)methyl] -2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N'-20 methyl-2-nitro-l ,1-ethendiamin
Til en omrørt opløsning af 0,12 g N-[2-[[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fu-ranylmethyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin i 1 ml tetrahydrofuran ved stuetemperatur sættes 0,4 ml 2N saltsyre. Efter 20 minutters forløb tilsættes en blanding af 1 ml dimethylamin i etha-25 nol (33%) og 5 ml eddikesyre, som er inddampet, således at ethanolet er fjernet. Blandingen lades henstå ved stuetemperatur i 20 minutter, hvorefter den afkøles i et isbad. Til den omrørte opløsning sættes portionsvis 0,4 g natriumborhydrid i løbet af 5 minutter. Efter 10 minutters forløb tilsættes 1 ml eddikesyre, og opløsningen opvarmes i 30 dampbad i 15 minutter. Der tilsættes 30 ml tetrahydrofuran og overskud af natriumcarbonat, og blandingen opvarmes til kogepunktet, 8
DK 153841 B
m hvorefter den afkøles til stuetemperatur. Efter 1 times forløb filtreres blandingen, og det samlede filtrat og vaskevæsker inddampes i vakuum, hvorved der fås en olieagtig remanens, som ekstraheres med 25 ml varmt ethylacetat. Ekstrakten inddampes i vakuum, hvorved fås 5 en olieagtig remanens, som består af den i overskriften nævnte forbindelse (0,06 g).
Tyndtlagschromatografi; methanol:0,88%’s ammoniak (79:1), R^-værdi 0,45.
EKSEMPEL 3 10 N- [2- [ [5- [ (Dimethylamino)methyl] -2-furanylmethyljthio] ethyl] -N'- methyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin
Til en omrørt opløsning af 1,65 g N-[2-[[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-fu-ranylmethyl]thio]ethyI]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin og 16,3 g dimethylamin-hydrochlorid i 3,74 ml vand og 6,2 ml ethanol sættes 15 3,74 ml 2N saltsyre. Efter 15 minutter ved stuetemperatur tilsættes en opløsning af 0,85 ml dimethylamin i vand (40%) efterfulgt af en opløsning af 0,156 g natriumcyanoborhydrid i 1 ml vand. Efter 1 times forløb inddampes opløsningen i vakuum, og der sættes 0,5 ml eddikesyre til den olieagtige remanens. Efter 10 minutters forløb tilsættes 20 100 ml tetrahyd rof uran og et overskud af vandfrit natriumcarbonat, blandingen opvarmes til kogning og lades afkøle til stuetemperatur.
Efter henstand i 3 timer filtreres blandingen, og det samlede filtrat og vaskevæsker inddampes til lille rumfang i vakuum. Affarvende kul sættes til den varme opløsning, og efter 1 times forløb filtreres bian-25 dingen. Filtratet inddampes, hvorved fås en olie (0,7 g), som chroma-tograferes på siliciumdioxid med methanol:0,88%’s ammoniak (79:1), hvorved fås en olie, som opløses i ethanol. Opløsningen filtreres og inddampes, hvorved fås en olie (0,75 g), som krystalliseres af methyl isobutyl keton, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse 30 (0,27 g), smeltepunkt 68-69,5°C, som ikke sænkes ved blanding med en prøve, der er fremstillet i henhold til den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.966 beskrevne metode.
DK 153841 B
EKSEMPEL 4 N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio] ethyl]-N'- methyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin g
En blanding af 3,33 g N-[2-[[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furanylmethyl]-5 thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin og 33 g dimethylamin-hydrochlorid i 3,56 ml vand, 12,5 ml ethanol og 7,56 ml 2N saltsyre lades henstå ved stuetemperatur i 15 minutter. Der tilsættes en opløsning af 1,17 ml dimethylamin i vand (40%) efterfulgt af en opløsning af 0,316 g natriumcyanoborhydrid i 1 ml vand, og blandingen 10 omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen inddampes i vakuum, og der sættes 1 ml eddikesyre og 15 ml vand til remanensen.
Der tilsættes 30 g vandfrit natriumcarbonat, og blandingen inddampes til tørhed i vakuum. Til remanensen sættes 150 ml tetrahydrofuran og overskud af vandfrit natriumcarbonat, og blandingen opvarmes under 15 kogning i 20 minutter. Blandingen afkøles til stuetemperatur og filtreres efter 3 timers forløb, og filtratet inddampes, hvorved fås 4,43 g af en olie. Olien chromatograferes på siliciumdioxid med methylendi-chlorid:ethanol:0,88%'s ammoniak (70:8:1), hvorved fås 1,56 g af en olie, som suspenderes i 20 ml varmt isopropylacetat, og suspensionen 20 filtreres gennem diatoméjord (Hyfio®). Filtratet inddampes til tørhed i vakuum, hvorved fås en olie, som krystalliseres af methylisobutylke-ton, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse (0,475 g), smeltepunkt 66-68,5°C, som ikke sænkes ved blanding med en prøve, som er fremstillet i henhold til den i eksempel 15 i britisk patentskrift 25 nr. 1.565.966 beskrevne metode. Ved at gentage processen fås der fra krystallisationsvæskerne et yderligere udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse (0,087 g), smeltepunkt 65-67°C, som ikke sænkes ved blanding med en prøve, som er fremstillet i henhold til den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.966 beskrevne 30 metode. Ved inddampning af krystallisationsvæskerne i vakuum fås en viskos olie, som også består af den i overskriften nævnte forbindelse (0,53 g).
NMR-Spektrum (CDCIg): (ppm) = 0-0,5 bred; 3,40, s, (IH); 3,86, s, (2H); 6,27, s, (2H); 6,50-6,84, s & m, (4H); 7,07, bred s, 7,24, m, 35 (5H); 7,73, s, (6H).
N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanylmethyl]thio]ethyl]-N'- methyl-2-nitro-1,1 -ethendiamin EKSEMPEL 5 10
DK 153841 B
Til en opløsning af 1,65 g N-[2-[[5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-furanyl-5 methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin og 16,3 g di-methylamin-hydrochlorid i 3,75 ml vand og 6,2 ml dioxan sættes 3,75 ml 2N saltsyre, og opløsningen lades henstå ved stuetemperatur i 25 minutter. Der tilsættes en opløsning med 0,9 ml dimethylamin i vand (40%) efterfulgt af en opløsning af 0,3 g natriumcyanoborhydrid 10 i 1 ml vand. Efter 3 timers forløb skilles den klare vandige opløsning fra den olieagtige remanens og inddampes i vakuum. Der sættes 20 ml vand til den sirupagtige remanens, og den vandige opløsning skilles fra den uopløselige olie. Til den vandige opløsning sættes 2 ml eddikesyre, og efter 30 minutters forløb tilsættes 22 g vandfrit natrium-15 carbonat. Opløsningen inddampes i vakuum, og til remanensen sættes 120 ml tetrahydrofuran og et overskud af natriumcarbonat. Efter 15 timers forløb filtreres blandingen, filtratet inddampes i vakuum, hvorved fås en olie, der opløses i 50 ml acetone, opløsningen behandles med affarvende kul, koges og filtreres. Filtratet inddampes i 20 vakuum, hvorved fås en mørk olie (0,77 g), der chromatograferes på siliciumdioxid med methanol:0,88%'s ammoniak (79:1), hvorved fås 0,17 g af en olie, som opløses ί methylisobutylketon. Det udskilte faste stof krystalliseres af isopropylacetat, hvorved fås den i overskriften nævnte forbindelse (0,015 g), smeltepunkt 69-71°C, som ikke 25 sænkes ved blanding med en prøve, som er fremstillet i henhold til den i eksempel 15 i britisk patentskrift nr. 1.565.966 beskrevne metode. Krystallisationsvæskerne inddampes til tørhed i vakuum, hvorved fås en viskos olie, der også består af den i overskriften nævnte forbindelse (0,08 g). Denne prøves NMR-spektrum svarer til 30 det NMR-spektrum, som er angivet for det i eksempel 4 vundne olieagtige produkt.
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin med formlen I DK 153841 B f\ r°2 (CH3)2NCH2-------\ CH2SCH2CH2NHCNHCH3 i eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at et aldehyd med formlen II r°2 OHC CH2SCH2CH2NHCNHCH3 II 5 behandles med dimethylamin og et reduktionsmiddel, som er i stand til at bevirke reduktiv alkylering til indførelse af dimethylaminomethyl-gruppen, men som ikke reducerer nitroethengruppen, idet omsætningen udføres i et opløsningsmiddel, hvorpå forbindelsen med formlen I eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at opløsningsmidlet er en vandig alkanol, vandigt dioxan eller vandigt tetrahyd rof uran.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at reduktionsmidlet er diboran, alumini-15 umhydrid eller et alkali- eller jordalkalimetalborhydrid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at reduktionsmidlet er natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. DK 153841 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at reduktionen udføres i nærværelse af en syre, eller at omsætningen med reduktionsmidlet efterfølges af behandling med en syre.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den udføres ved en temperatur på fra 10 til 100°C.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at aldehydet med formlen II er fremstillet 10 in situ ved sur hydrolyse ud fra en acetal med formlen III „ o ^ f\_ r°2 1. y \ /-CH-SCH-CH-NHCNFI CH_ III CH 0 Z * * 0 r2o hvor R.j og begge betegner alkyl, eller hvor gruppen R-jOCHORj danner en cyclisk acetal.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at en acetal med formlen III, hvor grup-15 pen R-jOCHC^ betegner 1,3-dioxolan-2-yl, hydrolyseres med en uorganisk eller organisk syre til dannelse af aldehydet med formlen II i nærværelse af et overskud af dimethylamin-hydrochlorid.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I omdannes 20 til et syreadditionssalt.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at syreadditionssaltet er hydrochloridet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8041493 | 1980-12-30 | ||
| GB8041493 | 1980-12-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK582081A DK582081A (da) | 1982-07-01 |
| DK153841B true DK153841B (da) | 1988-09-12 |
| DK153841C DK153841C (da) | 1989-02-20 |
Family
ID=10518248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK582081A DK153841C (da) | 1980-12-30 | 1981-12-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399294A (da) |
| EP (1) | EP0055625B1 (da) |
| JP (1) | JPS57134475A (da) |
| KR (1) | KR850001935B1 (da) |
| AR (2) | AR230275A1 (da) |
| AT (1) | ATE13057T1 (da) |
| DE (1) | DE3170346D1 (da) |
| DK (1) | DK153841C (da) |
| ES (1) | ES508474A0 (da) |
| FI (1) | FI82241C (da) |
| PT (1) | PT74235B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5988458A (ja) * | 1982-11-12 | 1984-05-22 | Toyama Chem Co Ltd | アミン誘導体およびその塩 |
| SU1384197A3 (ru) * | 1983-07-15 | 1988-03-23 | Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие) | Способ получени 1- @ 2-(5-(ди-метиламинометил)-2-(фурилметилтио)-этил) @ амино-1-(метиламино)-2-нитроэтилена или его гидрохлорида и способ получени дигидрохлорида 2-(2-аминоэтил)-тиометил-5-(диметиламинометил)-фурана или его моногидрохлорида |
| DK153758C (da) * | 1985-09-27 | 1995-10-02 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden |
| AR245716A1 (es) * | 1986-03-28 | 1994-02-28 | Janus Farma Srl | Procedimiento para la sintesis de niperotidina que tiene actividad terapeutica anti-ulcera. |
| YU52598A (sh) * | 1998-11-19 | 2001-05-28 | D.D. Zdravlje- sektor za istraživanje i razvoj | POSTUPAK ZA sintezu N-[2[[[5=[(DIALKILAMINO)METIL]-2= FURANIL]METIL]TIO]ETIL]-N'-ALKIL-2-NITRO 1,1 ALKENDIAMINA I NJIHOVIH HIDROHLORIDA |
| CN108864001A (zh) * | 2018-06-30 | 2018-11-23 | 郑州明泽医药科技有限公司 | 一种合成雷尼替丁的新方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| AR228941A1 (es) * | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
| CH654830A5 (en) * | 1980-01-08 | 1986-03-14 | Glaxo Group Ltd | Aziridine derivative |
-
1981
- 1981-12-30 AR AR288012A patent/AR230275A1/es active
- 1981-12-30 AT AT81306164T patent/ATE13057T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 FI FI814215A patent/FI82241C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 DK DK582081A patent/DK153841C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 KR KR1019810005251A patent/KR850001935B1/ko active
- 1981-12-30 JP JP56216182A patent/JPS57134475A/ja active Granted
- 1981-12-30 US US06/335,686 patent/US4399294A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-30 ES ES508474A patent/ES508474A0/es active Granted
- 1981-12-30 AR AR288011A patent/AR230442A1/es active
- 1981-12-30 EP EP81306164A patent/EP0055625B1/en not_active Expired
- 1981-12-30 DE DE8181306164T patent/DE3170346D1/de not_active Expired
- 1981-12-30 PT PT74235A patent/PT74235B/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57134475A (en) | 1982-08-19 |
| ES8301955A1 (es) | 1983-01-01 |
| PT74235B (en) | 1984-01-04 |
| AR230442A1 (es) | 1984-04-30 |
| EP0055625A1 (en) | 1982-07-07 |
| FI82241C (fi) | 1991-02-11 |
| JPH038349B2 (da) | 1991-02-05 |
| ES508474A0 (es) | 1983-01-01 |
| KR830007614A (ko) | 1983-11-04 |
| US4399294A (en) | 1983-08-16 |
| DK153841C (da) | 1989-02-20 |
| DK582081A (da) | 1982-07-01 |
| EP0055625B1 (en) | 1985-05-02 |
| DE3170346D1 (en) | 1985-06-05 |
| AR230275A1 (es) | 1984-03-01 |
| PT74235A (en) | 1982-01-02 |
| FI82241B (fi) | 1990-10-31 |
| FI814215L (fi) | 1982-07-01 |
| ATE13057T1 (de) | 1985-05-15 |
| KR850001935B1 (ko) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1223842A3 (ru) | Способ получени производных бензофенонгидразонов | |
| DK153841B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin | |
| SU593669A3 (ru) | Способ получени тиено (3,2-с) пиридина | |
| JPH0832702B2 (ja) | チエニルエチルアミン類の製造方法 | |
| NO143531B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av acylerte benzoksazolinon-derivater | |
| Howard et al. | 2, 3-Dihydrothiazolo [2, 3-b] quinazolin-5-one | |
| USRE28242E (en) | Method for manufacturing tetronic acid | |
| NO177995B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksanderivater | |
| US4497952A (en) | Process for the production of (±)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isoquinoline derivatives | |
| US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| US4007203A (en) | 4-(1-Pyrolidenyl)-2H-1-benzothiopyran-3-carboxanilide | |
| SU509236A3 (ru) | Способ получени производных5-(31-фенил-11-оксипропил)-6-диалкил-аминоалкокси-4,7-диметокси-2,3-дигидробензофуранов | |
| US4012415A (en) | 2-[5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-furyl]imidazole hydrochloride | |
| Sato | Azirines. IV. The photolysis of β-azidovinyl ketones | |
| KR850001934B1 (ko) | 푸란 유도체의 제조방법 | |
| EP0055626B1 (en) | Process for the preparation of a furan derivative | |
| Mukaiyama et al. | Reactions of the Iodomethylate of N, N-Dimethylthiobenzamide with Nucleophilic Reagents | |
| SU618045A3 (ru) | Способ получени производных тиено (2,3-с) пиридина или их солей | |
| US4992568A (en) | Synthesis of benzofurans | |
| DK157865B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin og ethyleniminoderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US3978126A (en) | N-hydroxy-amidine compounds | |
| US4021444A (en) | 2-[5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-furyl]imidazoline hydrochloride | |
| SK280170B6 (sk) | Spôsob výroby alkylesterov tetronovej kyseliny | |
| CN115215815B (zh) | 一种高效制备噁唑烷酮衍生物的方法 | |
| Blomquist et al. | The Preparation and Reactions of Some Furyl Isocyanates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |