CN112028939A - 一种替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法。所述方法包括步骤：(1)将替诺福韦二吡呋酯、缚酸剂和SM‑1加入有机溶剂中，控温至反应结束，过滤，滤液备用。(2)向步骤(1)所得滤液中加入替诺福韦二吡呋酯，控温至反应结束，加入萃取液萃取，得替诺福韦二吡呋酯二聚体。与现有技术相比，目前富马酸替诺福韦酯相关杂质替诺福韦二吡呋酯二聚体制备过程中，操作繁琐，所得产品收率、纯度较低，难以满足富马酸替诺福韦酯的杂质定性及定量分析等问题。本发明提供了一种简便高效合成替诺福韦二吡呋酯二聚体的合成方法。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦酯(TDF，Tenofovir disoproxil fumarate)，别名为富马酸替诺福韦二吡呋酯，化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰氧基甲酯富马酸盐(1：1)，为替诺福韦(Tenofovir)的前药，是一种新型无环核苷(酸)类逆转录酶抑制剂。该药由美国吉利德(Gilead)公司研发，于2001年12月和2002年2月，分别在美国、法国以及其他欧洲国家上市，2004年4月于日本上市，临床上用于治疗HIV感染，商品名为韦瑞德
国内市场由葛兰素史克独家销售。由于该药治疗效果确切、适用性好、剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗病毒药物。研究证实，它既可单独使用，也可与其它抗逆转录病毒药物联用，目前富马酸替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗HIV感染药物。2008年4月和8月，欧盟委员会和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙肝，并被专家和媒体誉为最好的抗乙肝药物之一。由于富马酸替诺福韦酯的抗病毒效果突出，毒副作用低，耐受性好等特点，国外已将其作为治疗艾滋病的首选药物之一，我国也已将其纳入免费治疗的二线用药。其化学结构如下所示：
目前报道的合成富马酸替诺福韦二吡呋酯的方法较多，但多数工艺采用不同的方法合成替诺福韦后，再在碱性条件下与氯甲基碳酸异丙酯反应，最后与富马酸成盐制得目标产品，如专利CN200810083233.7、CN200910157993.2、CN201010185710.8、CN201210106664.7、CN201210552478.6、CN201310270413.7、CN201410734426.X、CN201510076929.7、CN201511013836.6、CN201610106069.1和CN201610388914等报道的方法，其合成路线如下所示：
但由于在合成富马酸替诺福韦二吡呋酯过程中反应温度较高、氯甲基碳酸异丙酯的用量较大，导致在酯化过程中容易产生如羟甲基替诺福韦二吡呋酯、异丙氧羰基替诺福韦二吡呋酯以及替诺福韦二吡呋酯二聚体等杂质(其结构如下所示)。相关杂质含量较高，直接降低了产品的药效和质量，并且生成的杂质不易除去，为使产品质量符合要求，则需多次精制，从而会降低收率，提高生产成本，不利于工业化生产，而且最终得到的富马酸替诺福韦二吡呋酯产品也很难符合药典的标准。
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。为安全有效的使用药物，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量。
对于药物研发人员来说，主要工作不仅仅在于如何获得高质量的原料药(API)、开发高效的合成工艺，更重要的是研究原料药中杂质种类、来源以及如何控制工艺杂质的产生。通常研究人员首先会定向合成工艺中所产生的杂质，其次则是开发高效的杂质合成路线，以便获得大量的杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作的开展(如，杂质HPLC定位、杂质含量测定等)。
但是，目前用于富马酸替诺福韦二吡呋酯质量控制的杂质对照品主要通过从富马酸替诺福韦酯粗品中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法，提供合格的对照品，能够对富马酸替诺福韦酯的质量控制起到积极的作用。
目前只有文献Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,vol.128,438-446及专利CN201611085360报道了替诺福韦二吡呋酯二聚体的合成方法(如下所示)：以替诺福韦或替诺福韦一水合物为反应原料先与多聚甲醛反应制得替诺福韦二聚体，然后在氯甲基碳酸异丙酯及催化剂TBAB存在下合成目标产物，但该方法需要通过柱层析对目标产品进行分离纯化，操作繁琐，并且所得产品收率以及纯度较低，难以满足富马酸替诺福韦酯的杂质定性及定量分析。
因此，研究并且提供一种新的高效的替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法具有十分重要的意义。
发明内容
针对目前富马酸替诺福韦酯相关杂质替诺福韦二吡呋酯二聚体制备过程中操作繁琐所得产品收率以及纯度较低，难以满足富马酸替诺福韦酯的杂质定性及定量分析等问题，本发明旨在提供一种简便高效的替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法。
本发明的具体技术方案如下：
其中X选自Cl、Br、I和磺酰基基团；Y选自烷基、烯基、炔基；
一种如式所示的替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将替诺福韦二吡呋酯、缚酸剂和SM-1加入有机溶剂中，控温至反应结束，反应液降至室温，过滤，滤液备用。
(2)向步骤(1)所得滤液中加入替诺福韦二吡呋酯，控温至反应结束，反应液降温至室温，加入萃取液萃取，得替诺福韦二吡呋酯二聚体。
优选地，步骤(1)其中SM-1中的X为Cl、Br、I、甲磺酰基中的一种，其中特别优选的为Br；Y为C1-4的烷基，乙烯基，烯丙基，乙炔基中的一种，其中特别优选的为乙基。
优选地，步骤(1)中所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶中的一种或其组合，其中特别优选碳酸钾。
优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤(1)中所述的替诺福韦二吡呋酯与缚酸剂、SM-1的投料摩尔比为1：1.8～2.5：1.3～1.8，其中特别优选1：2.2：1.5。
优选地，步骤(1)中所述的反应温度为80～100℃，其中特别优选90～95℃。
优选地，步骤(1)中所述的反应时间为5～10h。
优选地，步骤(1)中所述的替诺福韦二吡呋酯与步骤(2)中所述的替诺福韦二吡呋酯的投料摩尔比为1：1.05～1.25，其中特别优选1：1.15。
优选地，步骤(2)中所述的反应温度为100～130℃，其中特别优选115～120℃。
优选地，步骤(2)中所述的反应时间为2～6h。
优选地，步骤(2)中所述的萃取液为二氯甲烷/纯化水，三氯甲烷/纯化水，乙酸乙酯/纯化水中的一种，其中特别优选二氯甲烷/纯化水体系。
在一优选方案中，萃取后处理步骤为合并有机相，有机相用纯化水、饱和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一条简便高效的制备替诺福韦二吡呋酯二聚体的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高(79％以上)，产品纯度高(99.6％以上)；
2.提供了一种高纯度的富马酸替诺福韦二吡呋酯相关杂质，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的富马酸替诺福韦二吡呋酯的质量控制。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。实施例中所涉及的反应原料通过市场所得或者通过已知合成方法简单替换基团所得。
本发明采用HPLC测定替诺福韦二吡呋酯二聚体的纯度，色谱条件：[色谱柱：Ultimate XB-C18，(4.6mm×150mm，3.0μm)；流动相A：0.02％三氟乙酸水溶液；流动相B：甲醇：乙腈(1:1)，梯度洗脱(0→30min：B 15％→50％；30→50min：B 50％→80％；50→60min：B 80％→15％)；柱温：40℃；检测波长：216nm；流速：1.0mL·min-1；进样量：10μL]。
实施例1
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(12.16g，88mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，10.98g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率89.5％，纯度为99.85％。
实施例2
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(9.95g，72mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，10.98g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率86.9％，纯度为99.78％。
实施例3
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(13.82g，100mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，10.98g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率87.2％，纯度为99.75％。
实施例4
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(8.29g，60mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，10.98g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率86.5％，纯度为99.71％。
实施例5
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(15.47g，112mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，10.98g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率87.1％，纯度为99.73％。
实施例6
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(12.16g，88mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，10.98g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(25.08g，42mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率86.5％，纯度为99.76％。
实施例7
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(12.16g，88mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，10.98g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(29.86g，50mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率87.2％，99.75％。
实施例8
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(12.16g，88mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，10.98g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，40mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率85.8％，99.74％。
实施例9
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(12.16g，88mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，10.98g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(31.05g，52mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率86.6％，99.72％。
实施例10
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(12.16g，88mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，13.18g，72mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率87.1％，纯度为99.75％。
实施例11
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(12.16g，88mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，9.52g，52mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率87.6％，纯度为99.74％。
实施例12
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(12.16g，88mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，7.32g，40mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率86.7％，纯度为99.73％。
实施例13
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(12.16g，88mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，14.64g，80mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率87.1％，纯度为99.71％。
实施例14
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(9.95g，72mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，9.52g，52mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(25.97g，50mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝3：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率85.9％，纯度为99.73％。
实施例15
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(13.82g，100mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，13.18g，72mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(21.81g，42mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝4：1，1500mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率84.4％，纯度为99.77％。
实施例16
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钾(9.95g，72mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，8.78g，52mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温100～105℃反应5h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(20.77g，40mmol)，控温95～100℃反应6h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝4：1，1000mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率83.1％，纯度为99.76％。
实施例17
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，0.04mol)、碳酸钾(13.82g，100mmol)和溴甲基碳酸乙酯(SM-1，12.17g，72mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温80～85℃反应9h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(25.97g，50mmol)，控温130～135℃反应3h，反应完毕，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率83.4％，纯度为99.73％。
实施例18
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钠(9.33g，88mmol)和溴甲基碳酸甲酯(SM-1，10.14g，60mmol)加入二甲基亚砜(300mL)中，控温80～85℃反应9h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温130～135℃反应3h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝5：1，2000mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.6％，纯度为99.68％。
实施例19
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸氢钠(7.39g，88mmol)和溴甲基碳酸异丙酯(SM-1，11.82g，60mmol)加入1,4-二氧六环(300mL)中，控温85～90℃反应9h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温90～95℃反应6h，反应完毕，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率82.3％，纯度为99.70％。
实施例20
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸氢钾(8.81g，88mmol)和溴甲基碳酸正丁酯(SM-1，12.66g，60mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(300mL)中，控温95～100℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温120～125℃反应3h，反应完毕，反应液降至室温，加入二氯甲烷/纯化水(V二氯甲烷：V纯化水＝2：1，1500mL)萃取分液，取有机层，合并有机相，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.5％，纯度为99.67％。
实施例21
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、三乙胺(8.82g，88mmol)和溴甲基碳酸乙烯酯(SM-1，10.86g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝3：1，1600mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率82.5％，纯度为99.71％。
实施例22
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、吡啶(6.96g，88mmol)和溴甲基碳酸乙炔酯(SM-1，10.74g，60mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(300mL)中，控温85～90℃反应8h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温130～135℃反应2h，反应完毕，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.8％，纯度为99.72％。
实施例23
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钠(9.33g，88mmol)和氯甲基碳酸甲酯(SM-1，7.47g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝2：1，1500mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.5％，纯度为99.67％。
实施例24
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸氢钾(8.81g，88mmol)和氯甲基碳酸丙酯(SM-1，9.18g，60mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(300mL)中，控温100～105℃反应5h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温95～100℃反应3h，反应完毕，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝4：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.6％，纯度为99.73％。
实施例25
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸氢钠(7.39g，88mmol)和氯甲基碳酸叔丁酯(SM-1，10.00g，60mmol)加入1,4-二氧六环(300mL)中，控温75～80℃反应10h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温100～105℃反应3h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.9％，纯度为99.61％。
实施例26
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、吡啶(6.96g，88mmol)和氯甲基碳酸丙烯酯(SM-1，9.03g，60mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(300mL)中，控温100～105℃反应5h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温130～135℃反应2h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝5：1，2000mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.0％，纯度为99.60％。
实施例27
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、三乙胺(8.82g，88mmol)和氯甲基碳酸乙炔酯(SM-1，8.07g，60mmol)加入二甲基亚砜(300mL)中，控温95～100℃反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温105～110℃反应5h，反应完毕，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝2：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.6％，纯度为99.69％。
实施例28
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸钠(9.33g，88mmol)和碘甲基碳酸甲酯(SM-1，16.41g，60mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝2：1，1500mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率82.8％，纯度为99.72％。
实施例29
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸氢钾(8.81g，88mmol)和碘甲基碳酸异丙酯(SM-1，14.64g，60mmol)加入二甲基亚砜(300mL)中，控温90～95℃反应7h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温115～120℃反应4h，反应完毕，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝2：1，1000mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率82.4％，纯度为99.73％。
实施例30
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、碳酸氢钠(7.39g，88mmol)和碘甲基碳酸正丁酯(SM-1，15.48g，60mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(300mL)中，控温100～105℃反应5h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温125～130℃反应3h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝3：1，1200mL)萃取分液，取有机层，合并有机相，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.5％，纯度为99.69％。
实施例31
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、三乙胺(8.82g，88mmol)和碘甲基碳酸丙烯酯(SM-1，14.52g，60mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(300mL)中，控温80～85℃反应10h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温95～100℃反应6h，反应完毕，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝4：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率82.4％，纯度为99.70％。
实施例32
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、吡啶(6.96g，88mmol)和碘甲基碳酸乙炔酯(SM-1，13.56g，60mmol)加入1,4-二氧六环(300mL)中，控温75～80℃反应10h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温95～100℃反应6h，反应完毕，反应液降至室温，加入三氯甲烷/纯化水(V三氯甲烷：V纯化水＝5：1，2000mL)萃取分液，取有机层，,有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率81.4％，纯度为99.66％。
实施例33
将替诺福韦二吡呋酯(20.78g，40mmol)、三乙胺(8.82g，88mmol)和甲苯磺酸碳酸乙酯(SM-1，15.48g，60mmol)加入二甲基亚砜(300mL)中，控温80～85℃反应10h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，所得滤液中继续加入替诺福韦二吡呋酯(23.89g，46.00mmol)，控温95～100℃反应6h，反应完毕，反应液降至室温，加入乙酸乙酯/纯化水(V乙酸乙酯：V纯化水＝4：1，1200mL)萃取分液，取有机层，有机相用纯化水(250mL×2)、饱和食盐水(250mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率82.1％，纯度为99.73％。
对比实施例
室温下向250mL的四口烧瓶中加入多聚甲醛5g、体积浓度为15％的盐酸150mL，升温至35～40℃搅拌保温1h，待溶液完全澄清后降温至10～15℃并在该温度下加入10g下化合物1，此温度下保温反应48h。反应完毕，减压蒸除盐酸，得化合物2。化合物2加入250mL的四口烧瓶中，并依次加入27g氯甲基碳酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮(30mL)、三乙胺(20mL)、TBAB(5.3g)，升温50～60℃放应4h，反应完毕，降温30～35℃过滤，乙酸乙酯(100mL)淋洗滤饼，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯二聚体，收率19.0％，纯度为90.2％。
Claims (10)
1.一种替诺福韦二吡呋酯二聚体的制备方法，其特征在于，替诺福韦二吡呋酯、缚酸剂和SM-1反应得到如式化合物：
其中X选自Cl、Br、I和磺酰基基团；Y选自烷基、烯基、炔基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法具体步骤如下，
(1)将替诺福韦二吡呋酯、缚酸剂和SM-1加入有机溶剂中，控温至反应结束，过滤，滤液备用；
(2)向步骤(1)所得滤液中加入替诺福韦二吡呋酯，控温至反应结束，萃取液萃取，滤液减压浓缩至干，得替诺福韦二吡呋酯二聚体。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中X为Cl、Br、I、甲磺酰基的一种；Y为C1-4的烷基，乙烯基，烯丙基，乙炔基中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的缚酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶中的一种或其组合。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的一种或其组合。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的替诺福韦二吡呋酯与缚酸剂、SM-1的投料摩尔比为1：1.8～2.5：1.3～1.8。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度为80～100℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的替诺福韦二吡呋酯与步骤(2)替诺福韦二吡呋酯的投料摩尔比为1：1.05～1.25。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的萃取液为二氯甲烷/纯化水，三氯甲烷/纯化水，乙酸乙酯/纯化水体系中的一种。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反应温度为100～130℃。
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| CN101203498A (zh) * | 2005-05-02 | 2008-06-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 包括可代谢部分的杂环抗病毒化合物及其用途 |
| CN106008603A (zh) * | 2016-06-03 | 2016-10-12 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法 |
| CN106543206A (zh) * | 2016-09-22 | 2017-03-29 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种头孢类二聚体化合物的制备方法 |
| CN106699813A (zh) * | 2017-01-04 | 2017-05-24 | 深圳菲斯生物科技有限公司 | 一种富马酸替诺福韦酯杂质的制备工艺 |
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