DK157494B - Fremgangsmaade til fremstilling af n-(2(((5-((dimethylamino)-methyl)-2-furanyl)methyl)thio)ethyl)-n'(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin - Google Patents

Description

DK 157494 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen N-[2[[[5-[(dimethylamino)-nethyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-N1-(3,4-methylendioxyben-zyl)-2-nitro-l,l-ethendiamin med formlen (I): 5

(CH3)2N-CH2JrjlcH2-S-CH2CH2-NH

0 C=CHNO (I)

<XT

o

Denne forbindelse, som er beskrevet i GB patentansøgning nr. 2.104.071, og som har høj antiulcus-virkning og praktisk taget 15 ingen toksicitet, kan ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles i højere udbytte og højere renhedsgrad end ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i den nævnte GB patentansøgning nr. 2.104.071, hvor der er angivet omsætning mellem 2-((2-aminoethyl)thio-methy])-5-(dimethylaminomethyl)-furan og 1-20 nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylendi oxybenzy1 ami no)-ethen.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

25 Ifølge opfindelsen omsættes således 2-(dimethyl ami nomethyl)-5-(R-methyl)furan (formel II): (CH ) N-ar-11 JJ-CH R (II) J Z Z z 30 hvor R er hydroxy, halogen, dimethylamino eller trimethylam-moniumiodid, med en forbindelse med formlen (III):

HS-arCH NH

35 2 2 \ C=X (III) OC^01*2"^

2 DK 157494 B

hvor X er o, S eller en gruppe med formlen CH-NO2· Når X er gruppen CN-NO2, vindes forbindelsen I direkte, mens forbindelsen 1, når X er oxygen eller svovl, vindes ved at be-5 handle den ved omsætning af (II) og (III) vundne forbindelse med nitromethan.

Udgangsmaterialer med formel III, hvor X er CH-NO2 kan fremstilles ucj fra i-nitro-2,2-bis-(methylthio)-ethen eller ud 10 ^ra 2-(nitromethylen)-thiazolidin i overensstemmlse med følgende skemaer.

Skema 1 * νχκ} — (IV) (V) (VI) 20 /“2 Λ (VI) + NH --o N-CH=C + ~ * (III) 25 (VII) I det ovenfor viste skema omsættes l-nitro-2,2-bis-(methyl-thio)-ethen (formel IV) med 3,4-methylendioxybenzylamin (formel V) til dannelse af l-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylen-30 dioxybenzylamino)ethen (formel VI), som behandles med ammoniak til dannelse af N-(3,4-methy1 end ioxybenzy1)-1-nitro-2,2-ethendiamin (formel VII) og til den sidstnævnte forbindelse sættes ethylensulfid, hvorved man vinder udgangdsmateri al et III.

Alternativt kan man hensigtsmæssigt omsætte forbindelsen VI med cysteamin eller 2-aminoethanthiol, hvilket direkte giver udgangsmaterialet III.

35

3 DK 157494 B

En anden reaktion (skema 2) omfatter behandling af 1-nitro- 2,2-bis-(methylthio)-ethen (formel IV) med ammoniak til dannelse af l-nitro-2-amino-2-methy1 thio-ethen (VIII), som omsættes med ethy1ensu1fid til dannelse af l-nitro-2-methylthio-2-® (2-mercaptoethy1 ami no)-ethen (formel IX), som igen behandles med 3,4-methylendioxy-benzylam in (V) til dannelse af udgangsmaterialet (III):

Skema 2 10 c ^NH-CH_CH_Si ^-NH S 2 2

2 pri Af ——♦ 0„N-CH-C

(IV)+ NH ->ON-CH=CT + CH2 CH2 2 \ 3 2 \SCH SCH3 , (IX) (VIII) 15 (IX) + (V) -* (III) *

Endelig giver reaktionsskema 3, på en mere enkel og hurtig måde udgangsmaterialet (III) ved at omsætte 2-(nitromethy1 en )-thiazolidin (formel X), en kendt forbindelse [fransk patentskrift nr. 2.384.765; DE offentliggørelsesskrift nr. 2.734.070; S.B. Soloway et al. - Pestic. Venom. Neuz. -15°

Congr. Entom. 1976, 153 - (C.A. 89, 101812-1978) og Chem.

Abstr. 99, 70613v], med 3,4-methylendioxy-ben^ylamin (formel V).

25

Skema 3 H

\ch-no2 + (V) -* (III).

30 - (X)

Udgangsmaterialet med formel III, hvor X er oxygen, har 35 været vundet ved at omsætte 3,4-methylendioxybenzylamin (formel V) med N,N'-carbonyl-diimidazol, hvorved der vindes N-(3,4-methylendioxybenzyl)imidazol-carbonylamid (formel XI), som det

DK 157494 B

4 ikke er nødvendigt at udvinde, idet den direkte omsættes med cystamin eller 2-aminoethanthiol, hvorved man vinder det ønskede udgangsmateriale III (X = 0) i overensstemmelse med føl-5 gende reaktionsskema: ( V )+ Vc-N -* /K^^H2-nh_c-/ 10 II \=N ϋ —» (XI) + H_N-CH CH.SH --> (III).

2 2 2 15 På en lignende måde, men i højere udbytter, er urinstoffet III blevet vundet ved at omsætte N-(3,4-methylendioxybenzyl)imida-zol-carbonylamid (formel XI) med cystamin eller 2,2'-diamino- diethyldisulfid (formel XII), hvorved der vindes 2,2'-bis-me- 20 thylendioxybenzylaminocarbonylaminoethyl)disulfid (formel XIII), som ved en simpel reduktion med zink og eddikesyre giver udgangsmaterialet III.

2(XI) + h2n-ch2ch2-s-s-ch2ch2-nh2 -^ 25 / \ H2 //°N^V^CH2NH-C"NH"CH2CH2"S" -* 2 (III) · 30 (XIII)

Udgangsmaterialet med formel III, hvor X er svovl, vindes på den anden side ved at kondensere 3,4-methylendioxybenzyli-35 sothiocyanat med cystamin.

5

DK 157494 B

Udgangsmaterialerne med formel II er kendte og kan fremstilles i overensstemmelse med E.W. Gili et al. (J.Chem. Soc. 1958, 4728) og 0. Moldenhauer et al. (Ann. 580, 169, 1953) med 5 nærliggende ændringer af de deri beskrevne metoder.

Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

10

Eksempel 1.

a) l-nitro-2-(3,4-methylendioxybenzylamino)-2-(2-mercaptoe-thylamino)-ethen -(formel III: X = CH-MO^» skema 1).

15 l-nitro-2,2-bis-(methylthio)-ethen (33,05 gj 0,2 mol) sættes til 1,1,2-trichlorethylen (200 ml) og blandingen koges under tilbagesvaling indtil fuldstændig homogenitet. 3,4-methylendioxybenzylamin (15,1 gj 0,1 mol) opløses i 100 ml af det samme opløsningsmiddel og sættes derpå til den kogen- 20 de opløsning. Der koges under tilbagesvaling i yderligere 90 minutter, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres under nedsat tryk og remanensen renses ved kromatografi på en sili- cagelkolonne, idet der først elueres med petroleumsether og derpå med dichlormethan.

25 l-nitro-2-methylthio-2-(3,4-methylendioxybenzylamino)-ethen (formel VI) krystalliseres fra dichlormethanether.· Det analytisk rene produkt (16,7 g; 62% udbytte) smelter ved 118- 119°C (ukorrigeret).

30

Svovl (Schoeniger) ’ = beregnet 11,95%j fundet 12,00.

Den tidligere vundne forbindelse (15,0 gj 0,056 mol) sættes til 200 ml koncentreret ammoniak og blandingen omrøres ved 35 stuetemperatur i ca. 48 timer. Efter inddampning under nedsat tryk anvendes det vundne rå produkt i det følgende trin?

6 DK 157494 B

O

imidlertid kan produktet 1-nitro-2-amino-2-(3,4-methy1 end ioxy-benzylamino)-ethen (formel VII) krystalliseres fra en alkohol, fortrinsvis 2-propanol (12,9 g; udbytte 97%).

5 Mercaptoethylering af den ovennævnte forbindelse er gennemført med ethylensulfid i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af H. R. Snyder et al. (J. Am. Chem. Soc. 69/ 2672/ 1947) .

10 l-nitro-2-amino-2-(3,4-methylendioxybenzylamino)-éthen, der er fremstillet ovenfor (11,8 gj 0,05 mol), toluen (50 ml) og ethylensulfid (3,0 gj 0,05 mol) blandes i en beholder under tryk. Efter lukning af beholderen opvarmes blandingen til 90-100°C i 24 timer under omrøring. Efter afkøling og inddamp-15 ning ved nedsat tryk vindes et råt produkt, som renses i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af W.C. Stillet al. (J. Org. Chem. 43, 2923, 1978).

Elementaranalyse for ^i2H15N3^4S (297,33): 20 beregnet : C = 48,47, H = 5,08, N = 14,13, S = 10,78%, fundet: C = 48,62, H = 5,12, N = 14,10, S = 10,52%.

b) 2-(dimethylaminomethyl)-5-chlormethyl-furan (formel II·: R = Cl) .

25 2-(dimethylaminomethyl)-5-hydroxymethylfuran (15,6 gj 0,1 mol) fremstillet som beskrevet af E. W. Gili et al. (J. Chem. Soc. 1958, 4728) opløses i dichlormethan (100 ml) og opløsningen behandles først med vandfri saltsyre og derpå med phosphor-30 pentachlorid ved stuetemperatur i en heterogen fase. Efter ca. 4 timer er chloreringen tilendebragt. Det faste stof opsamles og vaskes omhyggeligt på filteret med dichlormethan til fjernelse af phosphorhalogenider. Basen vindes ved omhyggelig alkalisering med 20% vandig natriumhydroxid og eks-35 trahes med dichlormethan. Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres (I\fa2SO^) og inddampes, hvorved der vindes en olieagtig remanens (14,0 g} udbytte 80,6%) .

7

DK 157494B

O

Chlor (Schoeninger) - beregnet: 20,42%; fundet: 20,77%.

e) N- [2[[[5~(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]-thio]ethyl' -N1 - (3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-l,1-ethendiamin 5 (formel I).

Metallisk natrium i små fragmenter (1,15 g; 0,05 g atom) opløses under nitrogenatmosfære i absolut ethanol (200 ml). Når alt metallet er opløst tilsættes l-nitro-2-(3,4-methylendioxyben-10 zylamino)-2-(2-mercaptoethylamino)ethen (14,8 g; 0,05 mol).

Efter opvarmning under tilbagesvalingskogning i ca. 20 minutter henstilles blandingen til afkøling, og der tilsættes langsomt under omrøring 2-(dimethylaminomethyl)-5-chlormethyl-furan (8,7 g; 0,05 mol) opløst i 50 ml absolut methanol.

15

Blandingen opvarmes til 50-80°C i ca. 2 timer for at føre reaktionen til ende, hvorpå der igen ved samme temperatur tilsættes vand til frembringelse af en svag uklarhed. Blandingen henstilles til afkøling og henstår derpå natten over i kulden.

20

Der vindes et krystalliseret produkt med smeltepunkt 98-102°C (ikke korrigeret). Udbytte 16,3 g (75%).

Elementaranalyse for C20H26^4^'5^ (454,51) : 25 beregnet: C = 55,29, H = 5,99, N = 12,90, S = 7,05%, fundet: C = 55,39, H = 6,02, N = 12,79, S = 7,10%.

^H-NMR-spektret fastslår· forbindelsens struktur: (intern reference TMS; opløsningsmiddel DMSO): 30 2,1 s, 6H; 2,7, m4H; 3,4, s, 2H; 3,7, d, 2H; 3,85, s, 2H; 4,3, s,2H; 6-7, m 6H arom. og CHNC^, 8 og 10, s bred, 2H.

Forbindelsen er således identisk med den, der vindes i overensstemmelse med GB patentansøgning nr. 2.104.071.

35

O

Eksempel 2 8

DK 15 7 4 9 4 B

a) l-nitro-2-(3,4-methylendioxybenzylamino)-2-(2-mercapto-ethylamino)-ethen (formel III: X = CH-NO^ skema 3).

5 2-(nitromethyleh)thiazolidin (fransk patentskrift nr. 2.384.765j DE offentliggørelsesskrift nr. 2.734.070j S. B. Soloway et al.-Pestic. venom, neurotoxic. 153/ 1976-C.A. 89, 101812) (7,3 gj 0,05 mol) opløses i et højtkogende apolært opløsningsmiddel, 10 fortrinsvis toluen eller xylen (100 ml). Blandingen koges under tilbagesvaling i en inaktiv atmosfære, hvorpå der dråbevis i løbet af 30-40 minutter tilsættes 3,4-methylendioxybenzyla-min (15,1 gj 0,1 mol). Når tilsætningen er tilendebragt fortsættes kogningen under tilbagesvaling i ca. 12 timer, hvoref-15 ter blandingen afkøles, filtreres, filtratet vaskes med i den nævnte rækkefølge med vand, 10% fortyndet saltsyre, vand, 5% vandig natriumhydroxid, og derpå igen med vand, og efter tørring over MgSO^ afdampes opløsningsmidlet under vacuum. Remanensen, der hovedsageligt udgøres af det rå produkt, ren-20 ses ved søjlekromatografi på silicagel (70-230 mesh) under eluering med ethylacetat/petroleumsether. Der vindes den analytisk rene forbindelse (10,1 9? udbytte).

Elementaranalyse for ^2.2H15N3H4S (297,33) : 25 beregnet: C = 48,47, H = 5,08., N = 14,13, S = 10,78%, fundet: C = 48,53, H = 5,15, N = 14,08, S = 10,48%.

Hvilket er identisk med det, der vandtes i eksempel 1.

b) N-Γ2CΓ Γ5-Γ(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-30 ethyl 1-N'- (2,4-methvlendi oxvbenzyl)-2-nitro-1,1-ethendiamin

formel I

Ved at omsætte det ovenfor vundne mellemprodukt III på samme ; måde, som beskrevet i eksempel 1, vindes forbindelsen identisk 35 med den der vandtes ifølge eksempel 1 (udbytte 72%).

O

Eksempel 3

DK 157494 B

9 a) 2,5-bis-(dimethylaminomethyl)furan monoiodmethylat (formel II, R = S(CHj„l”) i . . - r- - 3 J ' 5 2,5-bis-(dimethylaminomethyl)furan (9,9 g? 0,05 mol) vundet som beskrevet af E.W. Giil et al. (J. Chem. Soc. 1958, 4728) opløses i vandfri acetonitri (100 ml). Iodmethan (7,1 g; 0,05 mol) sættes dråbevis til opløsningen. Efter ca. 30 minutter 10 begynder det kvaternære ammoniumsalt at krystallisere.og dette opsamles og krystalliseres fra en alkohol, fortrinsvis ethanol (12,1 g; 71% udbytte), lod (AgNO^): beregnet 37,3%f fundet 36,9%.

15 b) N-[2[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl] -N 1 - (3,4-methylendioxybenzyl) -2-jiitro-l,l-ethen-dlamin (formel I)

Det tidligere fremstillede iodmethylat (6,8 g; 0,02 mol) 20 opløses i 80 ml dimethylformamid. l-nitro-^- (3,4’-methylen-dioxbenzylamino)-2-(2-mercaptoethylamino)ethen, fremstillet i overensstemmelse med eksempel 2a) (5,9 g; 0,02 mo]), sættes til opløsningen.

25 Blandingen opvarmes under omrøring til 80tl20°C i en inaktiv atmosfære i ca. 1 dag. Efter afkøling udhældes væsken i vand og is, hvilket giver udfældning af et gummiagtigt fast stof, som opsamlet ved dekantering, atter vaskes med vand og krystalliseres fra vandig ethanol (6,5 gj udbytte 72%), smeltepunkt 30 98-102°C (ukorrigeret),

Den vundne forbindelse er identisk med den, der blev fremstillet i eksempel 1.

35

O

DK 157494 B

Eksempel 4 1 o a) 2- (dimethylaminomethyl)-5-chlormethyl-furan (formel II: R = Cl) 5 2,5-bis-(chlormethyl)furan (16/5 gj 0,1 mol) vundet som beskrevet af O. Moldenhauer et al. (Ann. 580, 169, 1953) opløses i 200 ml ether og der tilsættes dimethylamin-hydrochlo-rid (8,1 gj 0,1 mol). Blandingen afkøles til 0-5°C, hvorpå 10 der i små portioner tilsættes vandfrit kaliumcarbonat (27,6 g; 0/2 mol) under kraftig omrøring, idet man holder den samme temperatur, og idet man sørger for, at gasudviklingen er tilendebragt mellem hver tilsætning. Når tilsætningerne er tilendebragt, får temperaturen lov til at stige til stuetempera-15 tur, og blandingen omrøres i yderligere 2 timer.

De tilstedeværende uorganiske salte filtreres fra, og filtratet inddampes under nedsat tryk. Det vundne rå produkt, der er forurenet af bis-substitueret forbindelse, renses ved 20 den metode, der anvises af W.C. Still et al. (J. Org. Chem.

43, 2923, 1978).

rene

Det ønskede/produkt vindes som en tung olie (12,4 gj 72% udbytte) , næsten farveløs.

25

Chlor (Schoeninger) beregnet;· 20,42%, fundet:20,33%.

b) N-[2[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N(3,4-methylendioxybenzyl) -2-nitro-l,l-etheni- 30 diamin (formel I)

Ved at anvende samme metode, som i eksempel 1, vindes forbindelsen med formel I, identisk med den, der blev vundet i ek- -sempel 1 (udbytte 81%).

35

Eksempel 5

DK 157494 B

11 o a) N- (2-mercaptoethyl) -N'- (3,4-methylendioxybenzyl) urinstof (formel III, X = O) 5 3,4-methylendioxybenzylamin (15,1 gj 0,1 mol) og N,N '-carbonylr-diimidazol (16,2 gj 0,1 mol) opløses i 200 .ml vandfri chloroform. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur -i ca. 30 minutter, hvorefter cysteamin eller 2-aminoethanethiol (7,7 g; 10 0,1 mol) opløst i 50 ml vandfri chloroform tilsættes. Blan dingen omrøres i yderligere 30 minutter, hvorefter der filtreres og filtratet vaskes med vand, 10% saltsyre og igen med vand, tørres over MgSO^, og opløsningsmidlet afdampes. Det vundne rå produkt krystalliseres fra en blanding af ethanol 15 og petroleumsether, hvorved der vindes det ^analytisk rene produkt (13,2 g? 52% udbytte).

Svovl (Schoeninger) beregnet: 12,61%, fundet: 12,44%.

20 Det samme mellemprodukt kan vindes ved en analog fremgangsmåde men i højere udbytter (75-80%) under anvendelse af cysta-min eller 2,2'-diaminodiethyldisulfid (formel XII) i stedet for 2-aminoethanthiol. N,N'-bis-(3,4-methylendioxybenzyl)-cystamin (formel XIII) spaltes derpå til 2 mol mercaptan med zink og 25 eddikesyre som beskrevet af C.F. Allen et al. Org. Synth.-coll. vol. II, side 580.

b) N-[2[[[5[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N'-(3,4-methylendioxybenzyl)urinstof 30

Metallisk natrium i små fragmenter (0,6 g; 0,025 mol) opløses i 100 ml absolut ethanol. Når alt metallet er opløst,sættes der til opløsningen det i forvejen fremstillede N-(2-mercaptoethyl) -Ν'-(3,4-methylendioxybenzyl)urinstof (6,35 g; 0,025 35 mol). Blandingen opvarmes under omrøring i 15 minutter, og efter afkøling1tilsættes langsomt 2-(dimethylamino-methyl)-5- 12

O

DK 157494 B

chlormethyl-furan (4,35 gj 0,025 mol) opløst i 20 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmes til ca. 70°C i 2 timer og afkøles derpå og der tilsættes vand til svag uklarhed. Efter henstand natten over i kulden opsamles det krystalliserede produkt 5 (7,40 gj 75,8% udbytte), der anvendes i næste reaktionsfor løb.

En prøve er blevet omkrystalliseret til elementaranalyse.

10 Elementaranalyse for C^gH^N^O^S (391,49) : beregnet: C = 58,29, H = 6,43, N = 10,73, S = 8,18%, fundet: C = 58,52, H = 6,25, N = 10,79, S = 8,10%.

c) N-[2[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thlo]-15 ethyl]-N1-(3,4-methylendioxybenzyl)-2-nitro-l,1-ethen- diamin (formel I) 2,7 ml;

Nitromethan ( 3,5 g;/0,05 mol) og det tidligere fremstillede urinstofderivat (19,5 gj 0,05 mol) indføres i en kolbe neddyppet 20 i et is-salt-bad; methanol (50 ml) og en opløsning af natriumhydroxid (2,1 g) i det samme rumfang af i forvejen afkølet vand, sættes til blandingen på en så langsom måde, at temperaturen ikke overskriver 10-15°C. Under tilsætningen dannes et bundfald, som kan opløses ved tilsætning af yderligere 25 methanol.

Efter omrøring i 1 time tilsættes fortyndet saltsyre til neutralitet og derpå vand til svag uklarhed. Efter henstand natten over i kulden opsamles det krystalliserede produkt, som, 30 hvis det ikke er tilstrækkelig rent,omkrystalliseres fra vandig ethanol (16,9 gj 77,8%) smeltepunkt 98—102°C (ukorrigeret). Forbindelsen er identisk med den, der vandtes ifølge eksempel 1. ; 35

Eksempel 6

DK 157494 B

1 3 a) 3,4-methylendioxybenzylisothiocyanat.

Carbondisulfid (38,1 g; 30,2 ml; 0,5 mol) og en kold opløs-5 ning af natriumhydroxid (20 g; 0,5 ml) i 45 ml vand indføres i en kolbe neddyppet i et isbad.

Til blandingen sættes ved 10-15°C 3,4-methylendioxybenzyl-^g amin (75 g; 0,5 ml) i løbet af ca. 30 minutter. Omrøringen fortsættes i yderligere 30 minutter, hvorefter blandingen koges under tilbagesvaling i ca. 2 timer. Efter afkøling til 35°C tilsættes der langsomt ethylchlorcarbonat (54,2 g; 47,5 ml; 0,5 mol) og omrøringen fortsættes i yderligere 30 minutter ved „ den samme temperatur.

15 Når reaktionsblandingen er kølet ned til stuetemperatur, overføres den til en skilletragt, og den ovenstående væske skilles fra, tørres over Na2SO^ og den mere flytige del deraf fjernes ved 35-40uC under vacuum, hvorved der opnås· et produkt, der er tilstrækkelig rent til det efterfølgende trin (73,5 g; 76% udbytte). ; b) N-(2-mercaptoethv1)-N'(3.4-methvlendioxvbenzy1)-thi our i nstof 25 (formel III: X = S)

En opløsning af 3,4-methylendioxybenzylispthiocyanat (19,3 g; 0,1 mol) i 80 ml dichlormethan afkøles til .:5°C. Til opløsningen sættes der 2-aminoethanthiol (7,7 g; 0,1 mol) 3 0 fortyndet med 50 ml dichlormethan. Tilsætningen gennemføres langsomt, således at reaktionsvæsken ikke overskrider 10°C.

Når tilsætningen er tilendebragt, fortsættes omrøringen i 1 time, idet man lader temperaturen stige tal stuetemperatur.

Reaktionsvæsken overføres til en skilletragt og vaskes med 3 5 vand, 10% saltsyre og igen med vand, hvorefter der tørres over MgSO^, og filtreres og inddampes, hvorved der vindes et råprodukt i form af en remanens, der renses i overensstemmel-

DK 157494 B

1 4 se med Still et al. (J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). Det vund-ne produkt (18,4 g; 68% udbytte) er tilstrækkelig rent til det efterfølgende trin.

5 Svovl (Schoeninger) beregnet: 23,71%, fundet: 23,83%.

c) N-[2[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]-ethyl]-N *-(3,4-methyldioxybenzyl)thiourinstof 10 Ved at omsætte det tidligere fremstillede thiourinstof med 2-(dimethylaminomethyl)-5-chlormethyl-furan (II, R = Cl) i nærværelse af natriumethoxid, som beskrevet i eksempel 5b) vindes den i overskriften angivne forbindelse (udbytte 77%).

15 Elementaranalyse for cigH25N3^3S2 (407,55): beregnet: C = 55,99, H= 6,18, N = 10,31, S = 15,73%, fundet: C = 60,11, H= 5,99, N = 10,29, S = 15,56%.

d) N-[2[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl] methyl]thio]- 20 ethyl]-N1- (3,4'-methylendioxybenzyl) -2-nitro-l,1-ethen- diamin (formel I) .

Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 5c) er forbindelsen med formel I vundet i et udbytte på 81%. Forbindelsen er ligesom 25 den, der er vundet i eksempel I: smeltepunkt 98~102°C, smelte punkt (blandet) : 98-102°C.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL

30 Nærværende sammenligningseksempel belyser fremstillingen af forbindelsen med formel I ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet i GB patentansøgning nr. 2.104.071.

8,25 g 2,2-di(methylthio)-l-nitroethen opløstes i 1,1,2-tri-35 chlorethen (50 ml). Opløsningen opvarmedes til kogning under tilbagesvaling og en opløsning af 3,4-methy1 end ioxybenzy1amin (3,8 g) i 1,1,2-trichlorethen (20 ml) tilsattes i løbet af 25 min.

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af N- [2 [ [ [5-[:(dimethyla-mino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]thio]ethyl]-N'-(3,4-methylen-25 dioxybenzyl)-2-nitro-l,, 1-ethendiamin med formlen I: (CH3 ) 2N-CH2i|^ jicH2-S-CH2CH2-NH

0 C=CHNCt (I) 30 / 2 Q^^>x^CH2-NH £) 35 kendetegnet ved, at man omsætter en "forbindelse med formlen II: DK 157494B <CH3I2N-CH2J\0>CH2R (ID 5 hvor R er hydroxy, halogen, dimethylamino eller trimethylam-moniumiodid, med en forbindelse med formlen III;, HS-CH CH-NH 2 2\ C=X (III) 10 hvor X er 0, S eller en gruppe med formlen CH-N02> og 15 at den vundne forbindelse, dersom X er O eller S, omsættes ; med nitromethan.

1 5 DK 157494 B Efter kogning under tilbagesvaling i 2,5 time inddampedes reaktionsblandingen under nedsat tryk og remanensen kromatogra-feredes på silicagel (petroleumsether og derefter dichlorme-than som elueringsmidler). Produktet krystalliseredes fra 5 CH2C12 og ethylether, hvorved der opnåedes 1—mit ro- 2-methyl -thi 0-2-(3,4-methylendioxybenxylamino)-ethen. Smeltepunkt 118-120°C. Udbytte: 7,77 g, 58%. 10 5,0 g af denne forbindelse opløstes i 50 ml .1 ,_1,2-trichlor- ethen og omsattes med 6,0 g 2-(aminoethyl thiome'thyi)-5-(dime-thy laminomethyl)-furan . Efter kogning under t i'lbagesva 1 i ng i 6 timer inddampedes reaktionsblandingen, der ti Isattes diethyl-ether og derefter filtreredes bundfaldet. Det faste stof oplø-15 stes i ethanol og genudfældedes med vand. Efter omkrystalli sation fra ethylalkohol/vand opnåedes forbindelsen med formel I. Smeltepunkt 99-102*0. Udbytte: 3,07 g, 38%

20 Patentkrav.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender en forbindelse med formel II, hvori R = Cl. 20

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender en forbindelse med formel II, hvori R = OH.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man anvender en forbindelse med formel II, hvori R = (CH3)2N- eller (CH^ita-. . s 30 35