JP2023501851A - ２－アミノ－５－クロロ－ｎ，３－ジメチルベンズアミドの合成のための新規の効率的なプロセス - Google Patents

２－アミノ－５－クロロ－ｎ，３－ジメチルベンズアミドの合成のための新規の効率的なプロセス Download PDF

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Abstract

本明細書では、２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドを合成する新規の方法が記載される。本明細書で開示される方法によって調製される化合物は、例えば、殺虫剤のクロラントラニリプロール及びシアントラニリプロールなどの殺虫剤として興味深い特定のアントラニルアミド化合物の調製に有用である。【化１】TIFF2023501851000082.tif38170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６２／９２９，１３８号の利益を主張する。
本開示は、２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドを合成する新規の方法を対象とする。本明細書で開示される方法によって調製される化合物は、例えば、殺虫剤のクロラントラニリプロール及びシアントラニリプロールなどの殺虫剤として興味深い特定のアントラニルアミド化合物の調製に有用である。
２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの生成のための従来のプロセスは、有害物質、高いコスト、比較的長い方法の工程、及び複雑な操作などのいくつかの産業的な課題の影響下にある。
本開示は、２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミド及びその誘導体を調製するのに有用な新規の方法を提供する。以前の方法と比較される本開示の方法の利点は、多数あり、コストの低減、混合溶媒の分離の必要性の排除、廃棄物の減少、比較的短い方法の工程、操作の複雑度の単純化、及びプロセスの危険の低減を含む。
一態様において、本明細書では、式ＶＩの化合物
Figure 2023501851000002
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
Ｒ１１は、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式Ｖの化合物
Figure 2023501851000003
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
式Ｖの化合物は、
ｉ）
ａ）式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000004
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）溶媒；及び
ｃ）ハロゲン化試薬
を含む第１の混合物を形成すること；
ｉｉ）第１の混合物を反応させること；
ｉｉｉ）第２の混合物を第１の混合物に導入して、第３の混合物を形成すること（第２の混合物は、
ｄ）酸化剤；及び
ｅ）触媒
を含む）；及び
ｉｖ）第３の混合物を反応させること；
を含む方法に従って調製される）；
Ｂ）アルキルアミン；及び
Ｃ）溶媒
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書では、式Ｖの化合物
Figure 2023501851000005
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000006
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
Ｂ）溶媒；及び
Ｃ）ハロゲン化試薬
を含む第１の混合物を形成すること；
ＩＩ）第１の混合物を反応させること；
ＩＩＩ）第２の混合物を第１の混合物に導入して、第３の混合物を形成すること（第２の混合物は、
Ｄ）酸化剤；及び
Ｅ）触媒
を含む）；及び
ＩＶ）第３の混合物を反応させること
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書では、式ＶＩの化合物
Figure 2023501851000007
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
Ｒ１１は、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式Ｖの化合物
Figure 2023501851000008
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
式Ｖの化合物は、
ｉ）
ａ）式ＩＶの化合物
Figure 2023501851000009
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）；
ｂ）酸化剤；
ｃ）溶媒；及び
ｄ）触媒
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される）；
Ｂ）アルキルアミン；及び
Ｃ）溶媒
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書では、式Ｖの化合物
Figure 2023501851000010
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＶの化合物
Figure 2023501851000011
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）；
Ｂ）酸化剤；
Ｃ）溶媒；及び
Ｄ）触媒
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書では、式ＩＶの化合物
Figure 2023501851000012
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000013
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）ハロゲン化試薬
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書では、式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000014
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000015
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
式ＩＩの化合物は、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000016
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書では、式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000017
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000018
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
Ｂ）抱水クロラール；
Ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
Ｄ）溶媒；
Ｅ）無機塩；及び
Ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法が提供される。
一態様において、本明細書では、式ＩＶの化合物
Figure 2023501851000019
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000020
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）第１の混合物を反応させること；
ＩＩＩ）ハロゲン化試薬を第１の混合物に導入して、第２の混合物を形成すること；及び
ＩＶ）第２の混合物を反応させること
を含む方法が提供される。
本発明で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」、「～によって特徴付けられる」、又はこれらの他の任意の変化形は、明示的に示される任意の制限を条件として、非排他的な包含を網羅することが意図される。例えば、要素の一覧を含む組成物、混合物、プロセス又は方法は、必ずしもそれらの要素のみに限定されるものではなく、明示的に列挙されていない、又はそのような組成物、混合物、プロセス又は方法に固有の他の要素を含み得る。
移行句「からなる」は、特定されていない任意の要素、工程、又は成分を除外する。特許請求の範囲における場合には、材料に通常付随する不純物を除き、このような句は、列挙された材料以外の材料を包むことに対して特許請求の範囲を限る。句「からなる」が前提部分の直後ではなく特許請求の範囲の本文の節内で現れるとき、この句はその節内に示される要素のみを制限するものであり；他の要素は、全体として特許請求の範囲から除外されない。
移行句「から本質的になる」は、文字通り開示されているものに加えて、材料、工程、特徴、構成要素、又は要素を含む、組成物又は方法を定義するために使用されるが、ただし、これらの追加の材料、工程、特徴、構成要素、又は要素は、請求される発明の基本的及び新規の特徴に実質的に影響を及ぼす。用語「から本質的になる」は、「含む」と「からなる」との間の中間の立場を占める。
発明又はその一部分が、「含む」などのオープンエンドの用語で定義される場合、（特に明記しない限り）その記載は、用語「から本質的になる」又は「からなる」を用いるそのような発明も記載すると解釈されるべきであることが容易に理解されるはずである。
さらに、明確に反対のことを述べない限り、「又は」は包括的な又はを指し、排他的な又はを指さない。例えば、条件Ａ又はＢは、以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（又は、存在し）且つＢが偽である（又は、存在しない）、Ａが偽であり（又は、存在しない）且つＢが真である（又は、存在する）、並びにＡ及びＢの両方が真である（又は、存在する）。
また、本発明の要素又は構成要素に先行する不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、要素又は構成要素の実例（すなわち、存在）の数に関して非制限的であることが意図される。したがって、「ａ」又は「ａｎ」は、１つ又は少なくとも１つを含むと読まれるべきであり、要素又は構成要素の単数形の語形は、数が明らかに単数形であることを意味しない限り、複数も含む。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、値のプラス又はマイナス１０％を意味する。
用語「ハロゲン」は、単独又は「ハロアルキル」などの化合物の語のいずれかにおいて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。さらに、「ハロアルキル」などの化合物の語において使用されるとき、前記アルキルは、同じ又は異なる場合があるハロゲン原子で部分的又は完全に置換され得る。
