FI82241C - Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl -2-nitro-1,1-etendiamin. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl -2-nitro-1,1-etendiamin. Download PDF

Info

Publication number
FI82241C
FI82241C FI814215A FI814215A FI82241C FI 82241 C FI82241 C FI 82241C FI 814215 A FI814215 A FI 814215A FI 814215 A FI814215 A FI 814215A FI 82241 C FI82241 C FI 82241C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
formula
ethyl
thio
furanylmethyl
Prior art date
Application number
FI814215A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI814215L (fi
FI82241B (fi
Inventor
John Watson Clitherow
Duncan Bruce Judd
David Edmund Bays
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI814215L publication Critical patent/FI814215L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82241B publication Critical patent/FI82241B/fi
Publication of FI82241C publication Critical patent/FI82241C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 82241
Menetelmä valmistaa N-[2-[[5-[(dimetyy1iamino)metyy1i]-2-furanyy1imetyy1i]t io]etyy1i]-N'-metyy1i-2-nitro-1,1-eteenidiamiinia - Förfarande för framstä1Ining av N-[2-[[5-[(d imety1amino)mety1]-2-furanyImetyl]tio]etyl]-N'-mety1-2-nitro-1, 1-etendiamin
Ranitidiini eli N-[2-[[5-[(dimetyy1iamino)metyy1i]-2-furanyy 1 imetyyli]tio]etyyli]-N’-metyy1i-2-nitro-1,1-eteenidi-amiini, jonka kaava on (I) | chno2 (I)
MeaNCHa'^^O CH2SCH2CH2NH!!NHMe on brittiläisessä patenttijulkaisussa 1.565.966 ilmoitettu tehokkaaksi ja selektiiviseksi H2-antagonistiksi .
Oheinen keksintö tuo esiin kaavan (I) mukaisen ranitidiinin valmistusmenetelmän, jossa kaavan (M) mukainen aldehydi I | CHNO2 (II) HOC 0 CH2SCH2CH2NHc!NHMe käsitellään liuottimessa dimetyyliamiini 1 la ja hydridipel-kistimellä, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi.
2 82241
Julkaisusta Tetrahedron Volume 37, 1981, 3J_, 1453-1480 on esimerkiksi tunnettua, että nitroetaaniamiinit reagoivat aldehydin kanssa ja ovat erittäin herkkiä pelkistymään. Tämän johdosta alan ammattimies ei olettaisi voivansa suorittaa pelkistävää alkylointia keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyllä lähtöaineella niin, että nitrovinyy1iryhmä pysyisi muuttumattomana ja ranitidiinia muodostuisi.
Yllättäen on nyt havaittu kaikkien ennakkokäsitysten vastaisesti, että nitrovinyy1iryhmä pysyy reaktion aikana muuttumattomana, jolloin yksinkertaisella tavalla saadaan haluttu lopputuote, eli ranitidiini syntymään.
Sopivia hydridipe 1 kist imiä ovat diboraani, a 1umiinihydridi tai alkali- tai maa-alkalimetal1iboorihydridi, esimerkiksi natrium- tai ka 1 siumboorihydridi tai natriumsyanoboorihydridi, joista parhaina pidetään natriumboorihydridiä ja natriumsyano-boor ihydr idiä.
Edellä mainittu reaktio suoritetaan 1iuottimessa, kuten vesipitoisessa alkanolissa (esimerkiksi etanolissa tai metano-lissa), vesipitoisessa dioksaanissa tai vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa, ja sopivassa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 10-100°C ja tarkoituksenmukaisesti 50-100°C.
Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa myös hapon, kuten orgaanisen karboksyy1ihapon (esimerkiksi etikkahapon), läsnäollessa tai pelkistimen kanssa. Suoritettua reaktiota voi seurata käsittely hapolla, esimerkiksi epäorgaanisella hapolla, kuten suolahapolla tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla.
3 82241
Kaavan (II) mukainen aldehydi muodostetaan parhaiten in situ sopivasta prekursorista, kuten kaavan (IN) mukaisesta asetaa1i sta R1°\ JL Jl CHNOz CH2SCH2CH2NHCNHMe (IN) R20^ jossa Ri ja R2 ovat alkyyliryhmiä (esimerkiksi metyyli tai etyyli) tai ryhmä Ri0CH0R2 muodostaa syklisen asetaalin (esimerkiksi 1,3-dioksolan-2-yy1i tai 1,3-dioksen-2-yy1i) .
Siten esimerkiksi kaavan (III) mukainen asetaali voidaan hydrolysoida käyttämällä joko epäorgaanista happoa, kuten 2N suolahappoa tai orgaanista happoa, kuten muurahaishappoa, parhaiten, kun läsnä on ylimäärä dimetyyliamiinin happo-additiosuolaa (esimerkiksi dimetyyliamiini-hydrokloridia). Pelkistäminen suoritetaan sen jälkeen edellä kuvatulla tavalla, valinnaisesti sen jälkeen, kun on lisätty dimetyy1iamiinia.
Edellä mainitussa menetelmässä on tarkoituksenmukaista käyttää sellaista kaavan (III) mukaista asetaalia, jossa Ri0CH0R2 on syklinen asetaaliryhmä, tarkemmin sanoen 1,3-dioksolan-2-yyli.
4 82241
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R ja R2 ovat molemmat alkyyli ryhmiä (esimerkiksi metyyli tai etyyli) tai ryhmä R^0CH0R2 muodostaa 5- tai 6-jäsenisen syklisen asetaalin (so. 1,3-diokso la n-2-yy1i tai 1,3-dioksan-2-yy1i), muodostavat oheisen keksinnön erään osan.
Kaavan (III) mukainen asetaali-välituote voidaan valmistaa kaavan (IV) mukaisesta amiinista
Rl°\ r\ y-ch2sch2ch2nh2 (IV) r2o^ 0 saattamalla tämä reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa CHNO _
Il 2 LCNHMe (V) jossa L on poistuva ryhmä, kuten alkyylitio (esimerkiksi metyyitio). Reaktiokomponentteja voidaan esimerkiksi kuumentaa tyhjiössä, esimerkiksi 100°C:ssa.
Kaavan (IV) mukainen amiini voidaan valmistaa kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä HOC ^ ^CH2SCH2CH2NH2 (VI) jossa aminoryhmä on suojattu, esimerkiksi ftalimidiryhmänä. Kaavan (VI) mukaisessa yhdisteessä oleva aldehydiryhmä muunnetaan sen jälkeen asetaaliryhmäksi, kuten yhdisteessä (IV) saattamalla reagoimaan sopivan alkoholin (esimerkiksi **’: metanolin) tai diolin (esimerkiksi ety leenglykoli) kanssa.
5
Reaktio suoritetaan .katalyytin (esimerkiksi p-tolueenisul-fonihappo) läsnäollessa, liuottimessa, kuten bentseenissä, refluksointilämpötilassa käyttämällä esimerkiksi Dean'in ja Stark'en laitetta, jolla eroitetaan reaktiossa muodostuva vesi. Ftalimidi-suojaryhmä voidaan sen jälkeen poistaa käsittelemällä esimerkiksi metyyliamiinilla ja saatu kaavan (IV) mukainen amiini voidaan tarkoituksenmukaisesti eristää happoadditiosuolana, kuten oksalaattina.
Kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa aminoryhmä on suojattu, voidaan valmistaa kaavan (VII) mukaisesta amiinista ^^CH2SCH2CH2NH2 (VII) (jossa aminoryhmä on jälleen suojattu esimerkiksi ftalimidi-ryhmänä) formyloimalla käyttäen esimerkiksi fosforyyliklori-dia dimetyyli formamidissa huoneen lämpötilassa.
Saatu kaavan (I) mukainen furaanijohdos voidaan haluttaessa muuntaa tavanomaisin menetelmin happoadditiosuolaksi, esimerkiksi hydrokloridiksi. Kaavan (I) mukaista vapaata happoa ja happoa, esimerkiksi suolahappoa, voidaan siten esimerkiksi sekoittaa sopivat määrät sopivassa liuottimessa (liuottimissa ), esimerkiksi alkoholissa, kuten etanolissa, tai esterissä, kuten etyyliasetaatissa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä:
Esimerkki 1 N-/2-//5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyylimetyyli/-tio/etyyli/-N,-metyyli-2-nitro-l,l-eteenidiamiini 1· N-/2-/(5-formyyli-2-furanyylimetyyli)tio/etyyli/-lH-isoindoli-1,3 (2H)-dioni 6 82241
Fosforyylikloridin (21,4 g) jäissä jäähdytetty liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (40 ml) lisättiin annoksittain N-/2-/(2- furanvylimetyyli) tio/etyyli/-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionin (21,4 g) liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (70 ml). Liuosta pidettiin 5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen 1,7 1). Lisättiin isopropyylialkoholia (150 ml) ja eronnut kiinteä aine suodatettiin 18 tunnin kuluttua ja kiteytettiin etyyliasetaatti-eetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (22,3 g), sp. 76 - 77°.
2. 2-/2-//5-(lt3-dioksolan-2-yyli)-2-furanyylimetyyli/-tio/etyyli/isoindoli-lt3-(2H)-dioni
Dean-Starke*n olosuhteissa refluksoitiin seosta, joka sisälsi N-/2-/(5-formyyli-2-furanyylimetyyli)tio/etyyli/-lH-isoindoli-1,3-(2H)-dionia (15 g), p-tolueenisulfonihappoa (0,12 g) ja 1,2-etaanidiolia (6,2 g) bentseenissä (160 ml). 6 tunnin kuluttua liuos pestiin natriumkarbonaatin (1,2 g) liuoksella vedessä (25 ml), kuivattiin (^£00^), poistettiin väri (hiili) ja haihdutettiin tyhjiössä.
: Puolikiinteä jäännös suspendoitiin eetteriin (200 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (13,5 g), sp. 83 - 85°.
2-//5-(l.3-diksolan-2-yyli)-2-furanyylimetyyli/-tio/etaaniamiini-oksallaatti (lii) 2-/-//5-(1,3-dioksolan-2-yyli)-2-furanyylimetyyli/-tio/etyyli/isoindoli-1,3-(2H)-dionia (12,88 g) liuotettiin etanolin (50 ml) ja metyyliamiinin (33 % etanolissa) (20,4 ml) seokseen. Tunnin kuluttua liuos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös suspendoitiin eetteriin, hierrettiin ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin öljymäistä / jäännöstä (5,5 g), joka liuotettiin tetrahydrofuraaniin (40 ml), ja käsiteltiin oksaalihapon (3,12 g) liuoksella tetrahydrofuraanissa (30 ml). Eronnut kiinteä aine suoda- 7 82241 tettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (6,65 g), sp. 86 - 89° (haj.).
N-/2-//5-(l,3-dioksolan-2-yyli)-2-furanyylimetyyli/- tio/etyyli/-Nl-metyyli-2-nitro-l,l-eteenidiamiini 2-//5-(l,3-d.ioksolan-2-yyli ) - 2- f ura ny y 1 imety y li/-tio/etaaniamiini-oksalaattia (1:1) (6,0 g) lisättiin natriumkarbonaatin (6 g) liuokseen vedessä (20 ml). Suspensio haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös suspendoitiin etyyliasetaattiin (100 ml). Lisättiin ylimäärä vedetöntä natriumkarbonaattia ja suspensiota refluksoiiin 30 minuuttia. 2 tunnin kuluttua suspensio suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljyä (4,23 g), johon lisättiin N-metyy1i-(1-metyy1 itio)-2-nitro eteeniamiin ia (3 g).
Seosta kuumennettiin 1,5 tuntia tyhjiössä 98 - 100°C:ssa ja öljymäinen jäännös kromatografo it iin (si1ika/asetoni). Kyseeseen tuleva eluaatti haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (5,1 g) ruskeana öljynä.
