CN106699813A - 一种富马酸替诺福韦酯杂质的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
一种富马酸替诺福韦酯杂质的制备工艺。本发明公开了2个富马酸替诺福韦酯杂质的合成方法，两个杂质的结构分别为式I化合物和式II化合物，以富马酸替诺福韦酯为原料，在反应溶剂中与多聚甲醛发生反应而得到，式I和式II均可作为富马酸替诺福韦酯的有关物质检测的对照品，有助于富马酸替诺福韦酯质量控制以及制剂纯度的控制。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及了两个富马酸替诺福韦酯杂质的制备工艺。
背景技术
富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)是一种新型的核苷酸类逆转录酶抑制剂，该药于2001年在美国上市，由美国Gilead Sciences公司研发而成。2013年，该药正式通过了国家食品药品监督管理局的审核，可在中国上市销售，主要用于治疗成人HIV感染。
目前文献报道出来的，关于富马酸替诺福韦酯不同的合成路线中，出现的相关杂质，主要有以下几个：替诺福韦酯异丙酯杂质(III)，替诺福韦酯甲氧羰基氧甲基酯杂质(IV)，替诺福韦酯正丙氧羰基氧甲基酯杂质(V)，替诺福韦酯单酯杂质(VI)，替诺福韦酯乙氧羰基氧甲基酯杂质(VII)，其结构式如下：
发明内容
本发明提供了富马酸替诺福韦酯两个杂质的合成工艺，这两个杂质不同于已报道出来的杂质，其结构式如式I和式II所示，它们可以作为杂质对照品以控制富马酸替诺福韦酯原料药以及制剂的纯度。
关于这两个杂质的制备和分离方法，尚未见文献报道。
12.本发明所选择的合成路线为，以富马酸替诺福韦酯为原料，通过准确的控制与多聚甲醛的反应条件，经过纯化，柱层析分离，可得到式I化合物和式II化合物的纯品，具体包括如下步骤。
(1)将富马酸替诺福韦酯溶于反应溶剂中，根据所需要的目标化合物，准确加入相应比例的多聚甲醛，在依次加入甲酸，并在惰性气体保护下，加热回流反应，并控制反应时间。
(2)反应毕，冷却至室温，萃取，干燥，减压浓缩，得到含有目标化合物的粗品。
(3)使用柱层析的方法，将上述粗品中含有式I化合物和式II化合物进行分离。
其中步骤(1)中反应溶剂为：乙腈。
其中步骤(1)富马酸替诺福韦酯与多聚甲醛的摩尔比为1∶0.15。
其中步骤(1)中富马酸替诺福韦酯与甲酸的摩尔比为1∶0.1。
其中步骤(1)中反应时间控制在2-3小时。
其特征在于：其中步骤(1)中反应温度为50-60℃。
其中步骤(3)中，所述柱层析方法中用的洗脱剂为：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(MeOH)＝20∶1(V/V)。
其中步骤(1)富马酸替诺福韦酯与多聚甲醛的摩尔比为1∶0.5。
其中步骤(1)中反应时间控制在3-5小时。
其中步骤(3)中，所述柱层析方法中用的洗脱剂为：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(Me0H)＝30∶1(V/V)。
本发明的有益效果：本发明提供了两个富马酸替诺福韦酯杂质，并通过实验摸索，定向合成出了两个杂质，并对其进行分离纯化，得到了较高纯度的产物。这两个物质可作为富马酸替诺福韦酯原料药及其制剂检测的杂质对照品，对富马酸替诺福韦酯的质量控制起重要作用，从而保证富马酸替诺福韦酯制剂有效、安全的用于临床。
具体实施方式
实施例1本发明式I化合物的制备
在100ml的单口瓶中将富马酸替诺福韦酯(2g，3.85mmol)和多聚甲醛(0.052g，0.578mmol)溶解在乙腈(50ml)中，加入甲酸(0.018g，0.385mmol)，在氮气保护的条件下50-70℃反应，反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(50ml*4)萃取，收集有机层用无水NaSO4干燥，减压浓缩，得黄色液体粗品，将粗品用柱层析分离纯化，洗脱剂为：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(MeOH)＝20∶1(V/V)。得到透明液体0.43g。
富马酸替诺福韦酯式I化合物的结构确证
1H-NMR(DMSO)，：1.047-1.060(d，6H)；1.208-1.224(d，27H)；3.963-4.037(m，5H)；4.209-4.317(m，3H)；4.767-4.836(m，3H)；5.486-5.567(m，10H)；8.048-8.329(s，4H)；M/S：1073.9[M+Na]+。
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实施例2本发明式II化合物的制备
在100ml的单口瓶中将富马酸替诺福韦酯(2g，3.85mmol)和多聚甲醛(0.173g，1.925mmol)溶解在乙腈(50ml)中，加入甲酸(0.018g，0.385mmol)，在氮气保护的条件下50-70℃反应，反应毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(50ml*4)萃取，收集有机层用无水NaSO4干燥，减压浓缩，得黄色液体粗品，将粗品用柱层析分离纯化，洗脱剂为：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(MeOH)＝30∶1(V/V)。得到透明液体0.34g。
1H-NMR(DMSO)，：1.224-1.239(d，3H)；1.301-1.312(d，12H)；3.675-3.733(m，1H)；3.942-3.998(m，3H)；4.113-4.198(m，2H)；4.390-4.426(m，1H)；4.896-4.943(m，3H)；5.170-5.185(m，2H)；5.571-5.676(m，3H)；8.092(s，1H)8.376(s，1H)；M/S：572.5[M+Na]+。
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Claims (11)
1.一种式I化合物和式II化合物，结构式如下：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：以富马酸替诺福韦酯为原料，通过准确的控制与多聚甲醛的反应条件，经过纯化，柱层析分离，可得到式I化合物和式II化合物的纯品，具体包括如下步骤。
(1)将富马酸替诺福韦酯溶于反应溶剂中，根据所需要的目标化合物，准确加入相应比例的多聚甲醛，在依次加入甲酸，并在惰性气体保护下，加热回流反应，并控制反应时间。
(2)反应毕，冷却至室温，萃取，干燥，减压浓缩，得到含有目标化合物的粗品。
(3)使用柱层析的方法，将上述粗品中含有式I化合物和式II化合物进行分离。
3.根据权利要求2所述的式I化合物和式II化合物的制备方法，其特征在于：其中步骤(1)中反应溶剂为：乙腈。
4.根据权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：其中步骤(1)富马酸替诺福韦酯与多聚甲醛的摩尔比为1∶0.15。
5.根据权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：其中步骤(1)中富马酸替诺福韦酯与甲酸的摩尔比为1∶0.1。
6.根据权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：其中步骤(1)中反应时间控制在2-3小时。
7.根据权利要求2所述的式I化合物和式II化合物的制备方法，其特征在于：其中步骤(1)中反应温度为50-60℃。
8.根据权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于：其中步骤(3)中，所述柱层析方法中用的洗脱剂为：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(MeOH)＝20∶1(V/V)。
9.根据权利要求2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：其中步骤(1)富马酸替诺福韦酯与多聚甲醛的摩尔比为1∶0.5。
10.根据权利要求2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：其中步骤(1)中反应时间控制在3-5小时。
11.根据权利要求2所述的式II化合物的制备方法，其特征在于：其中步骤(3)中，所述柱层析方法中用的洗脱剂为：乙酸乙酯(EA)∶/甲醇(MeOH)＝30∶1(V/V)。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170524 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |