CN106543206A - 一种头孢类二聚体化合物的制备方法 - Google Patents
一种头孢类二聚体化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106543206A CN106543206A CN201610842322.XA CN201610842322A CN106543206A CN 106543206 A CN106543206 A CN 106543206A CN 201610842322 A CN201610842322 A CN 201610842322A CN 106543206 A CN106543206 A CN 106543206A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cephalo
- preparation
- dimer compound
- type
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
本发明公布了一种头孢类二聚体化合物的制备方法，即头孢类化合物与制备的Vilsmeier试剂在有机溶剂中反应，后处理纯化，得到头孢类二聚体化合物。该方法反应条件温和、反应试剂低毒高效，应用该方法可以合成很多三、四代头孢菌素中的二聚物，为头孢类药物的安全性进行充分的研究，对我国头孢类药物的更新换代具有极大的促进作用，具有实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医药化工合成技术领域，具体涉及一种头孢类二聚体的制备方法。
背景技术
头孢类药物对温度、湿度比较敏感，在该药物的各个流通环节中，都有可能致使头孢类药物的杂质变大，影响药物的疗效和安全性，其中头孢类二聚体化合物是头孢类药物中极其重要的一类杂质，是头孢类药物产生过敏反应的原因，在头孢类药物研发、生成过程中应该对其进行充分的研究。
与头孢类药物研究相比较，关于对头孢类二聚体杂质的化学合成方法报道较少，现亟待需要一种化学合成方法对该类杂质进行合成，以便对该杂质的安全性进行充分的研究，为头孢类药物的研发和生产提供依据。
结合头孢类药物的制备工艺和相关文献，头孢类二聚体化合物的合成大致有两种方法：方法一：控制头孢类药物的制备工艺条件，让头孢类二聚体化合物进行较大的转化，然后通过制备纯化获得该杂质；但该方法中，反应条件一般通过高温、光照等剧烈的反应条件，致使生成的产物含有较多的杂质，目标产物纯化困难；即使能够制备纯化，但纯化得到的头孢类二聚体化合物的纯化也较低；方法二：文献报道含有氨基官能团的简单化合物与甲醛反应，生成相应二聚体，如文献J.Heterocyclic Chem.43,791，2006.报道了二氨基嘧啶与甲醛在甲酸的催化下生成相应的二聚物；文献Chinese ChemicalLetters.23,1254-1258,2012.报道了苯胺与甲醛进行缩合生成相应的二聚物；文献J.HeterocyclicChem.11,937-942，1974.报道了脂肪族仲胺与甲醛进行缩合，生成相应的二聚物；我们参考该类文献，将头孢类药物与甲醛在酸催化下进行缩合，通过液相监控，反应液中有该化合物的生成(有关纯度20％)，但是该化合物相对保留时间附近有其他很多杂质，我们对该混合物进行制备纯化，发现纯化后纯度较低，纯化过程有一定的难度。由于头孢类化合物对反应条件比较敏感，我们考虑在温和的反应条件下进行反应制备该类杂质，本发明中，我们通过头孢类化合物(I)与Vilsmeier(II)试剂进行反应制备头孢类二聚体化合物。
发明内容
针对头孢类二聚体化合物制备方法存在的问题，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、反应选择性好、易于纯化的头孢类二聚体化合物的制备方法。
本发明的技术方案如下：
本发明以结构式(I)所示的头孢类化合物与结构式(II)所示的Vilsmeier试剂为原料，在有机溶剂A中进行反应，反应结束经后处理纯化后得到结构式(III)所示的头孢类二聚体化合物；反应路线如下：
其中结构式(I)、(III)中R1、R2以及相应头孢化合物的对应关系如下：
本发明中的Vilsmeier试剂由结构如双-(三氯甲基)碳酸酯(IV)或三氯氧磷(V)或二氯亚砜(VI)和结构如所示的N,N-二甲基甲酰胺(VII)制得；反应路线如下：其中头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的摩尔投料量比为1:1.0～5.0；优选的头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的摩尔投料量比为1:1.2～3.6。
头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的反应温度为-10～60℃；反应时间为0.5h～20h；优选的头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的反应温度优选为0～35℃；反应时间优选为2h～12h。
本发明中有机溶剂A为苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、吡啶、乙醚、石油醚、1,4-二氧六烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种溶剂；有机溶剂A优选为1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一种。
本发明中的反应后处理纯化方法为：向反应液中加入有机溶剂B和水，用碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.0～8.0，分液，有机相依次用碳酸氢钠溶液洗、饱和食盐水洗、水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化。
其中后处理有机溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中溶剂的一种；碳酸氢钠溶液的浓度为2％～6％。
该反应过程的反应机理如下：
首先，头孢类化合物(I)中氨基亲核进攻Vilsmeier试剂(II)，生成中间体(IV)；另一分子头孢类化合物(I)中氨基接着亲核进攻生成的中间体(IV)生成中间体(V)；然后中间体(V)脱去二甲胺，生成中间体(VI)，然后通过氢离子的转移生成目标产物(III)。
本发明与现有技术相比其有益效果体现在：
(1)头孢类化合物与制备的Vilsmeier试剂反应制备头孢类二聚体化合物，反应条件温和、原料易得，副反应少，操作简便，所得产物纯度高，易于纯化；
(2)该方法反应过程中使用低毒高效的反应试剂，避免了使用具有遗传毒性的甲醛为反应原料，消除了现有类似方法中安全隐患大的问题；
(3)本发明中头孢类二聚体化合物的制备方法，是一种新的方法，应用该方法可以合成很多三代、四代头孢菌素中相应的二聚物，在药物研发过程中可以对头孢类药物的安全性进行充分的研究，为头孢类药物的研发、生产、流通提供依据；同时，为我国头孢类药物的更新换代具有极大的促进作用，具有实施价值和社会经济效益。
具体实施方式：
以下结合具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：头孢妥仑匹酯二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.24g(0.8mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入50ml N,N-二甲基甲酰胺的反应液中，控温5℃制备2.4mmolVilsmeier试剂；
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌30min，加入1.24g(2.0mmol)头孢妥仑匹酯原料药，控温0℃反应12小时；然后，向反应液中加入40ml二氯甲烷和100ml水，用2％碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.0，分液，有机相依次用40ml 2％碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝20:1的混合溶剂，得到头孢妥仑匹酯二聚体化合物，0.4g淡白色固体，收率32.3％，HPLC：97％。
实施例2：头孢泊肟酯二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.36g(1.2mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入0.27g(3.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml二氯甲烷的反应液中，控温5℃，制备3.6mmolVilsmeier试剂；
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌30min，加入0.56g(1mmol)头孢泊肟酯酯原料药，控温15℃反应5小时。然后，向反应液中加入40ml氯仿和100ml水，用6％碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.0，分液，有机相依次用40ml 2％碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10:1的混合溶剂，得到头孢泊肟酯二聚体化合物，0.16g淡白色固体，收率28.5％，HPLC：95％。
实施例3：头孢噻肟二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.20g(0.67mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在3℃分批加入0.16g(2.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml 1,2-二氯乙烷的反应液中，控温2℃，制备2.0mmolVilsmeier试剂；
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌30min，加入0.90g(2.0mmol)头孢噻肟原料药，控温35℃反应2小时。然后，向反应液中加入80ml乙酸乙酯和100ml水，用4％碳酸氢钠溶液调溶液的pH到8.0，分液，有机相依次用80ml 2％碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1的混合溶剂，得到头孢噻肟二聚体化合物，0.32.6g淡白色固体，收率35.8％，HPLC：95.5％。
实施例4：头孢吡肟二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.30g(1.0mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入0.22g(3.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml乙腈的反应液中，控温10℃，制备3.0mmol Vilsmeier试剂；
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌60min，加入1.2g(2.0mmol)头孢吡肟原料药，控温30℃反应6小时。然后，向反应液中加入80ml氯仿和100ml水，用2％碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.5，分液，有机相相依次用80ml 2％碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚＝10:1)，得到头孢吡肟二聚体化合物，0.43g淡白色固体，收率35.2％，HPLC：96.5％。
实施例5：头孢特仑新戊酯二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.50g(1.7mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在0℃分批加入0.38g(5.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml四氢呋喃的反应液中，控温15℃，制备5.0mmolVilsmeier试剂；
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌20min，加入0.59g(1.0mmol)头孢特仑新戊酯原料药，控温15℃反应10小时。然后，向反应液中加入40ml二氯甲烷和100ml水，用2％碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.5，分液，有机相相依次用40ml 2％碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝10:1的混合溶剂，得到头孢特仑新戊酯二聚体化合物，0.25g固体，收率42.0％。
实施例6：头孢他美酯二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.36g(1.2mmol)双-(三氯甲基)碳酸酯在5℃分批加入0.44g(6.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺和60ml 1,4-二氧六环的反应液中，控温5℃，制备3.6mmolVilsmeier试剂；
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌30min，加入0.55g(1mmol)头孢他美酯原料药，控温20℃反应4小时。然后，向反应液中加入40ml二氯甲烷和100ml水，用6％碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.5，分液，有机相依次用40ml 2％碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝4:1的混合溶剂，得到头孢他美酯二聚体化合物，0.25g固体，收率44.6％。
实施例7：头孢曲松二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.55g(3.6mmol)三氯氧磷在0℃加入50mlN,N-二甲基甲酰胺反应液中，控温5℃，制备3.6mmol Vilsmeier试剂；
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌45min，加入0.67g(1mmol)头孢曲松原料药，控温10℃反应8小时。然后，向反应液中加入80ml乙酸乙酯和100ml水，用6％碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.8，分液，有机相依次用40ml 2％碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1的混合溶剂，得到头孢曲松二聚体化合物，0.20g固体，收率29.5％。
实施例8：头孢匹罗二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.43g(3.6mmol)二氯亚砜在5℃加入0.27g(3.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml二氯甲烷的反应液中，控温15℃，制备3.6mmol Vilsmeier试剂；
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌15min，加入0.52g(1mmol)头孢匹罗原料药，控温60℃反应0.5小时。然后，向反应液中加入40ml乙酸乙酯和100ml水，用5％碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.5，分液，有机相依次用40ml 2％碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化为洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1:1的混合溶剂，得到头孢匹罗二聚体化合物，0.19g固体，收率35.8％。
实施例9：头孢噻利二聚体化合物的制备
1)Vilsmeier试剂的制备
将0.43g(3.6mmol)二氯亚砜在5℃加入0.27g(3.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺和50ml二氯甲烷的反应液中，控温15℃，制备3.6mmol Vilsmeier试剂；
2)二聚体化合物的制备
将步骤1中的Vilsmeier试剂搅拌15min，加入0.52g(1mmol)头孢噻利原料药，控温-10℃反应20小时。然后，向反应液中加入40ml乙酸乙酯和100ml水，用5％碳酸氢钠溶液调溶液的pH到7.5，分液，有机相依次用40ml 2％碳酸氢钠溶液洗、100ml饱和食盐水洗、100ml水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝1:2的混合溶剂，得到头孢噻利二聚体化合物，0.11g固体，收率21.2％。
Claims (10)
1.一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，以结构式(I)所示的头孢类化合物与结构式(II)所示的Vilsmeier试剂为原料，在有机溶剂A中进行反应，反应结束经后处理纯化后得到结构式(III)所示的头孢类二聚体化合物；反应路线如下：
其中结构式(I)、(III)中R1、R2以及相应头孢化合物的对应关系如下：
2.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，
所述的Vilsmeier试剂由结构如双-(三氯甲基)碳酸酯(IV)或三氯氧磷(V)或二氯亚砜(VI)和结构如所示的N,N-二甲基甲酰胺(VII)制得；反应路线如下：
3.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的摩尔投料量比为1:1.0～5.0。
4.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的摩尔投料量比优选为1:1.2～3.6。
5.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的反应温度为-10～60℃；反应时间为0.5h～20h。
6.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，头孢类化合物(I)与Vilsmeier试剂的反应温度优选为0～35℃；反应时间优选为2h～12h。
7.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A为苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、苯乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、吡啶、乙醚、石油醚、1,4-二氧六烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种溶剂。
8.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂A优选为1,2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，所述的反应后处理纯化方法为：向反应液中加入有机溶剂B和水，用碳酸氢钠溶液调溶液的pH到6.0～8.0，分液，有机相依次用碳酸氢钠溶液洗、饱和食盐水洗、水洗，有机相减压浓缩，柱层析纯化。
10.根据权利要求9所述的一种头孢类二聚体化合物的制备方法，其特征在于，后处理有机溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中溶剂的一种；碳酸氢钠溶液的浓度为2％～6％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610842322.XA CN106543206B (zh) | 2016-09-22 | 2016-09-22 | 一种头孢类二聚体化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610842322.XA CN106543206B (zh) | 2016-09-22 | 2016-09-22 | 一种头孢类二聚体化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106543206A true CN106543206A (zh) | 2017-03-29 |
| CN106543206B CN106543206B (zh) | 2018-08-31 |
Family
ID=58367941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610842322.XA Expired - Fee Related CN106543206B (zh) | 2016-09-22 | 2016-09-22 | 一种头孢类二聚体化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106543206B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108727418A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-11-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法 |
| CN110183468A (zh) * | 2019-06-20 | 2019-08-30 | 重庆医药高等专科学校 | 头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法 |
| CN112028939A (zh) * | 2019-06-03 | 2020-12-04 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法 |
| CN114414714A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-04-29 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 头孢曲松钠有关物质检测方法、头孢曲松钠二聚体及其制备方法和应用 |
| CN114478297A (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-13 | 山东省科学院菏泽分院 | 一种扑炎痛的合成制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN87107753A (zh) * | 1986-11-12 | 1988-06-29 | 麦克公司 | 用作抗炎和抗变性剂的新型取代头孢菌素砜类 |
| WO2006024900A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Highly pure cefditoren pivoxil |
-
2016
- 2016-09-22 CN CN201610842322.XA patent/CN106543206B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN87107753A (zh) * | 1986-11-12 | 1988-06-29 | 麦克公司 | 用作抗炎和抗变性剂的新型取代头孢菌素砜类 |
| WO2006024900A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Highly pure cefditoren pivoxil |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DANDAN WANG，等: "Characterization of the impurities and isomers in cefetamet pivoxil hydrochloride by liquid chromatography/time-of-flight mass spectrometry and ion trap mass spectrometry", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS》 * |
| 张强，等: "头孢类抗生素在水溶液中的聚合", 《药学学报》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108727418A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-11-02 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法 |
| CN112028939A (zh) * | 2019-06-03 | 2020-12-04 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法 |
| CN112028939B (zh) * | 2019-06-03 | 2023-07-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法 |
| CN110183468A (zh) * | 2019-06-20 | 2019-08-30 | 重庆医药高等专科学校 | 头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法 |
| CN110183468B (zh) * | 2019-06-20 | 2020-05-01 | 重庆医药高等专科学校 | 头孢妥仑匹酯二聚体的制备方法 |
| CN114478297A (zh) * | 2020-11-12 | 2022-05-13 | 山东省科学院菏泽分院 | 一种扑炎痛的合成制备方法 |
| CN114414714A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-04-29 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 头孢曲松钠有关物质检测方法、头孢曲松钠二聚体及其制备方法和应用 |
| CN114414714B (zh) * | 2022-01-24 | 2024-03-12 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 头孢曲松钠有关物质检测方法、头孢曲松钠二聚体及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106543206B (zh) | 2018-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106543206B (zh) | 一种头孢类二聚体化合物的制备方法 | |
| CN104610250A (zh) | 含三个氮杂环的1,2,3-噻二唑-5-甲脒类化合物及合成 | |
| CN108424388A (zh) | 一种慢性贫血药物的制备方法 | |
| KR20070037335A (ko) | 5-메틸-2-푸르푸랄의 제조방법 | |
| CN107245064B (zh) | 索非布韦中间体的制备方法 | |
| CN104892614B (zh) | 一种6H‑异吲哚并[2,1‑α]吲哚‑6‑酮衍生物的合成方法 | |
| RU2074854C1 (ru) | Способ получения производных амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты и их солей (варианты), чистое кристаллическое основание амидоксима о-(2-гидрокси-3-пиперидино-1-пропил)-никотиновой кислоты | |
| CN107089967A (zh) | 一种r‑硫辛酸胆碱酯卤化物的制备方法 | |
| CN106967044A (zh) | 制备r‑硫辛酸胆碱酯卤化物的方法 | |
| CN109694359B (zh) | 一种硝基呋喃代谢产物-呋喃唑酮aoz-d4的合成方法 | |
| Scavo et al. | Preparation of α, β-dehydro-β-amino acid derivatives by tin-promoted addition of malonates to simple nitriles | |
| CN111320547B (zh) | 一种苯芴醇-d9的合成方法 | |
| CN105481624B (zh) | 脂肪腈的催化氧化合成方法 | |
| Piispanen et al. | Direct synthesis of N-substituted, functionalized aspartic acids using alkali maleates and amines | |
| CN105061375A (zh) | 一种3-异色酮的制备方法 | |
| CN110305083B (zh) | 一种以果糖制备5-氯甲基糠醛的工艺 | |
| CN115572231B (zh) | 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法 | |
| CN113461709B (zh) | 喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 | |
| CN113321639B (zh) | 一种制备多取代异喹啉酮衍生物的方法 | |
| CN113956268B (zh) | 一种6-溴-1-氯苯并噻吩[2,3-c]吡啶及合成方法 | |
| CN106397416A (zh) | 一种替加氟的制备方法 | |
| Black et al. | Synthesis of 3, 5-Disubstituted Butenolides. A Short Preparation of Volatile Streptomyces Lactones | |
| CN117658963A (zh) | 一种维生素c衍生物的非对映异构体及其制备和应用 | |
| CN103880765A (zh) | 一种3-异噁唑基乙酸苄脂的化学合成方法 | |
| CN105399683A (zh) | 苯并咪唑衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180831 Termination date: 20210922 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |