FI84059B - Foerfarande foer framstaellning av n-/2-//5-/(dimetylamino)metyl/-2-furanylmetyl/tio/etyl/-n'-metyl-2- nitro-1,1-etendiamin. - Google Patents

Description

84059 N-[2-[[5-[(dimetyy1iamino)metyyli]-2-furanyylimetyyli)tio]-etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiinin valmistusmenetelmä - Förfarande för framställning av N-[2-[[5-[(di -metylamino)metyl]-2-furanylmetyl]tio]etyl]-N'-metyl-2-5 nitro-1,1-etendiamin Tämän keksinnön kohteena on furaani johdoksen uusi valmistusmenetelmä .

10 Brittiläisessä patenttijulkaisussa 1565966 on kuvattu kaavan (I) mukainen furaani johdos I I chno2 15 Me2NCH2 O CH2SCH2CH2NHCNHMe (I) joka tunnetaan nimellä ranitidiini, ja joka on tehokas ja selektiivinen H2~antagonisti.

20 Oheinen keksintö tuo esiin kaavan (I) mukaisen furaani johdoksen uuden valmistusmenetelmän, jossa kaavan (II) mukainen tioli 25 1Π

Me2NCH2 O CH2SH (II) saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen alkylointiaineen kanssa 30 CHNOo If 1 L CH2CH2HNCNHMe (III) jossa L on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, sopivimmin 35 kloori.

2 84059

Oheisen keksinnön mukainen menetelmä on uusi ja hyödyllinen raniditiinin valmistusmenetelmä.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa sopivassa 5 1iuottimessa, kuten vedessä, vesipitoisessa tetrahydrofu- raanissa, dimetyy1iformamidissa, alkanolissa (esimerkiksi metanoli) tai ketoni 1iuottimessa, kuten asetonissa, valinnaisesti lisäämällä vettä. Reaktio suoritetaan parhaiten emäksen, kuten epäorgaanisen emäksen (esimerkiksi alkalime-10 tai 1ikarbonaatti tai -hydroksidi, kuten kaliumkarbonaatti tai kalium- tai natriumhydroksidi), alkoksidin (esimerkiksi natriummetoksidi) tai tertiäärisen amiinin (esimerkiksi trietyyliamiini) läsnäollessa ja sopivassa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 10 - 80oC. Reaktio suoritetaan parhai-15 ten inertissä kaasukehässä, esimerkiksi typen alla. Eräässä tämän menetelmän muunnelmassa kaavan (II) mukainen tioli voidaan saattaa reagoimaan alkylointiaineen (III) kanssa kaksi faasisysteemissä käyttämällä esimerkiksi kloroformia ja vettä, kun mukana on faasinsiirtokatalyyttiä (esimerkik-20 si kvaternäärinen ammoniumsuola, kuten bentsyy1itri-ammo-niumkloridi) ja emästä (esimerkiksi natriumhydroksidi).

Erityisen edulliset olosuhteet ai ky1ointireaktion suorittamiseen vallitsevat silloin, kun kaavan (II) mukainen tioli :25 käsitellään alkylointiaineella (III) joko ai kaiimetal1ihyd-roksidin (esimerkiksi kaiiumhydroksidi) läsnäollessa vedessä tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa käyttämällä liuottimena vesipitoista tetrahydrofuraani a. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen lämpötilassa typpikaasukehän alla.

30

Tiolia (II) voidaan käyttää suoraan tai se muodostetaan in situ happoadditiosuolasta, kuten oksalaattisuolasta. Vaihtoehtoisesti, kun reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, tioli (II) voidaan muodostaa in situ isotioureasta (IV) tai 3 84059 sen suolasta, esimerkiksi bis-maleaattisuolasta, emäksisissä reaktio-olosuhteissa.

5 li il A Jk ΪΗ

Me2NCH2^ CH2SCNH2 (IV)

Kaavan (II) mukainen tioli voidaan valmistaa saattamalla 10 vastaava kaavan (V) mukainen alkoholi n 15 Me2NCH2 ''^'0 CH2OH (V) reagoimaan tiourean kanssa väkevän hapon, kuten väkevän suolahapon läsnäollessa niin, että muodostuu isotioureaa (IV), joka sen jälkeen muunnetaan kaavan (II) mukaiseksi 20 tioliksi käsittelemällä emäksellä, kuten natriumkarbonaatilla tai 5N natriumhydroksidi11 a, parhaiten antioksidan-tin, kuten natriumditioniitin tai natriummetabisulfiitin läsnäollessa. Näin muodostettu ja eristetty vapaa emäs voidaan muuntaa stabiiliksi happoadditiosuolaksi käsittele-... 25 mällä sopivalla hapolla, erityisesti oksaalihapolla, mieluummin liuottimen, kuten tetrahydrofuraanin läsnäollessa.

Jos isotiourea (IV) halutaan eristää, se eristetään myös parhaiten stabiilina suolana, esimerkiksi bis-maleaattina, 30 käsittelemällä sopivalla hapolla, parhaiten 1iuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.

Kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa L on halogeeni (esimerkiksi kloori), voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VI) 35 mukainen yhdiste 4 84059 CHNO-5 It ά L’CNHMe (VI) 5 (jossa L' on poistuva ryhmä, esimerkiksi metyylitio) reagoimaan halogeenialkyyliamiinin, kuten kloorietyyliamiinin läsnäollessa, mieluummin suolan muodossa, esimerkiksi hydrokloridina. Reaktio suoritetaan sopivassa 1iuottimessa, 10 kuten vedessä, kun mukana on emästä, kuten trietyyliamii-nia, ja mieluummin korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 100oC:ssa.

Kaavan (II) mukaisen tiolin happoadditiosuolat ovat kaikki 15 uusia yhdisteitä, ja niitä tulee pitää oheisen keksinnön osana.

Kaavan (II) mukainen tioli ja kaavan (IV) mukainen iso-tiourea eivät ole erityisen pysyviä, mutta on havaittu, 20 että ne voidaan stabiloida muuntamalla ne happoaddiosuo- laksi. Tällaisista stabiileista happoadditiosuolöistä ovat esimerkkejä hydrokloridit, sulfaatit, alkyyli- ja aryy-1isulfonaatit, asetaatit, fumaraatit, maleaatit ja bentso-aatit. Eräs suositeltu kaavan (II) mukaisen tiolin happoad-25 ditiosuola on oksalaatti. Eräs isotiourean (IV) suositeltu happoadditiosuola on bis-maleaatti.

Keksintöä havainnollistetaan seuraavien esimerkkien avulla. 30 Valmistusesimerkki 1 1-Γ Γ Γ 5-Γ(dimetyy1iamino)metyy1i1-2-furanyylilmetyyliltiol-metaani-imidamidi, maleaatti (1:2) 5 84059 5-[(dimetyy1iamino)metyyli]-2-furaanimetano1 ia (3,1 g) lisättiin vähitellen tiourean (1,53 g) liuokseen väkevässä suolahapossa (5 ml). Liuosta seisotettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia, minkä jälkeen sitä kuumennettiin 30 mi- 5 nuuttia 98 - 100oC:ssa.

Liuos jäähdytettiin, lisättiin tetrahydrofuraania (100 ml) ja ylimäärä vedetöntä natriumkarbonaattia ja 30 minuutin kuluttua seos suodatettiin. Suodokseen lisättiin maleiini-10 hapon (4,65 g) liuosta kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml). Eronnut kiinteä aine suodatettiin, pestiin tetrahydro-furaanilla ja eetterillä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (8,1 g), sp. 144 - 145oC.

15 Valmistusesimerkki 2 5-Γ(dimetyy1iamino)metyy1i1-2-furaanimetaanitioli, oksalaatti (1:1) 20 5-[(dimetyy1iamino)metyy1i]-2-furaanimetanolia (7,76 g) lisättiin vähitelleen tiourean (3,81 g) liuokseen väkevässä suolahapossa (12,5 ml). 18 tunnin kuluttua liuosta kuumennettiin 30 minuuttia 98 - 100oC:ssa ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Lisättiin natriumhydroksidin (10 g) 25 liuosta vedessä (50 ml) ja natriumditioniittia (10 g) ja tunnin kuluttua liuos uutettiin eetterillä (6 x 50 ml).

Vesijakeeseen lisättiin boorihappoa (35 g) ja suspensio uutettiin eetterillä (4 x 50 ml). Yhdistettyihin eetteri-uutteisiin lisättiin natriumditioniittia (2 g) ja ylimäärä 30 vedetöntä natriumkarbonaattia. Kolmen tunnin kuluttua seos suodatettiin oksaalihapon (6,3 g) liuokseen kuivassa tetrahydrof uraanissa (60 ml). Eronnut kiinteä aine suodatettiin, pestiin tetrahydrofuraani 11 a ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (5,84 g), 35 sp. 116,5 - 118oC.

6 84059

Valmistusesimerkki 3 N-(2-kloorietyyli)-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiami ini 5 N-metyyli-(l-metyylitio)-2-nitroeteeniamiinin (5,93 g) ja 2-kloorietaaniamiini-hydrokloridin (18,56 g) liuokseen vedessä (4 ml) 98 - 100o:ssa lisättiin trietyyliamiinia (24 ml). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 98 - 100oC:ssa ja pidettiin tyhjön alla (12 - 20 mm) 50 minuuttia. Lisättiin 10 vettä (8 ml) ja seosta kuumennettiin tyhjiössä 20 minuuttia 98 - 100oC:ssa. Jäännökseen lisättiin asetonia (200 ml) ja ylimäärä vedetöntä magnesiumsulfaattia ja suspensiota refluksoitiin 45 minuuttia. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja pestiin kuumalla asetonilla (3 x 50 ml).

15 Yhdistetty suodos ja pesuliuokset jäähdytettiin ja saatu kiteinen sakka erotettiin suodattamalla. Suodos väkevöi-tiin 100 ml:ksi, eronnut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja kroma-tografoitiin (si 1ika/asetoni ) . Kyseeseen tuleva eluaatti 20 haihdutettiin tyhjiössä, jäännös suspendoiti in etyyliasetaatti :eetteriin (1:4) ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (2,8 g), sp. 113 - 115oC. TLC silika; 2-butanoni;

Rf 0,4.

25

Valmistusesimerkki 4 5-Γ(dimetw1iamino)metyy1i1-2-furaanimetaanitioli, oksa-1aatti (1:1) 30

Kaliumkarbonaatin (83,5 g), natriummetabisulfiitin (22,9 g) ja l-[[[5-[(dimetyy1iamino)metyyli]-2-furanyyliJmetyy-1i]tio]metaani-imidamidi-maleaatin (1:2) (26,73 g), veden (140 ml) ja eetterin (160 ml) seosta sekoitettiin typen ; 35 alla 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin vedetöntä 84059 7 natriumkarbonaattia (10 g) ja sekoitettiin vielä 2 tuntia, minkä jälkeen eetterijae erotettiin ja pestiin natriumme-tasulfiitin (5 g) ja kaliumkarbonaatin (88 g) liuoksella vedessä (60 ml). Eetteriuutetta kuivattiin (Na2S04) 1 tunti 5 ja suodatettiin oksaalihapon (7,6 g) liuokseen tetrahydro-furaanissa (100 ml). Eronnut kiinteä aine (13,3 g) kiteytettiin tetrahydrofuraanista, jolloin saatiin otsikkoyhdis-tettä (12,20 g), sp. 116,5 - 119oC.

10 Esimerkki__1 Ν-Γ2-ΓΓ5-Γ(dimetyy1iamino)metyvlil-2-furanyylimetvvlil-tioletvylil-N'-metvvli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini 15 N-(2-kloorietyyli)-N'-metyy1i-2-nitro-l,1-eteenidiami inin (0,9 g), 5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furaanimetaanitioli-oksalaatin (1:1) (1,3 g), kaliumkarbonaatin (2,7 g), veden (10 ml) ja tetrahydrofuraanin (10 ml) seosta sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa 5 päivän ajan. Suspensio 20 haihdutettiin tyhjiössä, jäännökseen sekoitettiin vettä (40 ml) ja suspensio uutettiin eetterillä (2 x 30 ml).

Vesijae haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös haihdutettiin etanolin kanssa (2 x 10 ml). Lisättiin tetrahydrofuraania (20 ml), magnesiumsulfaattia ja väriä poistavaa hiiltä ja 25 tunnin kuluttua seos suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin öljyä (1 g), joka kromatografoitiin (si 1ika/meta-noli: 0,88 ammoniakki, 79:1). Kyseeseen tuleva eluaatti haihdutettiin ja öljymäinen jäännös (0,66 g) uutettiin kuumalla isopropyy1iasetaati11 a. Eronnut kiinteä aine 30 suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,4 g), sp. 65 - 68oc. Sulamispiste ei laskenut sekotettaessa näytteen kanssa, joka oli valmistettu englantilaisen patenttijulkaisun 1565966 esimerkin 15 mukaisella menetelmällä.

35 8 84059

Esimerkki 2 Ν-Γ2-ΓΓ5-Γfdimetvvliamino)metvvli1-2-furanvylimetyyliltio1-etvYli1-N,-metvvli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini 5 l-[[[5-[(dimetyyliamino)metyy1i]-2-furanyyli]metyyli]tio]-metaani-imidamidimaleaatin (1:2) (2,23 g), N-(2-kloori-etyyli)-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinin (0,9 g), kaliumkarbonaatin (3,46 g), veden (10 ml) ja tetrahydrofu-10 raanin (10 ml) seosta sekoitettiin typen alla huoneen lämpötilassa 5 päivää. Suspensio haihdutettiin tyhjiössä; jäännös suspendoitiin veteen (50 ml) ja uutettiin eetterillä (2 x 40 ml). Vesijae haihdutettiin tyhjiössä ja lisättiin magnesiumsulfaattia ja tetrahydrofuraania (100 ml). 18 15 tunnin kuluttua seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin puolikiinteäksi aineeksi, joka kromatografoitiin (silika/-metanoli). Kyseeseen tuleva eluaatti haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,3 g), jonka NMR oli identtinen edellä olleen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