基が、水素であり得る置換基、例えば、Ｒ４を含有するとき、この置換基が水素として得られる場合、これが置換されていない前記基と同等であることが認識される。
用語「アルキル」は、直鎖又は分岐状アルキルを含む官能基を含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、又は異なるブチル、ペンチル又はヘキシル異性体であり得る。
本発明の特定の化合物は、１つ以上の立体異性体として存在し得る。様々な立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体が挙げられる。当業者は、１つの立体異性体が、他の立体異性体と比較して豊富である場合、又は他の立体異性体から分離された場合に、より活性であり且つ／又は有益な効果を示し得ることを理解しているであろう。さらに、当業者は、前記立体異性体を分離し、濃縮し、且つ／又は選択的に調製する方法を知っている。
本開示の実施形態は、以下のものを含む。
実施形態１． 式ＶＩの化合物
Figure 2023501851000021
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
Ｒ１１は、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式Ｖの化合物
Figure 2023501851000022
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
式Ｖの化合物は、
ｉ）
ａ）式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000023
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）溶媒；及び
ｃ）ハロゲン化試薬
を含む第１の混合物を形成すること；
ｉｉ）第１の混合物を反応させること；
ｉｉｉ）第２の混合物を第１の混合物に導入して、第３の混合物を形成すること（第２の混合物は、
ｄ）酸化剤；及び
ｅ）触媒
を含む）；及び
ｉｖ）第３の混合物を反応させること；
を含む方法に従って調製される）；
Ｂ）アルキルアミン；及び
Ｃ）溶媒
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法。
実施形態２． アルキルアミンが、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される官能基を含む、実施形態１の方法。
実施形態３． アルキルアミンが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ｔ－ブチルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２の方法。
実施形態４． アルキルアミンが、メチルアミンである、実施形態３の方法。
実施形態５． 溶媒Ｃ）が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
実施形態６． 溶媒Ｃ）が、酢酸エチルである、実施形態５の方法。
実施形態７． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１の方法。
実施形態８． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約２０℃～約３０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態７の方法。
実施形態９． 溶媒ｂ）が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
実施形態１０． 溶媒ｂ）が、酢酸である、実施形態９の方法。
実施形態１１． ハロゲン化試薬が、塩素化試薬、臭素化試薬、ヨウ素化試薬、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
実施形態１２． 塩素化試薬が、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１の方法。
実施形態１３． 塩素化試薬が、塩化スルフリルである、実施形態１２の方法。
実施形態１４． 第１の混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約２０℃～約１４０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１の方法。
実施形態１５． 第１の混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約１２０℃～約１３０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１４の方法。
実施形態１６． 酸化剤が、酸素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化クロム、３－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
実施形態１７． 酸化剤が、過酸化水素である、実施形態１６の方法。
実施形態１８． 触媒が、硫酸、塩化水素、硝酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
実施形態１９． 触媒が、硫酸である、実施形態１８の方法。
実施形態２０． 第３の混合物を反応させる方法の工程ｉｖ）が、約２０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１の方法。
実施形態２１． 第３の混合物を反応させる方法の工程ｉｖ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２０の方法。
実施形態２２． 式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000024
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
式ＩＩの化合物は、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000025
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態１の方法。
実施形態２３． 酸Ｂ）が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２２の方法。
実施形態２４． 酸Ｂ）が、塩酸である、実施形態２３の方法。
実施形態２５． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１０℃～約９０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２２の方法。
実施形態２６． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２５の方法。
実施形態２７． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２２の方法。
実施形態２８． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態２７の方法。
実施形態２９． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２２の方法。
実施形態３０． 溶媒が、水である、実施形態２９の方法。
実施形態３１． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２２の方法。
実施形態３２． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態３１の方法。
実施形態３３． 酸ｆ）が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２２の方法。
実施形態３４． 酸ｆ）が、塩酸である、実施形態３３の方法。
実施形態３５． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態２２の方法。
実施形態３６． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態３５の方法。
実施形態３７． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２２の方法。
実施形態３８． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態３７の方法。
実施形態３９． 式Ｖの化合物
Figure 2023501851000026
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000027
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
Ｂ）溶媒；及び
Ｃ）ハロゲン化試薬
を含む第１の混合物を形成すること；
ＩＩ）第１の混合物を反応させること；
ＩＩＩ）第２の混合物を第１の混合物に導入して、第３の混合物を形成すること（第２の混合物は、
Ｄ）酸化剤；及び
Ｅ）触媒
を含む）；及び
ＩＶ）第３の混合物を反応させること
を含む方法。
実施形態４０． 溶媒が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態３９の方法。
実施形態４１． 溶媒が、酢酸である、実施形態４０の方法。
実施形態４２． ハロゲン化試薬が、塩素化試薬、臭素化試薬、ヨウ素化試薬、及びそれらの組合せから選択される、実施形態３９の方法。
実施形態４３． 塩素化試薬が、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４２の方法。
実施形態４４． 塩素化試薬が、塩化スルフリルである、実施形態４３の方法。
実施形態４５． 第１の混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約２０℃～約１４０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態３９の方法。
実施形態４６． 第１の混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１２０℃～約１３０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態４５の方法。
実施形態４７． 酸化剤が、酸素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化クロム、３－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態３９の方法。
実施形態４８． 酸化剤が、過酸化水素である、実施形態４７の方法。
実施形態４９． 触媒が、硫酸、塩化水素、硝酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態３９の方法。
実施形態５０． 触媒が、硫酸である、実施形態４９の方法。
実施形態５１． 第３の混合物を反応させる方法の工程ＩＶ）が、約２０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態３９の方法。
実施形態５２． 第３の混合物を反応させる方法の工程ＩＶ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態５１の方法。
実施形態５３． 式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000028
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
式ＩＩの化合物は、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000029
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態３９の方法。
実施形態５４． 酸Ｂ）が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５３の方法。
実施形態５５． 酸Ｂ）が、塩酸である、実施形態５４の方法。
実施形態５６． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１０℃～約９０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態５３の方法。
実施形態５７． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態５６の方法。
実施形態５８． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５３の方法。
実施形態５９． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態５８の方法。
実施形態６０． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５３の方法。
実施形態６１． 溶媒が、水である、実施形態６０の方法。
実施形態６２． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５３の方法。
実施形態６３． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態６２の方法。
実施形態６４． 酸ｆ）が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５３の方法。
実施形態６５． 酸ｆ）が、塩酸である、実施形態６４の方法。
実施形態６６． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態５３の方法。
実施形態６７． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態６６の方法。
実施形態６８． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態５３の方法。
実施形態６９． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態６８の方法。
実施形態７０． 式ＶＩの化合物
Figure 2023501851000030
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
Ｒ１１は、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式Ｖの化合物
Figure 2023501851000031
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
式Ｖの化合物は、
ｉ）
ａ）式ＩＶの化合物
Figure 2023501851000032
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）；
ｂ）酸化剤；
ｃ）溶媒；及び
ｄ）触媒
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される）；
Ｂ）アルキルアミン；及び
Ｃ）溶媒
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法。
実施形態７１． アルキルアミンが、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される官能基を含む、実施形態７０の方法。
実施形態７２． アルキルアミンが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ｔ－ブチルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態７１の方法。
実施形態７３． アルキルアミンが、メチルアミンである、実施形態７２の方法。
実施形態７４． 溶媒Ｃ）が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びそれらの組合せから選択される、実施形態７０の方法。
実施形態７５． 溶媒Ｃ）が、酢酸エチルである、実施形態７４の方法。
実施形態７６． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態７０の方法。
実施形態７７． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約２０℃～約３０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態７６の方法。
実施形態７８． 酸化剤が、酸素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化クロム、３－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態７０の方法。
実施形態７９． 酸化剤が、過酸化水素である、実施形態７８の方法。
実施形態８０． 溶媒ｃ）が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態７０の方法。
実施形態８１． 溶媒ｃ）が、酢酸である、実施形態８０の方法。
実施形態８２． 触媒が、硫酸、塩化水素、硝酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態７０の方法。
実施形態８３． 触媒が、硫酸である、実施形態８２の方法。
実施形態８４． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約２０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態７０の方法。
実施形態８５． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態８４の方法。
実施形態８６． 式ＩＶの化合物が、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000033
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）ハロゲン化試薬
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態７０の方法。
実施形態８７． 溶媒が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８６の方法。
実施形態８８． 溶媒が、酢酸である、実施形態８７の方法。
実施形態８９． ハロゲン化試薬が、塩素化試薬、臭素化試薬、ヨウ素化試薬、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８６の方法。
実施形態９０． 塩素化試薬が、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８９の方法。
実施形態９１． 塩素化試薬が、塩化スルフリルである、実施形態９０の方法。
実施形態９２． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約２０℃～約１４０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態８６の方法。
実施形態９３． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１２０℃～約１３０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態９２の方法。
実施形態９４． 式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000034
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
式ＩＩの化合物は、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000035
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態８６の方法。
実施形態９５． 酸Ｂ）が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９４の方法。
実施形態９６． 酸Ｂ）が、塩酸である、実施形態９５の方法。
実施形態９７． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１０℃～約９０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態９４の方法。
実施形態９８． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態９７の方法。
実施形態９９． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９４の方法。
実施形態１００． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態９９の方法。
実施形態１０１． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９４の方法。
実施形態１０２． 溶媒が、水である、実施形態１０１の方法。
実施形態１０３． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９４の方法。
実施形態１０４． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態１０３の方法。
実施形態１０５． 酸ｆ）が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９４の方法。
実施形態１０６． 酸ｆ）が、塩酸である、実施形態１０５の方法。
実施形態１０７． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態９４の方法。
実施形態１０８． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態１０７の方法。
実施形態１０９． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態９４の方法。
実施形態１１０． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１０９の方法。
実施形態１１１． 式ＩＶの化合物が、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000036
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）第１の混合物を反応させること；
ＩＩＩ）ハロゲン化試薬を第１の混合物に導入して、第２の混合物を形成すること；及び
ＩＶ）第２の混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態７０の方法。
実施形態１１２． 酸が、硫酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１１の方法。
実施形態１１３． 酸が、硫酸である、実施形態１１２の方法。
実施形態１１４． ハロゲン化試薬が、塩素化試薬、臭素化試薬、ヨウ素化試薬、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１１の方法。
実施形態１１５． 塩素化試薬が、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１４の方法。
実施形態１１６． 塩素化試薬が、トリクロロイソシアヌル酸である、実施形態１１５の方法。
実施形態１１７． 第２の混合物を反応させる方法の工程ＩＶ）が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１１１の方法。
実施形態１１８． 第２の混合物を反応させる方法の工程ＩＶ）が、約１０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１１７の方法。
実施形態１１９． 式ＩＩの化合物が、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000037
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態１１１の方法。
実施形態１２０． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１９の方法。
実施形態１２１． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態１２０の方法。
実施形態１２２． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１９の方法。
実施形態１２３． 溶媒が、水である、実施形態１２２の方法。
実施形態１２４． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１９の方法。
実施形態１２５． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態１２４の方法。
実施形態１２６． 酸が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１９の方法。
実施形態１２７． 酸が、塩酸である、実施形態１２６の方法。
実施形態１２８． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態１１９の方法。
実施形態１２９． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態１２８の方法。
実施形態１３０． 混合物を反応させる方法の工程が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１１９の方法。
実施形態１３１． 混合物を反応させる方法の工程が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１３０の方法。
実施形態１３２． 式Ｖの化合物
Figure 2023501851000038
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＶの化合物
Figure 2023501851000039
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）；
Ｂ）酸化剤；
Ｃ）溶媒；及び
Ｄ）触媒
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法。
実施形態１３３． 酸化剤が、酸素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化クロム、３－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１３２の方法。
実施形態１３４． 酸化剤が、過酸化水素である、実施形態１３３の方法。
実施形態１３５． 溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１３２の方法。
実施形態１３６． 溶媒が、酢酸である、実施形態１３５の方法。
実施形態１３７． 触媒が、硫酸、塩化水素、硝酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１３２の方法。
実施形態１３８． 触媒が、硫酸である、実施形態１３７の方法。
実施形態１３９． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約２０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１３２の方法。
実施形態１４０． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１３９の方法。
実施形態１４１． 式ＩＶの化合物が、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000040
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）ハロゲン化試薬
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態１３２の方法。
実施形態１４２． 溶媒が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１４１の方法。
実施形態１４３． 溶媒が、酢酸である、実施形態１４２の方法。
実施形態１４４． ハロゲン化試薬が、塩素化試薬、臭素化試薬、ヨウ素化試薬、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１４１の方法。
実施形態１４５． 塩素化試薬が、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１４４の方法。
実施形態１４６． 塩素化試薬が、塩化スルフリルである、実施形態１４５の方法。
実施形態１４７． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約２０℃～約１４０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１４１の方法。
実施形態１４８． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１２０℃～約１３０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１４７の方法。
実施形態１４９． 式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000041
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
式ＩＩの化合物は、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000042
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態１４１の方法。
実施形態１５０． 酸Ｂ）が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１４９の方法。
実施形態１５１． 酸Ｂ）が、塩酸である、実施形態１５０の方法。
実施形態１５２． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１０℃～約９０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１４９の方法。
実施形態１５３． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１５２の方法。
実施形態１５４． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１４９の方法。
実施形態１５５． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態１５４の方法。
実施形態１５６． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１４９の方法。
実施形態１５７． 溶媒が、水である、実施形態１５６の方法。
実施形態１５８． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１４９の方法。
実施形態１５９． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態１５８の方法。
実施形態１６０． 酸ｆ）が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１４９の方法。
実施形態１６１． 酸ｆ）が、塩酸である、実施形態１６０の方法。
実施形態１６２． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態１４９の方法。
実施形態１６３． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態１６２の方法。
実施形態１６４． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１４９の方法。
実施形態１６５． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１６４の方法。
実施形態１６６． 式ＩＶの化合物が、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000043
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）第１の混合物を反応させること；
ＩＩＩ）ハロゲン化試薬を第１の混合物に導入して、第２の混合物を形成すること；及び
ＩＶ）第２の混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態１３２の方法。
実施形態１６７． 酸が、硫酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１６６の方法。
実施形態１６８． 酸が、硫酸である、実施形態１６７の方法。
実施形態１６９． ハロゲン化試薬が、塩素化試薬、臭素化試薬、ヨウ素化試薬、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１６６の方法。
実施形態１７０． 塩素化試薬が、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１６９の方法。
実施形態１７１． 塩素化試薬が、トリクロロイソシアヌル酸である、実施形態１７０の方法。
実施形態１７２． 第２の混合物を反応させる方法の工程ＩＶ）が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１６６の方法。
実施形態１７３． 第２の混合物を反応させる方法の工程ＩＶ）が、約１０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１７２の方法。
実施形態１７４． 式ＩＩの化合物が、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000044
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態１６６の方法。
実施形態１７５． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１７４の方法。
実施形態１７６． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態１７５の方法。
実施形態１７７． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１７４の方法。
実施形態１７８． 溶媒が、水である、実施形態１７７の方法。
実施形態１７９． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１７４の方法。
実施形態１８０． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態１７９の方法。
実施形態１８１． 酸が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１７４の方法。
実施形態１８２． 酸が、塩酸である、実施形態１８１の方法。
実施形態１８３． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態１７４の方法。
実施形態１８４． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態１８３の方法。
実施形態１８５． 混合物を反応させる方法の工程が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１７４の方法。
実施形態１８６． 混合物を反応させる方法の工程が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１８５の方法。
実施形態１８７． 式ＩＶの化合物
Figure 2023501851000045
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000046
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）ハロゲン化試薬
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法。
実施形態１８８． 溶媒が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１８７の方法。
実施形態１８９． 溶媒が、酢酸である、実施形態１８８の方法。
実施形態１９０． ハロゲン化試薬が、塩素化試薬、臭素化試薬、ヨウ素化試薬、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１８７の方法。
実施形態１９１． 塩素化試薬が、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１９０の方法。
実施形態１９２． 塩素化試薬が、塩化スルフリルである、実施形態１９１の方法。
実施形態１９３． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約２０℃～約１４０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１８７の方法。
実施形態１９４． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１２０℃～約１３０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１９３の方法。
実施形態１９５． 式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000047
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
式ＩＩの化合物は、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000048
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態１８７の方法。
実施形態１９６． 酸Ｂ）が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１９５の方法。
実施形態１９７． 酸Ｂ）が、塩酸である、実施形態１９６の方法。
実施形態１９８． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１０℃～約９０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１９５の方法。
実施形態１９９． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１９８の方法。
実施形態２００． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１９５の方法。
実施形態２０１． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態２００の方法。
実施形態２０２． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１９５の方法。
実施形態２０３． 溶媒が、水である、実施形態２０２の方法。
実施形態２０４． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１９５の方法。
実施形態２０５． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態２０４の方法。
実施形態２０６． 酸ｆ）が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１９５の方法。
実施形態２０７． 酸ｆ）が、塩酸である、実施形態２０６の方法。
実施形態２０８． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態１９５の方法。
実施形態２０９． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態２０８の方法。
実施形態２１０． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態１９５の方法。
実施形態２１１． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２１０の方法。
実施形態２１２． 式ＩＩＩの化合物
Figure 2023501851000049
（Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000050
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
式ＩＩの化合物は、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000051
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される）；及び
Ｂ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法。
実施形態２１３． 酸Ｂ）が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２１２の方法。
実施形態２１４． 酸Ｂ）が、塩酸である、実施形態２１３の方法。
実施形態２１５． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約１０℃～約９０℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２１２の方法。
実施形態２１６． 混合物を反応させる方法の工程ＩＩ）が、約６０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２１５の方法。
実施形態２１７． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２１２の方法。
実施形態２１８． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態２１７の方法。
実施形態２１９． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２１２の方法。
実施形態２２０． 溶媒が、水である、実施形態２１９の方法。
実施形態２２１． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２１２の方法。
実施形態２２２． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態２２１の方法。
実施形態２２３． 酸ｆ）が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２１２の方法。
実施形態２２４． 酸ｆ）が、塩酸である、実施形態２２３の方法。
実施形態２２５． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態２１２の方法。
実施形態２２６． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態２２５の方法。
実施形態２２７． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２１２の方法。
実施形態２２８． 混合物を反応させる方法の工程ｉｉ）が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２２７の方法。
実施形態２２９． 式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000052
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000053
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
Ｂ）抱水クロラール；
Ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
Ｄ）溶媒；
Ｅ）無機塩；及び
Ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ＩＩ）混合物を反応させること
を含む方法。
実施形態２３０． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２２９の方法。
実施形態２３１． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態２３０の方法。
実施形態２３２． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２２９の方法。
実施形態２３３． 溶媒が、水である、実施形態２３２の方法。
実施形態２３４． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２２９の方法。
実施形態２３５． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態２３４の方法。
実施形態２３６． 酸が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２２９の方法。
実施形態２３７． 酸が、塩酸である、実施形態２３６の方法。
実施形態２３８． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態２２９の方法。
実施形態２３９． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態２３８の方法。
実施形態２４０． 混合物を反応させる方法の工程が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２２９の方法。
実施形態２４１． 混合物を反応させる方法の工程が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２４０の方法。
実施形態２４２． 式ＩＶの化合物
Figure 2023501851000054
（Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
を調製する方法であって、
Ｉ）
Ａ）式ＩＩの化合物
Figure 2023501851000055
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；及び
Ｂ）酸
を含む第１の混合物を形成すること；及び
ＩＩ）第１の混合物を反応させること；
ＩＩＩ）ハロゲン化試薬を第１の混合物に導入して、第２の混合物を形成すること；及び
ＩＶ）第２の混合物を反応させること
を含む方法。
実施形態２４３． 酸が、硫酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２４２の方法。
実施形態２４４． 酸が、硫酸である、実施形態２４３の方法。
実施形態２４５． ハロゲン化試薬が、塩素化試薬、臭素化試薬、ヨウ素化試薬、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２４２の方法。
実施形態２４６． 塩素化試薬が、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２４５の方法。
実施形態２４７． 塩素化試薬が、トリクロロイソシアヌル酸である、実施形態２４６の方法。
実施形態２４８． 第２の混合物を反応させる方法の工程ＩＶ）が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２４２の方法。
実施形態２４９． 第２の混合物を反応させる方法の工程ＩＶ）が、約１０℃～約６５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２４８の方法。
実施形態２５０． 式ＩＩの化合物が、
ｉ）
ａ）式Ｉの化合物
Figure 2023501851000056
（Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
ｂ）抱水クロラール；
ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
ｄ）溶媒；
ｅ）無機塩；及び
ｆ）酸
を含む混合物を形成すること；及び
ｉｉ）混合物を反応させること
を含む方法に従って調製される、実施形態２４２の方法。
実施形態２５１． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアミン、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２５０の方法。
実施形態２５２． ヒドロキシルアミン誘導体が、硫酸ヒドロキシルアミンである、実施形態２５１の方法。
実施形態２５３． 溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２５０の方法。
実施形態２５４． 溶媒が、水である、実施形態２５３の方法。
実施形態２５５． 無機塩が、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２５０の方法。
実施形態２５６． 無機塩が、硫酸ナトリウムである、実施形態２５５の方法。
実施形態２５７． 酸が、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２５０の方法。
実施形態２５８． 酸が、塩酸である、実施形態２５７の方法。
実施形態２５９． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約１％～約３０％の範囲である、実施形態２５０の方法。
実施形態２６０． 混合物中の式Ｉの化合物の濃度が、約３％～約１０％の範囲である、実施形態２５９の方法。
実施形態２６１． 混合物を反応させる方法の工程が、約１０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２５０の方法。
実施形態２６２． 混合物を反応させる方法の工程が、約５０℃～約５５℃の範囲の反応温度で行われる、実施形態２６１の方法。
一態様では、式ＶＩの化合物は、スキーム１によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム１．
Figure 2023501851000057
一態様では、式ＶＩの化合物は、スキーム２によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム２．
Figure 2023501851000058
一態様では、式ＶＩの化合物は、スキーム３によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム３．
Figure 2023501851000059
一態様では、２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドは、スキーム４によって表される方法に従って調製される。
スキーム４．
Figure 2023501851000060
一態様では、２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドは、スキーム５によって表される方法に従って調製される。
スキーム５．
Figure 2023501851000061
一態様では、２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドは、スキーム６によって表される方法に従って調製される。
スキーム６．
Figure 2023501851000062
一態様では、式ＩＩの化合物は、スキーム７によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム７．
Figure 2023501851000063
この態様は、式Ｉの化合物を、無機塩及び酸の存在下である反応濃度で溶媒中において抱水クロラール及び硫酸ヒドロキシルアミンと反応させることを含む。一実施態様では、式Ｉの化合物は、トルイジンである。一実施形態では、溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、トルエン、水、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、溶媒は、水である。一実施形態では、無機塩は、硫酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化カリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、無機塩は、硫酸ナトリウムである。一実施形態では、酸は、塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、酸は、塩化水素である。一実施形態では、反応濃度は、式Ｉの化合物に関して約１％～約３０％の範囲である。別の実施形態では、反応濃度は、式Ｉの化合物に関して約３％～約１０％の範囲である。一実施形態では、反応温度は、約１０℃～約１００℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約５０℃～約５５℃の範囲である。
水中の９０℃の反応温度の反応条件が式Ｉの化合物（式Ｉの化合物はトルイジンである）に適用されるとき、（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－Ｎ－（ｏ－トリル）アセトアミドが、困難且つ不十分な分離をもたらす粘着性の固体として得られる。さらに、温度の迅速な上昇が、この粗製の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－Ｎ－（ｏ－トリル）アセトアミドを次の反応工程において少量ずつ加えるときにもたらされる。この問題は、水中の反応温度を９０℃から約５０℃～約５５℃の範囲の温度に下げることによって本開示において克服される。この変化は、良好な形態型を有する純粋な（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－Ｎ－（ｏ－トリル）アセトアミドをもたらすだけでなく、反応濃度も有利に増加させる。この高い反応濃度は、廃水及びコストを減少させる。
一態様では、式ＩＩＩの化合物は、スキーム８によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム８．
Figure 2023501851000064
この態様は、式ＩＩの化合物を、溶媒としても使用される酸と反応させることを含む。一実施形態では、酸は、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、酸は、硫酸である。一実施形態では、反応温度は、約１０℃～約９０℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約６０℃～６５℃の範囲である。
一態様では、式ＩＶの化合物は、スキーム９によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム９．
Figure 2023501851000065
この態様は、式ＩＩＩの化合物を、溶媒中でハロゲン化試薬と反応させることを含む。一実施形態では、ハロゲン化試薬は、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態では、ハロゲン化試薬は、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される塩素化試薬である。別の実施形態では、塩素化試薬は、塩化スルフリルである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル（ＡＣＮ）、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、溶媒は、酢酸である。一実施形態では、反応温度は、約２０℃～約１４０℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約１２０℃～約１３０℃の範囲である。
一態様では、式ＩＶの化合物は、スキーム１０によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム１０．
Figure 2023501851000066
この態様は、第１の反応において式ＩＩの化合物を、溶媒としても使用される酸と反応させた後、第２の反応においてハロゲン化剤を加えて、式ＩＶの化合物を形成することを含む。一実施形態では、酸は、酢酸、硫酸、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、酸は、硫酸である。一実施形態では、ハロゲン化試薬は、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態では、ハロゲン化試薬は、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される塩素化試薬である。別の実施形態では、塩素化試薬は、トリクロロイソシアヌル酸である。一実施形態では、第１の反応の反応温度は、約０℃～約１００℃の範囲である。別の実施形態では、第１の反応の反応温度は、約１０℃～約６５℃の範囲である。一実施形態では、第２の反応の反応温度は、約１０℃～約１００℃の範囲である。別の実施形態では、第２の反応の反応温度は、約１０℃～約６５℃の範囲である。
この態様は、シングルポットプロセスであり、いくつかの利点を有する。第一に、後の反応の前に式ＩＩＩの化合物などの式ＩＩの化合物から生成される中間体を分離する必要性は排除される。第二に、式ＩＩＩの化合物などの式ＩＩの化合物から生成される中間体の潜在的な損失が減少される。第三に、総収量が増加する。第四に、反応工程及び後処理操作の数が減少される。第五に、全体的なコストが減少される。
一態様では、式Ｖの化合物は、スキーム１１によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム１１．
Figure 2023501851000067
この態様は、酸化剤を、触媒の存在下で式ＩＶの化合物を含む水溶液に加えることを含む。一実施形態では、酸化剤は、酸素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化クロム、３－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、酸化剤は、過酸化水素である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル（ＡＣＮ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール（ｉ－ＰｒＯＨ）、水（Ｈ２Ｏ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、溶媒は、酢酸である。一実施形態では、触媒は、硫酸、塩化水素、硝酸、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、触媒は、硫酸である。一実施形態では、反応温度は、約２０℃～約１００℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約６０℃～約６５℃の範囲である。
一態様では、式ＶＩの化合物は、スキーム１２によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム１２．
Figure 2023501851000068
この態様は、式Ｖの化合物を、溶媒中でアルキルアミンと反応させることを含む。一実施形態では、アルキルアミンは、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される官能基を含む。別の実施形態では、アルキルアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ｔ－ブチルアミン、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル（ＡＣＮ）、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール（ｉ－ＰｒＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡ）、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、溶媒は、ＥｔＯＡｃである。一実施形態では、反応温度は、約０℃～約１００℃の範囲である。別の実施形態では、反応温度は、約２０℃～約３０℃の範囲である。
一態様では、式Ｖの化合物は、スキーム１３によって表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこかで定義されるとおりである。
スキーム１３．
Figure 2023501851000069
この態様は、式ＩＩＩの化合物を、溶媒中でハロゲン化試薬と反応させた後、酸化剤を触媒の存在下で溶液に加えることを含む。一実施形態では、ハロゲン化試薬は、フッ素化剤、塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、ハロゲン化試薬は、塩素、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、三塩化リン、オキシ塩化リン、トリクロロイソシアヌル酸、及びそれらの組合せから選択される塩素化剤である。別の実施形態では、ハロゲン化試薬は、塩化スルフリルである。一実施形態では、溶媒は、ＡＣＮ、ＤＣＥ、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸及び酪酸から選択される。別の実施形態では、溶媒は、酢酸である。一実施形態では、ハロゲン化のための反応温度は、約２０℃～約１４０℃の範囲である。別の実施形態では、ハロゲン化のための反応温度は、約１２０℃～約１３０℃の範囲である。一実施形態では、酸化剤は、酸素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化クロム、３－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、酸化剤は、過酸化水素である。一実施形態では、触媒は、硫酸、塩化水素、硝酸、水酸化カリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態では、触媒は、硫酸である。一実施形態では、酸化のための反応温度は、約２０℃～約１００℃の範囲である。別の実施形態では、酸化のための反応温度は、約６０℃～約６５℃の範囲である。
この態様は、シングルポットプロセスであり、いくつかの利点を有する。第一に、後の反応の前に式ＩＶの化合物などの式ＩＩＩの化合物から生成される中間体を分離する必要性は排除される。第二に、式ＩＶの化合物などの式ＩＩＩの化合物から生成される中間体の潜在的な損失が減少される。第三に、総収量が増加する。第四に、反応工程及び後処理操作の数が減少される。第五に、全体的なコストが減少される。
さらなる説明を伴わずに、先行する説明を使用する当業者は、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単に例示として解釈されるべきであり、本開示を決して限定しない。以下の実施例のための出発材料は、必ずしも手順が他の実施例において記載される特定の調製用の実施によって調製されなくてもよい。また、本明細書で列挙されるいずれかの数値範囲は、下限値から上限値までの全ての値を含むことが理解される。例えば、範囲が１０～５０として示される場合、１２～３０、２０～４０、又は３０～５０などの値は、本明細書において明確に列挙されることが意図される。これらは具体的に意図された一例に過ぎず、列挙された最低値から最高値までの間で考えられる全ての数値の組合せが、本出願において明確に示されると考えられるべきである。
実施例１． ｏ－トルイジンの反応
１１．５ｇのｏ－トルイジン、１２．０ｇの塩酸、１９．７ｇの抱水クロラール、２７．０ｇの硫酸ヒドロキシルアミン、３０．０ｇの硫酸ナトリウム、及び２００．０ｇの水を、反応器に充填した。反応温度を５５～６０℃で制御した。反応後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾塊を水で洗浄し、乾燥させた。１３．２ｇの高純度の（Ｅ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（ｏ－トリル）アクリルアミドを得た。
実施例２． 環化
２０．０ｇの（Ｅ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（ｏ－トリル）アクリルアミドを、反応器中の硫酸に反応温度を制御するために少量ずつ充填した。反応温度を６０℃～６５℃の間で制御した。反応後、混合物を室温まで冷却し、氷水に加えた。混合物を撹拌し、濾過した。濾塊を水で洗浄し、乾燥させた。１６．０ｇの７－メチルインドリン－２，３－ジオンを得た。この粗生成物を、追加の処理を伴わずに後の反応のために使用することができた。
実施例３． ハロゲン化
３０．０ｇの７－メチルインドリン－２，３－ジオン、５０．３ｇの塩化スルフリル、及び１００．０ｇの酢酸を、反応器に充填した。反応温度を１２０～１２５℃で制御した。反応後、混合物を室温まで冷却した。水を混合物に充填し、これを室温で撹拌した。混合物を濾過した。濾塊を水により洗浄し、乾燥させた。２９．１ｇの５－クロロ－７－メチルインドリン－２，３－ジオンを得た。
実施例４． 酸化
１８．０ｇの５－クロロ－７－メチルインドリン－２，３－ジオン、１００．０ｇの酢酸、及び１．０ｇの硫酸を、反応器に充填した。反応温度を６０～６５℃で制御した。この温度で、１３．０ｇの３０％過酸化水素溶液を滴下して加えて、６０～６５℃の温度に制御した。反応後、水を混合物に充填し、これを室温で撹拌した。混合物を濾過した。濾塊を水により洗浄し、乾燥させた。１４．６の６－クロロ－８－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンを得た。
実施例５． メタンアミンとの反応
１０．０ｇの６－クロロ－８－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン及び１００．０ｇの酢酸エチルを、反応器に充填した。ガス状のメタンアミンを、反応物に室温でバブリングした。反応後、混合物を水により抽出した。有機相の溶媒を真空下で除去した。８．５ｇの２－アミノ－５－クロロ－Ｎ，３－ジメチルベンズアミドの粗生成物を得た。
実施例６． ワンポット合成
３０．０ｇの７－メチルインドリン－２，３－ジオン、５０．３ｇの塩化スルフリル、及び１６４．０ｇの酢酸を、反応器に充填した。反応温度を１２０～１２５℃で制御した。７－メチルインドリン－２，３－ジオンの消費後、反応温度を、６０～６５℃まで冷却した。４１．４ｇの３０％過酸化水素溶液を滴下して加えて、６０～６５℃の温度に制御した。反応後、水を混合物に充填し、これを室温で撹拌した。混合物を濾過した。濾塊を水により洗浄し、乾燥させた。２７．６ｇの６－クロロ－８－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンを得た。
この記載された説明は、実施例を使用して、ベストモードを含む本開示を説明し、また当業者が任意のデバイス又はシステムを作製し且つ使用し、且つ任意の組み込まれた方法を実施することを含む本開示を実行できるようにする。本開示の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が気づく他の実施例を含んでもよい。そのような他の実施例は、それらが、特許請求の範囲の逐語的な文言と異ならない構造的要素を有する場合、又はそれらが、特許請求の範囲の逐語的な文言と実質のない相違を有する等価な構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。

Claims (20)

  1. 式ＶＩの化合物
    Figure 2023501851000070
    （Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
    Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
    Ｒ１１は、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される）
    を調製する方法であって、
    Ｉ）
    Ａ）式Ｖの化合物
    Figure 2023501851000071
    （Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
    Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
    前記式Ｖの化合物は、
    ｉ）
    ａ）式ＩＩＩの化合物
    Figure 2023501851000072
    （Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
    ｂ）溶媒；及び
    ｃ）ハロゲン化試薬
    を含む第１の混合物を形成すること；
    ｉｉ）前記第１の混合物を反応させること；
    ｉｉｉ）第２の混合物を前記第１の混合物に導入して、第３の混合物を形成すること（前記第２の混合物は、
    ｄ）酸化剤；及び
    ｅ）触媒
    を含む）；及び
    ｉｖ）前記第３の混合物を反応させること；
    を含む方法に従って調製される）；
    Ｂ）アルキルアミン；及び
    Ｃ）溶媒
    を含む混合物を形成すること；及び
    ＩＩ）前記混合物を反応させること
    を含む方法。
  2. 前記アルキルアミンが、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される官能基を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記溶媒Ｃ）が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記混合物を反応させる前記方法の工程ＩＩ）が、約０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  5. 前記溶媒ｂ）が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ハロゲン化試薬が、塩素化試薬、臭素化試薬、ヨウ素化試薬、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記第１の混合物を反応させる前記方法の工程ｉｉ）が、約２０℃～約１４０℃の範囲の反応温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  8. 前記酸化剤が、酸素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化クロム、３－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記触媒が、硫酸、塩化水素、硝酸、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
  10. 前記第３の混合物を反応させる前記方法の工程ｉｖ）が、約２０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、請求項１に記載の方法。
  11. 前記式ＩＩＩの化合物が、
    Ｉ）
    Ａ）式ＩＩの化合物
    Figure 2023501851000073
    （Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
    前記式ＩＩの化合物は、
    ｉ）
    ａ）式Ｉの化合物
    Figure 2023501851000074
    （Ｒ１～Ｒ５の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
    ｂ）抱水クロラール；
    ｃ）ヒドロキシルアミン誘導体；
    ｄ）溶媒；
    ｅ）無機塩；及び
    ｆ）酸
    を含む混合物を形成すること；及び
    ｉｉ）前記混合物を反応させること
    を含む方法に従って調製される）；及び
    Ｂ）酸
    を含む混合物を形成すること；及び
    ＩＩ）前記混合物を反応させること
    を含む方法に従って調製される、請求項１に記載の方法。
  12. 式Ｖの化合物
    Figure 2023501851000075
    （Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
    Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
    を調製する方法であって、
    Ｉ）
    Ａ）式ＩＩＩの化合物
    Figure 2023501851000076
    （Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
    Ｂ）溶媒；及び
    Ｃ）ハロゲン化試薬
    を含む第１の混合物を形成すること；
    ＩＩ）前記第１の混合物を反応させること；
    ＩＩＩ）第２の混合物を前記第１の混合物に導入して、第３の混合物を形成すること（前記第２の混合物は、
    Ｄ）酸化剤；及び
    Ｅ）触媒
    を含む）；及び
    ＩＶ）前記第３の混合物を反応させること
    を含む方法。
  13. 式ＶＩの化合物
    Figure 2023501851000077
    （Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
    Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
    Ｒ１１は、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される）
    を調製する方法であって、
    Ｉ）
    Ａ）式Ｖの化合物
    Figure 2023501851000078
    （Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
    Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンであり；且つ
    前記式Ｖの化合物は、
    ｉ）
    ａ）式ＩＶの化合物
    Figure 2023501851000079
    （Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；且つ
    Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）；
    ｂ）酸化剤；
    ｃ）溶媒；及び
    ｄ）触媒
    を含む混合物を形成すること；及び
    ｉｉ）前記混合物を反応させること
    を含む方法に従って調製される）；
    Ｂ）アルキルアミン；及び
    Ｃ）溶媒
    を含む混合物を形成すること；及び
    ＩＩ）前記混合物を反応させること
    を含む方法。
  14. 前記アルキルアミンが、分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキル及び非分岐状Ｃ１～Ｃ１０アルキルから選択される官能基を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記溶媒Ｃ）が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、及びそれらの組合せから選択される、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記混合物を反応させる前記方法の工程ＩＩ）が、約０℃～約１００℃の範囲の反応温度で行われる、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記酸化剤が、酸素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、三酸化クロム、３－クロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ペルオキシ一硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、及びそれらの組合せから選択される、請求項１３に記載の方法。
  18. 前記触媒が、硫酸、塩化水素、硝酸、及びそれらの組合せから選択される、請求項１３に記載の方法。
  19. 式ＩＶの化合物
    Figure 2023501851000080
    （Ｒ７～Ｒ１０の各々は、独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ５アルキル、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択され；
    Ｒ７～Ｒ１０の少なくとも１つはハロゲンである）
    を調製する方法であって、
    Ｉ）
    Ａ）式ＩＩＩの化合物
    Figure 2023501851000081
    （Ｒ１～Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ５アルキルから選択される）；
    Ｂ）溶媒；
    Ｃ）ハロゲン化試薬
    を含む混合物を形成すること；及び
    ＩＩ）前記混合物を反応させること
    を含む方法。
  20. 前記溶媒が、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、及びそれらの組合せから選択される、請求項１９に記載の方法。
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