JPS5840950B2 - ２↓−ベンズイミダゾ−ルカルバメ−ト化合物の製造法 - Google Patents
２↓−ベンズイミダゾ−ルカルバメ−ト化合物の製造法Info
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- JPS5840950B2 JPS5840950B2 JP53164530A JP16453078A JPS5840950B2 JP S5840950 B2 JPS5840950 B2 JP S5840950B2 JP 53164530 A JP53164530 A JP 53164530A JP 16453078 A JP16453078 A JP 16453078A JP S5840950 B2 JPS5840950 B2 JP S5840950B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−ベンズイミダゾールカルバメート化合物の
製造法に関する。
製造法に関する。
更に詳しくいえば、本発明は５−アルキルチオ−２−ベ
ンズイミダゾールカルバミン酸アルキル（５（６）−ア
ルキルチオ−２−ベンズイミダゾールカルバメート化合
物とも称する）の製造法を記述したものである。
ンズイミダゾールカルバミン酸アルキル（５（６）−ア
ルキルチオ−２−ベンズイミダゾールカルバメート化合
物とも称する）の製造法を記述したものである。
このような化合物は動物におけるある種の寄生虫の感染
を抑制する活性成分として有用である。
を抑制する活性成分として有用である。
本発明方法は、マウスのぎよう中および羊の線虫といっ
た胃腸寄生虫に対し、またマウスにおけるアスカリス
スーム（ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ ）の移動状態に対
してすぐれた活性を示す化合物を製造する。
た胃腸寄生虫に対し、またマウスにおけるアスカリス
スーム（ａｓｃａｒｉｓ ｓｕｕｍ ）の移動状態に対
してすぐれた活性を示す化合物を製造する。
特に、本発明方法により製造される化合物は有用な駆虫
性、即ち成熟および未成熟両方の寄生形を含めて温血動
物の寄生虫に対し広範囲な活性を有することが判った。
性、即ち成熟および未成熟両方の寄生形を含めて温血動
物の寄生虫に対し広範囲な活性を有することが判った。
特にこれら化合物は宿主動物に対する低い全身的毒性と
相俟って、経済的に重要な動物の腸管の種々な寄生虫感
染に対し高い活性を示すことが判った。
相俟って、経済的に重要な動物の腸管の種々な寄生虫感
染に対し高い活性を示すことが判った。
例えば、ここに発表した方法により製造される化合物は
一般に研究室用の寄生虫感染、特にシフアジア オブベ
ラータ（５ｙｐｈａｃｉａ ｏｂｖｅｌａｔａ ）お
よびアスピクラリス テトラプテラ （Ａｓｐｉｃｕｌａｒｉｓ ｔｅｔｒａｐｔｅｒａ
） （マウスのぎよう虫）、ネマトスピロイデス ジュ
ビウス （Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ ｄｕｂｉｕｓ
） （マウス鉤虫）、およびアスカリススームの移動
段階による感染のマウスを駆虫するのに有効である。
一般に研究室用の寄生虫感染、特にシフアジア オブベ
ラータ（５ｙｐｈａｃｉａ ｏｂｖｅｌａｔａ ）お
よびアスピクラリス テトラプテラ （Ａｓｐｉｃｕｌａｒｉｓ ｔｅｔｒａｐｔｅｒａ
） （マウスのぎよう虫）、ネマトスピロイデス ジュ
ビウス （Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ ｄｕｂｉｕｓ
） （マウス鉤虫）、およびアスカリススームの移動
段階による感染のマウスを駆虫するのに有効である。
他のかかり易い寄生虫には自然に感染した犬に見出され
るトキリカーラ カニス（Ｔｏｘｏｃａｒａｃａｎｉｓ
）が含まれる。
るトキリカーラ カニス（Ｔｏｘｏｃａｒａｃａｎｉｓ
）が含まれる。
また、この宿主に寄生するものに、アンシロストマ カ
ニラム （Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｕｍ） 、）リ
チュリス フルビス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｖｕｌｐｉ
ｓ ） （べん虫）、およびフイサラプテラ種（Ｐｈｙ
ｓａｌａｐｔｅｒａ ｓｐｐ ） がある。
ニラム （Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｕｍ） 、）リ
チュリス フルビス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｖｕｌｐｉ
ｓ ） （べん虫）、およびフイサラプテラ種（Ｐｈｙ
ｓａｌａｐｔｅｒａ ｓｐｐ ） がある。
本発明化合物はぶたの寄生虫、例えばアスカリス スー
ムの移動期に対して有効で、寄生虫により肺炎の発生を
防止する。
ムの移動期に対して有効で、寄生虫により肺炎の発生を
防止する。
本発明化合物は羊における寄生虫による胃腸炎、例エハ
ヘモンチュス コントルクス （Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ ）、
オステルタギア種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ
）、トリコストロンギルス種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎ
ｇｙｌｕｓ ｓｐｐ ）、ネマトジルス種（Ｎｅｍａ
ｔｏｄｉｒｕｓ ）、トリチュリスオビスｐｐ （Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｏｖｉｓ ）、コーペリア種
（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ ）、およびストロンギ
ロイデスパピロサス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ
ｐａｐｉｌｌｏｓｕｓ ） に対して有効であること
も実証された。
ヘモンチュス コントルクス （Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ ）、
オステルタギア種（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ ｓｐｐ
）、トリコストロンギルス種（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎ
ｇｙｌｕｓ ｓｐｐ ）、ネマトジルス種（Ｎｅｍａ
ｔｏｄｉｒｕｓ ）、トリチュリスオビスｐｐ （Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｏｖｉｓ ）、コーペリア種
（Ｃｏｏｐｅｒｉａ ｓｐｐ ）、およびストロンギ
ロイデスパピロサス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ
ｐａｐｉｌｌｏｓｕｓ ） に対して有効であること
も実証された。
ブノストマム トリゴノセファルム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍ
ｕｍｔｒｉｇｏｎｏｃｅｐｈａｌｕｍ ）およびエソフ
ァゴストマム種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓ
ｐｐ ）は羊の他の重要な寄生虫である。
ｕｍｔｒｉｇｏｎｏｃｅｐｈａｌｕｍ ）およびエソフ
ァゴストマム種（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ ｓ
ｐｐ ）は羊の他の重要な寄生虫である。
更に、本発明化合物は動物の肺虫感染を起す寄生虫に対
して駆虫活性を有することも判った。
して駆虫活性を有することも判った。
これらの寄生虫はジクチオカウリダエ
（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｉｄａｅ ） 、メタストＯ’
／ギリダエ（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａｅ ）
、プロトストロンギルスエ（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙ
ｌｉｄａｅ ）、およびフイラロイジダエ（Ｆｉｌａｒ
ｏｉｄｉｄａｅ ）科、特に羊、牛および馬に流行する
ジクチオカウルス属である。
／ギリダエ（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｉｄａｅ ）
、プロトストロンギルスエ（Ｐｒｏｔｏｓｔｒｏｎｇｙ
ｌｉｄａｅ ）、およびフイラロイジダエ（Ｆｉｌａｒ
ｏｉｄｉｄａｅ ）科、特に羊、牛および馬に流行する
ジクチオカウルス属である。
これらは特に標準の駆虫剤に対して抵抗性がある。
メタストロンギルスはぶたにおいて重要であり、プロト
ストロンギルスは羊および山羊において、またフイラロ
イデスは猫および犬において重要である。
ストロンギルスは羊および山羊において、またフイラロ
イデスは猫および犬において重要である。
ある種の肺虫はふたにおけるインフルエンザウィルスの
保菌生物であることが報告されている。
保菌生物であることが報告されている。
この型の化合物は特に有用であることが見出され、この
ことを支持するデータは米国特許第３９１５９８６号、
第３９０５９９１号、第３５７４８４５号、第３９８４
５６１号、第３９９７５５３号、第４００５２０２号、
第４０１０２７２号、第４００２６４０号および第３９
９３７６９号明細書に見られ、これらのすべてを完全に
説明されているかのように引用により本明細書に取り入
れである。
ことを支持するデータは米国特許第３９１５９８６号、
第３９０５９９１号、第３５７４８４５号、第３９８４
５６１号、第３９９７５５３号、第４００５２０２号、
第４０１０２７２号、第４００２６４０号および第３９
９３７６９号明細書に見られ、これらのすべてを完全に
説明されているかのように引用により本明細書に取り入
れである。
従って、本発明方法により得られる化合物の使用、投薬
量および各種の調合物は従来から詳しく発表されている
。
量および各種の調合物は従来から詳しく発表されている
。
本発明が向けられている上記の型の化合物の合成に対し
完全に使用できる方法が従来表されている。
完全に使用できる方法が従来表されている。
特に、ビアード（Ｂｅａｒｄ ）等の米国特許第３９２
９８２３号明細書には５（６）位がπＭ（式中、ｙは１
ないし６炭素原子のアルキルで１個以上のハロまたはシ
アノが置換している）で置換された２−ベンズイミダゾ
ールカルバメートを製造するための三段階からなる順序
が記載されている。
９８２３号明細書には５（６）位がπＭ（式中、ｙは１
ないし６炭素原子のアルキルで１個以上のハロまたはシ
アノが置換している）で置換された２−ベンズイミダゾ
ールカルバメートを製造するための三段階からなる順序
が記載されている。
チャレンジャーおよびピーターズ（Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ
ｒ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓ ） による記事ＣＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
５ｏｃｉｅｔｙ 。
ｒ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓ ） による記事ＣＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
５ｏｃｉｅｔｙ 。
１９２８、始まりの頁１３６４（１３６５，１３６８頁
）〕は芳香族チチオシアン酸のニトロ化によるチオシア
ノ−ニトロアニリン化合物の製造を発表しており、この
ような化合物は本発明方法における中間体である。
）〕は芳香族チチオシアン酸のニトロ化によるチオシア
ノ−ニトロアニリン化合物の製造を発表しており、この
ような化合物は本発明方法における中間体である。
目的の生成物を如何にして合成しうるかは従来から示さ
れているが、本発明が向けられている改良されたもつと
簡便な総合的方法を求める要望が存在する。
れているが、本発明が向けられている改良されたもつと
簡便な総合的方法を求める要望が存在する。
本発明は一般式（式中、Ｒおよびπはそれぞれ工ないし
約４炭素原子を有するアルキル基から選ばれる）を有す
る２−ベンズイミダゾールカルバメート化合物の製造法
を提供するものであり、水沫は （ａ） オルト−ニトロアニリンを、酸化剤、例えば
塩素および臭素から選ばれるハロゲンの存在下、チオシ
アン酸アンモニウムまたはアルカリ金属チオシアン酸塩
といった無機チオシアン酸塩を※※ 用いてチオシアネ
ーシヨンして固体チオシアノ２−ニトロアニリン生成物
をつくり、そしてこれを反応混合物から汗過し、 （ｂ） 工ｍａ）でつくられたチオシアネートをノ・
ロゲン化アルキルおよびアルキルアルコール（該アルキ
ル基は両者とも同じで、１ないし約４炭素原子を有する
ものから選ばれる）でアルキル化し、そしてこのアルキ
ル化を少な（とも１当量のアルカリ金属シアン化物また
はアルカリ土類金属シアン化物、ならびに相転移触媒（
ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒ ｃａｔａｌｙｓｔ ）
の存在下に行なってアルキルチオ−２−ニトロアニ
リンを形成せしめ、（ｅ） 工程（ｂ）でつくられた
該チオアルキル−２−ニトロアニリン中のニトロ基を、
硫化ナトリウムおよび二硫化ナトリウムから選ばれるア
ルカリ金属硫化物水溶液と不活性雰囲気中高温でアルキ
ルチオ−Ｏ−フェニレンジアミンが生成するまで反応さ
せることにより還元し、 （ｄ）該アルキル一旦−フエニレンジアミンを、反応混
合物のｐＨを約４に保つのに十分な量の酸の存在下に、
アルキルシアノカルバメートまたはそのアルカリまたは
アルカリ土類金属塩（アルキル基は１から約４炭素原子
を有する）と縮合させることによりベンズイミダゾール
−２力ルバメート化合物をつくる、 という諸工程からなる。
約４炭素原子を有するアルキル基から選ばれる）を有す
る２−ベンズイミダゾールカルバメート化合物の製造法
を提供するものであり、水沫は （ａ） オルト−ニトロアニリンを、酸化剤、例えば
塩素および臭素から選ばれるハロゲンの存在下、チオシ
アン酸アンモニウムまたはアルカリ金属チオシアン酸塩
といった無機チオシアン酸塩を※※ 用いてチオシアネ
ーシヨンして固体チオシアノ２−ニトロアニリン生成物