20

Esimerkki 3 Ν-Γ2-ΓΓ5-Γ(dimetyyliamino)metyylil-2-furanyylimetyyliltiol-etwl i 1-N' -metyyl i-2-nitro-1,1-eteenidamiini 25

Kaliumhydroksidin (1,04 g) liuosta vedessä (3 ml) lisättiin typpikaasun alla 45oC sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furaanimetaanitiolioksalaat-tia (1:1) (1,31 g) ja N-(2-kloorietyy1i-N'-metyyli-2-nitro-30 1,1,-eteeni di amiini a (1,08 g) vedessä (20 ml). Liuosta sekoitettiin 2,5 tuntia 45oC:ssa ja huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Sen jälkeen liuos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös liuotettiin veteen ja seokseen johdettiin 15 minuuttia ilmavirta. Seos uutettiin eetterillä (2 x 15 ml) ja 35 vesijae haihdutettiin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin 9 84059 tetrahydrofuraania (70 ml), ylimäärä vedetöntä natriumkarbonaattia ja väriä poistavaa hiiltä. Seos suodatettiin tunnin kuluttua, suodos haihdutettiin tyhjiössä ja öljymäi-nen jäännös liuotettiin 4-metyyli-pentan-2-oniin (8 ml).

5 Eronnut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin 4-metyylipen-tan-2-oni11 a, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (0,72 g), sp. 63 - 66oC. Sulamispiste ei laskenut sekoitettaessa näytteen kanssa, joka oli valmistettu brittiläisen patenttijulkaisun 1565966 esimerkin 15 mukaisella menetelmällä.

10

Esimerkki 4 Ν-Γ2-ΓΓ5-Γ(dimetyyliaminolmetyyli1-2-furanyvlimetyy1i1tiol-etyylil-N1-metyvli-2-nitro-l,1-eteenidjämiini 15

Kaiiumhydroksidin (1,68 g) liuosta vedessä (3 ml) lisättiin typpikaasukehän alla 45oC sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1-[[5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furanyylimetyy-1i]tio]metaani-imidamidimaleaattia (1:2) (2,23 g) ja 20 N-(2-kloorietyyli)-N'-metyy1i-2-nit ro-1,1-eteenidiamiinia (1,08 g) vedessä (20 ml). Liuosta pidettiin 40 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se uutettiin eetterillä (2 x 50 ml) ja vesifaasi haihdutettiin tyhjiössä. Jäännökseen lisättiin tetrahydrofuraania (70 ml), väriä poistavaa 25 hiiltä ja ylimäärä vedetöntä natriumkarbonaattia ja seosta refluksoitiin 30 minuuttia. Seos suodatettiin 3 tunnin kuluttua ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin puolikiinteätä ainetta, joka liuotettiin metanolin ja asetonin seokseen ja kromatografoitiin (silika; metanoli: ase-30 töni (1:1). Kyseeseen tuleva eluaatti haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä (0,37 g), josta osa kiteytettiin 4-metyy1ipentan-2-onista, sp. 68 -70oC. Sulamispiste ei laskenut sekoitettaessa näytteen kanssa, joka oli valmistettu brittiläisen patenttijulkaisun 35 1565966 esimerkin 15 mukaisella menetelmällä.

Claims (5)

10 84059

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen N-[2-[[5-[(dimetyyliami-no)-metyyli]-2-furanyy1 imetyyliJtio]-etyyli]-N’-metyyli-2- 5 nitro-1,1-eteenidiamiinin valmistamiseksi I I chno2 Me2NCH2 O CH2SCH2CH2NHCNHMe (I) tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen tioli i i

15 Me2NCH2 CH2SH (II) saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen aikylointiaineen kanssa

20 CHN02 Il l L CH2CH2HNCNHMe (III) jossa L on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, sopivimmin kloori. 25

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan (II) mukainen tioli muodostetaan in situ happoadditiosuolasta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että kaavan (II) mukainen tioli muodostetaan in situ emäksisissä olosuhteissa isotioureasta (IV) tai sen suolasta '35 11 84059 I I NH Me2NCH2/^0'X ^ CH2SCNH2 (IV) 5

4. Kaavan (II) mukainen 5-[(dimetyy1iamino)metyyli]-2-furaanimetaani ti oii 10 γίι Me2NCH2 0^^ CH2SH (II) stabiilina happoadditiosuolana. 12 84059