FI89596B - Foerfarande foer framstaellning av ranitidin eller syraadditionssalter daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ranitidin eller syraadditionssalter daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI89596B FI89596B FI863651A FI863651A FI89596B FI 89596 B FI89596 B FI 89596B FI 863651 A FI863651 A FI 863651A FI 863651 A FI863651 A FI 863651A FI 89596 B FI89596 B FI 89596B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- ranitidine
- preparation
- formula
- Prior art date
Links
- VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N N1'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methylthio]ethyl]-N1-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- SPJRYDGGIPREOP-UHFFFAOYSA-N CNC(C[N+](=O)[O-])NCCSCC1=CC=C(O1)CO Chemical compound CNC(C[N+](=O)[O-])NCCSCC1=CC=C(O1)CO SPJRYDGGIPREOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IASILKVDEBTERX-UHFFFAOYSA-N [5-[2-[(1-methylsulfanyl-2-nitroethenyl)amino]ethylsulfanylmethyl]furan-2-yl]methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C=C(SC)NCCSCC1=CC=C(CO)O1 IASILKVDEBTERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OTXQUGSUXRBUTC-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;toluene Chemical compound CCCCO.CC1=CC=CC=C1 OTXQUGSUXRBUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical class C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 ethyleneimine compound Chemical class 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(methylsulfanyl)-2-nitroethene Chemical group CSC(SC)=C[N+]([O-])=O NXGHEDHQXXXTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 4
- 229960001520 ranitidine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BQRQOLQFLNSWNV-UHFFFAOYSA-N [5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CO)O1 BQRQOLQFLNSWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960001669 kinetin Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEJFTTVTZJIVSM-UHFFFAOYSA-N [5-(2-aminoethylsulfanylmethyl)furan-2-yl]methanol Chemical compound NCCSCC1=CC=C(CO)O1 SEJFTTVTZJIVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Substances OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YQFHPXZGXNYYLD-ARJAWSKDSA-N (z)-n-methyl-1-methylsulfanyl-2-nitroethenamine Chemical group CN\C(SC)=C\[N+]([O-])=O YQFHPXZGXNYYLD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- LARJDTRRRDBHNV-UHFFFAOYSA-N 1-n'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-n-methyl-2-nitroethane-1,1-diamine Chemical compound [O-][N+](=O)CC(NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 LARJDTRRRDBHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 2-Furanmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CO1 ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJXAUQTXNZQHFV-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)C1(C)CC=CC=C1 Chemical compound C(CCC)(=O)C1(C)CC=CC=C1 IJXAUQTXNZQHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N barium chromate Chemical compound [Ba+2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O QFFVPLLCYGOFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- BHFRSJBIUDOLDB-UHFFFAOYSA-N dimethylamino(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(N(C)C)C1=CC=CC=C1 BHFRSJBIUDOLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- BYALTDFXTDMKJC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylphosphanylmethanamine Chemical class CN(C)PC1=CC=CC=C1 BYALTDFXTDMKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
- C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 89596
Menetelmä ranitidiinin tai sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ranitidin eller syraaddititionssa1ter därav
Esillä olevan keksinnön kohteena on erityismenetelmä ranitidiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle ovat tunnusomaisia ne seikat, jotka ovat esitetyt patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkki-osassa.
Yhdiste ranitidiini, jonka systemaattinen nimi on N—[2[[[5— [(dimetyyliamino)metyy1i]-2-furanyy1i]metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyl i-2-nitro-l,1-eteenidiamiini ja jonka rakennekaava on
H H
on tunnettu, voimakkaasti vaikuttava selektiivinen histamiini H2~antagonisti, joka nimenomaan on vaikuttava aine vatsan ja pohjukaissuolen haavojen hoitamisessa. Tätä yhdistettä havainnollistava julkaisu on GB-patenttijulkaisu 1.565.966. Tämä patenttijulkaisu vastaa tanskalaista patenttihakemusta - 3379/77, jossa on esitetty joukko menetelmiä ranitidiinin ja sen kaltaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tällöin on kysymys tyypillisistä analogiavalmistusmenetelmistä, joissa käyttämällä helposti saatavissa olevia raaka-aineita tarvitaan joukko reaktiovaiheita ja vaikeita puhdistusmenetelmiä, ja saadaan pieniä saantoja.
Tämän takia on myöhemmin esitetty erilaisia olennaisesti parannettuja valmistusmentelmiä ranitidiinin valmistamiseksi. Tärkeimpiä näistä esitetään seuraavassa.
2 89596
Niinpä US-patenttijulkaisussa 4.497.961 on esitetty menetelmä ranitidiinin valmistamiseksi, joka perustuu siihen, että tioli, jonka kaava (A) on
Me2N\^^ö^N^/'SH (A) saatetaan reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jonka kaava on (B) chno2
Il <B> LCH2CH2NH-CNHMe jossa L on poislohkaistavissa oleva ryhmä, sopivimmin halogeeni. Koska saannot laskettuna tiolista (A) näyttävät olevan suuruusluokaltaan 20-30 %, on kokonaissaanto laskettuna helposti saatavasta furaani johdannaisesta hyvin pieni.
US-patenttijulkaisussa 4.440.938 on selostettu ranitidiinin valmistaminen, jolloin tioli (A) saatetaan reagoimaan atsiri-diinijohdannaisen (etyleeni-imiiniyhdiste), jonka kaava on C
rr-^2 i\ JL (c> · ^NHMe kanssa ja patenttijulkaisussa GB 2.075980 on selostettu ranitidiinin valmistaminen yhdisteistä (A) ja (C); tai sen kaltaisten yhdisteiden kanssa, joissa ovat typpiatomit (A) ja (C) , joihin Me-ryhmät ovat sidotut, tai muulla tavoin substi-tuoidut. Tämän GB-patenttijulkaisun mukaisella menetelmällä saadan hyviä reaktiotuloksia, nimittäin normaalisti yli 80 % viimeisessä reaktiovaiheessa valmistettaessa ranitidiinia.
Vaikkakin näistä kahdesta lähtöaineesta mainitaan saatavan erittäin hyviä saantoja, ei tämä menetelmä kuitenkaan sovellu teknilliseen käyttöön, koska siinä käytetään atsiridiinia (C).
i 3 89596
Atsiridiinit ovat yleensä erittäin myrkyllisiä, hyvin reak-tiokykyisiä aineita, jotka jo pienissä pitoisuuksissa vaikuttavat mutageenisesti eli mutaatiota aiheuttavasti ja karsino-geenisesti eli syöpää aiheuttavasti. Tämän kaltaisten yhdisteiden valmistus ja käyttö on täten erityisen arveluttavaa ja tekee välttämättömäksi kustannuksiltaan kalliiden turvallisuus- ja säätötoimenpiteiden käytön.
Eurooppalaisesta patenttijulkaisusta 55.626 B1 on ranitidiinin valmistamiseksi tunnettua saattaa kaavan (D) mukainen yhdiste
n—x\ SR
Me A,JMe (D)
H
jossa R on C^-galkyyli, reagoimaan korotetussa lämpötilassa runsaan ylimäärän kanssa nitrometaania. Saavutettava etu on mainittu tiolin pienemmäksi kehittymiseksi, mutta tämän julkaisun esimerkeissä on osoitettu, että saannot ovat pieniä, enintään 20 %. Lisäksi nitrometaanin käyttö näissä olosuhteissa ei ole erityisen edullista teollisuustoimintaa varten räjähdysvaaran takia.
Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 59082 AI on selostettu ranitidiinin valmistusmenetelmä saattamalla 1-[[5-[(dimetyy-1iamino)metyyli]-2-furanyylimetyyli]tio]-N-metyy1i-2-nitro-eteeniamiini, jonka kaava on (E) jp^N°2 reagoimaan atsiridiinin kanssa. Koska saannot ovat tämän hakemuksen esimerkkien mukaan reaktion loppuvaiheissa suuruusluokaltaan 35-45 %, ei tätä prosessia voida katsoa soveliaaksi 4 89596 teolliseen käyttöön sen johdosta, että siinä käytetään erittäin myrkyllistä ja syövän syntymistä edistävää atsiridiinia.
Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 64869 AI on selostettu ranitidiinin valmistusmenetelmä käyttämällä lähtöaineena 5-[(dimetyy1iamino)metyy1i]-2-furaanimetanolia ja sellaista disulfidia, jonka kaava on (P) 'h h ' Tämän reaktion edut ovat ilmeisesti ne, että siinä käytetään halpoja ja helposti saatavia lähtöaineita sekä että disulfidia, jonka rakennekaava (F), valmistetaan tällöin kystamii-nista ja se voidaan helposti eristää kiteisessä muodossa. Tämä etu katoaa kuitenkin kokonaan sen takia, että saannot ovat erittäin huonot. Niinpä saadaan tämän patenttihakemuksen esimerkin 1 viimeisessä käsittelyvaiheessa sellainen saanto (laskettuna furaani johdannaisesta), joka on vain noin 3 % kiinteää ainetta, kun taas esimerkin 2 mukaan saanto on 12 % öljymäistä tuotetta.
Vaikkakin edellä olevissa valmistusmenetelmissä on selostettu mentelmiä, joissa käytetään lähtöaineena 2-substituoitua 5-[ (dimetyyliamino)metyyli]furaania, minkä jälkeen se osa molekyylistä, johon nitrometyleeniryhmä on liitetty, valmistetaan, on US-patenttijulkaisussa 4.399.294 selostettu ranitidiinin valmistus käsittelemällä aldehydiä, jonka kaava on (G) jTV r°2 (6) «OC D ^ CH2SCH2CH2NHCNHMe 5 89596 dimetyyliamiini11a ja pelkistysaineella tarkoituksena aikaansaada pelkistävä alkylointi ryhmän Me2NCH2- liittämiseksi. Aldehydi (G) valmistetaan yhdisteestä 2-[(aminoetyyli)tioli]-metyylifuraani, jonka kaava on (H)
Ov*v>,
Monimutkaisessa reaktiojärjestyksessä tunnetulla tavalla, ja dimetyyliaminoryhmä liitetään suorittamalla pelkistävä ami-nointi dimetyyliamiinilla ja hydridiboraati11 a tai hydridialu-minaati11 a.
Tässä julkaisussa ei ole selostettu, mihin perustuisi tämän valmistusmentelmän erityinen edullisuus, mutta se ei kuitenkaan voi missään tapauksessa olla saannon suurentuminen, koska esimerkkien mukaan on saanto todettava erityisen pieneksi esitettyjen loppuvaiheiden johdosta, mihin tulee lisäksi se seikka, että lähtöaineena käytetty aldehydi valmistetaan viidessä valmistusvaiheessa käyttämällä lähtöaineena yhdistettä (H), jolloin aminoryhmä on suojattu käyttämällä suojaavana ryhmänä fx-ftaiimidoryhmää. Tätä menetelmää voidaan tämän johdosta pitää soveltumattomana ranitidiinin valmistamiseksi kaupallisia tarkoituksia varten.
Tämän johdosta on olemassa erittäin suuri tarve aikaansaada teollisesti käyttökelpoinen valmistusmenetelmä, jossa helposti saatavista raaka-aineista teknillisesti yksinkertaisissa reaktiovaiheissa saadaan ranitidiinia hyvänä saantona ja hyvin puhtaana käyttämättä monimutkaisia puhdistusmenetelmiä.
Tämä aikaansaadaan käyttämällä patenttivaatimuksessa 1 selostettua valmistusmenetelmää, joka on havainnollistettu seuraa-vassa reaktiokaavassa, jossa on esitetty myöskin tähän saakka 6 B 9 5 9 6 tuntemattomien yhdisteiden (IV) ja (V) valmistusmenetelmät, jotka yhdisteet ovat välttämättömiä välituotteita n—n (MeS) 2C CHN02 (III a) (II) 1 |
\ »xwC
MeS\ \ H
J>C = CHNOj \ (IV)
MeNH^ \ (III b) N. (ii) MeNH2
, , H H
(V) XN02 dii)
NMe (CfiHc)3^NMe2,X_/Me2NH ~ H H
Ranitidiini (I) (X = Cl , Br) (VI) Lähtöaineena käytetty yhdiste 5-[[(2-aminoetyy1i)tio]metyyli]-2-furaanimetanoli (II) on tunnettu US-patenttijulkaisusta 4.233.302, jossa yhdisteestä käytetään nimitystä 2-[[5-(hyd-roksiemtyyli)-2-furanyylimetyyli]tio]etaaniamiini. Yhdistettä ei ole aikaisemmin käytetty rantidiinin valmistamiseksi ja aikaisemmin ei myöskään ole saatavissa tietoja sen fysikaalisista arvoista. Sitä valmistetaan edellä mainitun julkaisun esimerkin 4D mukaan neljässä vaiheessa, jolloin saanto on pieni (21 %) käyttämällä lähtöaineena furfuryy1imerkaptaania. Nyt on todettu, että yhdistettä voidaan valmistaa toisella tavalla saannon ollessa suuri (81 %) kaupallisesti saatavissa olevasta 5-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-furaanimetanolista, seuraavassa esitetyn reaktiokaavan mukaan 7 89596 ho/nO''^s»««2 ^ (a) (II) (X* = Cl, Br, J)
Yhdisteen (II) reaktio kaupallisesti saatavan 1,1-bis-(metyylitkö) -2-nitroetyl eenin (III a) kanssa toteutetaan orgaanisissa 1iuottimissa, sopivimmin alemmissa aiifaattisissa alkoholeissa tai alempana kiehuvissa polaarisissa 1iuottimissa, kuten asetoni trii1issä, jolloin yhdistettä (IV) voidaan saada 70-80 % saanto. Reaktio toteutetaan edullisimmin huoneen lämpötilan ja käytettävän liuottimen kiehumispisteen välisissä 1ämpöti1oissa .
Tämän jälkeen suoritettava yhdisteen (IV) reaktio metyyliamii-nin kanssa tapahtuu kohtalaisessa lämpötilassa, edullisesti arvojen 0°C ja 100°C välissä orgaanisissa 1iuottimissa, kuten esimerkiksi alemmissa alkoholeissa ja nitriileissä, jolloin varsinkin etanoli, metanoli ja asetonitrii1i ovat osoittautuneet erittäin sopiviksi. Kaavan (V) mukaista yhdistettä saadaan suuri saanto (> 90 %) ja menetelmä on erityisen hyvin soveltuva teolliseen tuotantoon.
Yhdisteet (IV) ja (V) ovat edellä mainitun mukaisesti tähän asti tuntemattomia ja ne muodostavat sellaisenaan tämän keksinnön erityisen tärkeän päämäärän.
Yllättäen on osoittautunut, että yhdiste (V) käsiteltäessä sitä keksinnön mukaan N,N-dimetyyliaminotrifenyylifosfonium-suoloilla ja dimetyyliamiini1 la suhteellisen lievästi vaikuttavissa olosuhteissa (noin 90°C), orgaanisissa 1iuottimissa, 8 89596 joka on dimetyyliformamidi tai sisältää sitä, voidaan muuttaa ranitidiiniksi (I) saannon ollessa 50-70 %. Ranitidiini voidaan keksinnön mukaan saada erittäin puhtaana vapaana emäksenä, ja se voidaan haluttaessa muuttaa hapon kanssa suolaksi, esimerkiksi hydrokloridiksi.
Reaktiossa käytettävää reagenssia (VI) voidaan valmistaa in situ tai perusliuoksessa sillä tavoin, että liuotetaan trifenyylifosfiinia orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidiin, minkä jälkeen lisätään klooria tai mieluummin bromia ja lopuksi ylimäärä dimetyyliamiinia.
Edellä selostetun mukaisesti on myöskin valmistusvaihe (iii) erittäin hyvin sovelias teolliseen valmistukseen, ja kaikki reaktiovaiheet sallivat myöskin ranitidiinin valmistuksen siten, että kokonaissaanto on noin 50 % yhdisteestä (II).
Selostettu välituotteen (V) muuttaminen ranitidiiniksi (I) hyvällä saannolla ja lievissä reaktio-olosuhteissa on erittäin yllättävää, koska on tuntematonta muuttaa alkoholit dimetyyli-aminoyhdisteiksi lämmittämällä kohtuullisesti dimetyyliamino-trifenyylifosfoniumsuolan ja dimetyyliamiinin kanssa. Julkaisun Tetrahedron Letters nr. 7, sivuilla 471-472 (1975) tunnetaan hydroksyylimetyyliryhmän muuttaminen alkyyli- tai aryyli-aminometyyliryhmäksi seuraavan kaavan mukaisesti:
1) NaH/DMF
R-CH2"OH -> RCI^NR'R” 2) (C6H5)3P+NMe(C6H5)I"
+ R’R"NH + DMF
jossa R, R' ja R" tarkoittavat yksinkertaisia alkyyli- tai aryyliryhmiä ja DMF tarkoittaa dimetyyliformamidia, ja Me tarkoittaa metyyliä.
Tällä menetelmällä on kuitenkin joitakin haittapuolia, esimerkiksi natriumhydroksidin (NaH) käsittely on erittäin hankalaa, joten sitä ei mielellään käytetä teollisessa mittakaavassa.
9 89596
On myöskin yllättävää, että välituote reaktiossa tuskin reagoi hydroksyyliryhmän kanssa ja myös se, että, kuten voitaisiin odottaa, molekyylin toisen sivuketjun kanssa, koska tässä toisessa sivuketjussa on joukko rekatiokykyisiä ryhmiä.
Eräs tämän keksinnön mukaisen valmistusmenetelmän erityinen etu on se, että kaikki lähtöaineet ovat halpoja ja mikäli niitä ei esiinny lopullisessa tuotteessa, voidaan ne helposti regeneroida (esim. trifenyylifosfiini).
Keksinnön mukaista menetelmää havainnollistetaan lähemmin seuraavissa toteutusesimerkeissä 1-3, kun taas valmisteet 1-7 havainnollistavat lähtöaineiden valmistusta.
Valmiste 1 5-(hvdroksimetvvlil-N.N.N-trimetvvli-2-furaanimetaaniaminium-bromidi (a)
Metyylibromidia (38 g, 400 mmol) asetonissa (100 ml) lisätään 30 minuutin aikana 5-[(dimetyy1iamino)metyyli]-2-furaanime-tanoliin (52,2 g, 336 mmol) liuotettuna asetoniin (300 ml) lämpötilassa 20-30°C. 1 tunnin kuluttua tämän jälkeen lämpötilassa 25°C poistettiin suodattamalla syntyneet kiteet ja ne pestiin asetonilla. Kuivatuksella lämpötilassa 60°C saadaan 81,4 g (97 %) (a) valkoisia kiteitä, Sp. 151-153°C.
Laskettu yhdisteestä C9H16BrN02: C 43,21 H 6,45 Br 31,95 N 5,60
Todettu: C 43,11 H 6,45 Br 32,00 N 5,46 % 5~Γ Γ(2-aminoetyy1iItiolmetyyli1-2-furaanimetanoli (II) 5-(hydroksimetyyli)-N,N,N-trimetyyli-2-furaanimetaaniaminium-bromidia (a) (100,0 g, 400 mmol), kysteamiinin hydroklroidia (48,0 g, 420 mmol) ja 85 % kaiiumhydroksidijauhetta (52,8 g, 800 mmol) suspendoidaan 1-butanolitolueeniin (1:1) (600 ml), ja lämmitetään typpiatmosfäärissä ja pystyjäähdyttimen alla 10 89596 18 tuntia. Kun seos on jäähdytetty lämpötilaan 25°C, pestään suspensio seuraavasti: 1) vettä (160 ml) 2) 25 % natriumklori-diliuos (160 ml). Orgaaninen faasi haihdutetaan vesisuihku-tyhjössä, minkä jälkeen jäljelle jäänyt aine liuotetaan me-tanoliin (150 ml) ja lisätään liuokseen, jossa on oksaalihapon dihydraattia (50,4 g, 400 mmol) metanolissa (600 ml) huoneen lämpötilassa. Saadut kiteet poistetaan suodattamalla, pestään metanolilla ja kuivataan. Saanto 91,5 g (83 g) oksaalihaposta luonnonvalkoisena kiteisenä tuotteena. Sp. 137-138oC (hajoaa), puhtaus 95 % (HPLC). Toistokiteytyksen jälkeen metanolista saadaan tuotetta, jonka sulamispiste on 140-141°C (hajoaa). Laskettu yhdisteestä c10H15NO6: c 43,31 H 5,45 N 5,05 S 11,57
Saatu; C 43,21 H 5,42 N 5,08 S 11,65 %
Yhdisteen (II) eristäminen vapaana emäksenä:
Aineeseen (II), oksaalihappo (55,4 g, 200 mmol) vedessä (350 ml) ja 1-butanoli-toiueenia (1:1) (250 ml) lisätään kaiiumhydroksihelmiä (30 g, 450 mmol). Saadut faasit erotetaan toisistaan ja vesifaasia uutetaan 1-butanoli-tolueenilla (1:1) (250 ml). Orgaaniset faasit yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin vesisuihkutyhjössä, jolloin saadaan 37,4 g yhdistettä (II) kirkkaana sitruunankeltaisena öljynä.
Valmiste 2 Ν-Γ2-Γ Γ r5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli1metvyIi1tiol-etvvlil-1-metyylitio-2-nitroeteeniamiini (IV) (II) (37,4 g, 200 mmol) liuotettuna asetonitrii1 iin (60 ml) lisätään 60 minuutin aikana liuokseen, jossa on 1,1 bis(me-tyy1 itiö)-2-nitroeteeni. (III a) (33,0 g, 200 mmol) asetonit-riilissä (300 ml) pystyjäähdyttimen alla. Tislausta pystyjääh-dyttimen alla 4 tunnin aikana tislautui pois 180 ml. Sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja tämän jälkeen 2 tuntia jäähauteessa, suodatettiin, pestiin asetonit- 11 99596 rillillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 46,2 g (76 %) (IV) sitruunankeltaista jauhetta. Sp. 97-100°C.
Laskettu yhdisteestä C11H16N2°4S2: c 43,40 H 5,30 H 9,21 S 21,07 Saatu: C 43,66 H 5,41 N 9,39 S 21,03 %
Tuotteen ^H-NMR-spektri on yhdenmukainen esitetyn rakenne-kaavan kanssa.
Valmiste 3 Ν-Γ2-ΓΓ Γ5-(hvdroksimetvvli)-2-furanyyli Imetvvliltioletyyli 1-l-metyylitio-2-nitroeteeniamiini (IV) (kohdasta a, ilman tuotteen (II) puhdistamista) 5-(hydroksimetyy1i)-N,N,N-trimetyyli-2-furaanimetaaniaminium-bromidia (a) (25,0 g, 100 mmol), kysteamiinihydrokloridia (12,0 g, 105 mmol), ja 85-prosenttista kaiiumhydroksidijauhetta (13,2 g, 100 mmol) suspendoidaan 1-butanoli-tolueeniin (1:1) (150 ml), ja lämmitetään typpiatmosfäärissä pystyjääh-dyttimen alla 18 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen arvoon 25°C pestään suspensio seuraavasti: 1) vettä (40 ml) 2) 25 % nat-riumkloridi1iuosta (40 ml). Orgaaninen faasi haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jolloin saadaan 18,5 g raakaa yhdistettä (II). Tämä liuotetaan asetonitrii1 iin (60 ml) ja tiputetaan 90 minuutin kuluessa 1,1-bis(metyylitiö)-2-nitroeteeniin (III a) (16,5 g, 100 mmol) asetonitriilissä (150 ml) pysty-jäähdyttimen alla. Reaktioseosta keitettiin tämän jälkeen typpiatmosfäärissä pystyjäähdyttimen alla 5 tuntia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jäähdytettiin jäähau-teessa 4 tuntia, suodatettiin, pestiin asetontirii1i1lä ja kuivattiin, jolloin saatiin 19,6 g (IV) (65 % laskettuna yhdisteestä a) sitruunankeltaisena jauheena, jonka sulamispiste on 97-100°C.
12 89596
Valmiste 4 .
Ν-Γ2-ΓΓΓ 5-(hydroksimetvvl i ) -2-f uranyvl i Imetyyl i.] tioletyyl i 1-1-metvvlitio-2-nitroeteeniamiini (IV) (yhdisteestä, a,—iJman yhdisteen (II) puhdistamista)
Natriumia (9,20 g, 400 mmol) liuotetaan etanoliin (300 ml). Liuos jäähdytetään ja siihen lisätään kysteamiinihydrokloridia (22,8 g, 200 mmol), minkä jälkeen seosta sekoitetaan typpiat-mosfäärissä 1 tunti. Tämän jälkeen seokseen lisätään 5-(hyd-roksimetyyli)-N,N,N-trimetyyli-2-furaanimetaaniaminiumbromidia (a) (50,0 g, 200 mmol). Tämän jälkeen seosta keitetään pysty-jäähdyttimen alla typpiatmosfäärissä 20 tuntia. Kun seos on haihdutettu 150 ml tilavuuteen, poistetaan saostuneet suolat suodattamalla lämpötilassa 20°C. Suodos sekoitetaan 2 tunnin aikana liuokseen, jossa on 1,1-bis-(metyylitiö)-2-nitroeteeniä (III a) (32,2 g, 195 mmol) etanolissa (320 ml) pystyjäähdytti-men alla. Kun seosta on keitetty vielä pystyjäähdyttimen alla 3 tuntia, sekoitetaan sitä yön yli huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen lämpötilassa 0°C 1 tunti. Suodattamalla, pesemällä etanolilla ja kuivaamalla saadaan 27,7 g (IV) (46 % laskettuna yhdisteestä a). Sp. 96-98°C.
Valmiste 5 Ν-Γ2-Γ Γ Γ5-(hvdroksimetvyli1-2-furanyyli1metyyliItioletvyli1-N'-metyyli-2-nitro-l.1 eteenidiamiini (V) N-[2-[[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-l-metyylitio-2-nitroeteeniamiinia (IV) (39,5 g, 130 mmol) liuotetaan 33-prosenttiseen metyyliamiiniin etanolissa (190 ml) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Haihduttamisen jälkeen noin 60 ml:ksi lisätään tetrahydrofuraania (400 ml). Sen jälkeen sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, suodatetaan, pestään tetrahydrofuraanilla ja kuivataan, jolloin saadaan 34,6 g (93 %) (V) valkoisena jauheena. Sp. 105,5-108°C Laskettu yhdisteestä 13 89596 C11H17N304S: C 45,98 H 5,97 N 14,62 S 11,16 Saatu: C 45,95 H 6,02 N 14,72 S 11,20 % 1-H-NMR- ja ^C-NMR-spektri tuotteesta on yhdenmukainen esitetyn rakennekaavan kanssa.
Valmiste 6 N-Γ 2-f Γ Γ 5-hydroksimetvvli)-2-furanyy1iImetyyliltioletyvlil-N’-metvvli-2-nitro-l.1-eteenidiamiini (V) (yhdisteestä (II) ilman yhdisteen (IV) puhdistamista 5-[[(2-aminoetyyli)tio]metyyli]-2-furaanimetanolia (II) (9,35 g, 50 mmol) etanolissa (30 ml) lisätään typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa on 1,l-bis(metyylitio)-2-nitroeteeniä (III a) (8,25 g, 50 mmol) etanolissa (150 ml) pysty jäähdytti-men alla 45 minuutin aikana. Keittämistä pysty jäähdyttimen alla jatketaan vielä 7 tuntia ja tämän jälkeen lisätään 33 % metyyliamiinia etanolissa (40 ml), minkä jälkeen seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Haihduttamisen jälkeen lisätään tetrahydrofuraania (100 ml) saatuun öljyyn. Sekoitusta 24 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatus, pesu tetrahydro-furaanissa ja kuivaus antoi 9,80 g (V) (68 % laskettuna yhdisteestä (II). Sp. 98-104°C. HPLC osoitti, että tuote oli 95-prosenttisesti puhdasta.
Valmiste 7 N-[2-Γ[Γ5-(hydroksimetyyli1-2-furanvvliImetvvli1 ti oi-etvvli1 -N*-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini (V) 5-[[(2-aminoetyyli)ti o]metyyli]-2-furaanimetanolia (II) (2,8 g, 15 mmol) ja l-metyylitio-l-metyyliamino-2-nitroeteeniä (III b) (2,2 g, 15 mmol) lämmitetään pystyjäähdyttimen alla etanolissa (25 ml) typpiatmosfäärissä 4 tuntia. Seos haihdutettiin 10 ml:ksi ja siihen lisättiin tetrahydrofuraania (35 ml). Haihdutuksen jälkeen 10 ml:ksi ja tetrahydrofuraanin 14 89596 (35 ml) lisäämisen jälkeen seosta käsiteltiin sopivasti ja se jäähdytettiin lämpötilaan 0°C. Suodatuksen, pesun tetrahydro-furaanilla ja kuivauksen jälkeen saatiin 1,7 g (37 %) (V) valkoisena tuotteena. Sp. 101-1057°C.
Esimerkki 1 N-[2-[[[5-[(dimetyyliaminolmetvvli1-2-furanvvliImetyyli]-ti oi etyyli Ί-Ν*-metvvli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini. hydroklori-di (ranitidiini. hvdrokloridi). ((I). hvdrokloridi)
Trifenyylifosfiniin (23,6 g, 90 mmol) liuotettuna dimetyyli-formamidiin (65 ml) lisätään jäähdyttämällä 50 minuutin aikana bromia (13,9 g, 87 mmol). Saatuun suspensioon lisätään dime-tyyliamiinia (13,0 g, 290 mmol) 30 minuutin aikana lämpöti-lasas 20-30°C jäähdyttämällä. Tähän liuokseen lisätään N-[2-C[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinia (V) (8,61 g, 30 mmol) ja seosta lämmitetään suljetussa astiassa lämpötilassa 90°C 24 tuntia.
Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan reaktioseos vesisuihku-tyhjössä ja siihen lisätään 1-butanoli-tolueenia (1:1) (100 ml), 12 % natriumkloridiliuosta (100 ml) ja väkevää suolahappoa (noin 0,2 ml), kunnes pH on 3,5. Vesifaasia pestään tämän jälkeen 1-butanoli-tolueeni1 la (1:1) (100 ml) ja käsitellään sen jälkeen aktiivihiilellä huoneen lämpötilassa. Suodatettuun liuokseen lisätään 1-butanoli-tolueenia (1:1) (100 ml) ja sen pH säädetään IIN natriumhydroksidi1 la (noin 2,6 ml) arvoon noin 9,0. Vesifaasia uutetaan jälleen 1-butanol i-tolueeni 1 la (1:1). Orgaaniset faasit pestään 12 % nat-riumkloridiliuoksella (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja liuotetaan 2-propanoliin. Liuos suodatetaan yhden silikageelikerroksen kautta (15 g). Suodatinkerros huuhdotaan 2-propanoli11 a. Suodos haihdutetaan 110 ml:ksi ja siihen lisätään 8 N suolahappoa (noin 3,0 ml), kunnes pH on 4,0. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpöti- is 39596 kunnes pH on 4,0. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen 1 tunti jäähauteessa. Eronneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään 2-propanoli1 la. Kuivauksen jälkeen saadaan 7,02 g (67 %) ranitidiinia, hydrokloridia beigenvärisenä tuotteena. Sp. 135-137°C (hajoaa).
Laskettuna yhdisteestä C13H23C1N4°3S: c 44'50 H 6'61 cl 10,11 N 15,97 S 9,14 Saatu: C 44,26 H 6,67 Cl 10,26 N 16,00 S 9,13 %
Toistokiteytyksen jälkeen dimetyyliformamidin ja etyyliasetaatin seoksesta oli tuotteen sulamispiste 137-138°C (hajoaa).
^<h-NMR ja iR-spektri osoitti, että tuote oli identtinen autenttisen ranitidiinihydrokloridin kanssa.
Esimerkki 2
Ranitidiini, hvdrokloridi
Sama menetelmä kuin esimerkissä 1, mutta tällöin käytettiin klooria (6,2 g, 87 mmol) bromin (13,9 g, 87 mmol) asemesta.
‘ Saanto: 48 % ranitidiinihydrokloridia.
Esimerkki 3
Ranitidiinihydrokloridi a) N,N-(dimetyy1iamino)-trifenyy1ifosfoniumbromidi (VI)
Trifenyylifosfiinia (78,6 g, 300 mml) liuotetaan dimetyyli-formamidiin (300 ml). Bromia (47,0 g, 294 mmol) lisätään 40 minuutin aikana lämpötilassa 10-14°C. Saatuun suspensioon lisätään dimetyyliamiinia (67 g, 1,5 moolia) 30 minuutin aikana lämpötilassa 20-30°C. Seoksen (VI) saatua liuosta (0,63 mmol/g) käytetään suoraan seuraavassa valmistusvaihees-- - sa.
16 89 596 b) Ν-Γ2-Γ Γ Γ5-Γ (,Himetvvliamino)metyylil-2-furanyyll1n\etyyIi]-H oletyylii-N* -metwli-2-nitro-1.1-eteenidiamiini , hydroklori-di ( ranitidiini . hydrokloridi ) ((I),—hydrokloridi.) N-[2-[[[5-hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinia (V) (8,61 g, 30 mmol) kuumennetaan edellä mainitun liuoksen kanssa, jossa on (VI) (98,0 g, 60 mmol) lämpötilassa 90°C autoklaavissa 20 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja siihen lisätään 1-butanoii-tolueenia (1:1) (100 ml), 12% natriumkloridi1iuosta (100 ml) ja väkevää suolahappoa (0,5 ml), kunnes pH on 4,0. Sekoituksen jälkeen erotetaan syntyneet faasit ja vesifaasia pestään vielä 1-butanoli-toiueeni11 a (1:1) (2 x 100 ml). Vesi-faasiin lisätään 1-butanoli-tolueeni (1:1) (100 ml) ja sen jälkeen 9N natriumhydroksidia (4 ml), kunnes pH on 9,7. Vesi-faasia uutetaan 1-butanoli-toiueeni11 a (1;1) (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja lisätään 2-propanolia (80 ml). Tämä liuos suodatetaan yhden si1ikageelikerroksen kautta (15 g). Suodatinkerrosta huuhdellaan 2-propanolil la. Suodos haihdutetaan tilavuuteen 100 ml ja siihen lisätään 8N suolahappoa (3 ml), kunnes pH on 4,0. Kun seosta on sekoitettu yön yli huoneen lämpötilassa, suodatetaan se ja pestään 2-propanoli11 a. Kuivauksen jälkeen saadaan 6,1 g (58 %) (X) hydrokloridia, joka on beigenvärinen tuote. HPLC osoitti, että sen puhtaus oli 96 %. Sp. 130-134°C (hajoaa).
i
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa ranitidiinia, jonka kaava on (I) _ chno2 (CH3)2NHC2 —\ CH2SCH2NHCNHCH3 (I) o ja sen happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että yhdisteel le N-[2-[[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]-metyyli]-tio]etyyli]-N'-metyy1i- 2-nitro-1,1-eteeni di amiini lie, jonka kaava on (V) _ CHN02 hoch2—\ JLch2sch2ch2nh!nhch3 (V) O suoritetaan orgaanisessa 1iuottimessa, joka on dimetyyliforma-midi tai sisältää sitä, muutosreaktio dimetyyliamiinin ja N,N-(dimetyyliamino)tri fenyylifosfoniumhalogenidin kanssa, jonka kaava on (VI) + - (C6H5)3PNMe2, Hal (VI) jossa Hai tarkoittaa bromia tai klooria, minkä jälkeen tällöin syntynyt ranitidiini haluttaessa muutetaan sen happoaddi-tiosuolaksi.
2. Kemiallinen yhdiste, joka on tarkoitettu nimenomaan käytettäväksi patenttivaatimuksen 1 mukaisen valmistusmenetelmän lähtöaineena, tunnettu siitä, että se on N-[2-[[[5- (hydroksimetyyli)-2-furanyyli]-metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli -2-nitro-l,1-eteenidiamiini, jonka kaava on (V) _, CHNO? L H hoch2—1^ )>— CH2SCH2CH2NHCNHCH3 (V) o is 8 9 596
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK438485A DK153758C (da) | 1985-09-27 | 1985-09-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af ranitidin eller syreadditionssalte deraf samt derivat af 5-((2-aminoethyl)thiomethyl)-2-furanmethanol til brug som udgangsmateriale for fremgangsmåden |
| DK438485 | 1985-09-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863651A0 FI863651A0 (fi) | 1986-09-10 |
| FI863651A7 FI863651A7 (fi) | 1987-03-28 |
| FI89596B true FI89596B (fi) | 1993-07-15 |
| FI89596C FI89596C (fi) | 1993-10-25 |
Family
ID=8133057
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863651A FI89596C (fi) | 1985-09-27 | 1986-09-10 | Foerfarande foer framstaellning av ranitidin eller syraadditionssalter daerav |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0219225B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0730063B2 (fi) |
| KR (1) | KR940003296B1 (fi) |
| AR (1) | AR241462A1 (fi) |
| AT (1) | ATE40888T1 (fi) |
| BR (1) | BR8604449A (fi) |
| CA (1) | CA1263400A (fi) |
| DE (1) | DE3662145D1 (fi) |
| DK (2) | DK153758B (fi) |
| ES (1) | ES2001804A6 (fi) |
| FI (1) | FI89596C (fi) |
| GR (1) | GR862445B (fi) |
| IS (1) | IS3148A7 (fi) |
| MA (1) | MA20777A1 (fi) |
| NO (1) | NO169650C (fi) |
| PT (1) | PT83420B (fi) |
| SU (1) | SU1531854A3 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5541335A (en) * | 1994-07-11 | 1996-07-30 | Torcan Chemical Ltd. | Process for preparing nizatidine |
| US5981757A (en) * | 1998-02-02 | 1999-11-09 | Torcan Chemical Ltd. | Nizatidine preparation |
| CN112028862A (zh) * | 2020-08-18 | 2020-12-04 | 北京云鹏鹏程医药科技有限公司 | 一种低ndma含量盐酸雷尼替丁的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR850001935B1 (ko) * | 1980-12-30 | 1985-12-31 | 그랙소 그룹 리밋티드 | 푸란유도체의 제조방법 |
-
1985
- 1985-09-27 DK DK438485D patent/DK153758B/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-27 DK DK438485A patent/DK153758C/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 IS IS3148A patent/IS3148A7/is unknown
- 1986-09-10 EP EP86306998A patent/EP0219225B1/en not_active Expired
- 1986-09-10 DE DE8686306998T patent/DE3662145D1/de not_active Expired
- 1986-09-10 AT AT86306998T patent/ATE40888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 FI FI863651A patent/FI89596C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-12 AR AR86305230A patent/AR241462A1/es active
- 1986-09-17 BR BR8604449A patent/BR8604449A/pt not_active Application Discontinuation
- 1986-09-18 NO NO86863735A patent/NO169650C/no unknown
- 1986-09-22 CA CA000518765A patent/CA1263400A/en not_active Expired
- 1986-09-22 JP JP61224067A patent/JPH0730063B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-23 KR KR1019860007929A patent/KR940003296B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-23 PT PT83420A patent/PT83420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 GR GR862445A patent/GR862445B/el unknown
- 1986-09-26 SU SU864028187A patent/SU1531854A3/ru active
- 1986-09-26 MA MA21005A patent/MA20777A1/fr unknown
- 1986-09-26 ES ES8602232A patent/ES2001804A6/es not_active Expired
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6240952A patent/JP2520376B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR8604449A (pt) | 1987-05-12 |
| EP0219225A1 (en) | 1987-04-22 |
| DK438485A (da) | 1987-03-28 |
| KR940003296B1 (ko) | 1994-04-20 |
| NO169650B (no) | 1992-04-13 |
| GR862445B (en) | 1987-01-27 |
| ES2001804A6 (es) | 1988-06-16 |
| CA1263400A (en) | 1989-11-28 |
| FI863651A0 (fi) | 1986-09-10 |
| PT83420A (en) | 1986-10-01 |
| DK438485D0 (da) | 1985-09-27 |
| IS3148A7 (is) | 1987-03-28 |
| NO169650C (no) | 1992-07-22 |
| PT83420B (pt) | 1989-01-17 |
| JPH0730063B2 (ja) | 1995-04-05 |
| FI863651A7 (fi) | 1987-03-28 |
| KR870003083A (ko) | 1987-04-15 |
| SU1531854A3 (ru) | 1989-12-23 |
| DK153758C (da) | 1995-10-02 |
| JPS6272680A (ja) | 1987-04-03 |
| NO863735D0 (no) | 1986-09-18 |
| JPH07316146A (ja) | 1995-12-05 |
| AR241462A1 (es) | 1992-07-31 |
| DK153758B (da) | 1988-08-29 |
| NO863735L (no) | 1987-03-30 |
| ATE40888T1 (de) | 1989-03-15 |
| EP0219225B1 (en) | 1989-02-22 |
| MA20777A1 (fr) | 1987-04-01 |
| JP2520376B2 (ja) | 1996-07-31 |
| FI89596C (fi) | 1993-10-25 |
| DE3662145D1 (en) | 1989-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5840950B2 (ja) | ２↓−ベンズイミダゾ−ルカルバメ−ト化合物の製造法 | |
| FI89596B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ranitidin eller syraadditionssalter daerav | |
| KR0147820B1 (ko) | 치환 에텐류의 제조방법 | |
| FI90419B (fi) | Menetelmä 1- 2-/5-dimetyyliaminometyyli-2-(furyylimetyylitio)etyyli/ amino-1-metyyliamino-2-nitroeteenin ja sen hydrokloridin valmistamiseksi | |
| FI63753C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint simetidin. | |
| CN108727261A (zh) | 一种硝基取代喹那啶的制备方法 | |
| US4908454A (en) | Process of producing guanidinothiazole derivatives | |
| FI102166B (fi) | Menetelmä N,N-dimetyyliaminometyyliaryyliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| RU2042671C1 (ru) | Производное дикетен-имина в качестве промежуточного продукта для синтеза ранитидина и способ его получения | |
| NO135092B (fi) | ||
| FI58125C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan | |
| DK153757B (da) | Derivat af 5-((2-aminoethyl)-thiomethyl)-2-furanmethanol | |
| FI73208B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-substituerade imidazolfoereningar. | |
| FI84912B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-guanidinotiazolderivat. | |
| SE449747B (sv) | Forfarande for framstellning av n-/2-//5-/(dimetylamino) metyl/-2-furanylmetyl/-tio/etyl/n'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin (ranitidin) | |
| JP3081359B2 (ja) | ２−アミノ−１−フェニル−１−エタノール誘導体 | |
| KR900003882B1 (ko) | H₂항히스타민 활성을 갖는 화합물의 제조방법 | |
| DK157494B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af n-(2(((5-((dimethylamino)-methyl)-2-furanyl)methyl)thio)ethyl)-n'(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin | |
| KR870000448B1 (ko) | 아미노 알킬 푸란 유도체의 제조방법 | |
| KR950002841B1 (ko) | 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법 | |
| HU213264B (en) | Method for producing n,n'disubstituted, 2 nitro 1,1-ethene-diamines | |
| HU194848B (en) | Process for preparing 2-brackets open /5-(dimethylamino)-methyl/-furyl brackets closed- methyl-thioethane-amine | |
| JPH0782242A (ja) | Ｎ−置換−１−メチルチオ−２−ニトロエテンアミン類の単離方法 | |
| CS272574B1 (en) | Method of selegiline hydrochloride production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A/S GEA FARMACEUTISK FABRIK |