をつくり、そしてこれを反応混合物から汗過し、 （ｂ） 工ｍａ）でつくられたチオシアネートをノ・
ロゲン化アルキルおよびアルキルアルコール（該アルキ
ル基は両者とも同じで、１ないし約４炭素原子を有する
ものから選ばれる）でアルキル化し、そしてこのアルキ
ル化を少な（とも１当量のアルカリ金属シアン化物また
はアルカリ土類金属シアン化物、ならびに相転移触媒（
ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒ ｃａｔａｌｙｓｔ ）
の存在下に行なってアルキルチオ−２−ニトロアニ
リンを形成せしめ、（ｅ） 工程（ｂ）でつくられた
該チオアルキル−２−ニトロアニリン中のニトロ基を、
硫化ナトリウムおよび二硫化ナトリウムから選ばれるア
ルカリ金属硫化物水溶液と不活性雰囲気中高温でアルキ
ルチオ−Ｏ−フェニレンジアミンが生成するまで反応さ
せることにより還元し、 （ｄ）該アルキル一旦−フエニレンジアミンを、反応混
合物のｐＨを約４に保つのに十分な量の酸の存在下に、
アルキルシアノカルバメートまたはそのアルカリまたは
アルカリ土類金属塩（アルキル基は１から約４炭素原子
を有する）と縮合させることによりベンズイミダゾール
−２力ルバメート化合物をつくる、 という諸工程からなる。
本発明方法の全過程は下記の概略の化学変換により要約
できる： これら四つの反応の特徴とするところは勝れた収量、比
較的温和な反応条件、および副生成物の形成が著しく少
ないことである。
できる： これら四つの反応の特徴とするところは勝れた収量、比
較的温和な反応条件、および副生成物の形成が著しく少
ないことである。
下記の例により本発明方法を説明する。
例１
４−チオシアノ−２−ニトロアニ・リンの製造−〇−ニ
トロアニリン１３．８ｆおよびチオシアン酸アンモニウ
ム１８．３Ｆをメタノール１１０ｒ／ｌｌに溶解する。
トロアニリン１３．８ｆおよびチオシアン酸アンモニウ
ム１８．３Ｆをメタノール１１０ｒ／ｌｌに溶解する。
反応混合物を３−５℃に冷却する。臭化ナトリウムで飽
和したメタノール２Ｏｖｔｌ中臭素１７．６ＳＦの溶液
を、反応混合物へ反応混合物の温度を３−５℃に保ちつ
つ４５分間にわたり加える。
和したメタノール２Ｏｖｔｌ中臭素１７．６ＳＦの溶液
を、反応混合物へ反応混合物の温度を３−５℃に保ちつ
つ４５分間にわたり加える。
添加終了後反応物スラリをＯ−５℃で１時間かきまぜる
。
。
水浴を除去し、反応スラリを室温まで温める。
スラリを５００１１Ｌｌの氷−水混合物上に注ぎ、すべ
ての氷が融けるまでかきまぜる。
ての氷が融けるまでかきまぜる。
固体を沢過し、冷水で三回洗浄し、風乾する。
粗製生成物の重量は１８．３８Ｆである。
この生成物はＨＰＬＣ分析で測定したところ９４．７％
の４−チオシアノ２−＝）ロアニリンを含有Ｌ、０−ニ
トロアニリンからの収率は８９％である。
の４−チオシアノ２−＝）ロアニリンを含有Ｌ、０−ニ
トロアニリンからの収率は８９％である。
トルエンからの再結晶により純粋な４−チオシアノ−２
−ニトロアニリンを調製できる。
−ニトロアニリンを調製できる。
融点１１６．５−１１７℃、ＩＲおよびＮＭＲ一致。
例２
４−チオシアノ−２−ニトロアニリンの製造−実験を例
１と同様に行なうが、ただし冷却した反応混合物中に塩
素ガス７．８ｔを３５分間にわたり通じる。
１と同様に行なうが、ただし冷却した反応混合物中に塩
素ガス７．８ｔを３５分間にわたり通じる。
例１と同じ仕上げ処理後、１６．７！ｌの粗製乾燥生成
物を得た。
物を得た。
この生成物は９０％純度と分析され、０−ニトロアニリ
ンからの４−チオシアノ−２−ニトロアニリンの収率は
７７％となる。
ンからの４−チオシアノ−２−ニトロアニリンの収率は
７７％となる。
例３
４−プロピルチオ−２−ニトロアニリンの製造塩化メチ
レフ２０ｍ１へ、４−チオシアノ−２−２＝）ロアニリ
ン２−Ｏｆ、ｎ−フロパノール３．７２Ｓ’、臭化ｎ−
プロピル７．５８ｆ、および７５％塩化メチルトリブチ
ルアンモニウム水溶液０．１６ｆ？を加える。
レフ２０ｍ１へ、４−チオシアノ−２−２＝）ロアニリ
ン２−Ｏｆ、ｎ−フロパノール３．７２Ｓ’、臭化ｎ−
プロピル７．５８ｆ、および７５％塩化メチルトリブチ
ルアンモニウム水溶液０．１６ｆ？を加える。
反応混合物を４５°の浴中で還流加熱し、２５％シアン
化ナトリウムの水溶液１２Ｐを加える。
化ナトリウムの水溶液１２Ｐを加える。
反応混合物をおだやかにかきまぜなから４１時間還流し
、次いで冷却する。
、次いで冷却する。
相を分ける。
ＨＰＬＣ分析によると有機相は２１．１ ｙ（収率９７
％）の４−プロピルチオ−２−ニトロアニリンを含むこ
とが判った。
％）の４−プロピルチオ−２−ニトロアニリンを含むこ
とが判った。
塩化メチレンを蒸発シ、クロロホルム−ヘキサンから一
５０〜７０℃で結晶化させることにより純粋な４−プロ
ピルチオ−２−ニトロアニリンを調製できる。
５０〜７０℃で結晶化させることにより純粋な４−プロ
ピルチオ−２−ニトロアニリンを調製できる。
純粋な４−プロピルチオ−２−ニトロアニリンハオレン
ジ色の結晶性固体、融点３６．５−３８℃で、ＩＲおよ
びＮＭＲは一致。
ジ色の結晶性固体、融点３６．５−３８℃で、ＩＲおよ
びＮＭＲは一致。
例４
４−プロピルチオ−０−フェニレンジアミンのＨ造４
７’ロピルチオ−２−ニトロアニリン８、Ｏｆ？、硫化
ナトリウム九水和物４０．１、および水１００ｍを窒素
下でＩ Ｏ，７５時間還流する。
７’ロピルチオ−２−ニトロアニリン８、Ｏｆ？、硫化
ナトリウム九水和物４０．１、および水１００ｍを窒素
下でＩ Ｏ，７５時間還流する。
反応混合物を冷却し、塩化メチレン２５ｍ１を加える。
層を分離し、水相を２０１ｒＬｌずつの塩化メチレンで
三回洗う。
三回洗う。
合わせた未乾燥有機部分がら塩化メチレンを蒸発させる
。
。
残留固体を２５１１Ｌｌのメタノールにとり、例５で用
いる。
いる。
この例４の全操作は空気に敏感な４−プロピルチオ−０
−フェニレンジアミンの酸化を防止するため不活性雰囲
気下で行なった。
−フェニレンジアミンの酸化を防止するため不活性雰囲
気下で行なった。
メタノール溶液はガスクロマトグラフィーにより４−プ
ロピルチオ−Ｏ−フェニレンジアミン９８．５％および
４−プロピルチオ−２−二トロアニリン０．８％を含有
することが分析された。
ロピルチオ−Ｏ−フェニレンジアミン９８．５％および
４−プロピルチオ−２−二トロアニリン０．８％を含有
することが分析された。
同様な実験において、内部標準として反応混合物へビフ
ェニルを添加したガスクロマトグラフィーによると９０
−１００％の絶対収率が測定された。
ェニルを添加したガスクロマトグラフィーによると９０
−１００％の絶対収率が測定された。
例５
メチル５−プロピルチオ−２−ベンズイミダゾールカル
バメートの製造−シアナミド１．８２％を水１０１１Ｌ
ｌに溶かす。
バメートの製造−シアナミド１．８２％を水１０１１Ｌ
ｌに溶かす。
水６１ｒＬｌ中クロロギ酸メチル４．６４Ｓ’および５
０％水酸化ナトリウム水溶液６．３４ｆを同時に加えｐ
Ｈメーターにより測定してｐＨを約７に保つようにする
。
０％水酸化ナトリウム水溶液６．３４ｆを同時に加えｐ
Ｈメーターにより測定してｐＨを約７に保つようにする
。
反応混合物を５０℃で１時間かきまぜる。
水７ｍｌ中濃塩酸７．４１の一部分なｐＨが４になるま
で加える。
で加える。
例４からの４−プロピルチオ−０−フェニレンジアミン
のメタノール溶液を直ちに加える。
のメタノール溶液を直ちに加える。
更に、塩酸溶液を追加してｐＨを４に調節する。
反応混合物を加熱してメタノールを蒸留する。
メタノールがほとんど除去されたとき、更に塩酸溶液を
加えてｐＨを４に保つ。
加えてｐＨを４に保つ。
時折水を加えてスラリか余り濃厚になり過ぎないように
する。
する。
メタノールを除去し終ったのち、反応スラリを１００℃
で１時間加熱する。
で１時間加熱する。
反応スラリを冷却し、１過し、水で十分に洗浄する。
固体を風乾すると８．７７１？の粗製５−プロピルチオ
−２−ベンズイミダゾールカルバミン酸メチルが得られ
る。
−２−ベンズイミダゾールカルバミン酸メチルが得られ
る。
粗製固体を冷アセトンで三回洗浄し、乾燥すると７．５
２Ｓ’の生成物が得られ、このものはＨＰＬＣにより９
７％純度の５−プロピルチオ−２−ベンズイミダゾール
カルバミン酸メチルであると分析され、例４で用いた４
−プロピルチオ−２−ニトロアニリンからの収率は７３
％である。
２Ｓ’の生成物が得られ、このものはＨＰＬＣにより９
７％純度の５−プロピルチオ−２−ベンズイミダゾール
カルバミン酸メチルであると分析され、例４で用いた４
−プロピルチオ−２−ニトロアニリンからの収率は７３
％である。
例６
５−プロピルチオ−２−ベンズイミダゾールカルバミン
酸メチルの製造−例１に記載のようにＯニトロアニリン
１３．８ｆおよびチオシアン酸アンモニウム１８．３５
’（メタノール８０ｗｔ１に溶解）を使用し、臭化ナト
リウムで飽和したメタノール１０７７ｉｌ中臭素１７．
６Ｆを加えることにより４−チオシアノ−２−ニトロア
ニリンをつくる。
酸メチルの製造−例１に記載のようにＯニトロアニリン
１３．８ｆおよびチオシアン酸アンモニウム１８．３５
’（メタノール８０ｗｔ１に溶解）を使用し、臭化ナト
リウムで飽和したメタノール１０７７ｉｌ中臭素１７．
６Ｆを加えることにより４−チオシアノ−２−ニトロア
ニリンをつくる。
仕上げ処理および１過の後に、４４１の目方を有する粗
製生成物の湿潤ケーキを得た。
製生成物の湿潤ケーキを得た。
この湿潤ケーキをｎ−プロパツール３２．５ｆ、臭化ｎ
−プロピル６６．４ｆ、７５％塩化メチルトリブチルア
ンモニウムの水溶液１．４ＩＰ、２５％シアン化ナトリ
ウムの水溶液１０４．６ Ｐ、および塩水メチレーン１
７５７Ｉｌｌと共に、例３で述べたように、おだやかに
かきまぜながら５時間還流する。
−プロピル６６．４ｆ、７５％塩化メチルトリブチルア
ンモニウムの水溶液１．４ＩＰ、２５％シアン化ナトリ
ウムの水溶液１０４．６ Ｐ、および塩水メチレーン１
７５７Ｉｌｌと共に、例３で述べたように、おだやかに
かきまぜながら５時間還流する。
相を分け、揮発性成分を蒸発し、粗製４−プロピルチオ
−２−ニトロアニリンを硫化ナトリウム九水和物８８，
２２および水１７５７７１１を含むフラスコへ加える。
−２−ニトロアニリンを硫化ナトリウム九水和物８８，
２２および水１７５７７１１を含むフラスコへ加える。
例４に記載のように反応混合物を１３時間還流する。
仕上げ処理後、粗製４−プロピルチオ−０−フェニレン
ジアミンのメタノール溶液を、例５にオけるようにシア
ナミド４．３５ｆ？、クロロギ酸メチル１ｉ、ｉｙおよ
び５０％水酸化ナトリウム水溶液１４．４５’から調製
したシアノカルバミン酸メチルのナトリウム塩に加える
。
ジアミンのメタノール溶液を、例５にオけるようにシア
ナミド４．３５ｆ？、クロロギ酸メチル１ｉ、ｉｙおよ
び５０％水酸化ナトリウム水溶液１４．４５’から調製
したシアノカルバミン酸メチルのナトリウム塩に加える
。
例５におけるように、メタノールを除去し、ｐＨを４に
保ち、生成物を１過し、水およびアセトンで洗浄し、風
乾する。
保ち、生成物を１過し、水およびアセトンで洗浄し、風
乾する。
粗製乾燥生成物の重量は１７．２ｆで、９０％純度の５
−プロピルチオ−２−ベンズイミダゾールカルバミン酸
メチルであると分析され、０−ニトロアニリンからの収
率は５８％である。
−プロピルチオ−２−ベンズイミダゾールカルバミン酸
メチルであると分析され、０−ニトロアニリンからの収
率は５８％である。
上記の方法は、当然のことながら、当業者内でよく知ら
れた条件および反応体の変更を受けやすいであろう。
れた条件および反応体の変更を受けやすいであろう。
ここにとり入れられた参考文献に発表されているベンズ
イミダゾールカルバメートの多くを製造する方法は、本
明細書を読めば当業者にとって明白であろう。
イミダゾールカルバメートの多くを製造する方法は、本
明細書を読めば当業者にとって明白であろう。
従って、本発明は特許請求の範囲の法律上有効な範囲に
よってのみ制限されるものとする。
よってのみ制限されるものとする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式 （式中、Ｒおよびπはそれぞれ１ないし約４炭素原子を
有するアルキル基から選ばれる）を有する２−ベンズイ
ミダゾールカルバメート化合物の製造において、 （ａ） オルト−ニトロ−アニリンを塩素および臭素
から選ばれるハロゲンの存在下にチオシアン酸アンモニ
ウムでチオシアネーシヨンして固体チオシアノ−２−ニ
トロアニリンを得、そして該生成物を反応混合物から１
過し、 （ｂ） 工程（ａ）でつくられたチオシアネートをノ
・ロゲン化アルキルおよびアルキルアルコール（該アル
キルは両者とも同じで、１ないし約４炭素原子を有する
ものから選ばれる）でアルキル化し、そしてこのアルキ
ル化を少なくとも１当量のアルカリ金属シアン化物また
はアルカリ土類金属シアン化物、ならびに相転移触媒の
存在下に行なって、チオアルキル−２−ニトロアニリン
を形成させ、 （ｅ） 工程（ｂ）でつくられた該チオアルキル−２
−ニトロアニリン中のニトロ基を、硫化ナトリウムおよ
び二硫化ナトリウムから選ばれるアルカリ金属硫化物水
溶液と、不活性雰囲気中高温においてチオアルキル一旦
−フェニレンジアミンが生成するまで反応させることに
より還元し、（ｄ） 該チオアルキルー店−フエニレ
ンジアミンを、反応混合物のｐＨを約４に保つのに十分
な量の酸の存在下還流状態において、アルキルシアノカ
ルバメート（アルキル基は１ないし約４炭素原子を有す
る）のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩と縮合
させて、ベンズイミダゾール−２−カルバメート化合物
をつくる、 ことを特徴とする、上記方法。 ２２−ベンズイミダゾールカルバメートが５７０ピルチ
オ−２−ベンズイミダゾールカルバミン酸メチルである
ことを特徴とする第１項の方法。 ３ ハロゲン化フロビルおよびプロピルアルコールを用
いて工程（ｂ）を行なうことを特徴とする第１項の方法
。 ４ 工程（ｂ）をシアン化ナトリウムの存在下に行なう
ことを特徴とする第１項の方法。 ５ 塩化テトラブチルアンモニウムまたは塩化メチルト
リブチルアンモニウムである相転移触媒を用いて工程（
ｂ）を行なうことを特徴とする第１項の方法。 ６ 硫化ナトリウム水溶液を用いて工程（ｅ）を行なう
ことを特徴とする第１項の方法。 ７ メチルシアノカルバメートのナトリウム塩を用いて
工程（ｄ）を行なうことを特徴とする第１項の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/866,618 US4152522A (en) | 1978-01-03 | 1978-01-03 | Process for the preparation of 2-benzimidazole carbamates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54100375A JPS54100375A (en) | 1979-08-08 |
| JPS5840950B2 true JPS5840950B2 (ja) | 1983-09-08 |
Family
ID=25347999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53164530A Expired JPS5840950B2 (ja) | 1978-01-03 | 1978-12-27 | ２↓−ベンズイミダゾ−ルカルバメ−ト化合物の製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4152522A (ja) |
| EP (1) | EP0003951A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5840950B2 (ja) |
| CA (1) | CA1107284A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6261533U (ja) * | 1985-10-02 | 1987-04-16 | ||
| JPH0220868Y2 (ja) * | 1983-10-06 | 1990-06-06 |
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| HU182763B (hu) * | 1979-10-19 | 1984-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Eljárás 5(6)-alkiltio-benzimidazolil-alkil-karbamátok előállítására |
| HU182794B (en) * | 1980-03-19 | 1984-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 5-bracket-6-bracket closed-thiocyanato-benzimidazolyl-alkyl-carbamates and salts |
| IL61232A (en) * | 1979-10-19 | 1985-09-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for the preparation of 2-amino(or alkoxycarbonylamino)-5(6)-thiocyanato(or thiol)benzimidazole derivatives |
| CN101270068B (zh) * | 2008-04-23 | 2011-05-18 | 常州亚邦齐晖医药化工有限公司 | 一种2-硝基-4-丙硫基苯胺的制备方法 |
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| CN102250013B (zh) * | 2011-06-20 | 2012-12-12 | 湖南欧亚生物有限公司 | 阿苯达唑的制备方法 |
| CN103172571B (zh) * | 2013-04-12 | 2015-07-01 | 常州齐晖药业有限公司 | 一种驱虫药阿苯达唑的制备新方法 |
| CN105585533A (zh) * | 2014-10-22 | 2016-05-18 | 连云港市亚晖医药化工有限公司 | 一种阿苯达唑的制备方法 |
| CN106167468B (zh) * | 2016-07-25 | 2018-12-25 | 安徽千和新材料科技发展有限公司 | 一种用氯丙烷代替溴丙烷制备阿苯达唑的方法 |
| CN108892643B (zh) * | 2018-08-31 | 2021-01-08 | 常州齐晖药业有限公司 | 一种丙硫咪唑的制备新方法 |
| CN109400537A (zh) * | 2019-01-03 | 2019-03-01 | 山东国邦药业股份有限公司 | 一种阿苯达唑的合成方法 |
| CN110498752B (zh) * | 2019-09-27 | 2021-03-12 | 山东国邦药业有限公司 | 一种4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备方法 |
| CN113912549B (zh) * | 2020-07-08 | 2022-11-15 | 山东国邦药业有限公司 | 一种阿苯达唑的制备方法 |
| CN112125853A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-12-25 | 宁夏大漠药业有限公司 | 阿苯达唑生产工艺及生产装置 |
Family Cites Families (11)
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|---|---|---|---|---|
| BE666795A (ja) * | 1964-08-04 | 1966-01-13 | ||
| US3997553A (en) * | 1969-06-25 | 1976-12-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 2-Benzimidazolecarbamic acid esters by the cyanamide process |
| US3993769A (en) * | 1972-12-29 | 1976-11-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,5(6)-Disubstituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US3929821A (en) * | 1972-12-29 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives |
| US4002640A (en) * | 1972-12-29 | 1977-01-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US3935209A (en) * | 1973-03-12 | 1976-01-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US3929823A (en) * | 1973-11-21 | 1975-12-30 | Syntex Inc | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity |
| US3915986A (en) * | 1974-06-19 | 1975-10-28 | Smithkline Corp | Methyl 5-propylthio-2-benzimidazolecarbamate |
| DE2443297A1 (de) * | 1974-09-10 | 1976-03-18 | Hoechst Ag | Anthelminthisch wirksame basisch substituierte 2-carbalkoxy-amino-benzimidazolyl-5(6)-phenylaether und -ketone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| US4093732A (en) * | 1977-02-17 | 1978-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfoxide derivatives of benzimidazoles |
| YU40704B (en) * | 1977-05-10 | 1986-04-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for obtaininga 5(6)-thiobenzamidazole derivatives |
-
1978
- 1978-01-03 US US05/866,618 patent/US4152522A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-08 CA CA317,637A patent/CA1107284A/en not_active Expired
- 1978-12-16 EP EP78101719A patent/EP0003951A1/en not_active Ceased
- 1978-12-27 JP JP53164530A patent/JPS5840950B2/ja not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0220868Y2 (ja) * | 1983-10-06 | 1990-06-06 | ||
| JPS6261533U (ja) * | 1985-10-02 | 1987-04-16 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54100375A (en) | 1979-08-08 |
| US4152522A (en) | 1979-05-01 |
| EP0003951A1 (en) | 1979-09-19 |
| CA1107284A (en) | 1981-08-18 |
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