NMR (CDC13) τ -0,3,brs(1H); 3,1-3,5,brs,3,38,s, 3,57,d,3,78,d,(4H); 4,12,s,(lH); 5,7-6,1,m,(4H); 6,23,s,(2H); 6,60,brm,(2H); 7,10,brm, 7,22,brm, (5H).
N-/2-//5-/(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli- metyyli/tio/etyyli/-N,-metyyli-2-nitro-l,l- eteenidiamiini N-/2-//5-(1,3-dioksolan-2-yyli)-2-furanyylimetyyli/tio/-etyyli/-N'-metyy1i-2-nitro-1,1,-eteenidamiinin (2,21 g) ja dimetyyliamiini-hydrokloridin (20 g) liuokseen vedessä (5 ml) lisättiin 2N suolahappoa (5 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin dimetyyliamiinia (33 % etanolissa) (2 ml), liuos jäähdytettiin 18°C:een ja lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (1 g). Suspensio tehtiin happameksi etikkahapolla (2,5 ml) ja 15 minuutin kuluttua kuumennettiin 8 82241 15 minuuttia 60°:ssa. Suspensio haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja lisättiin ylimäärä vedetöntä natriumkarbonaattia ja tetrahydrofuraania (100 ml). Suspensiota refluk-soitiin 2 tuntia, pidettiin vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Öljymäinen jäännös kromatografo it iin (silika/-metanoli) ja kyseeseen tuleva eluaatti haihdutettiin tyhjiössä otsikkoyhdisteeksi (0,45 g), joka kiteytettiin metyy1i-isobutyyliketonista, sp. 64 - 67°.
Kiteyttämällä uudelleen metyy1i-isobutyy1iketon ista saatiin otsikkoyhdistettä (0,13 g), jonka sulamispiste oli noussut 66 - 68°:een. Sulamispiste ei laskenut, kun tuotetta sekoitettiin näytteen kanssa, joka oli valmistettu brittiläisen patenttijulkaisun 1565966 esimerkin 15 mukaisella menetelmällä. Haihduttamalla emäliuos tyhjiössä saatiin öljyä (0,36 g), joka myös oli otsikkoyhdistettä.
NMR (CDClj): -0,27, br.s, (1H); 3,00, br.s, (1H); 3,40, s, (1H); 3,84, s, (2H); 6,28, s, (2H); 6,42 - 6,89, s& m, (4H); 6,90 - 7,43, m, (5H)· 7,72, s, (6H).
Esimerkki 2 N-/2-//5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyylimetyyli/tio/-etyyli/-N'-metyyli-2-nitro-l.l-eteenidiamiini N-/2-//5-(l,3-dioksolan-2-yyli)-2-furanyylimetyyli/tio/-etyy1i/-N'-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiinin (0,12 g) sekoitettuun liuokseen tetrahydrofuraanissa (1 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa 2N suolahappoa (0,4 ml). 20 minuutin kuluttua lisättiin dimetyyliamiinin etanoliliuoksen (33 ?ό) (1 ml) ja etikkahapon (5 ml) seosta, josta etanoli oli poistettu haihduttamalla. Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin jäähauteella. Sekoitettuun liuokseen lisättiin 5 minuutin aikana annoksittain natriumboorihydridiä (0,4 g). 10 9 82241 minuutin kuluttua lisättiin etikkahappoa (1 ml) ja liuosta kuumennettiin höyryhauteella 15 minuuttia. Lisättiin tetrahydrofuraania (30 ml) ja ylimäärä natriumkarbonaattia ja seosta kuumennettiin kiehuttaen, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Tunnin kuluttua seos suodatettiin ja yhdistetty suodos ja pesuliuos haihdutettiin tyhjiössä. Saatu öljymäinen jäännös uutettiin kuumalla etyyliasetaatilla (25 ml). Uute haihdutettiin tyhjiössä , jolloin saatiin öljymäistä jäännöstä, joka oli otsikko-yhdistettä (0,06 g).
TLC; metanoli : 0,88 ammoniakki (79:1), R^. 0,45.
Esimerkki 3 N-/2-//5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyylimetyyli/tio/- etyyli/-Nl-metyyli-2-nitro-l,l-eteenidiamiini N-/2-//5-(l,3-dioksolan-2-yyli)-2-furanyylimetyyli/tio/-etyyli/-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiin in (1,65 g) ja dimetyy1iamiini-hydroklorid in (16,3 g) sekoitettuun liuokseen vedessä (3,74 ml) ja etanolissa (6,2 ml) lisättiin 2N suolahappoa (3,74 ml). Liuosta pidettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin dimetyyli-amiinin liuosta vedessä (40 %) (0,85 ml) ja sen jälkeen natriumsyuanoboorihydridin (0,156 g) liuosta vedessä (1 ml). Tunnin kuluttua liuos haihdutettiin tyhjiössä ja öljymäiseen jäännökseen lisättiin etikkahappoa (0,5 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin tetrahydrofuraania (100 ml) ja ylimäärä vedetöntä natriumkarbonaattia. Seos kuumennettiin kiehuvaksi ja annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin ja yhdistetty suodos ja pesuliuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen tyhjiössä. Kuumaan liuokseen lisättiin väriä poistavaa hiiltä ja seos suodatettiin tunnin kuluttua. Suodos haihdutettiin öljyksi (1,7 g), joka kromatografoitiin silakalla käyttämällä eluointiaineena metanoli:0,88 ammoniakkia (79:1). Näin saatiin öljyä, joka liuotettiin etanoliin.
10 82241
Liuos suodatettiin ja haihdutettiin Öljyksi (0,75 g), joka kiteytettiin metyy1i-isobutyy1iketonista. Näin saatiin otsikkoyhdistettä (0,27 g), sp. 68 - 69,5°. Sulamispiste ei laskenut, kun tuotetta sekoitettiin näytteen kanssa, joka oli valmistettu brittiläisen patenttijulkaisun 1565966 esimerkin 15 mukaisella menetelmällä.
Esimerkki A
N-/2-//5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyylimetyyli/tio/- etyyli/-N'-metyyli-2-nitro-l,l-eteenidiamiini N-/2-//5-(l,3-dioksolan-2-yyli)-2-furnayylimetyyli/tio/-etyyli/-N'-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiinin (3,33 g) ja dimetyy1iamiini-hydroklorid in (33 g) seosta liuoksessa, joka sisälsi vettä (3,56 ml), etanolia (12,5 ml) ja 2N suolahappoa (7,56 ml), pidettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Lisättiin dimetyyliamiinin liuos vedessä (AO %) (1,17 ml) ja tämän jälkeen natriumsyanoboorihydridin (0,316 g) liuos vedessä (1 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännökseen lisättiin etikkahappoa (1 ml) ja vettä (15 ml). Lisättiin vedetöntä natriumkarbonaattia (30 g) ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin tetrahydrofuraania (150 ml) ja ylimäärä vedetöntä natriumkarbonaattia ja seosta kuumennettiin 20 minuuttia kiehuttaen. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja 3 tunnin kuluttua suodatettiin ja suodos haihdutettiin öljyksi (A,A3 g). Tämä kromatografoitiin silikalla käyttämällä eluointiaineena mety Teenid ik lori di : et anoli : 0,88 ammoniakkia (70:8:1), jolloin saatiin öljyä (1,56 g).
Tämä öljy suspendoitiin kuumaan isopropyyliasetaattiin (20 ml) ja suspensio suodatettiin piimään (Hy-flo) läpi. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjiössä. Saatu öljy kiteytettiin metyyli-isobutyy1 iketonista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,A75 g), sp. 66 - 68,5°. Sulamispiste ei laskenut, kun tuotetta sekoitettiin näytteen kanssa, 11 82241 joka oli valmistettu brittiläisen patenttijulkaisun 1565966 esimerkin 15 mukaisella menetelmällä. Kiteytysliuoksista saatiin lisää otsikkoyhdistettä (0,087 g), sp. 65 - 67°. Sulamispiste ei laskenut sekoitettaessa tuotetta näytteen kanssa, joka oli valmistettu brittiläisen patenttijulkaisun 1565966 esimerkin 15 mukaisella menetelmällä. Haihduttamalla kiteyttämisliuokset tyhjiössä saatiin viskoosista öljyä, joka myös muodostui otsikkoyhdisteestä (0,53 g).
NMR (CDC13): 0- -0,5 br.; 3,40, s, (1H) ; 3,86, s, (2H); 6,27, s, (2H); 6,50 - 6,84, s & m, (4H); 7,07, br.s, 7,24, m, (5H); 7,73, s, (6H).
Esimerkki 5 N-/2-//5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyylimetyyli/tio/- etyyli/-Nl-metyyli-2-nitro-ltl-eteenidiamiini N-/2-//5-(l,3-dioksolan-2-yyli)-2-furanyylimetyyli/tio/-etyyli/-N1-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinin (1,65 g) ja dimetyyliamiini-hydrokloridin (16,3 g) liuokseen veden (3,75 ml) ja dioksaanin (6,2 ml) seoksessa lisättiin 2N suolahappoa (3,75 ml) ja liuos pidettiin huoneen lämpötilassa 25 minuuttia. Lisättiin dimetyyliamiinin liuos vedessä (40 %) (0,9 ml) ja sen jälkeen natriumsyanoboori-hydridin (0,3 g) liuos vedessä (1 ml). 3 tunnin kuluttua erotettiin kirkas vesiliuos öljymäisestä jäännöksestä ja haihdutettiin tyhjiössä. Siirappimaiseen jäännökseen lisättiin vettä (20 ml) ja vesiliuos erotettiin liukenemattomasta öljystä. Vesiliuokseen lisättiin etikkahappoa (2 ml) ja 30 minuutin kuluttua vedetöntä natriumkarbonaattia (22 g). Liuos haihdutettiin tyhjiössä ja jäännökseen lisättiin tetrahydrofuraania (120 ml) ja ylimäärä natrium-karbonaattia. Seos suodatettiin 15 tunnin kuluttua ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljyä.
Tämä öljy liuotettiin asetoniin (50 ml) ja liuos käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä, kiehutettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin tummaa 12 82241 öljyä (0,77 g), joka kromatografoitiin silakalla käyttämällä metanoli-0,88 ammoniakkia (79:1), jolloin saatiin öljyä (0,17 g). Tämä öljy liuotettiin metyy1i-isobutyy1iketoniin. Eronnut kiinteä aine kiteytettiin isopropyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,015 g), sp. 69 -71°. Sulamispiste ei laskenut, kun tuotetta sekoitettiin näytteen kanssa, joka oli valmistettu brittiläisen patenttijulkaisun 1565966 esimerkin 15 mukaisella menetelmällä. Kiteyttämis liuokset haihdutettiin tyhj iössä kuiviin, jolloin saatiin viskoosista öljyä, joka myös muodostui otsikkoyhdisteestä (0,08 g). Tämän näytteen NMR-spektri sopi yhteen NMR-spektrin kanssa, joka oli annettu esimerkissä 4 saadulle öljymäiselle tuotteelle.

Claims (5)

13 82241 Patentt i vaatimukset Menetelmä valmistaa kaavan (l) mukaista N-[2-[[5-[(dime yyli amino)metyyl i ]-2-furanyyl imetyy 1 i ]tio]etyy 1 i ]-N -metyyli 2 nitro-1,1-eteenidiami in ia I M CHNO2 (1) o A ti Me2NCH2 CH2SCH2CH2NHCNHMe tunnettu siitä, että kaavan (M) mukainen aldehydi I I CHNO2 (II) HOC 0 CH2SCH2CH2NHCNHMe käsitellään liuottimessa dimetyyliamiini 1 la ja hydridipelkis-timellä, ja haluttaessa näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att reduktionsmed1 et är natriumborhydrid eller natrium-cyanoborhydr i d.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistin on natriumboorihydridi tai natriumsyano-boorihydridi.
3. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknat därav, att förfarandet utförs vid 10 - 100°C.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n -n e t t u siitä, että menetelmä suoritetaan lämpötilassa 10 - 1000c.
4. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1 -3, kännetecknat därav, att en aldehyd med formeln (II) bildas in situ ur en acetal med formeln (III) 16 82241 RiO CHN02 (Ml) CH ^ ° CH2SCH2CH2NHCNHMe R20 ^ där R1 och R2 b&da avser en alkylgrupp eller gruppen R1OCHOR2 bildar en cyklisk acetal.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (M) mukainen aldehydi muodostetaan in situ kaavan (III) mukaisesta asetaalista n 82241 R1O . | | CHNO2 ( I I I ) \ n Λ. n CH CH2SCH2CH2NHCNHMe R20 ^ jossa R1 ja R2 tarkoittavat kummatkin a 1 kyy 1iryhmiä tai ryhmä R1OCHOR2 muodostaa syklisen asetaalin.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ryhmä R1OCHOR2 on 1,3-diokso1an-2-yy1i-ryhmä, ja se hydrolysoidaan dimetyy1iamiini-hydrok1 oridin läsnäollessa käyttämällä epäorgaanista tai orgaanista happoa niin, että muodostuu kaavan (II) mukainen aldehydi. Il is 82241 Förfarande för framställning av N-[2-[[5-[(dimetylamino)mety1]- 2-furanylmety1]tio]ety1]-N'-mety1-2-nitro-1,1-etendiamin med formeIn (I) I II CHNO2 ( I ) Me2NCH2^ 0 CH2SCH2CH2NHCNHMe kännetecknat därav, att en aldehyd med formeln (II) ' I CHNO2 (II) O Il HOC CH2SCH2CH2NHCNHMe behandlas i lösningsmedel med dimetylamin och hydridreduktions-medel, och vid behov den s& erhällna föreningen med formeln I omvandlas tili syraadditionssalt.
5. Förfarande enligt patentkravet 4, kännetecknat därav, att gruppen R1OCHOR2 är en 1,3-dioxo?an-2-y1-grupp, och den hydrolyseras i närvaro av dimety1 amin-hydrok1 orid genom användning av oorganisk eller organisk syra sk, att en aldehyd med formeln (II) bildas.
FI814215A 1980-12-30 1981-12-30 Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl -2-nitro-1,1-etendiamin. FI82241C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8041493 1980-12-30
GB8041493 1980-12-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI814215L FI814215L (fi) 1982-07-01
FI82241B FI82241B (fi) 1990-10-31
FI82241C true FI82241C (fi) 1991-02-11

Family

ID=10518248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI814215A FI82241C (fi) 1980-12-30 1981-12-30 Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl -2-nitro-1,1-etendiamin.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4399294A (fi)
EP (1) EP0055625B1 (fi)
JP (1) JPS57134475A (fi)
KR (1) KR850001935B1 (fi)
AR (2) AR230442A1 (fi)
AT (1) ATE13057T1 (fi)
DE (1) DE3170346D1 (fi)
DK (1) DK153841C (fi)
ES (1) ES8301955A1 (fi)
FI (1) FI82241C (fi)
PT (1) PT74235B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5988458A (ja) * 1982-11-12 1984-05-22 Toyama Chem Co Ltd アミン誘導体およびその塩
DK162525C (da) * 1983-07-15 1992-03-30 Richter Gedeon Vegyeszet Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin-hydroklorid
DK153758C (da) * 1985-09-27 1995-10-02 Gea Farmaceutisk Fabrik As Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden
KR950009825B1 (ko) * 1986-03-28 1995-08-29 자누스 화마스티씨 에스.알.엘. 치료학적 항궤양 활성이 있는 니페로티딘의 합성방법
YU52598A (sh) * 1998-11-19 2001-05-28 D.D. Zdravlje- sektor za istraživanje i razvoj POSTUPAK ZA sintezu N-[2[[[5=[(DIALKILAMINO)METIL]-2= FURANIL]METIL]TIO]ETIL]-N'-ALKIL-2-NITRO 1,1 ALKENDIAMINA I NJIHOVIH HIDROHLORIDA
CN108864001A (zh) * 2018-06-30 2018-11-23 郑州明泽医药科技有限公司 一种合成雷尼替丁的新方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos
JPS56103171A (en) * 1980-01-08 1981-08-18 Glaxo Group Ltd Manufacture of furan derivative

Also Published As

Publication number Publication date
KR850001935B1 (ko) 1985-12-31
ATE13057T1 (de) 1985-05-15
AR230275A1 (es) 1984-03-01
ES508474A0 (es) 1983-01-01
DE3170346D1 (en) 1985-06-05
AR230442A1 (es) 1984-04-30
US4399294A (en) 1983-08-16
FI814215L (fi) 1982-07-01
PT74235B (en) 1984-01-04
EP0055625B1 (en) 1985-05-02
DK153841B (da) 1988-09-12
KR830007614A (ko) 1983-11-04
JPS57134475A (en) 1982-08-19
FI82241B (fi) 1990-10-31
DK582081A (da) 1982-07-01
EP0055625A1 (en) 1982-07-07
DK153841C (da) 1989-02-20
JPH038349B2 (fi) 1991-02-05
ES8301955A1 (es) 1983-01-01
PT74235A (en) 1982-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82241C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl -2-nitro-1,1-etendiamin.
DE3688937T2 (de) Herstellung optisch aktiver aryloxypropanolamine und arylaethanolamine.
HU198479B (en) Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0121753A2 (de) 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH641757A5 (en) O-Alkylated hydroxylamines and process for the preparation thereof
DE2401374A1 (de) Tetrahydronaphthyloxyaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
US4381305A (en) Ethylenediamine derivatives and pharmaceutical compositions containing same
KR840002007B1 (ko) 푸란유도체의 제조방법
SE410606B (sv) Analogiforfarande for framstellning av normorfinonderivat
US4012414A (en) 2-(5-Phenyl-2-furyl)imidazoles
Shutalev et al. Utilization of the amidoalkylation reaction in the synthesis of hydrogenated pyrimidine-2-thiones
US4012415A (en) 2-[5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-furyl]imidazole hydrochloride
FI80450B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/-tio/etyl/-n'metyl-2- nitro-1,1-etendiamin.
FI84060B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl-2- nitro-1,1-etendiamin.
US4460506A (en) Nitrovinyl aziridine derivative
US3115499A (en) 1-(2-hydroxyethyl)-3-amino-2-imidazolidine-thione
US4873343A (en) Process for the preparation of N-(2-chlorobenzyl)-2-(2-thienyl) ethylamine
US4335241A (en) 4-α-Amino-arylmethyl-6-methyl-1,3-dihydro-furo[3,4-c]pyridin-7-ols
Echevarría et al. Synthesis of 4‐Alkylpyrazoles as Inhibitors of Liver Alcohol Dehydrogenase
KR840001077B1 (ko) N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법
FI63028B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaenda n-(furyl-metyl)-bensomorfaner
SU920056A1 (ru) Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола
US2209092A (en) Thiazole compound and process of preparing the same
US4059597A (en) 1-[5-(2-Nitrophenyl)-2-furancarboximidoyl]-1H-hexahydroazepine hydrochloride
Georgiadis Products from furans. VI. Synthesis of dihydro‐2‐disubstituted‐2H‐pyran‐3 (4H)‐ones, tetrahydro‐3‐(aminomethyl)‐2‐(p‐methoxyphenyl)‐2‐methyl‐2H‐pyran‐3‐ol derivatives and 6‐(p‐methoxyphenyl‐6‐methyl‐7‐oxa‐1, 3‐diazaspiro [4, 5] decane‐2, 4‐dione

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED