JP4996477B2

JP4996477B2 - Ｎ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドの製造法

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Publication number: JP4996477B2
Application number: JP2007545568A
Authority: JP
Inventors: シヤピロ，ラフアエル; テイラー，エリク・ド・ギユヨン; ジマーマン，ウイリアム・トーマス
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 2004-12-07
Filing date: 2005-12-06
Publication date: 2012-08-08
Anticipated expiration: 2025-12-06
Also published as: WO2006062978A1; AU2005314155C1; CN102285899B; ATE408609T1; RU2397165C2; ES2314753T3; GT200500354A; UA93861C2; IL183091A0; DK1828164T3; IL183091A; EP1828164B1; ZA200704202B; RU2007125710A; US20070299265A1; CA2587528A1; BRPI0516911A; CN101072767B; AU2005314155B2; AR051839A1

Description

本発明は、カルボン酸をアントラニルアミドとカップリングすることによるＮ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドの製造法、ならびにこの方法に適切なアントラニルアミド化合物に関する。

ＰＣＴ特許公開（特許文献１）は、殺節足動物剤としての式ｉのＮ−アシルアントラニル酸誘導体の有効性を開示する。

［式中、ＡおよびＢは独立してＯまたはＳであり；Ｒ^１はＨであり；Ｒ^２はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルコキシカルボニルまたはＣ_２〜Ｃ_６アルキルカルボニルであり；Ｒ^３は、特に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^４は、特に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^５はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシであり；Ｒ^７は、特に、各環または環系が場合により１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環、ベンジル環、５員もしくは６員芳香族複素環、ナフチル環系であり、；そしてＲ^８は、特に、Ｈである］。この参照文献は式ｉの化合物のいくつかの製造法を開示する。しかしながら、より費用が低く、より効率的であり、よりフレキシブルであるか、またはより操作に都合のよい新規方法に対する必要性が存続している。

国際公開第０３／０１５５１８号パンフレット

本発明は、式１の化合物の製造法に関する。

［式中、
Ｒ^１はＣＨ_３またはＣｌであり；
Ｒ^２はＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＣＮであり；
Ｒ^３はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^４はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_２ＨまたはＯＣＨ_２ＣＦ_３であり；
Ｒ^５はＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ^６はＨ、ＦまたはＣｌであり；
ＺはＣＲ^７またはＮであり；そして
Ｒ^７はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］

この方法は、（１）式２のカルボン酸化合物と、

（２）式３のアニリン化合物と、

（３）塩化スルホニルと
を組み合わせて式１の化合物を形成せしめることを含んでなる。

また本発明は、式３
［式中、
Ｒ^１はＣＨ_３またはＣｌであり；
Ｒ^２はＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＣＮであり；そして
Ｒ^３はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである；
ただし、
（ａ）Ｒ^１およびＲ^２がＣｌである場合、Ｒ^３はＨ、ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３以外であり；
（ｂ）Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣｌ、ＢｒまたはＣＮである場合、Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ（ＣＨ_３）_２以外であり；
（ｃ）Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＣｌまたはＢｒである場合、Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ（ＣＨ_３）_２以外であり；そして
（ｄ）Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣＮである場合、Ｒ_３はＨ以外である］のアニリン化合物に関する。

本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ず限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素を含んでもよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、そして排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、そしてＢが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、そしてＢが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。

化学試薬を組み合わせることとは、化学試薬を互いに接触させることを指す。

また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。従って、「ａ」または「ａｎ」は１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、そして数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。

炭素をベースとする基とは、単結合を通して化学構造の残部に基を連結する炭素原子を含んでなる一価分子成分を指す。炭素をベースとする基は、場合により、飽和、不飽和および芳香族基、鎖、環および環系ならびにヘテロ原子を含んでいてもよい。炭素をベースとする基は、大きさに関して特定の制限を受けないが、本発明においては、典型的に１〜１６個の炭素原子および０〜３個のヘテロ原子を含んでなる。注目すべきは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、ならびに場合によりＣ_１〜Ｃ_３アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルから選択される炭素をベースとする基である。

本明細書の記述において、略語「Ｐｈ」はフェニルを意味する。アルキルは直鎖または分枝鎖であり得る。用語「ハロゲン」としては、単独または「ハロアルキル」のような組み合わせた語において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。さらに、「ハロアルキル」のような組み合わせた語において使用される場合、前記アルキルは、同一または異なってもよいハロゲン原子によって部分的または完全に置換されていてもよい。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ_３Ｃ、ＣｌＣＨ_２、ＣＦ_３ＣＨ_２およびＣＦ_３ＣＣｌ_２が挙げられる。

本発明の実施形態としては、以下が挙げられる。

実施形態Ｍ１。式２の化合物対式３の化合物のモル比が約１．２：１〜約１：１．２である方法。

実施形態Ｍ２。式２の化合物対式３の化合物のモル比が約１：１〜約１：１．２である実施形態Ｍ１の方法。

実施形態Ｍ３。式２の化合物対式３の化合物のモル比が約１：１．１である実施形態Ｍ２の方法。

実施形態Ｍ４。塩化スルホニル対式２の化合物のモル比が少なくとも約１：１である方法。

実施形態Ｍ５。塩化スルホニル対式２の化合物のモル比が約１：１〜約２．５：１である実施形態Ｍ４の方法。

実施形態Ｍ６。塩化スルホニル対式２の化合物のモル比が約１．１：１〜約１．４：１である実施形態Ｍ５の方法。

実施形態Ｍ７。Ｒ^２がＢｒ、ＣｌまたはＩである場合、塩化スルホニル対式２の化合物のモル比が約１．２：１である実施形態Ｍ６の方法。

実施形態Ｍ８。Ｒ^２がＣＮである場合、塩化スルホニル対式２の化合物のモル比が約１．４：１である実施形態Ｍ６の方法。

実施形態Ｍ９。塩化スルホニルが式４で表される方法。

［式中、Ｒ^８は炭素をベースとする基である］

実施形態Ｍ１０。Ｒ^８がＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、または場合によりハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびニトロよりなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである実施形態Ｍ９の方法。

実施形態Ｍ１１。Ｒ^８がＣ_１〜Ｃ_２アルキル、ＣＦ_３、フェニルまたは４−メチルフェニルである実施形態Ｍ１０の方法。

実施形態Ｍ１２。Ｒ^８がＣ_１〜Ｃ_２アルキル、フェニルまたは４−メチルフェニルである実施形態Ｍ１１の方法。

実施形態Ｍ１３。Ｒ^８がＣＨ_３である実施形態Ｍ１２の方法。

実施形態Ｍ１４。式２のカルボン酸、式３のアニリンおよび塩化スルホニルを約−７０℃と１００℃との間の温度で組み合わせる方法。

実施形態Ｍ１５。温度が約−２０℃と４０℃との間である実施形態Ｍ１４の方法。

実施形態Ｍ１６。温度が約−１０℃と２０℃との間である実施形態Ｍ１５の方法。

実施形態Ｍ１７。式２のカルボン酸を式３のアニリンと組み合わせて混合物を形成せしめ、次いで混合物を塩化スルホニルと組み合わせる方法。

実施形態Ｍ１８。塩化スルホニルとの組み合わせの前または後に塩基を混合物と組み合わせる実施形態Ｍ１７の方法。

実施形態Ｍ１９。塩化スルホニルとの組み合わせの前に塩基を式２および３の化合物と組み合わせて混合物を形成せしめる実施形態Ｍ１７の方法。

実施形態Ｍ２０。塩基を化合物２および３の化合物ならびに塩化スルホニルと組み合わせる方法。

実施形態Ｍ２１。塩基の量が塩化スルホニルに対して少なくとも約２当量である実施形態Ｍ１８〜Ｍ２０のいずれか１つの方法。

実施形態Ｍ２２。塩基の量が塩化スルホニルに対して少なくとも約２．１当量である実施形態Ｍ２１の方法。

実施形態Ｍ２３。塩基の量が塩化スルホニルに対して少なくとも約２．１〜２．２当量である実施形態Ｍ２２の方法。

実施形態Ｍ２４。塩基が第三級アミン（場合により置換されていてもよいピリジンを含む）から選択される実施形態Ｍ１８〜Ｍ２０のいずれか１つの方法。

実施形態Ｍ２５。塩基が場合により置換されていてもよいピリジンおよびそれらの混合物から選択される実施形態Ｍ２４の方法。

実施形態Ｍ２６。塩基が２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジン、ピリジンおよびそれらの混合物から選択される実施形態Ｍ２５の方法。

実施形態Ｍ２７。塩基が３−ピコリンである実施形態Ｍ２６の方法。

実施形態Ｍ２８。溶媒を式２および３の化合物ならびに塩化スルホニルと組み合わせる方法。

実施形態Ｍ２９。塩化スルホニルとの組み合わせの前に溶媒を式２および３の化合物と組み合わせて混合物を形成せしめる実施形態Ｍ１７の方法。

実施形態Ｍ３０。溶媒が、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン）、エーテル（例えば、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン）、芳香族炭火水素（例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）、第三級アミン（例えば、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリン、場合により置換されていてもよいピリジン）およびそれらの混合物から選択される実施形態Ｍ２８またはＭ２９の方法。

実施形態Ｍ３１。溶媒が第三級アミン（例えば、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリン、場合により置換されていてもよいピリジン）およびそれらの混合物から選択される実施形態Ｍ３０の方法。

実施形態Ｍ３２。溶媒が、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン）、エーテル（例えば、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン）、芳香族炭火水素（例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン）およびそれらの混合物から選択される実施形態Ｍ３０の方法。

実施形態Ｍ３３。溶媒がアセトニトリルである実施形態Ｍ３２の方法。

実施形態Ｃ１。Ｒ^１がＣＨ_３である式３の化合物。

実施形態Ｃ２。Ｒ^２がＢｒまたはＣｌである式３の化合物。

実施形態Ｃ３。Ｒ^２がＩである式３の化合物。

実施形態Ｃ４。Ｒ^２がＣＮである式３の化合物。

実施形態Ｃ５。Ｒ^３がＨまたはＣＨ_３である式３の化合物。

実施形態Ｃ６。Ｒ^３がＣＨ_３である式３の化合物。

注目すべきは、Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣｌであり、そしてＲ^３がＨ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣ（ＣＨ_３）_３である式３の化合物である。また注目すべきは、Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＢｒであり、そしてＲ^３がＨ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣ（ＣＨ_３）_３である式３の化合物である。また注目すべきは、Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＩであり、そしてＲ^３がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣ（ＣＨ_３）_３である式３の化合物である。また注目すべきは、Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣＮであり、そしてＲ^３がＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣ（ＣＨ_３）_３である式３の化合物である。また注目すべきは、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＣｌであり、そしてＲ^３がＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２またはＣ（ＣＨ_３）_３である式３の化合物である。また注目すべきは、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＢｒであり、そしてＲ^３がＨ、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣ（ＣＨ_３）_３である式３の化合物である。また注目すべきは、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＩであり、そしてＲ^３がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣ（ＣＨ_３）_３である式３の化合物である。また注目すべきは、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がＣＮであり、そしてＲ^３がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３またはＣ（ＣＨ_３）_３である式３の化合物である。

以下のスキームにおいて、以下の式１〜３４の化合物におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の定義は、特記されない限り、上記の発明の開示および実施形態の記載において定義された通りである。

スキーム１に示されるように、本発明は、典型的に塩基および溶媒の存在下で、塩化スルホニルを使用して、式２のカルボン酸を式３のアントラニルアミドとカップリングすることによる式１の化合物の製造法に関する。

従って、本方法において、式２のピラゾールカルボン酸、式３のアニリンおよび塩化スルホニルを組み合わせ（すなわち、接触させ）、式１の相当するＮ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドを提供する。

広範囲の反応物比が可能であるが、式３化合物対式２化合物の公称モル比は典型的に約０．９〜１．１であり、そして好ましくは、両方の化合物が完全に消費されるように約１．０である。本方法は広範囲にわたる温度において実行可能であるが、一般的に−７０℃〜＋１００℃の温度範囲で実行される。注目すべきは−２０℃〜＋４０℃の温度である。都合のよい操作、好ましい反応速度および選択性ならびに高いプロセス収率の理由のため、特に注目すべきは、−１０℃〜＋２０℃の温度である。

塩化スルホニル化合物は、カルボン酸とアントラニルアミドとのカップリングを促進してＮ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドを形成せしめる反応物として使用される。下記の環化副反応がわずかな範囲（すなわち、０〜１０％）で生じる場合、塩化スルホニル対式２化合物の公称モル比は典型的に約１．０〜２．５であり、好ましくは約１．１〜１．４である。塩化スルホニルは一般的に、Ｒ８が炭素をベースとする基である式Ｒ^８Ｓ（Ｏ）_２Ｃｌ（式４）である。典型的に、本方法に関して、Ｒ^８はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル、または場合によりハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびニトロよりなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである。市販品として入手可能であるため、本方法に関して好ましい塩化スルホニル化合物としては、塩化メタンスルホニル（Ｒ^８はＣＨ_３である）、塩化プロパンスルホニル（Ｒ^８は（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３である）、塩化ベンゼンスルホニル（Ｒ^８はＰｈである）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（Ｒ^８は４−ＣＨ_３−Ｐｈである）が挙げられる。塩化メタンスルホニルは、低コスト、添加の容易さ、および／または廃棄物の少なさの理由のため、より好ましい。

本方法において、塩化スルホニルを式２のピラゾールカルボン酸および式３のアニリンと組み合わせる。反応物を様々な順序で組み合わせることができ、例えば、塩化スルホニルを式２のカルボン酸と組み合わせ、混合物を形成せしめ、次いで混合物を式３のアニリンと組み合わせる。しかしながら、式１の特定のＮ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドの製造に関して、組み合せの最も好ましい順序は、式２のカルボン酸を式３のアニリンと組み合わせて、混合物を形成せしめ、次いで塩化スルホニルを混合物と組み合わせる（例えば、式２および３の化合物の混合物に塩化スルホニルを添加する）ことを含んでなることがわかっている。このような添加の順序はカップリングプロセスの都合のよい制御を可能にする。反応の速度は、単に塩化スルホニル化合物の添加の速度を制御することによって容易に制御される。従って、本方法の注目すべき実施形態は、（１）式２のカルボン酸および式３のアニリンを組み合わせて、混合物を形成せしめ、次いで（２）混合物を塩化スルホニルと組み合わせることの連続工程を含んでなる。式２のアニリンを含有する混合物への塩化スルホニルの添加は望ましくない副反応を潜在的に生じる可能性があるが、式２および３の化合物の特定の立体電子的プロフィールは、本方法を使用して式１の化合物の著しく高い収率を得ることを促進することが発見されている。

組み合わせた液体相中で、それぞれが少なくとも部分的に可溶性である式２および３の出発化合物と塩化スルホニルとを互いに接触させた時、式１の化合物が形成される。特に式２および３の出発材料は典型的に通常の周囲温度において固体であり、出発化合物が著しい溶解性を有する溶媒を使用して、この方法は最も満足に実行される。従って、典型的に、この方法は溶媒を含んでなる液体相中で実行される。いくつかの場合、式２のカルボン酸はわずかな溶解性を有するが、添加された塩基によるその塩は溶媒中でより高い溶解性を有し得る。本方法のために適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル；アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルブチルケトンのようケトン；ジクロロメタン、トリクロロメタンのようなハロアルカン；エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｐ−ジオキサンのようなエーテル；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのような芳香族炭火水素；トリアルキルアミン、ジアルキルアニリン、場合により置換されていてもよいピリジンのような第三級アミン；およびそれらの混合物が挙げられる。注目すべき溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ-ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼンが挙げられる。しばしば優れた収率および／または純度の生成物を提供するため、特に注目すべき溶媒はアセトニトリルである。

本方法の反応が副産物として塩化水素を発生させ、それは式１、２および３の化合物の塩基中心に結合するため、この方法は少なくとも１個の添加された塩基の存在下で最も満足に実行される。また塩基は、カルボン酸と、塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構成的な相互作用を促進し得る。添加された塩基と式２のカルボン酸との反応は塩を形成せしめ、これは反応媒体中でカルボン酸より高い溶解性を有し得る。塩基は塩化スルホニルの添加と同時に、それと交互に、またはその後に添加されてもよいが、塩基は典型的に塩化スルホニルの添加の前に添加される。第三級アミンのようないくつかの溶媒も塩基として機能し、そしてこれらが溶媒として使用される場合、それらは塩基として化学量論的過剰である。塩基が溶媒として使用されない場合、充填された塩基対充填された塩化スルホニルの公称モル比は典型的に約２．０〜２．２であり、そして好ましくは約２．１〜２．２である。好ましい塩基は第三級アミンであり、置換されたピリジンが挙げられる。より好ましい塩基としては、２-ピコリン、３−ピコリン、２，６-ルチジンおよびピリジンが挙げられる。塩基として特に注目すべきは、式２のカルボン酸とのその塩がしばしばアセトニトリルのような溶媒において非常に可溶性であるため、３−ピコリンである。

本方法の特徴は、Ｎ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドの形成間に消費されるカルボン酸、塩化スルホニルおよびアントラニルアミドの量を限定し、そして廃棄物を減少させながら、式１のＮ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドの効率的な製造を提供する。本方法は、式１のようなＮ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドの製造のための従来の既知のプロセスと比較して、カップリングプロセスの都合のよい制御を可能にし、そしてより少なく単純な操作を含む方法を提供する。

本方法の好ましい実施形態は、適切な溶媒において式２のピラゾールカルボン酸、式３のアントラニル酸および適切な塩基を組み合わせ、続いて塩化スルホニル化合物（単独で、または適切な溶媒と混合されて）が添加される。

式１の生成物Ｎ−フェニルピラゾール−１−カルボキサミドは、結晶化、濾過および抽出を含む当業者に既知の方法によって反応混合物から単離可能である。スキーム２に示されるように、いくつかの場合、式シクロ−１のイミノベンゾオキサジンへのアミド１の部分的環化がカップリング反応の条件下で生じる。

これらの場合、反応生成物の単離の前に式シクロ−１化合物を式１のアミドへと戻すことはしばしば好都合である。この変換は、水性酸による反応混合物の処理によって達成可能である。あるいは、式シクロ−１のイミノベンゾオキサジンおよび式１のアミドの混合物を単離し、次いで、場合により適切な有機溶媒の存在下で、例えば希釈された水性酸による処理によって、この混合物を式１のアミドへと変換することができる。

このプロセスの好ましい条件下で、式シクロ−１化合物へと式１の所望の生成物を変換する環化副反応は、通常、微量範囲のみ生じ、仮にあったとしても、その場合は、塩化スルホニルおよび塩基の好ましい比率は、カップリング反応を完了するために十分である。しかしながら、いくつかの式２のピラゾールカルボン酸、式３のアントラニル酸（例えば、Ｒ^２がＣＮである）および反応条件（例えば、塩基として立体的に妨害された置換ピリジン、例えば、２，６−ルチジンを使用する）に関して、式シクロ−１化合物への式１の所望の生成物の変換がより著しい範囲まで生じ得るか、または支配的な反応であり得る。これらの場合、塩化スルホニルおよび塩基のより高い比率の使用がカップリング反応の完成を促進し得る。環化副反応は、カップリング反応において消費される塩化スルホニルの当量に加えて、塩化スルホニルの当量を化学量論的に消費する。従って、１００％の環化が生じる場合、出発材料の完全な消費を達成するために、２：１モル比の塩化スルホニル対式２化合物が化学量論的に必要とされ、そして環化が５〜１０％のみの程度で生じる場合（ほとんどの塩基に関して典型的に、Ｒ^２はＣＮである）の約１．４：１モル比の塩化スルホニル対式２化合物および環化副反応が無視できる程度である場合（ほとんどの塩基に関して典型的に、Ｒ^２はＢｒ、ＣｌまたはＩである）の約１．２：１モル比の塩化スルホニル対式２化合物と対照的に、典型的に約２．５：１モル比までの塩化スルホニル対式２化合物が使用される。環化反応が生じていることが観測される場合、反応が進行中であれば、追加的な量の塩化スルホニルおよび塩基を添加することができる。

上記は本プロセスの有益な特徴を例示しており、すなわち、変換を完了するために必要に応じて、いずれものプロセス成分の追加量をいつでも添加することができる。この特徴の価値のもう１つの具体例は、式２の成分または式３の成分のいずれかが反応混合物に不注意に不十分に充填される状態に関する。ＨＰＬＣおよびＮＭＲを含む一般的に既知であり、利用可能である様々な方法のいずれかを使用して、反応混合物の分析によって、このような不十分な充填を検出することができる。一旦検出されたら、反応混合物により多くの適切な成分を添加することによって不十分な充填を修正することができる。それは充填の間違いからの回復を可能にし、そして結果として生じ得る高価な中間体の廃棄を防止するため、これは特により大規模な作業に有益であり得る。

式２のピラゾールカルボン酸は、次の概説に見られる参照文献を含む文献において既知の複素環合成の方法を使用して製造可能である：ロッドのケミストリーオブケミストリーオブカーボンコンパウンズ（Ｒｏｄｄ’ｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）、第ＩＶａ〜ＩＶｌ巻、Ｓ．コフェイ（Ｓ．Ｃｏｆｆｅｙ）編集、エルゼビアサイエンティフィックパブリッシング（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、ニューヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ）、１９７３；コンプリヘンシブヘテロサイクリックケミストリー（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１〜７巻、Ａ．Ｒ．カトリッツキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）およびＣ．Ｗ．リーズ（Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ）編集、ペルガモンプレス（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）、ニューヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ）、１９８４；コンプリヘンシブヘテロサイクリックケミストリー（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）ＩＩ、第１〜９巻、Ａ．Ｒ．カトリッツキー（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）、Ｃ．Ｗ．リーズ（Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ）およびＥ．Ｆ．スクリベン（Ｅ．Ｆ．Ｓｃｒｉｖｅｎ）編集、ペルガモンプレス（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）、ニューヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ）、１９９６；ならびにシリーズ、ザケミストリーオブヘテロサイクリックコンパウンズ（ＴｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｅ．Ｃ．テイラー（Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ）編集、ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ）。様々な複素環酸（ピラゾールカルボン酸を含む）およびそれらの合成のための一般的な方法は、国際公開第９８／５７３９７号パンフレットに見られる。

式２ａのピラゾールカルボン酸の製造に関して、１つの特に有用な手順をスキーム３に示す。

式６のピラゾールと式７の２−ハロピリジンとの反応によって、所望の位置化学に関して良好な特性を有する式８の１−ピリジニルピラゾールが良好な収率で得られる。リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）による式８の化合物のメタレーション、それに続いて、二酸化炭素によるリチウム塩のクエンチングによって、式２ａの１−（２−ピリジニル）ピラゾールカルボン酸が得られる。この方法の先行文献に関しては、国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと。

スキーム４に示されるように、式９の適切に置換されたイミノハライドと、式１０の置換プロピオレートまたは式１１のアクリレートのいずれかとの３＋２付加環化を通して式２ｂのピラゾールカルボン酸を製造することができる。

アクリレートによる付加環化は、ピラゾールへの中間体ピラゾリンの追加的な酸化を必要とする。式１２のエステルの加水分解によって式２ｂのピラゾールカルボン酸が得られる。この反応のための好ましいイミノハライドとしては、式９ａのトリフルオロメチルイミノクロリドおよび式９ｂのイミノジブロミドが挙げられる。式９ａのような化合物は既知である（ジャーナルオブヘテロサイクルケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）１９８５、２２（２）、５６５−８）。式９ｂのような式９の他の化合物は既知の方法によって入手可能である（テトラヘドロンレターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）１９９９、４０、２６０５）。

式２ｂのピラゾールカルボン酸の製造に関するもう１つの方法をスキーム５に示す。

式１３のピラゾールは、Ａ．クラパーズ（Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ）、Ｊ．Ｃ．アンチラ（Ｊ．Ｃ．Ａｎｔｉｌｌａ）、Ｘ．ファン（Ｘ．Ｈｕａｎｇ）およびＳ．Ｌ．バックワルド（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ）、ジャーナルオブジアメリカンケミカルソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）２００１、１２３、７７２７−７７２９によって報告されるような方法を使用してヨウ化アリールによって、またはＰ．Ｙ．Ｓ．ラム（Ｐ．Ｙ．Ｓ．Ｌａｍ）、Ｃ．Ｇ．クラーク（Ｃ．Ｇ．Ｃｌａｒｋ）、Ｓ．ソウベルン（Ｓ．Ｓａｕｂｅｒｎ）、Ｊ．アダムス（Ｊ．Ａｄａｍｓ）、Ｍ．Ｐ．ウィンターズ（Ｍ．Ｐ．Ｗｉｎｔｅｒｓ）、Ｄ．Ｍ．Ｔ．チャン（Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃｈａｎ）およびＡ．コンブス（Ａ．Ｃｏｍｂｓ）、テトラヘドロンレター（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．）１９９８、３９、２９４１−２９４４によって報告されるような方法を使用してアリールボロン酸によって凝縮可能である。得られた式１５の付加物を過マンガン酸カリウムのような酸化剤で酸化し、式２ｂのピラゾールカルボン酸を得ることができる。

式６および１３の出発ピラゾールは既知の化合物であるか、または既知の方法によって製造可能である。例えば、文献手順（ジャーナルオブフルオリンケミストリー（Ｊ．ＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍ．）１９９１、５３（１）、６１−７０）によって、式６ａのピラゾール（Ｒ^４がＣＦ_３である式６の化合物）を製造することができる。ヒェーミッシュベリヒト（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）１９６６、９９（１０）、３３５０-７で記載される手順によって、式６ｂのピラゾール（Ｒ^４がＣｌまたはＢｒである式６の化合物）を製造することができる。

式６ｂの化合物の製造に関する有用な別の方式をスキーム６に描写する。

ｎ−ブチルリチウムによる式１６のスルファモイルピラゾールのメタレーション、それに続くヘキサクロロエタン（Ｒ^４がＣｌである）または１，２−ジブロモテトラクロロエタン（Ｒ^４がＢｒである）のいずれかによるアニオンの直接ハロゲン化によって、式１７ａのハロゲン化された誘導体が得られる。室温でのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によるスルファモイル基の除去はクリーンで良好な収率で進行し、式６ｃのピラゾールが得られる。当業者は式６ｃが式６ｂの互変異性体であると認識する。

スキーム７に示されるように、ピラゾールカルボン酸２は、式１９のピラゾールを与える式１８のピラゾリンの酸化、それに続くカルボン酸への加水分解によって製造することもできる。

酸化剤は、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、モノ過硫酸カリウム（例えば、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標））または過マンガン酸カリウムであり得る。この酸化は溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン、ｐ-ジオキサン等のようなエーテル、酢酸エチル、炭酸ジメチル等のような有機エステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等のような極性非プロトン性有機溶媒の存在下で実行可能である。

スキーム８に示されるように、適切なハロゲン化剤による処理によって式２０のピラゾロンからＲ^４がＣｌまたはＢｒであるハロピラゾリン１８を製造することができる。

使用可能なハロゲン化試薬としては、リンオキシハライド、リントリハライド、リンペンタハライド、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロトリフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。リンオキシハライドおよびリンペンタハライドが好ましい。このようなハロゲン化のための典型的溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロブタン等のようなハロゲン化アルカン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン等のような芳香族溶媒、テトラヒドロフラン、ｐ−ジオキサン、ジエチルエーテル等のようなエーテル、およびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒が挙げられる。場合により、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のような有機塩基を添加することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような触媒の添加も場合によってある。

あるいは、Ｒ^４が異なるハロゲン（例えば、Ｒ^４がＢｒである式１８の製造に関してＣｌ）であるか、またはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネートもしくはｐ−トルエンスルホネートのようなスルホネート基である式１８の相当する化合物を、それぞれ臭化水素または塩化水素によって処理することによって、Ｒ^４がハロゲンである式１８の化合物を製造することができる。この方法によって、式１８の出発化合物のＲ^４ハロゲンまたはスルホネート置換基は、それぞれ臭化水素または塩化水素からＢｒまたはＣｌによって置換される。すでに記載されたように、Ｒ^４がＣｌまたはＢｒである式１８の出発化合物を式２０の相当する化合物から製造可能である。ジクロロメタンのような適切な溶媒中、塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル）および第三級アミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基による処理のような標準方法によって、Ｒ^４がスルホネート基である式１８の出発化合物を式２０の相当する化合物から同様に製造することができる。

スキーム９に概説される方法によって、Ｒ^４がＯＣＨＦ_２またはＯＣＨ_２ＣＦ_３である式２ｃのピラゾールカルボン酸を製造することができる。

この方法において、スキーム８に示されるようにハロゲン化される代わりに、式２０の化合物を式２１の化合物へと酸化する。この酸化反応条件は、スキーム７において式１９の化合物への式１８の化合物の変換に関してすでに記載されている。次いで、塩基の存在下でＣＨＣｌＦ_２からその場で製造されたジフルオロカルベンとの接触によって式２１の化合物をアルキル化し、式２２の化合物を形成せしめることができる。また塩基の存在下でアルキル化剤ＣＦ_３ＣＨ_２Ｌｇとの接触によって、式２１の化合物をアルキル化して式２４の化合物を形成せしめることができる。テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルおよびアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような極性非プロトン性溶媒を含んでなり得る溶媒においてアルキル化反応を一般的に実行する。塩基は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムのような無機塩基から選択される。好ましくは、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルとともに炭酸カリウムを使用して反応を実行する。アルキル化剤ＣＦ_３ＣＨ_２Ｌｇについて、Ｌｇはハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３（メタンスルホネート）、ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３、ＯＳ（Ｏ）_２Ｐｈ−ｐ−ＣＨ_３（ｐ-トルエンスルホネート）等のような核脱離（すなわち、脱離基）である。抽出のような従来技術によって、式２２の生成物を単離することができる。次いで、スキーム４において式２ｂへの式１２の変換に関してすでに記載された方法によって、エステルを式２ｃのカルボン酸へと変換することができる。

スキーム１０に概説されるように、式２０の化合物を式２５の化合物から製造することができる。

この方法において、塩基および溶媒の存在下で、式２５のヒドラジン化合物を式２６の化合物（フマル酸エステルもしくはマレイン酸エステルまたはその混合物を使用してよい）と接触させる。塩基は典型的に、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシド、リチウム第三級ブトキシド等のような金属アルコキシド塩である。アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド等のような極性プロトン性および極性非プロトン性有機溶媒を使用することができる。好ましい溶媒は、メタノールおよびエタノールのようなアルコールである。アルコールがフマル酸エステルまたはマレイン酸エステルおよびアルコキシド塩基と一致する（すなわち、構成が同一である）ことは特に好ましい。反応条件および単離手段次第で、式２０の化合物の−ＣＯ_２Ｒ官能基は−ＣＯ_２Ｈへと加水分解されてもよく；例えば、反応混合物中の水の存在がかかる加水分解を促進し得る。カルボン酸（−ＣＯ_２Ｈ）が形成される場合、当該分野で周知のエステル化方法を使用して、ＲがＣ_１〜Ｃ_４アルキルである−ＣＯ_２Ｒへと戻すことができる。所望の生成物である式２０の化合物を結晶化、抽出または蒸留のような当業者に既知の方法によって単離することができる。

本発明のもう１つの態様は、本発明のプロセスにおいて重要な中間体である式３のアントラニルアミドに関する。式３のアントラニルアミドの試料は、アントラニルアミドの存在を決定するための分析標準としても有用である。

スキーム１１に示されるように、Ｌ．Ｈ．スターンバッチ（Ｌ．Ｈ．Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ）ら、ジャーナルオブオーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９７１、３６、７７７−７８１に記載のような手順を使用することによって、式３のアントラニルアミドを式２７のイサト酸無水物とアンモニアまたはアルキルアミンとの反応から製造することができる。

化学文献に十分文書化されている様々な既知の方法によって、式２７のイサト酸無水物を製造することができる。例えば、アントラニル酸とホスゲンまたはホスゲン同等物との反応を含む環化を通して、相当するアントラニル酸からイサト酸無水物を入手可能である。この方法の先行文献に関して、コッポラ（Ｃｏｐｐｏｌａ）、シンテシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）１９８０、５０５およびファビス（Ｆａｂｉｓ）ら、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９９８、１０７８９を参照のこと。

スキーム１２に概説されるように、式２７のイサト酸無水物の合成は式３０のイサチンからも達成可能である。

Ｆ．Ｄ．ポッポ（Ｆ．Ｄ．Ｐｏｐｐ）、アドバンスインヘテロサイクリックケミストリー（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）１９７５、１８、１−５８およびＪ．Ｆ．Ｍ．ダシルバ（Ｊ．Ｆ．Ｍ．ＤａＳｉｌｖａ）ら、ジャーナルオブザブラジリアンケミカルソサエティ（ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＢｒａｚｉｌｉａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）２００１、１２（３）、２７３−３２４のような文献手順に従って、式２９のアニリン誘導体から式３０のイサチンを入手可能である。過酸化水素によるイサチン３０の酸化は一般的に、相当するイサト酸無水物２８の良好な収率を与える（Ｇ．ライッセンウェベル（Ｇ．Ｒｅｉｓｓｅｎｗｅｂｅｒ）およびＤ．マンゴールド（Ｄ．Ｍａｎｇｏｌｄ）、アンゲヴァントヒェミーインターナショナルエディションインイングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．）１９８０、１９、２２２−２２３）。

スキーム１３に示されるように、Ｒ^２がＣｌ、ＢｒまたはＩである式３０のイサチンは、ハロゲン化によって式３１の５−未置換イサチンからも入手可能である。次いで、シアン化物置換によって式３０ａのイサチン（Ｒ^２がＣＮである式３０）が提供され得る。

文献において既知の多くの試薬および手順を使用して、ハロゲン化反応を実行することができる。適切な試薬としては、元素ハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）のような「ポジティブ−ハロゲン」試薬、ならびに過酸化水素およびハロゲン化水素を含んでなる混合物のようなハロゲン化試薬が挙げられる。文献において既知の方法を使用して、Ｒ^２がＣｌ、ＢｒまたはＩである式３０のイサチンの５位においてハロゲンをシアン化物によって置換することができる。これらの方法としては、通常、金属化合物を利用し、しばしば置換ホスフィンまたは置換ビスホスフィノアルカンのような配位子の存在下でのシアン化物塩の使用が挙げられる。適切な方法としては、Ｐ．Ｅ．マリグレス（Ｐ．Ｅ．Ｍａｌｉｇｒｅｓ）らによってテトラヘドロンレターズ（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）１９９９、４０、８１９３−８１９５およびＭ．ベラー（Ｍ．Ｂｅｌｌｅｒ）らによってケミストリー；アヨーロピアンジャーナル（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．）２００３、９（８）、１８２８−１８３６に記載されるようなパラジウムの化合物を利用する方法；Ｓ．Ｌ．バックワルド（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ）によってジャーナルオブジアメリカンケミカルソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）２００３、１２５、２８９０−２８９１に記載されるような銅の化合物を利用する方法；ならびに欧州特許第３８４３９２号明細書およびＫ．ササキ（Ｋ．Ｓａｓａｋｉ）によってブレチンオブザケミカルソサエティオブジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ）２００４、７７、１０１３−１０１９、ならびにＲ．Ｋ．アルベラ（Ｒ．Ｋ．Ａｒｖｅｌａ）およびＮ．Ｅ．リードビーター（Ｎ．Ｅ．Ｌｅａｄｂｅａｔｅｒ）によってジャーナルオブオーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２００３、６８、９１２２−９１２５に記載されるようなニッケルの化合物を利用する方法が挙げられる。Ｒ^１がＣｌである場合、シアン化（すなわち、シアン化物によるハロゲンの置換）において選択性を得るため、式２７のＲ^２は好ましくはＢｒまたはＩであることを当業者は認識するであろう。

スキーム１４に示されるように、式３のアントラニルアミドは、ニトロ基の触媒水素化、それに続く式３３のアントラニル酸エステルとアンモニアまたはアルキルアミンとの反応を通して、式３２の相当する２−ニトロ安息香酸（またはエステル）から典型的に入手可能である。

典型的な還元手順としては、エタノールおよびイソプロパノールのようなヒドロキシル溶媒中、炭素上パラジウムまたは酸化白金のような金属触媒の存在下での水素による還元が挙げられる。還元は酢酸中、亜鉛の存在下でも実行可能である。ニトロ基を還元するためのこれらの方法は、化学文献に十分文書化されている。カルボン酸、エステルおよびアミドの相互交換のための多くの方法も化学文献に十分文書化されている。

スキーム１５に示されるように、式３のアントラニルアミドは、式３４の５−未置換アントラニルアミドからハロゲン化によってＲ^２がＢｒ、ＣｌまたはＩである式３のアントラニルアミドを得、場合により、それに続くシアン化物置換によって式３ａのアントラニルアミド（Ｒ^２がＣＮである式３）を得ることによって入手可能である。

適切な方法および手順は文献において既知であり、そしてスキーム１３に示されるハロゲン化およびシアン化物置換に関して記載されるものと同様である。式３のアントラニルアミドの製造の他の段階において、ハロゲン化およびシアン化を実行することも可能であることを当業者は認識するであろう。

式２および３の化合物を調製するための上記のいくつかの試薬および反応条件は、中間体に存在する特定の官能基には適合しないであろうことが認識される。これらの例において、合成系中に保護／脱保護配列または官能性の相互転換を組み入れることにより、所望の生成物を得ることが助けられるだろう。保護基の使用および選択は化学合成の当業者に明白であろう（例えば、グリーン，Ｔ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）；ワッツ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）プロテクティブグループスインオーガニックシンテシス（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ），第２版；ウィリー（Ｗｉｌｅｙ）：ニューヨーク（ＮｅｗＹｏｒｋ），１９９１を参照のこと）。いくつかの場合、いずれかの個々のスキームに記述されたように与えられた試薬の導入後、式２および３の化合物の合成を完了するために、詳細に記載されていない追加の慣例合成工程を実行する必要があることを当業者は認識するだろう。式２および３の化合物を調製するために提案された特定の順序により示されるもの以外の順番で、上記スキームに図示された工程の組み合わせを実行する必要があることも当業者は認識するだろう。置換基を加えるため、または存在する置換基を変性するために、本明細書に記載の式２および３の化合物および中間体に、様々な求電子、求核、ラジカル、有機金属、酸化および還元反応を受けさせることができることも当業者は認識するだろう。

さらなる詳細がなくても、前記を使用する当業者は、本発明をその最も十分な範囲まで利用することができると考えられる。従って、以下の実施例は単なる実例として解釈され、かついずれかの様式に本開示を限定するものではない。以下の実施例の工程は、全体的な合成変換における各工程の手順を例示し、そして各工程の出発材料が、その手順が他の実施例または工程に記載される特定の製造実行によって必ずしも製造されるわけではない。パーセントは、クロマトグラフィ溶媒混合物を除き、特記されない限り重量による。クロマトグラフィ溶媒混合物の部およびパーセンテージは、特記されない限り容積による。^１ＨＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場で報告され、ｓは一重項であり、ｄは二重項であり、ｔは三重項であり、ｑは四重項であり、ｍは多重項であり、ｄｄは二重項の二重項であり、ｄｔは三重項の二重項であり、ｂｒｓは広域一重項である。生成物の定量ＨＰＬＣは、エース（Ａｃｅ）Ｃ１８またはＣ４ウルトライナート（ＵｌｔｒａＩｎｅｒｔ）（登録商標）クロマトグラフィーカラム（マックモードアナリティカルインコーポレイテッド（ＭａｃＭｏｄＡｎａｌｙｔｉｃａｌＩｎｃ．）、ペンシルバニア州、チャドスフォード（ＣｈａｄｄｓＦｏｒｄ，ＰＡ）１９３１７製の逆相カラム）（３μｍ粒度、４．６ｍｍ×１５ｃｍ、溶出剤５〜８０％アセトニトリル／ｐＨ３リン酸緩衝液）を使用して実行された。

実施例１
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
アセトニトリル（７００ｍＬ）中の６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（２１１．６ｇ、１０００ミリモル）の懸濁液に酢酸（７．３ｇ、１２２ミリモル）を添加した。次いで４０％メチルアミン水溶液（１０４ｍＬ）を２５〜３０℃で３０分かけて滴下した。撹拌を２時間続け、次いで水（７００ｍＬ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を５℃まで冷却し、そしてこの温度で３０分間撹拌した。次いで懸濁液を濾過し、固体を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、オフホワイト色針状物として表題の化合物を得た。１７２．８ｇ（８７．０％収率）、融点１４１〜１４３℃。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｂｒｄ，１Ｈ）

実施例２
２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸メチルの製造
工程Ａ：２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチル安息香酸（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１５．０ｇ、９９．２ミリモル）の溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１３．３ｇ、９９．２ミリモル）を添加し、そして反応混合物を３０分間１００℃まで加熱した。熱を除去し、そして反応混合物を室温まで冷却し、そして一晩静置させた。次いで反応混合物をゆっくり氷水（２５０ｍＬ）中へ注ぎ入れ、白色固体を沈殿させた。固体を濾過し、そして水で４回洗浄し、次いで酢酸エチル（９００ｍＬ）中に溶解させた。酢酸エチル溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で蒸発させ、そして残渣固体をエーテルで洗浄し、白色の固体として所望の中間体を得た。１３．９ｇ（７５．４％収率）。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．１１（ｓ，３Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）

工程Ｂ：２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸メチルの製造
０〜５℃でアセトニトリル（５００ｍＬ）中の２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸（すなわち、工程Ａの生成物）（９２．８ｇ、５００ミリモル）の懸濁液に１，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、９０ｍＬ、９２ｇ、６００ミリモル）を添加し、次いでジメチルスルフェート（５７ｍＬ、７６ｇ、６００ミリモル）を、０〜５℃で滴下した。この温度で３時間の撹拌後、追加のＤＢＵ（１５ｍＬ）およびジメチルスルフェート（１０ｍＬ）を添加した。この温度でさらに３時間の撹拌後、さらなる追加のＤＢＵ（１５ｍＬ）およびジメチルスルフェート（１０ｍＬ）を添加した。この温度でさらに２時間の撹拌後、濃塩酸（６０ｍＬ、７２０ミリモル）を０〜１０℃で滴下した。得られた懸濁液を０〜５℃で３０分間撹拌し、次いで濾過し、そして固体を氷冷２：１水−アセトニトリル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させた。粗製生成物をメタノール（２５０ｍＬ）中で懸濁させ、水（１０００ｍＬ）を添加し、そして混合物を１時間室温で撹拌した。次いで固体を濾過し、４：１水−メタノール（１００ｍＬ）、次いで水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、低融点白色固体として表題の化合物を得た。８７．６ｇ（８７．８％収率）。固体生成物のＨＰＬＣによって、表題のエステルの９９．７面積％が示された。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．１５（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）

実施例３
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
アセトニトリル（１２．４ｇ）中の２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸メチル（すなわち、実施例２の生成物）（４．０３ｇ、２０．２ミリモル）の懸濁液にエチレングリコール（１２．４ｇ）中のメチルアミン（３．１ｇ、０．１０モル）の溶液を添加した。混合物を２３時間６０℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。水（２５ｍＬ）を滴下し、そして得られたスラリーを５℃まで冷却し、そしてこの温度で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、白色針状物として表題の化合物を得た。３．４３ｇ（８５．５％収率）。

実施例４
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
工程Ａ：２−アミノ−３−メチル安息香酸メチルの製造
３−メチル−２−ニトロ安息香酸メチル（９８．５ｇ、５０５ミリモル）、５％Ｐｄ／Ｃ（デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）ＣＥ１０５ＸＲＣ／Ｗ、１．０ｇ）およびアセトニトリル（３００ｍＬ）を６００ｍＬ圧力容器において組み合わせた。混合物を７０℃まで加熱し、そして８時間６５ｐｓｉ（４５０ｋＰａ）で水素化した。より多くの５％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、そして水素化を８．５時間１００ｐｓｉ（６９０ｋＰａ）で続けた。次いで反応混合物を冷却し、窒素でパージングし、そしてセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）珪藻濾過助剤を通して濾過し、アセトニトリル（３×２５ｍＬ）ですすいいだ。組み合わせられた濾液は約１６０ｇの重量まで部分的に蒸発させ、次いで２００ｇの総重量までアセトニトリルで希釈した。この溶液の定量ＨＰＬＣによって、４０．３重量％の表題の化合物（８０．６ｇ、９７．５％収率）が示された。

工程Ｂ：２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸メチルの製造
工程Ａで製造された溶液（１９５ｇ、４７５ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈し、そして５０℃まで加熱した。次いでアセトニトリル（１００ｍＬ）中の塩化スルホニル（７０．６ｇ、５２３ミリモル）の溶液を５０〜５５℃で３．２５時間かけて添加した。添加完了の直後、混合物を５℃まで冷却し、水（１５０ｇ）を添加し、そして５０％水酸化ナトリウム水溶液（１０３ｇ）をゆっくり添加することによって溶液のｐＨを６．０に調節した。この温度で１０分間撹拌後、有機層を分離し、そして水層をアセトニトリル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして１９３．７ｇの重量まで部分的に蒸発させた。この溶液の定量ＨＰＬＣによって、４１．５重量％の表題の化合物（８０．４ｇ、８４．８％収率）が示された。

工程Ｃ：２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
工程Ｂで製造された溶液（９６．２ｇ、２００ミリモル）をアセトニトリル（６０．０ｇ）およびエチレングリコール（１８０ｇ）で希釈し、そしてクライゼン蒸留ヘッド下、大気圧で共沸蒸留によって乾燥させ、約７２ｍＬの揮発性物質を除去した。次いで蒸留ヘッドをドライアイス冷却凝縮器と交換し、残留溶液を０〜５℃まで冷却し、そしてメチルアミンガス（３１．１ｇ、１０００ミリモル）を反応混合物の表面下で添加した。混合物を１７．５時間７０℃で加熱し、次いで水（４００ｍＬ）をゆっくり添加し、生成物を沈殿させた。混合物を５℃までゆっくり冷却し、この温度で１５分間撹拌し、濾過し、そして固体を水で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、対象化合物を得た（３６．３６ｇ、９１．５％収率）。ＨＰＬＣによって９９．３面積％純度が示された。

実施例５
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
工程Ａ：２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
酢酸エチル（２００ｍＬ）中の８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（国際公開第００／２７８３１号パンフレット）（１８ｇ、０．１モル）および酢酸（１．２ｇ、０．０２モル）の混合物を３５℃まで加温し、そしてメチルアミン水溶液（４０％、９．０ｇ、０．１２モル）を３５〜３７℃で５０分かけて滴下した。次いでより多くのメチルアミン水溶液（４０％、０．９ｇ、１２ミリモル）を添加し、そして混合物をさらに２．５時間３６℃で撹拌した。次いで水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離させ、そして有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させ、表題の化合物を得た。１５．４５ｇ（９２％）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ）

工程Ｂ：２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、工程Ａの生成物）（１６．６ｇ、１００ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｇ）の混合物を１０℃まで冷却し、そして濃塩酸（７０ｇ、７００ミリモル）をゆっくり添加した。次いで混合物を３０℃まで加熱し、そして３０％過酸化水素水溶液（１８．５ｇ、１６０ミリモル）を３０〜３５℃で１５分かけて滴下した。３時間、約３５℃で撹拌後、混合物を約１０℃まで冷却し、次いで水（２００ｍＬ）を添加した。亜硫酸ナトリウム（７．５６ｇ、６０ミリモル）を添加し、次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液（３８．１ｇ）をゆっくり添加することによってｐＨを２．２に調節した。１５分間１０℃で撹拌後、混合物を濾過し、そして固体を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブンにおいて乾燥させ、ピンク色固体として表題の化合物を得た。１４．６１ｇ（７２．７％収率）。固体生成物の定量ＨＰＬＣによって、９９．１重量％の表題の化合物が示された。

実施例６
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
工程Ａ：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例５の工程Ａの生成物）（１４ｇ、８５ミリモル）、酢酸（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合物を１２℃まで冷却し、そして濃臭化水素酸（２８．５ｇ、０．３４モル）をこの温度で１０分間かけて添加した。次いで３０％過酸化水素水溶液（９ｇ、０．０８モル）を１０〜１１℃で５分間かけて添加し、そして２．５時間、撹拌しながら、混合物をゆっくり室温まで加温した。次いでより多くの濃臭化水素酸（２．９ｇ）を添加し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次いでこの混合物に水（５０ｍＬ）および亜硫酸水素ナトリウム（１．５ｇ）を添加し、次いで５０％水酸化ナトリウム水溶液（約１５ｍＬ）の添加によってｐＨを５〜６に調節した。混合物を濾過し、そして固体を水で洗浄し、そして真空下で乾燥させ、表題の化合物を得た。１９．５ｇ（９４％）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）

工程Ｂ：２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの製造
乾燥窒素でパージングされたフラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７０ｍｇ、１．６４ミリモル）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８５０ｍｇ、２ミリモル）、活性化亜鉛粉末（５００ｍｇ、７．６４ミリモル）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（５１ｇ、４３４ミリモル）および２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、工程Ａの生成物）（２００ｇ、８２０ミリモル）を充填した。次いで新たに脱気されたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）を添加し、そして混合物を２５．５時間１３０℃で加熱した。次いで温度を９５℃まで低下させ、そして酢酸（２００ｍＬ）を添加した。室温まで冷却しながら、混合物を窒素でスパージングし、水酸化ナトリウムおよび次亜塩素酸ナトリウム水溶液で充填されたスクラバーを通してシアン化水素を除去した。次いで水（１５００ｍＬ）を１．５時間かけて添加し、そして窒素スパージングを一晩続けた。次いで混合物を濾過し、そして固体を水で洗浄し、そして真空オーブンで乾燥させ、綿毛状淡黄色固体として表題の化合物を得た。１４１．５ｇ（９０．９％収率）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）

実施例７
３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトニトリル（３５ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９３．６％純度、１６．１６ｇ、５０．０ミリモル）および２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例１、３、４および５の生成物）（１０．４３ｇ、５２．５ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（１２．６５ｍＬ、１２．１１ｇ、１３０ミリモル）を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、次いでアセトニトリル（１０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（４．６４ｍＬ、６．８９ｇ、６０ミリモル）の溶液を−５〜０℃で滴下した。混合物をこの温度で１５分間、次いで室温で３時間撹拌した。次いで水（１５ｍＬ）を滴下し、そして混合物を１時間０℃まで冷却した。混合物を濾過し、そして固体を３：１アセトニトリル−水（２×１０ｍＬ）、次いでアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、淡褐色粉末として表題の化合物を得た。２３．９８ｇ（９２．９％未補正収率）、融点２３９〜２４０℃。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、６．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）

実施例８
塩基としてピリジンを使用する３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトニトリル（１８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（６．０５ｇ、２０．０ミリモル）および２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例１、３、４および５の生成物）（４．１７ｇ、２１．０ミリモル）の混合物にピリジン（４．２０ｍＬ、４．１１ｇ、５２ミリモル）を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１．８６ｍＬ、２．７５ｇ、２４ミリモル）を−５〜０℃で滴下した。混合物をこの温度で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。次いで水（６ｍＬ）を滴下し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体を３：１アセトニトリル−水（２×４ｍＬ）、次いでアセトニトリル（２×４ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、オフホワイト色粉末として表題の化合物を得た。９．３５ｇ（９６．８％未補正収率）。

実施例９
塩基として「混合ピコリン」を使用する３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトニトリル（１８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（６．０５ｇ、２０．０ミリモル）および２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例１、３、４および５の生成物）（４．１７ｇ、２１．０ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（２．５３ｍＬ、２．４２ｇ、２６ミリモル）、続いて４−ピコリン（２．５３ｍＬ、２．４２ｇ、２６ミリモル）を添加した。４−ピコリン添加の後、混合物はより濃厚になった。混合物を−５℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１．８６ｍＬ、２．７５ｇ、２４ミリモル）を−５〜０℃で滴下した。混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。次いで水（６ｍＬ）を滴下し、そして混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体を３：１アセトニトリル−水（２×４ｍＬ）、次いでアセトニトリル（２×４ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、黄色粉末として表題の化合物を得た。９．１５ｇ（９４．７％未補正収率）。

実施例１０
アセトン中での３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトン（１８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（６．０５ｇ、２０．０ミリモル）および２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例１、３、４および５の生成物）（４．１７ｇ、２１．０ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（５．０６ｍＬ、４．８４ｇ、５２ミリモル）を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１．８６ｍＬ、２．７５ｇ、２４ミリモル）を−５〜０℃で滴下した。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。次いで水（９ｍＬ）を滴下し、そして混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体を氷冷２：１アセトン−水（２×４ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、ほぼ白色の粉末として表題の化合物を得た。９．３２ｇ（９６．４％未補正収率）。

実施例１１
テトラヒドロフラン中での３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（６．０５ｇ、２０．０ミリモル）および２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（実施例１、３、４および５の生成物）（４．１７ｇ、２１．０ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（５．０６ｍＬ、４．８４ｇ、５２ミリモル）を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１．８６ｍＬ、２．７５ｇ、２４ミリモル）を−５〜０℃で滴下した。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。次いで水（９ｍＬ）を滴下し、そして混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体を氷冷２：１ＴＨＦ−水（２×４ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、ほぼ白色の粉末として表題の化合物を得た。６．９３ｇ（７１．７％未補正収率）。

実施例１２
ジクロロメタン中での３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（６．０５ｇ、２０．０ミリモル）および２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例１、３、４および５の生成物）（４．１７ｇ、２１．０ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（５．０６ｍＬ、４．８４ｇ、５２ミリモル）を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１．８６ｍＬ、２．７５ｇ、２４ミリモル）を−５〜０℃で滴下した。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。次いで水（９ｍＬ）を滴下した。より多くのジクロロメタン（１８ｍＬ）を滴下し、濃厚な懸濁液を撹拌し、そして混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体を氷冷２：１ジクロロメタン−水（２×４．５ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、ほぼ白色の粉末として表題の化合物を得た。８．８６ｇ（９１．７％未補正収率）。

実施例１３
プロピオニトリル中での３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
プロピオニトリル（１８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（６．０５ｇ、２０．０ミリモル）および２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例１、３、４および５の生成物）（４．１７ｇ、２１．０ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（５．０６ｍＬ、４．８４ｇ、５２ミリモル）を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１．８６ｍＬ、２．７５ｇ、２４ミリモル）を−５〜０℃で滴下した。混合物を０〜５℃で１時間、次いで室温で３時間撹拌した。次いで水（９ｍＬ）を滴下し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体を３：１プロピオニトリル−水（２×４ｍＬ）、次いでプロピオニトリル（２×４ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、ほぼ白色の粉末として表題の化合物を得た。９．３７ｇ（９７．０％未補正収率）。

実施例１４
メチルエチルケトン中での３−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
メチルエチルケトン（ＭＥＫ、１８ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（６．０５ｇ、２０．０ミリモル）および２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（実施例１、３、４および５の生成物）（４．１７ｇ、２１．０ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（５．０６ｍＬ、４．８４ｇ、５２ミリモル）を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１．８６ｍＬ、２．７５ｇ、２４ミリモル）を−５〜０℃で滴下した。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。次いで水（９ｍＬ）を滴下し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、そして固体を３：１ＭＥＫ−水（２×４ｍＬ）、次いでＭＥＫ（２×４ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、ほぼ白色の粉末として表題の化合物を得た。９．２７ｇ（９５．９％未補正収率）。

実施例１５
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９５．４％純度、１５．８５ｇ、５０．０ミリモル）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例６の生成物）（９．９３ｇ、５２．５ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（１７．５ｍＬ、１６．７ｇ、１８０ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（５．４ｍＬ、８．０ｇ、７０ミリモル）の溶液を−１０〜−５℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間、次いで０〜５℃で３時間撹拌した。次いで水（５５ｍＬ）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで濃塩酸（５．０ｍＬ、６０ミリモル）を滴下し、そして混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして固体を２：１アセトニトリル−水（２×１０ｍＬ）、次いでアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、オフホワイト色粉末として表題の化合物を得た。２４．７０ｇ（９９．５％未補正収率）、融点１７７〜１８１℃（分解）。

１−プロパノール（５０ｍＬ）からの粗製生成物（５．００ｇ）の結晶化によって、白色結晶として表題の化合物が得られた。４．４４ｇ（８８．８％回収）、融点２１７〜２１９℃。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，１Ｈ）

実施例１６
塩基としてピリジンを使用する３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９５．４％純度、１５．８５ｇ、５０．０ミリモル）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（実施例６の生成物）（９．９３ｇ、５２．５ミリモル）の混合物に、ピリジン（１４．６ｍＬ、１４．３ｇ、１８０ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（５．４ｍＬ、８．０ｇ、７０ミリモル）の溶液を−１０〜−５℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間、次いで０〜５℃で３時間撹拌した。次いで混合物を室温まで加温し、そして水（８５ｍＬ）を滴下した混合物を１５分間撹拌し、次いで濃塩酸（５．０ｍＬ、６０ミリモル）を滴下し、そして混合物を１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして固体を４：３アセトニトリル−水（２×１０ｍＬ）、次いでアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、オフホワイト色粉末として表題の化合物を得た。２４．２９ｇ（９７．９％未補正収率）。

実施例１７
塩基として２−ピコリンを使用する３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９６．７％純度、１５．６４ｇ、５０．０ミリモル）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例６の生成物）（９．９３ｇ、５２．５ミリモル）の混合物に、２−ピコリン（１７．８ｍＬ、１６．８ｇ、１８０ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（５．４ｍＬ、８．０ｇ、７０ミリモル）の溶液を−１０〜−５℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間、次いで０〜５℃で３時間、次いで室温で１８時間撹拌した。次いで水（２５ｍＬ）を滴下した混合物を１５分間撹拌し、次いで濃塩酸（５．０ｍＬ、６０ミリモル）を滴下し、そして混合物を１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして固体を４：１アセトニトリル−水（２×１０ｍＬ）、次いでアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、オフホワイト色粉末として表題の化合物を得た。２２．５２ｇ（９２．０％未補正収率）。

実施例１８
塩基として２，６−ルチジンを使用する３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９７．６％純度、１５．５０ｇ、５０．０ミリモル）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例６の生成物）（９．９３ｇ、５２．５ミリモル）の混合物に、２，６−ルチジン（２１．０ｍＬ、１９．３ｇ、１８０ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（５．４ｍＬ、８．０ｇ、７０ミリモル）の溶液を−１０〜−５℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間、次いで０〜５℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応マスのＮＭＲ分析によって、表題の化合物はほとんど存在しないことが示されたが、１０．３％の環化誘導体が形成されていた。追加の２，６−ルチジン（１１．７ｍＬ、１０．８ｇ、１００ミリモル）および塩化メタンスルホニル（３．９ｍＬ、５．８ｇ、５０ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で２２時間撹拌した。反応マスのＮＭＲ分析によって、９．６％の表題の化合物および８９．８％の環化誘導体が形成されたことが示された。水（５５ｍＬ）を滴下した混合物を１５分間撹拌し、次いで濃塩酸（５．０ｍＬ、６０ミリモル）を滴下し、そして混合物を１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして固体を２：１アセトニトリル−水（２×１０ｍＬ）、次いでアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、淡黄色粉末を得た。２１．９２ｇ。この固体をアセトニトリル（６０ｍＬ）中に懸濁させ、そして水（１０ｍＬ）および塩酸（１Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして固体を３：１アセトニトリル−水（２×１０ｍＬ）、次いでアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させ、オフホワイト色粉末として表題の化合物を得た。２０．７２ｇ（８５．４％未補正収率）。

実施例１９
アセトン中での３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
アセトン（１２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９７．６％純度、１５．５０ｇ、５０．０ミリモル）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち、実施例６の生成物）（９．９３ｇ、５２．５ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（１７．５ｍＬ、１６．７ｇ、１８０ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（５．４ｍＬ、８．０ｇ、７０ミリモル）の溶液を−１０〜−５℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間、次いで０〜５℃で３時間撹拌した。次いで水（５５ｍＬ）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで濃塩酸（５．０ｍＬ、６０ミリモル）を滴下し、そして混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして固体を２：１アセトン−水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、オフホワイト色粉末として表題の化合物を得た。２４．０７ｇ（９９．２％未補正収率）。この固体のカールフィッシャー（ＫａｒｌＦｉｓｈｅｒ）滴定（ＫＦＴ）によって、５．５重量％の水が含まれることが示された。固体の部分（２３．３５ｇ）を真空オーブン中で乾燥させ、オフホワイト色粉末として表題の化合物を得た。２２．１６ｇ、ただしＫＦＴによると０．７６重量％の水が含まれる。

実施例２０
プロピオニトリル中での３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
プロピオニトリル（１２０ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（製造に関しては国際公開第０３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９７．６％純度、１５．５０ｇ、５０．０ミリモル）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（実施例６の生成物）（９．９３ｇ、５２．５ミリモル）の混合物に、３−ピコリン（１７．５ｍＬ、１６．７ｇ、１８０ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（５．４ｍＬ、８．０ｇ、７０ミリモル）の溶液を−１０〜−５℃で滴下した。混合物をこの温度で５分間、次いで０〜５℃で４時間撹拌した。次いで水（５５ｍＬ）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、次いで濃塩酸（５．０ｍＬ、６０ミリモル）を滴下し、そして混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、そして固体を２：１プロピオニトリル−水（２×１０ｍＬ）、次いでプロピオニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして窒素下で乾燥させ、オフホワイト色粉末として表題の化合物を得た。２１．８５ｇ（９０．１％未補正収率）この固体のカールフィッシャー（ＫａｒｌＦｉｓｈｅｒ）滴定（ＫＦＴ）によって、５．４重量％の水が含まれることが示された。固体の部分（２１．０３ｇ）を真空オーブン中で乾燥させ、オフホワイト色粉末として表題の化合物を得た。２０．０７ｇ、ただしＫＦＴによると０．９重量％の水が含まれる。

表中、以下の略号を使用する：ｔは第三級を意味し、ｓは第二級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、ｉ−Ｐｒはイソプロピルを意味し、そしてＢｕはブチルを意味する。当該分野において既知の方法と一緒に本明細書に記載の手順によって、以下の表１の化合物を本発明の方法において製造および使用することができる。

表２は、本発明の方法に従って式１の化合物を製造するための特定の変換を説明する。

Claims

式１

［式中、
Ｒ¹はＣＨ₃またはＣｌであり；
Ｒ²はＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＣＮであり；
Ｒ³はＨまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ⁴はＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₂ＨまたはＯＣＨ₂ＣＦ₃であり；
Ｒ⁵はＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ⁶はＨ、ＦまたはＣｌであり；
ＺはＣＲ⁷またはＮであり；そして
Ｒ⁷はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物の製造法であって；
（１）式２

のカルボン酸化合物と、
（２）式３

のアニリン化合物と、
（３）式４

［式中、Ｒ ⁸ はＣ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₂ ハロアルキル、または場合によりハロゲン、Ｃ ₁ 〜Ｃ ₃ アルキルおよびニトロよりなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルである］
の塩化スルホニルと
を組み合わせて式１の化合物を形成せしめることを含んでなる方法。
塩化スルホニルと組み合わせる前に、塩基を式２および３の化合物と組み合わせて混合物を形成せしめる請求項１に記載の方法。
塩基が場合により置換されていてもよいピリジンから選択される請求項２に記載の方法。
溶媒を式２および３の化合物ならびに塩化スルホニルと組み合わせる請求項１または２に記載の方法。
溶媒がアセトニトリルである請求項４に記載の方法。