KR20060008336A - 융합된 옥사지논 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
3급 아민의 존재 하에서 카르복실산을 술포닐 클로라이드 및 이사토산 무수물과 접촉시키고, 여기서 상기 술포닐 클로라이드 대 상기 카르복실산의 공칭 몰비는 약 1.0 내지 1.5이고, 상기 이사토산 무수물 대 상기 카르복실산의 공칭 몰비는 약 0.8 내지 1.2인 융합된 옥사지논의 제조 방법이 개시된다. 또한, 술포닐 클로라이드로서 화학식 LS(O)2Cl의 화합물을 사용하고, 카르복실산으로서 하기 화학식 2'의 화합물을 사용하고, 이사토산 무수물로서 하기 화학식 5'의 화합물을 사용하여 상기 방법에 의해 하기 화학식 1a의 융합된 옥사지논을 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 1a의 화합물을 사용하여 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법이 개시된다.
<화학식 1a>
<화학식 III>
<화학식 2'>
<화학식 5'>
상기 식 중, L, X, Y 및 R1 내지 R9는 본 명세서에 정의한 바와 같다.
융합된 옥사지논, 술포닐 클로라이드, 이사토산 무수물
Description
융합된 옥사지논의 추가적인 제조 방법에 대한 요구가 존재한다. 이러한 화합물은 작물 보호제, 약제 및 다른 정밀 화학 물질 제조용 중간체를 포함한다.
융합된 옥사지논은 다양한 방법으로 제조되었다. 예를 들면, N-아실안트라닐산을 아세트산 무수물로 처리하고, 안트라닐산을 카르복실산 무수물로 처리하고, 안트라닐산 및 카르복실산은 다양한 탈수제의 존재 하에서 커플링하였다(문헌[G. M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588] 참조). 또한, 염기의 존재 하에서 오르토-아미노 카르복실산을 카르복실산 클로라이드로 처리함으로써 융합된 옥사지논을 제조하였다(예를 들면, 문헌[Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2803-2812 and Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103] 참조). 또한, 카르복실산을 술포닐 클로라이드로 처리한 다음, 안트라닐산으로 처리함으로써 벤족사지논을 제조하였다(문헌[D. V. Ramana and E. Kantharaj, Org. Prep. Proced. Int. 1993, 25, 588] 참조).
발명의 개요
본 발명은 융합된 옥사지논의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 3급 아민의 존재 하에서 카르복실산을 술포닐 클로라이드 및 이사토산 무수물과 접촉시켜 융합된 옥사지논을 형성하는 것을 포함하며, 상기 술포닐 클로라이드 대 상기 카르복실산의 공칭 몰비는 약 1.0 내지 1.5이고, 상기 이사토산 무수물 대 상기 카르복실산의 공칭 몰비는 약 0.8 내지 1.2이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물을 사용하여 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식 중,
X는 N 또는 CR6이고,
Y는 N 또는 CH이고,
R1은 H이고,
R2는 H 또는 CH3이고,
R3은 C1-C6 알킬이고,
R4는 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고,
R5는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, CN 또는 할로겐이고,
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, CN 또는 C1-C4 할로알콕시이고,
R8은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
R9는 CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, S(O)pCF3, S(O)pCHF2 또는 할로겐이고,
p는 0, 1 또는 2이다.
상기 식 중, X, Y, R4, R5, R7, R8 및 R9에 대한 정의는 상기 화학식 III과 같다. 이 방법은 화학식 1a의 화합물(즉, 하기 화학식 1의 아속)을 상기한 바와 같은 방법에 의해 제조함으로써 특성화된다. 화학식 1a의 화합물은 술포닐 클로라이드로서 화학식 LS(O)2Cl(여기서, L은 알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 알킬, 할로알킬 및 페닐로부터 선택됨)의 화합물을 사용하고, 카르복실산으로서 화학식 2'의 화합물을 사용하고, 이사토산 무수물로서 화학식 5'의 화합물을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 식 중, X, Y, R4, R5, R7, R8 및 R9에 대한 정의는 상기 화학식 III과 같다.
본 발명의 한 측면은 3급 아민을 술포닐 클로라이드 화합물과 함께 사용하여 융합된 옥사지논을 유리하게 생산하는 것을 포함한다. 3급 아민은 카르복실산과 술포닐 클로라이드 화합물 및 이사토산 무수물의 접촉을 용이하게 하는 데 사용된다. 술포닐 클로라이드 화합물은 반응물로 사용되어 카르복실산과 이사토산 무수물의 커플링을 용이하게 하여 융합된 옥사지논을 형성한다. 반응 혼합물의 성분은 다양한 순서로 합쳐질 수 있으며, 이는 1과 같이 종래 공지된 옥사지논 생산 방법에 비해 조작이 적고 단순하다. 이러한 측면들은 융합된 옥사지논이 형성되는 동안 소비되는 카르복실산, 술포닐 클로라이드 및 이사토산 무수물의 양을 제한하면서 융합된 옥사지논의 유효한 생산을 제공한다. 이는 카르복실산을 얻는 것이 가치있고, 복잡하고(하거나) 어렵고, 원료의 소비를 감소시키고 폐기물의 감소시킴으로써 종래 공지된 방법들에 비해 생산 비용을 줄일 수 있는 경우 특히 중요할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
상기 식 중,
J는 임의 치환된 탄소 잔기이고,
K는 2개의 인접 연결 탄소 원자와 함께, 융합된 페닐 고리 또는 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이며, 각 고리는 임의 치환된다.
더욱 특히, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 카르복실산을 화학식 4의 술포닐 클로라이드와 접촉시키고, 3급 아민의 존재 하에서 하기 화학식 5의 이사토산 무수물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 식 중, L은 알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 알킬, 할로알킬 및 페닐로부터 선택된다.
본 명세서에서 언급된 용어 "3급 아민"은 3치환된 아민을 포함하며, 여기서 질소의 3개의 치환체는 동일하거나 상이한 탄소 잔기이고, 임의 치환된 헤테로방향족 아민이다. "3치환된 아민"의 예는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 N,N-디메틸아닐린을 포함한다. 임의 치환된 헤테로방향족 아민은 임의 치환된 피리딘, 퀴놀린 및 피리미딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함하며 이에 한정되지 않는다. "탄소 잔기"는 탄소 원자가 화학식 1의 융합된 옥사지논 고리의 골격 및 화학식 2의 카르복실산기에 연결된 라디칼을 지칭한다. 탄소 잔기 L은 반응 중심으로부터 떨어져 있기 때문에, 이는 합성 유기 화학의 현대적 방법에 의해 제조될 수 있는 매우 다양한 탄소계 잔기를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 광범위한 화학식 1의 화합물을 제조하는 데 적용가능하다.
따라서, "탄소 잔기"는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다.
또한, "탄소 잔기"는 포화되거나, 부분 포화되거나 완전히 포화될 수 있는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 탄소 잔기기의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 함께 연결된 다중 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리계를 형성할 수 있다. 용어 "카르보시클릭 고리"는 고리 골격을 형성하는 원자가 오직 탄소 로부터 선택되는 고리를 나타낸다. "포화된 카르보시클릭"은 단일 결합에 의해 서로 연결된 탄소 원자로 이루어진 골격을 갖는 고리를 지칭하며, 달리 특정하지 않으면, 수소 원자가 잔여 탄소 원자가를 차지한다. 고리 또는 고리계와 관련하여 용어 "헤테로"는 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아니고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 단, 각 고리가 4개 이하의 질소, 2개 이하의 산소 및 2개 이하의 황을 함유하는 고리 또는 고리계를 지칭한다. 탄소 잔기는 헤테로시클릭 고리 또는 고리계로 이루어진 경우, 임의의 이용가능한 탄소 고리 원자를 통해 상기 탄소 원자 상에서 수소 치환에 의해 화학식 1의 융합된 옥사지논 고리의 골격 및 화학식 2의 카르복실산기에 연결된다. 또한, 헤테로시클릭 고리 또는 고리계도 상기 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 치환에 의해 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 탄소 잔기에 연결될 수 있다.
비록 본 발명의 방법에 적합한 화학식 1의 크기에 대해 명확한 제한이 있는 것은 아니지만, 전형적으로 화학식 1은 9-100, 더욱 통상적으로 9-50, 가장 통상적으로 9-25개의 탄소 원자, 및 3-25, 더욱 통상적으로 3-15, 가장 통상적으로 3-10개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로원자는 탄소 또는 수소 이외의 원자이고, 통상 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 및 규소로부터 선택된다. 화학식 1에서 3개의 헤테로원자는 1개의 질소 원자 및 옥사지논 잔기 중의 2개의 산소 원자이다. K가 융합된 헤테로방향족 고리이거나 탄소 잔기가 헤테로시클릭 고리를 포함하는 경우, 추가적인 헤테로원자가 그 안에 함유될 수 있다. 또한, K 고리 또는 탄소 잔기에 부착된 치환체도 추가적인 헤테로원자를 함유할 수 있다.
허클(Hueckel)의 규칙을 만족시키는 경우, 불포화된 고리는 방향족일 수 있다. "방향족"은 고리 원자 각각이 필수적으로 동일한 평면에 있고, 고리 평면에 수직한 p-오비탈을 가지며, 여기서 n이 0 또는 양의 정수인 경우, (4n + 2)π 전자가 고리와 회합되어 허클의 규칙을 따르는 것을 나타낸다. 용어 "방향족 고리계"는 완전히 불포화된 카르보시클 및 헤테로시클을 나타내며, 여기서 폴리시클릭 고리계 중 하나 이상의 고리는 방향족이다. 용어 "방향족 카르보시클릭 고리 또는 고리계"는 완전한 방향족 카르보시클 및 카르보시클을 포함하며, 여기서 폴리시클릭 고리계 중 하나 이상의 고리는 방향족(예를 들면, 페닐, 나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈레닐)이다. 용어 "비방향족 카르보시클릭 고리 또는 고리계"는 완전히 포화된 카르보시클, 뿐만 아니라 부분적으로 또는 완전히 불포화된 카르보시클을 나타내며, 여기서 고리계 중 어떠한 고리도 허클의 규칙을 만족시키지 않는다. 용어 "헤테로방향족 고리 또는 고리계" 및 "방향족 융합된 헤테로바이시클릭 고리계"는 완전한 방향족 헤테로시클 및 헤테로시클을 포함하며, 여기서 폴리시클릭 고리계 중 하나 이상의 고리는 방향족(여기서, 방향족은 허클의 규칙을 만족시키는 것들임)이다. 용어 "비방향족 헤테로시클릭 고리 또는 고리계"는 완전히 포화된 헤테로시클, 뿐만 아니라 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로시클을 나타내며, 여기서 고리계 중 어떠한 고리도 허클의 규칙을 만족시키지 않는다. 용어 "아릴"은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 고리계를 나타내며, 여기서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 이 방향족 고리는 분자의 잔여부에 대해 연결을 제공한다.
J에 대해 특정된 탄소 잔기는 임의 치환된다. 또한, 화학식 1 및 5의 K 고리 잔기는 임의 치환된다. 나아가, 3급 아민은 임의 치환된 헤테로방향족 아민일 수 있다. 이러한 기와 관련하여 용어 "임의 치환된"은 치환되지 않거나 하나 이상의 비수소 치환체를 갖는 기를 지칭한다. 예시적인 임의적인 치환체는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 히드록시카르보닐, 포르밀, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알키닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 시클로알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 시클로알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 시클로알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐옥시, 알콕시카르보닐아미노, 알케닐옥시카르보닐아미노, 알키닐옥시카르보닐아미노 및 아릴옥시카르보닐아미노, 실릴 잔기 및 실록시 잔기(각각 임의로 추가 치환됨), 할로겐, 시아노 및 니트로를 포함한다. 임의적인 추가의 치환체는 치환체들 자체에 대해 앞서 예시한 것들과 같은 군으로부터 독립적으로 선택되어 J 및 K에 대한 추가적인 치환체 기, 예를 들면 할로알킬, 할로알케닐 및 할로알콕시를 제공한다. 또 다른 예로서, 알킬아미노는 알킬로 추가로 치환되어 디알킬아미노를 제공할 수 있다. 또한, 2개의 치환체 각각 또는 치환체 및 지지 분 자 구조 및 연결 라디칼로부터 1 또는 2개의 수소 원자를 전의적으로 제거하여 치환체를 지지하는 분자 구조에 포함되거나 융합된 시클릭 및 폴리시클릭 구조를 생성함으로써 이러한 치환체들을 함께 연결할 수 있다. 예를 들면, 페닐 고리에 부착된 인접한 히드록시 및 메톡시기를 함께 연결하는 경우 연결기 -O-CH2-O-를 함유하는 융합된 디옥솔란 구조를 제공한다. 히드록시기 및 부착되는 분자 구조를 함께 연결하는 경우 에폭시드를 비롯한 시클릭 에테르를 제공할 수 있다. 또한, 예시적인 치환체는 산소를 포함하며, 여기서, 탄소에 부착된 경우 카르보닐 관능을 형성하거나 또는 질소에 부착된 경우 N-옥시드를 형성한다.
당업자는, 질소가 산화물로 산화되기 위해 이용가능한 고립 전자쌍을 필요로 하기 때문에 모든 질소 함유 헤테로시클이 N-옥시드를 형성하는 것은 아니라는 점을 명확히 이해할 것이며, 당업자는 N-옥시드를 형성할 수 있는 질소 함유 헤테로시클을 명확히 이해할 것이다. 또한, 당업자는 3급 아민이 N-옥시드를 형성할 수 있다는 것을 명확히 이해할 것이다. 헤테로시클 및 3급 아민과 과산화산, 예를 들면 퍼옥시아세트산 및 m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 과산화수소, 알킬 히드로퍼옥시드, 예를 들면 t-부틸 히드로퍼옥시드, 과붕산나트륨, 및 디옥시란, 예를 들면 디메틸디옥시란의 산화를 비롯한 헤테로시클 및 3급 아민의 N-옥시드 제조에 대한 합성 방법은 당업자에게 공지되어 있다. N-옥시드를 제조하는 이러한 방법은 문헌에 널리 기재되고 검토되었으며, 예를 들면 문헌[T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton and A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett and B. R. T. Keenein Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler and B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; and G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press]을 참고할 수 있다.
본 명세서에 언급된"알킬"이 단독으로 사용되거나 "알킬티오" 또는 "할로알킬"과 같이 화합물에서 사용되는 경우, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 및 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성체를 포함한다. "알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알켄, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 및 상이한 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐 이성체를 포함한다. 또한, "알케닐"은 폴리엔, 예를 들면 1,2-프로파디에닐 및 2,4-헥사디에닐을 포함한다. "알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알킨, 예를 들면 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 상이한 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐 이성체를 포함한다. 또한, "알키닐"은 다중 삼중 결합을 포함하는 잔기, 예를 들면 2,5-헥사디이닐을 포함할 수 있다. "알콕시"는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성체를 포함한다. "알케닐옥시"는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐옥시 잔기를 포함 한다. "알케닐옥시"의 예는 H2C=CHCH20, (CH3)2C=CHCH20, (CH3)CH=CHCH20, (CH3) CH=C(CH3)CH20 및 CH2=CHCH2CH20를 포함한다. "알키닐옥시"는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐옥시 잔기를 포함한다. "알키닐옥시"의 예는 HC-CCH2O, CH3C-CCH2O 및 CH3C=CCH2CH20를 포함한다. "알킬티오"는 분지쇄 또는 직쇄 알킬티오 잔기, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, 및 상이한 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오 이성체를 포함한다. "알킬술피닐"은 알킬술피닐기의 양쪽 모두의 거울상이성체를 포함한다. "알킬술피닐"의 예는 CH3S(O), CH3CH2S(O), CH3CH2CH2S(O), (CH3)2CHS(O) 및 상이한 부틸술피닐, 펜틸술피닐 및 헥실술피닐 이성체를 포함한다. "알킬술포닐"의 예는 CH3S(O)2, CH3CH2S(O)2, CH3CH2CH2S(O)2, (CH3)2CHS(O)2 및 상이한 부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐 이성체를 포함한다. "알킬아미노", "알케닐티오", "알케닐술피닐", "알케닐술포닐", "알키닐티오", "알키닐술피닐", "알키닐술포닐" 등은 상기 예와 유사하게 정의된다. "알킬카르보닐"의 예는 C(O)CH3, C(O) CH2CH2CH3 및 C(O)CH(CH3)2를 포함한다. "알콕시카르보닐"의 예는 CH30C(=O), CH3CH20C(=O), CH3CH2CH20C(=O), (CH3)2CHOC(=O) 및 상이한 부톡시- 또는 펜톡시카르보닐 이성체를 포함한다. "시클로알킬"은 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 용어 "시클로알콕시"는 산소 원자를 통해 연결된 동일한 기, 예를 들면 시클로펜틸옥시 및 시클로 헥실옥시를 포함한다. "시클로알킬아미노"는 아미노 질소 원자가 시클로알킬 라디칼 및 수소 원자에 부착되고, 기, 예를 들면 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노를 포함하는 것을 의미한다. "(알킬)(시클로알킬)아미노" (또는 "(알킬)시클로알킬아미노")는 수소 원자가 알킬 라디칼로 대체된 시클로알킬아미노기를 의미히고, 그 예는 기, 예를 들면 (메틸)(시클로프로필)아미노, (부틸)(시클로부틸)아미노, (프로필)시클로펜틸아미노, (메틸)시클로헥실아미노 등을 포함한다. "시클로알케닐"은 기, 예를 들면 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐, 뿐만 아니라 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기, 예를 들면 1,3- 및 1,4-시클로헥사디에닐을 포함한다.
용어 "할로겐"은 단독으로 또는 "할로알킬"과 같이 화합물 중에 사용되는 경우 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 또한, "할로알킬"과 같이 화합물 중에 사용되는 경우, 이러한 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예는 F3C, ClCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다
용어 "실릴 잔기"는 상기 규소 원자를 통해 화학식 1의 잔여부에 결합된 하나 이상의 규소 원자를 함유하는 잔기를 지칭하며, 기, 예를 들면 트리알킬실릴(예로써 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 디메틸-t-부틸실릴 포함) 및 디알킬아릴실릴기(예를 들면, 디메틸페닐실릴)를 포함한다. 용어 "실록시 잔기"는 산소 원자에 결합되고 상기 산소 원자를 통해 화학식 1의 잔여부에 연결된 하나 이상의 규 소 원자를 함유하는 잔기를 지칭하고, 기, 예를 들면 트리알킬실록시(예로써 트리메틸실록시, 트리이소프로필실록시 및 디메틸-t-부틸실록시 포함) 및 디알킬아릴실릴기(예를 들면, 디메틸페닐실록시)를 포함한다.
치환체기 중 탄소 원자의 총 수는 "Ci-Cj" 접두사(여기서, i 및 j는 예를 들면, 1 내지 3의 수이고, 예를 들면, C1-C3 알킬은 메틸 내지 프로필을 나타냄)로 표시된다.
3급 아민으로서 임의 치환된 피리딘이 중요하다. 피리딘에서의 치환체의 특성 및 크기에 대한 뚜렷한 제한은 없으나, 치환체는 통상 알킬, 더욱 특히 C1-C6, 더욱 통상적으로 C1-C4, 가장 통상적으로 C1(즉, 메틸)이다. 임의 치환된 피리딘의 전형적 예로는 피리딘, 피콜린(즉, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘), 루티딘(예를 들면, 2,3-디메틸피리딘, 2,4-디메틸피리딘, 2,5-디메틸피리딘, 2,5-디메틸피리딘, 3,4-디메틸피리딘, 3,5-디메틸피리딘) 및 콜리딘이 있다. 다른 통상의 치환체로는 디메틸아미노(예를 들면, 4-(디메틸아미노)피리딘) 및 피롤리디노(예를 들면, 4-(피롤리디노)피리딘)가 있다. 또한, 피리딘 상의 2개의 치환체는 앞서 기재한 바와 같이 함께 연결되어 다른 통상의 피리딘 유도체, 예를 들면 퀴놀린 및 이소퀴놀린을 형성할 수 있다. 또한, 이러한 퀴놀린 및 이소퀴놀린 피리딘 유도체는 추가로 치환될 수 있다.
비록 J의 크기에 대한 뚜렷한 제한은 없으나, J에서 임의 치환된 알킬 잔기는 알킬 쇄 중에 통상 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 통상적으로 1 내지 4개의 탄 소 원자, 가장 통상적으로 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 유사하게, J 중에서 임의 치환된 알케닐 및 알키닐 잔기는 알케닐 또는 알키닐 쇄 중에 통상 2 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 통상적으로 2 내지 4개의 탄소 원자, 가장 통상적으로 2 또는 3개의 탄소 원자를 포함한다.
앞서 나타낸 바와 같이, 탄소 잔기 J는 (그 중에서도 특히) 방향족 고리 또는 고리계일 수 있다. 방향족 고리 또는 고리계의 예는 페닐 고리, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 카르보바이시클릭 고리계 및 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로바이시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 각 고리 또는 고리계는 임의 치환된다. 이러한 J기와 관련하여 용어 "임의 치환된"은 치환되지 않거나 하나 이상의 비수소 치환체를 갖는 기를 지칭한다. 이러한 탄소 잔기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비수소 치환체로 대체함으로써 수용될 수 있는 가능한 한 많은 임의적인 치환체로 치환될 수 있다. 통상, 임의적인 치환체(존재하는 경우)의 수는 1 내지 4개 범위이다. 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 페닐의 예로는 Exhibit 1에 U-1(여기서, Rv는 임의의 치환체이고, r은 0 내지 4의 정수임)로 도시된 고리가 있다. 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 카르보바이시클릭 고리계의 예는 Exhibit 1에 U-85(여기서, Rv는 임의의 치환체이고, r은 0 내지 4의 정수임)로 도시된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 나프틸기 및 U-86으로 도시된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기를 포함한다. 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리의 예는 Exhibit 1에 도시된 U-2 내지 U-53(여기서, Rv는 임의의 치환체이고, r은 0 내지 4의 정수임)의 고리를 포함한다. 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로바이시클릭 고리계의 예는 Exhibit 1에 도시된 U-54 내지 U-84(여기서, Rv는 임의의 치환체이고, r은 0 내지 4의 정수임)를 포함한다. J의 다른 예는 Exhibit 1에 U-87(여기서, Rv는 임의의 치환체이고, r은 0 내지 4의 정수임)로 도시된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 벤질기 및 U-88로 도시된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 벤조일기를 포함한다.
비록 Rv기를 구조 U-1 내지 U-88로 도시하였지만, 이들은 임의적인 치환체이므로 반드시 존재할 필요는 없다는 점을 주목해야 한다. 그들의 원자가를 채우기 위해 치환을 필요로 하는 질소 원자는 H 또는 Rv로 치환된다. 일부 U기는 오직 4개 미만의 Rv기로만 치환될 수 있다는 점을 주목하라(예를 들면, U-14, U-15, U-18 내지 U-21 및 U-32 내지 U-34는 오직 한 Rv로만 치환될 수 있음). (Rv)r과 U 사이의 부착점이 유리된 것(floating)으로 도시되는 경우, (Rv)r이 U기의 임의의 이용가능한 탄소 원자 또는 질소 원자에 부착될 수 있다는 것을 주목하라. U기 상의 부착점이 유리된 것으로 도시되는 경우, U기가 수소 원자의 대체에 의해 U기의 임의의 이용가능한 탄소를 통해 화학식 I의 잔여부에 부착될 수 있다는 것을 주목하라.
<Exhibit 1>
앞서 나타낸 바와 같이, 탄소 잔기 J는 (그 중에서도 특히) 임의로 추가 치환될 수 있는 포화되거나 부분적으로 포화된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 이러한 J기와 관련하여 용어 "임의 치환된"은 치환되지 않거나 하나 이상의 비수소 치환체를 갖는 기를 지칭한다. 이러한 탄소 잔기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비수소 치환체로 대체함으로써 수용될 수 있는 가능한 한 많은 임의적인 치환체로 치환될 수 있다. 통상, 임의적인 치환체(존재하는 경우)의 수는 1 내지 4개 범위이다. 포화되거나 부분적으로 포화된 카르보시클릭 고리의 예는 임의 치환된 C3-C8 시클로알킬 및 임의 치환된 C3-C8 시클로알케닐을 포함한다. 포화되거나 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리의 예는 C(=O), SO 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 임의로 포함하는 임의 치환된 5원 또는 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 이러한 J기의 예는 Exhibit 2에 G-1 내지 G-35로 도시된 것들을 포함한다. 이러한 G기 상의 부착점이 유리된 것으로 도시되는 경우, G기는 G기 수소 원자의 대체에 의해 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소를 통해 화학식 1의 잔여부에 부착될 수 있다는 점을 주목하라. 임의적인 치환체는 수소 원자를 대체함으로써 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소에 부착될 수 있다(상기 치환체들은 임의적인 치환체이기 때문에 Exhibit 2에 도시하지 않음). G가 G-24 내지 G-31, G-34 및 G-35로부터 선택된 고리를 포함하는 경우, Q2는 O, S, NH 또는 치환된 N으로부터 선택될 수 있다는 점을 주목하라.
<Exhibit 2>
J기가 임의 치환될 수 있다는 점이 주목된다. 앞서 언급한 바와 같이, J기는 통상 1 내지 4개의 치환체로 추가로 치환된 U기 또는 G기를 포함할 수 있다. 따라서, J기는 U-1 내지 U-88 또는 G-1 내지 G-35로부터 선택된 U기 또는 G기를 포 함할 수 있고, 1 내지 4개의 U 또는 G기(동일하거나 상이할 수 있음) 및 코어 U 또는 G기 및 임의로 추가로 치환된 치환체 U 또는 G기 양쪽 모두를 비롯한 추가적인 치환체로 추가 치환될 수 있다. 1개의 U 또는 G기로 치환되고 1 내지 3개의 추가적인 치환체로 임의 치환된 U 또는 G기를 포함하는 J기가 중요하다. 예를 들면, J는 U-11일 수 있으며, 여기서 1-질소에 부착된 Rv는 기 U-41이다.
앞서 언급한 바와 같이, K는 2개의 인접 연결 탄소 원자와 함께, 융합된 페닐 고리 또는 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이며, 각 고리는 임의 치환된다. 이러한 K 고리와 관련하여 용어 "임의 치환된"은 치환되지 않거나 하나 이상의 비수소 치환체를 갖는 이러한 K 고리를 지칭한다. K 고리가 1 내지 4개의 Rt로 임의 치환된 K 고리의 예는 Exhibit 3에 K-38(여기서, n은 0 내지 4의 정수이고, Rt는 임의의 치환체임)(융합된 페닐 고리)로 도시된 고리계를 포함한다. K 고리가 1 내지 3개의 Rt로 임의 치환된 K 고리의 예는 Exhibit 3 중의 고리계 K-1 내지 K-37(5원 또는 6원 헤테로방향족 고리)(여기서, n은 0 내지 3의 정수이고, Rt는 임의의 치환체임)을 포함한다. 그들의 원자가를 채우기 위해 치환을 필요로 하는 질소 원자는 고리 중에 탄소 원자와 함께 존재하므로 수소 또는 Rt로 치환된다. 비록(Rt)n기를 구조 K-1 내지 K-38에 도시하였지만, Rt는 임의T적인 치환체이므로 반드시 존재할 필요는 없다는 점을 주목해야 한다. 일부 K 고리는 오직 3개 미만의 Rt기로 치환될 수 있다는 점을 주목하라(예를 들면, K-7 내지 K-10, K-15, K-16, K-20, K-21, K-23, K-24, K-26 및 K-27은 오직 하나의 Rt로 치환될 수 있음). 예시된 K기들 중에서, 상부 우측 결합은 이용가능한 결합 탄소 원자를 통해 화학식 1의 옥사지논 부분 중 질소 원자에 부착되고, 하부 우측 결합은 이용가능한 결합 탄소 원자를 통해 화학식 1의 옥사지논 부분 중 카르보닐 원자에 부착된다. 파선은 K 고리가 하기 도시한 바와 같이 화학식 1의 잔여부에 부착된다는 것을 표시한다.
<Exhibit 3>
임의 치환된 티오펜, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 피리딘 및 피리미딘 고리를 비롯한 K 고리가 중요하다. K 고리 K-1, K-14, K-15, K-18, K-23, K-28, K-29, K-30, K-31 및 K-33, 특히 K-28, K-31 및 K-33이 특히 중요하다. 또한, K-38(임의 치환된 페닐)이 특히 중요하다.
앞서 나타낸 U, G 또는 K기에 부착될 수 있는 임의적인 치환체의 예는 W로부터 치환된 치환체를 포함한다. 또한, K 고리는 상기 임의 치환된 U 또는 임의 치환된 G기로 치환될 수 있다.
각각의 W는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노 또는 C3-C6 트리알킬실릴이다.
다른 적합한 치환체는
B(OR17)2, NH2, SH, 티오시아나토, C3-C8 트리알킬실릴옥시, C1-C4 알킬디술피드, SF5, R19C(=E)-, R19C(=E)M-, R19MC(=E)-, (R19)MC(=E)M-, -OP(=Q)(OR19)2, -S(O)2MR19, R19S(O)2M-를 포함하며,
여기서,
각각의 E는 독립적으로 O, S, NR15, NOR15, NN(R15)2, N-S=O, N-CN 또는 N-NO2이고,
각각의 M은 독립적으로 O, NR18 또는 S이고,
Q는 O 또는 S이고,
각각의 R15 및 각각의 R19는 독립적으로 H; CN, NO2, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디 알킬아미노, CO2H, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, 및 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐 고리이고,
각각의 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는
B(OR17)2는 2개의 산소 원자가 메틸 또는 C2-C6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 2개 또는 3개의 탄소쇄에 의해 연결된 고리를 형성할 수 있고,
각각의 R18은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
J가 각각 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알케닐이거나 또는 각각 임의 치환된 페닐 고리, 벤질기, 벤조일기, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 카르보바이시클릭 고리계, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로바이시클릭 고리계, 또는 C(=O), SO 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 임의로 포함하는 5원 또는 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리인 화학식 1의 화합 물의 제조 방법이 중요하다. K는 2개의 인접 연결 탄소 원자와 함께, G, U, W 또는 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 융합된 페닐 고리, 또는 G, U, W 또는 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,
J는 각각 R12, 할로겐, CN, NO2, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노 및 (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알케닐이거나, 또는
J는 각각 G, U, W 또는 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된, 페닐 고리, 벤질기, 벤조일기, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 카르보바이시클릭 고리계, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로바이시클릭 고리계, 또는 C(=O), SO 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 임의로 포함하는 5원 또는 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리이고,
각각의 G는 각각 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치 환된, C(=O), SO 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 임의로 포함하는 5원 또는 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리이고,
각각의 U는 각각 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 페닐 고리, 벤질기, 벤조일기, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 카르보바이시클릭 고리계, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로바이시클릭 고리계이고,
각각의 W는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
각각의 R12는 독립적으로 R19C(=E)-, R19C(=E)L-, R19LC(=E)-, (R19) LC(=E)L-, -O(Q=)P(OR19)2, -SO2LR18 또는 R19SO2L-이고,
각각의 R13은 B(OR17)2, NH2, SH, 티오시아나토, C3-C8 트리알킬실릴옥시, C1-C4 알킬디술피드, SF5, R19C(=E)-, R19C(=E)M-, R19MC(=E)-, (R19)MC(=E)M-, -OP(=Q)(OR19)2, -S(O)2MR19, R19S(O)2M-이고,
각각의 E는 독립적으로 O, S, NR15, NOR15, NN(R15)2, N-S=O, N-CN 또는 N-NO2이고,
각각의 M은 독립적으로 O, NR18 또는 S이고,
Q는 O 또는 S이고,
각각의 R15 및 각각의 R19는 독립적으로 H; CN, NO2, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, CO2H, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, 및 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐 고리이고,
각각의 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는
B(OR17)2는 2개의 산소 원자가 메틸 또는 C2-C6 알콕시카르보닐로부터 독립적 으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 2개 또는 3개의 탄소쇄에 의해 연결된 고리를 형성할 수 있고,
각각의 R18은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 방법이 특히 중요하다.
바람직하게는, K는 2개의 인접 연결 탄소 원자와 함께, W 또는 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 융합된 페닐 고리로 존재한다.
화학식 1의 화합물은 하기 방법 및 반응식 1-27에 기재된 변형 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다. 하기 화학식 2-76의 화합물에서 J, K, L, M, R4, 내지 R9, Rv X, Y 및 n의 정의는 앞서 정의한 바와 같다. 화학식 1a, 2', 및 2a-p, 5', 9a-b 및 25a-c의 화합물은 각각 화학식 1, 2, 5, 9 및 25의 화합물의 다양한 부분집합이다. K가 임의 치환된 티오펜, 이속사졸, 이소티아졸, 피라졸, 피리딘 및 피리미딘 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 중요하다. 또한, K가 K-1, K-14, K-15, K-18, K-23, K-28, K-29, K-30, K-31 및 K-33인 화합물이 중요하다. K가 K-28, K-31 및 K-33인 화합물이 특히 중요하다. 또한, K가 임의 치환된 융합된 페닐 고리(K-38)인 화합물이 특히 중요하다.
하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면, 술포닐 클로라이드 4 및 3급 아민 3의 존재 하에서 적합한 용매 중에서 화학식 2의 카르복실산 과 화학식 5의 이사토산 무수물의 커플링을 통해 화학식 1의 융합된 옥사지논을 제조한다.
반응 성분을 다양한 순서로 반응 용기에 첨가하거나 또는 혼합물로서 첨가할 수 있다. 적합한 용매는 방향족 탄화수소, 예를 들면 클로로벤젠 또는 톨루엔을 포함하며, 바람직한 용매는 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트, 케톤, 예를 들면 아세톤, 2-부탄온, 또는 4-메틸-2-펜탄온, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산, 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 및 할로카본, 예를 들면 디클로로메탄 또는 클로로포름을 포함한다. 더욱 바람직한 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, THF 및 디클로로메탄을 포함한다. 가장 바람직한 용매는 아세토니트릴 및 아세톤이다. 반응은 전형적으로 -30 ℃ 내지 +100 ℃ 범위의 온도에서 수행된다. -10 ℃ 내지 +5 ℃의 온도에서 첨가 사이의 1 내지 30 분의 삽입 기간(바람직하게는, 5 내지 15 분의 삽입 기간) 동안 모든 성분을 반응 용기에 첨가(충전)한 후, 반응 혼합물을 +20 ℃ 내지 +50 ℃로 0.5 내지 24 시간 동안(바람직하게는 2 내지 4 시간 동안) 가온하는 것이 바람직하다. 성분(예를 들면, 반응물, 용매 등)의 충전은 상기 단계 동안 성분들을 첨가하는 것을 의미한다. 당업자는 성분이 공정 디자인에 따라 다양한 방식, 예를 들면 배치, 단속적 또는 연속적 공급으로 첨가(즉, 충전)될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 화학식 4의 화합물 대 화학식 2의 화합물의 공칭 몰비는 전형적으로 약 1.0 내지 1.5, 바람직하게는 약 1.1 내지 1.3이다. 바람직한 화학식 4의 화합물은 메탄술포닐 클로라이드, 프로판술포닐 클로라이드 및 벤젠술포닐 클로라이드를 포함한다. 메탄술포닐 클로라이드는 비용이 적게 들고(들거나) 폐기물이 적기 때문에 더욱 바람직하다. 충전된 화학식 3 화합물 대 충전된 화학식 2의 화합물의 공칭 몰비는 전형적으로 약 2.0 내지 4.0, 바람직하게는 약 2.8 내지 3.4이다. 화학식 5의 화합물 대 화학식 2의 화합물의 공칭 몰비는 전형적으로 약 0.9 내지 1.1, 바람직하게는 약 1.0이다. 바람직한 화학식 3의 화합물은 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 및 피리딘을 포함한다. 화학식 2, 3, 4 및 5의 화합물은 임의의 순서로 합쳐질 수 있거나 용매 중의 혼합물로서 합쳐질 수 있다.
하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 바람직한 본 발명의 방법은 화학식 2의 카르복실산이 하기 화학식 2'이고, 화학식 5의 이사토산 무수물이 하기 화학식 5'이고, 화학식 1의 생성물 화합물이 화학식 1a인 방법을 포함한다.
상기 식 중,
X는 N 또는 CR6이고,
Y는 N 또는 CH이고,
R4는 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고,
R5는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, CN 또는 할로겐이고,
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, CN 또는 C1-C4 할로알콕시이고,
R8은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
R9는 CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, S(O)pCF3, S(O)pCHF2 또는 할로겐이고,
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 1a의 화합물은 이 방법으로 제조될 수 있고, 화학식 III의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
화학식 5의 이사토산 무수물은 화학 문헌들에 문서화되어 있는 다양한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 이사토산 무수물은 안트라닐산과 포스겐 또는 포스겐 등가물의 반응을 포함하는 고리화를 통해 대응하는 안트라닐산으로부터 이용가능하다. 이러한 방법에 대한 대표적인 참고문헌으로, 문헌[Coppola, Synthesis 1980, 505 and Fabis et al., Tetrahedron, 1998, 10789]을 참조할 수 있다.
하기 반응식 3에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 화학식 5'의 이사토산 무수물의 합성은 화학식 7의 이사틴으로부터 달성될 수 있다.
화학식 7의 이사틴은 문헌 절차, 예를 들면 문헌[F. D. Popp, Adv. Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58 and J. F. M. Da Silva et al., Journal of the Brazilian Chemical Society 2001, 12(3), 273-324]을 따라 화학식 6의 아닐린 유도체로부터 이용가능하다. 일반적으로, 과산화수소를 사용한 이사틴 7의 산화는 대응하는 이사토산 무수물 5'의 우수한 수율을 제공한다(문헌[G. Reissenweber and D. Mangold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223] 참조).
하기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 5'의 이사토산 무수물(K가 치환체 R4 및 R5를 갖는 융합된 페닐 고리인 화학식 5의 화합물)은 전형적으로 니트로기의 촉매작용성 수소화 후, 포스겐 또는 포스겐 등가물과의 반응을 통해 화학식 9의 대응하는 2-니트로벤조산 (또는 에스테르)으로부터 이용가능하다. 전형적 환원 절차는 금속 촉매, 예를 들면 탄소 상 팔라듐 또는 히드록실 용매, 예를 들면 에탄올 및 이소프로판올 중 산화백금의 존재 하에서 수소를 사용하여 환원시키는 것을 포함한다. 또한, 아세트산 중 아연의 존재 하에서 환원을 수행할 수 있다. 이러한 니트로기 환원 방법은 화학 문헌들에 잘 문서화되어 있다.
하기 반응식 5에 도시된 바와 같이, 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중 각각 N-클로로숙신이미드(NCS), N-브로모숙신이미드(NBS) 또는 N-요오도숙신이미드(NIS)를 사용하여 화학식 9a의 안트라닐산을 직접 할로겐화하여 화학식 9b의 대응하는 치환된 산을 생성함으로써 클로로, 브로모 또는 요오도의 R5 치환체를 함유하는 안트라닐산을 제조할 수 있다.
화학식 2의 벤조산(여기서, J는 임의 치환된 페닐)의 제조 절차는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
화학식 2a의 벤조산은 화학식 10의 벤조니트릴로부터 가수분해에 의해 제조될 수 있다(반응식 6). 사용되는 조건은 용매, 예를 들면 물, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜 중에서 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물 또는 알콕시드(예를 들면, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨)의 사용을 포함할 수 있다(예를 들면, 문헌[J. Chem. Soc. 1948, 1025] 참조). 별법으로, 적합한 용매, 예를 들면 수중에서 산, 예를 들면 황산 또는 인산을 사용하여 가수분해를 수행할 수 있다(예를 들면, 문헌[Org. Synth. 1955, Coll vol. 3,557] 참조). 방향족 고리 중에 존재하는 임의적인 치환체의 반응 조건에 대한 안정성에 따라 조건을 선택하고, 대개 이러한 변환에는 승온이 사용된다.
화학식 10의 니트릴은 디아조화 및 시안화구리 염을 사용한 중간체 디아조늄 염의 처리를 포함하는 전형적인 순서에 의해 화학식 11의 아닐린으로부터 제조될 수 있다(예를 들면, 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1902, 24, 1035] 참조).
J가 임의 치환된 헤테로시클인 화학식 2의 특정한 헤테로시클릭 산은 반응식 8 내지 27에 개략적으로 나타낸 절차에 의해 제조될 수 있다. 티오펜, 푸란, 피리딘, 피리미딘, 트리아졸, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 트리아진, 피라진, 피리다진, 및 이속사졸을 비롯한 다양한 헤테로시클릭 산에 대한 일반적인 및 구체적인 참고문헌 양쪽 모두는 문헌[Rodd's Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa to IVI., S. Coffey editor, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; and the series, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York]에서 찾을 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 주목할만한 헤테로시클릭 산은 피리딘 산, 피리미딘 산, 피라졸 산 및 피롤 산을 포함한다. 각각의 대표적인 합성 절차의 예는 반응식 8 내지 27에 상세히 설 명되어 있다. 다양한 헤테로시클릭 산 및 그들의 합성에 대한 일반적 방법은 PCT 특허 공보 WO 98/57397에서 찾을 수 있다.
화학식 2b의 대표적인 피리딘 산의 합성을 반응식 8에 도시한다. 이 절차는 p-케토에스테르(화학식 16) 및 4-아미노부텐온(화학식 15)으로부터 피리딘의 공지된 합성을 포함한다. 치환체 기 Ra 및 Rb는 예를 들면, 알킬, 할로알킬, 및 임의 치환된 방향족 및 헤테로방향족 고리를 포함한다.
대표적인 피리미딘 산(화학식 2c)의 합성을 반응식 9에 도시한다. 이 절차는 비닐리덴-β-케토에스테르(화학식 16) 및 아미딘(화학식 20)으로부터 피리미딘의 공지된 합성을 포함한다. 치환체 기 Ra 및 Rb는 예를 들면, 알킬, 할로알킬, 및 임의 치환된 방향족 및 헤테로방향족 고리를 포함한다.
대표적인 피라졸 산(화학식 2d-2g)의 합성을 반응식 10 내지 13에 도시한다. 반응식 10에서 2d의 합성은 피라졸의 알킬화를 통한 Ra 치환체의 도입을 핵심 단계로 포함한다. 알킬화제 Ra-Lg(여기서, Lg는 이탈기, 예를 들면 Cl, Br, I, 술포네이트, 예를 들면 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트, 또는 술페이트, 예를 들면 -SO2ORa임)는 Ra 기, 예를 들면 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, C2-C6 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C3-C8 디알킬아미노-카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, 또는 페닐, 벤질, 벤조일, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리 또는 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로바이시클릭 고리계를 포함하며, 각 고리 또는 고리계는 임의 치환된다. (본 명세서에 언급된 용어 "알킬화" 및 "알킬화제"는 알킬기인 Ra에 한정되지 않는다.) 메틸기의 산 화는 피라졸 카르복실산을 제공한다. 일부 주목할만한 Rb기는 할로알킬을 포함한다.
탄산칼륨 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 사용한 피라졸의 알킬화는 문헌[T. Kitazaki et al., Chem. Phann. Bull. 2000, 48(12), 1935-1946]에 기재되어 있다. 당업자는 다양한 염기 및 용매가 피라졸의 알킬화에 사용될 수 있다는 점을 인식한다. 예를 들면, 문헌[C. T. Alabaster et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 575-583]은 DMF 중 탄산나트륨의 사용을 기재하고, 문헌[X. Wang et al., Org. Lett. 2000, 2 (20), 3107-3109]은 메틸 술폭시드 중 포타슘 tert-부톡시드의 사용을 개시하며, 유럽 특허 충원 공보 EP-1081146-A1은 상 전이 촉매 또는 탄산세슘의 존재 하에서 메틸 술폭시드 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 사용을 기재하고 있다. 또한, 당업자는 다양한 별법의 합성 방법이 화학식 22의 피라졸의 커플링으로 화학식 24의 피라졸을 형성 (또는 하기 화학식 25의 피라졸의 커플링으로 하기 화학식 26의 피라졸 형성)하는 데 적용될 수 있다는 것을 인식한다. 이러한 방법은 예를 들면, 문헌[A. Klapars, J. C. Antilla, X. Huang and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729]에 의해 보고된 바와 같이 요오드화구리(I) 및 트란스-시클로헥산디아민의 존재 하에서 아릴 요오다이드를 사용한 축합, 및 문헌[P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan and A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944]에 의해 보고된 바와 같이 아세트산구리(II) 및 피리딘의 존재 하에서 아릴 붕소산을 사용한 축합을 포함한다.
일부 화학식 2d의 피라졸 산은 화학식 26의 피라졸의 금속화 및 카르복실화를 통해 핵심 단계로서 제조될 수 있다(반응식 11). 이 반응은 전형적으로 화학식 25의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로 처리하여 음이온을 형성한 다음, 음이온을 이산화탄소와 접촉함으로써 수행된다. Ra기는 반응식 10의 것과 유사한 방식으로, 즉, Ra 알킬화제를 사용한 알킬화를 통해 도입된다. 대표적인 Rb기는 예를 들면, 시아노 및 할로알킬을 포함한다.
하기 반응식 12에 도시된 바와 같이, 이 절차는 Ra가 치환된 2-피리디닐 고리인 화학식 2e의 1-(2-피리디닐)피라졸카르복실산 제조에 특히 유용하다. 화학식 27의 피라졸 7과 화학식 28의 2-할로피리딘의 반응은 원하는 위치화학성 (regiochemistry)에 대한 우수한 특이성을 갖는 화학식 29의 1-피리디닐피라졸의 우수한 수율을 제공한다. LDA를 사용하여 29를 금속화한 후, 이산화탄소를 사용하여 리튬염을 켄칭하여 화학식 2e의 1-(2-피리디닐)피라졸카르복실산을 얻는다. 이 방법에 대한 대표적인 참고문헌으로, WO 03/015519를 참조할 수 있다.
상기 식 중, R7은 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, CN 또는 C1-C4 할로알콕시이고,
R9는 CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, S(O)pCF3, S(O)pCHF2 또는 할로겐이다.
화학식 2d의 다른 피라졸은 화학식 31의 히드라진과 화학식 30의 피루베이트를 반응시켜 화학식 32의 피라졸 에스테르를 형성함으로써 제조될 수 있다(반응식 13). 상기 에스테르의 가수분해는 피라졸 산 2d를 제공한다. 이 절차는 Ra가 임의 치환된 페닐이고, Rb가 할로알킬인 화합물의 제조에 특히 유용하다.
또한, 화학식 2d의 피라졸 산은 화학식 33의 적합하게 치환된 이미노할리드와 화학식 34의 치환된 프로피오레이트 또는 화학식 35의 아크릴레이트의 3+2 고리화 첨가를 통해 제조될 수 있다(반응식 14). 아크릴레이트를 사용한 고리화 첨가는 중간체 피라졸린이 피라졸로 추가적으로 산화될 것을 필요로 한다. 화학식 36의 에스테르의 가수분해로 피라졸 산 2d를 얻는다. 이 반응에 바람직한 이미노할리드는 트리플루오로메틸 이미노클로라이드(37) 및 이미노디브로마이드(38)를 포함한다. 화합물, 예를 들면 37은 공지되어 있다(문헌[J. Heterocycl. Chem. 1985, 22 (2), 565-8] 참조). 화합물, 예를 들면 38은 공지된 방법에 의해 이용가능하다(문헌[Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605] 참조). 이러한 절차는 Ra가 임의 치환된 페닐이고, Rb가 할로알킬 또는 브로모인 화합물의 제조에 특히 유용하다.
화학식 25의 출발 피라졸은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 25a의 피라졸(Rb가 CF3인 화학식 25의 화합물)은 문헌 절차(문헌[J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61-70] 참조)에 의해 제조될 수 있다. 화학식 25b의 피라졸(Rb가 Cl 또는 Br인 화학식 25의 화합물)은 문헌 절차(문헌[Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7] 참조)에 의해 제조될 수 있다. 화학식 25b의 화합물 제조에 대한 유용한 별법의 방법을 하기 반응식 15에 도시한다. n-부틸리튬을 사용하여 화학식 39의 술파모일 피라졸을 금속화한 후, 헥사클로로에탄(Rb는 Cl임) 또는 1,2-디브로모테트라클로로에탄(Rb는 Br임)을 사용하여 음이온을 직접 할로겐화하여 화학식 40의 할로겐화된 유도체를 제공한다. 실온에서 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 술파모일기를 깨끗하게 우수한 수율로 제거하여 화학식 25c의 피라졸을 제공한다. 당업자는 화학식 25c가 화학식 25b의 호변이성체라는 것을 인식할 것이다.
R10이 CF3인 화학식 2f의 피라졸카르복실산은 하기 반응식 16에 개략적으로 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
적합한 유기 용매 중에서 R10이 C1-C4 알킬인 화학식 41의 화합물과 적합한 염기를 반응시켜 산, 예를 들면 아세트산으로 중성화시킨 후, 화학식 42의 고리화된 생성물을 얻는다. 적합한 염기는 예를 들면, 수소화나트륨, 포타슘 t-부톡시드, 디므실 나트륨(CH3S(O)CH2 -Na+), 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼 륨) 탄산화물 또는 수산화물, 테트라알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 또는 부틸) 암모늄 플루오라이드 또는 수산화물, 또는 2-tert-부틸이미노-2-디에틸-아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자포스포닌일 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 적합한 유기 용매는 예를 들면, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디메틸술폭시드, 또는 N,N 디메틸포름아미드일 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 고리화 반응은 대개 약 0 내지 120 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 용매, 염기, 온도 및 첨가 시간의 영향은 모두 상호의존적이고, 반응 조건의 선택은 부산물의 생성을 최소화하는 데 중요하다. 바람직한 염기는 테트라부틸-암모늄 플루오라이드이다.
화학식 42의 화합물을 탈수시켜 화학식 43의 화합물을 얻은 후, 카르복실산 에스테르 관능을 카르복실산으로 전환시켜 화학식 2f의 화합물을 얻는다. 탈수는 적합한 산의 촉매량을 처리함으로써 수행된다. 이 촉매작용성 산은 예를 들면, 황산일 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 반응은 일반적으로 유기 용매를 사용하여 수행된다. 당업자는, 탈수 반응이 일반적으로 약 0 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 100 ℃의 온도 범위에서 매우 다양한 용매 중에서 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 반응식 16의 방법의 탈수의 경우, 아세트산을 포함하는 용매 및 약 65 ℃의 온도가 바람직하다. 무수 조건 하에서 친핵성 분절을 비롯한 다수의 방법, 또는 산 또는 염기의 사용을 포함하는 가수분해 방법에 의해 카르복실산 에스테르 화합물을 카르복실산 화합물로 전환시킬 수 있다(상기 방법의 검토를 위해, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269] 참조). 반응식 16의 방법의 경우, 염기 촉매화 가수분해 방법이 바람직하다. 적합한 염기는 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 수산화물을 포함한다. 예를 들면, 에스테르는 물 및 알코올, 예를 들면 에탄올의 혼합물 중에 용해될 수 있다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리시, 에스테르는 비누화되어 카르복실산의 나트륨 또는 칼륨염을 제공한다. 강산, 예를 들면 염산 또는 황산으로 산성화시켜 화학식 2f의 카르복실산을 제공한다. 카르복실산은 결정화, 추출 및 증류를 비롯한 당업자에게 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다.
화학식 41의 화합물은 반응식 17에 개략적으로 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 식 중, R9는 CF3이고, R10은 C1-C4 알킬이다. 용매, 예를 들면 물, 메탄올 또는 아세트산 중에서 화학식 44의 히드라진 화합물을 화학식 45의 케톤으로 처리하여 화학식 46의 히드라존을 얻는다. 당업자는 이 반응이 임의적인 산에 의한 촉매작용을 필요로 할 수 있고, 또한, 화학식 46의 히드라존의 분자 치환 패턴에 따라 승온을 필요로 할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 화학식 46의 히드라존과 화학식 47의 화합물을 적합한 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이며 이에 한정되지 않음) 중에서 산 제거제(scavenger), 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에서 반응하여 화학식 41의 화합물을 제공한다. 반응은 대개 약 0 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다. 화학식 44의 히드라진 화합물은 표준 방법, 예를 들면 화학식 28의 대응하는 할로 화합물(반응식 12)을 히드라진과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
R9가 할로겐, 예를 들면 Cl 또는 Br인 화학식 2g의 피라졸카르복실산은 반응식 18에 개략적으로 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
임의로 산의 존재 하에서, 화학식 48의 화합물을 산화시켜 화학식 49의 화합물을 얻은 후, 카르복실산 에스테르 관능을 카르복실산으로 전환시켜 화학식 2g의 화합물을 얻는다. 산화제는 과산화수소, 유기 퍼옥시드, 과황산칼륨, 과황산나트륨, 과황산암모늄, 아황산칼륨(예를 들면, 옥손(Oxone)®) 또는 과망간산칼륨일 수 있다. 완전한 전환을 얻기 위해, 화학식 48의 화합물에 대한 산화제를 1 이상의 당량, 바람직하게는 약 1 내지 2 당량 사용해야 한다. 이 산화는 전형적으로 용매의 존재 하에서 수행된다. 용매는 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, p-디옥산 등, 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트 등, 또는 극성 비양성자성 유기, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등일 수 있다. 산화 단계에 사용하기 적합한 산은 무기산, 예를 들면 황산, 인산 등, 및 유기산, 예를 들면 아세트산, 벤조산 등을 포함한다. 산은 사용되는 경우, 화학식 48의 화합물에 대한 산화제를 0.1 초과의 당량으로 사용해야 한다. 완전한 전환을 얻기 위해, 1 내지 5 당량의 산을 사용할 수 있다. 바람직한 산화제는 과황산칼륨이고, 산화는 바람직하게는 황산의 존재 하에서 수행된다. 반응은 산을 사용하는 경우 원하는 용매 중에서 화학식 48의 화합물을 혼합함으로써 수행될 수 있다. 그 다음, 산화제를 편리한 속도로 첨가할 수 있다. 반응을 완결시키기 적당한 반응 시간, 바람직하게는 8 시간 미만을 얻기 위해, 반응 온도는 전형적으로 약 0 ℃에서 용매의 비등점까지 변화한다. 원하는 생성물인 화학식 49의 화합물은 결정화, 추출 및 증류를 비롯한 당업자에게 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다. 화학식 49의 에스테르를 화학식 2g의 카르복실산으로 전환시키기 적합한 방법은 이미 반응식 16에 기재되어 있다.
하기 반응식 19에 도시된 바와 같이, R9가 할로겐, 예를 들면 Cl 또는 Br인 화학식 48의 화합물은 대응하는 화학식 50의 화합물로부터 제조될 수 있다.
대개 용매의 존재 하에서, 화학식 50의 화합물을 할로겐화 시약으로 처리하여 대응하는 할로 화학식 48의 화합물(R9는 할로겐)을 얻는다. 사용될 수 있는 할로겐화 시약은 인 옥시할리드, 인 트리할리드, 인 펜타할리드, 티오닐 클로라이드, 디할로트리알킬포스포란, 디할로트리페닐포스포란, 옥살릴 클로라이드 및 포스겐을 포함한다. 인 옥시할리드 및 인 펜타할리드가 바람직하다. 완전한 전환을 얻기 위해, 화학식 50의 화합물에 대한 인 옥시할리드(즉, 인 옥시할리드 대 화학식 50의 화합물의 몰비는 0.33임)를 0.33 당량 이상, 바람직하게는 약 0.33 내지 1.2 당량 사용해야 한다. 완전한 전환을 얻기 위해, 화학식 50의 화합물에 대한 인 펜타할리드를 0.20 당량 이상, 바람직하게는 약 0.20 내지 1.0 당량 사용해야 한다. R10이 C1-C4 알킬인 화학식 50의 화합물이 이 반응에 바람직하다. 이 할로겐화에 전형적인 용매는 할로겐화된 알칸, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로부탄 등, 방향족 용매, 예를 들면 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠 등, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, p-디옥산, 디에틸 에테르 등, 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들 면 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 임의로 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘, N,N 디메틸아닐린 등을 첨가할 수 있다. 또한, 촉매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드의 첨가는 임의적이다. 용매가 아세토니트릴이고, 염기가 존재하지 않는 방법이 바람직하다. 전형적으로, 아세토니트릴 용매를 사용하는 경우 염기나 촉매 어느 것도 요구되지 않는다. 아세토니트릴 중에서 화학식 50의 화합물을 혼합함으로써 바람직한 방법을 수행한다. 그 다음, 할로겐화 시약을 편한 시간에 첨가한 다음, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 원하는 온도에서 유지시킨다. 반응 온도는 전형적으로 20 ℃ 내지 아세토니트릴의 비등점이고, 반응 시간은 전형적으로 2 시간 미만이다. 그 다음, 반응 물질을 무기 염기, 예를 들면 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등, 또는 유기 염기, 예를 들면 아세트산나트륨으로 중화시킨다. 원하는 생성물인 화학식 48의 화합물은 결정화, 추출 및 증류를 비롯한 당업자에게 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다.
별법으로, R9가 할로겐, 예를 들면 Br 또는 Cl인 화학식 48의 화합물은 대응하는 R9가 상이한 할로겐(예를 들면, R9가 Br인 화학식 48 제조용 Cl) 또는 술포네이트기, 예를 들면 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트인 화학식 48의 화합물을 브롬화수소 또는 염화수소로 각각 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 방법에 의해, 화학식 48의 출발 화합물에 대한 R9 할로겐 또는 술포네이트 치환체를 각각 브롬화수소 또는 염화수소로부터 Br 또는 Cl로 대체시킨다. 반응은 적합한 용매, 예를 들면 디브로모메탄, 디클로로메탄, 아세트산, 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 중에서 수행된다. 반응은 압력 용기 중에서 대기압 또는 대기압 근처 또는 대기압을 초과하는 압력에서 수행될 수 있다. 수소 할리드 출발 물질은 화학식 48의 출발 화합물 및 용매를 함유하는 반응 혼합물에 기체의 형태로 첨가될 수 있다. 화학식 48의 출발 화합물에서 R9가 할로겐, 예를 들면 Cl인 경우, 반응은 바람직하게는 반응으로부터 생성된 수소 할리드가 살포 또는 다른 적합한 수단에 의해 제거되도록 수행된다. 별법으로, 화학식 48의 출발 화합물과 니트 상태로 또는 용액 중에서 접촉시키기 전에 매우 가용성(예를 들면, 아세트산)인 불활성 용매 중에 수소 할리드 출발 물질을 먼저 용해시킬 수 있다. 또한, 화학식 48의 출발 화합물에서 R9가 할로겐, 예를 들면 Cl인 경우, 전형적으로 원하는 전환 수준에 따라 실질적으로 1 당량 이상의 수소 할리드 출발 물질(예를 들면, 4 내지 10 당량)이 필요하다. 화학식 48의 출발 화합물에서 R9가 술포네이트기인 경우, 1 당량의 수소 할리드 출발 물질은 높은 전환율을 제공할 수 있지만, 화학식 48의 출발 화합물이 하나 이상의 염기성 관능(예를 들면, 질소 함유 헤테로시클)을 포함하는 경우, 전형적으로 1 당량 이상의 수소 할리드 출발 물질이 필요하다. 반응은 약 0 내지 100 ℃, 가장 편리하게는 주위 온도 근처(예를 들면, 약 10 내지 40 ℃), 더욱 바람직하게는 약 20 내지 30 ℃에서 수행될 수 있다. 루이스(Lewis) 산 촉매(예를 들면, R9가 Br인 화학식 48의 제조용 브롬화알루미늄)는 반응을 촉진시킬 수 있다. 화학식 48의 생성물은 추출, 증류 및 결정화를 비롯한 당업자에게 공지된 통상의 방법에 의해 단리될 수 있다.
R9가 Cl 또는 Br인 화학식 48의 출발 화합물은 앞서 기재한 바와 같이 대응하는 화학식 50의 화합물로부터 제조될 수 있다. R9가 술포네이트기인 화학식 48의 출발 화합물은 표준 방법, 예를 들면 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 술포닐 클로라이드(예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드) 및 염기, 예를 들면 3급 아민(예를 들면, 트리에틸아민)으로 처리함으로써 대응하는 화학식 50의 화합물로부터 유사하게 제조될 수 있다.
R9가 OCH2CF3인 화학식 2h 또는 R9가 OCHF2인 화학식 2i의 피라졸카르복실산 은 반응식 20에 개략적으로 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 방법에서, 반응식 19에 도시된 바와 같이, 화학식 50의 화합물은 할로겐화되지 않고, 화학식 51의 화합물로 산화된다. 이 산화에 대한 반응 조건은 반응식 18에서 화학식 48의 화합물에서 화학식 49의 화합물로의 전환에 대해 앞서 기재한 바와 같다.
그 다음, 화학식 51의 화합물은 염기의 존재 하에서 알킬화제 CF3CH2Lg(52)와 접촉함으로써 알킬화되어 화학식 54의 화합물(R9는 OCH2CF3)을 형성한다. 알킬화제 52에서, Lg는 친핵성 반응 이탈기, 예를 들면 할로겐(예를 들면, Br, I), OS(O)2CH3(메탄술포네이트), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3(p-톨루엔-술포네이트) 등이 며, 메탄술포네이트가 적합하다. 반응은 1 당량 이상의 염기의 존재 하에서 수행된다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 카르보네이트 및 수산화물, 및 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한다. 일반적으로, 반응은 알코올, 예를 들면 메탄올 및 에탄올, 할로겐화된 알칸, 예를 들면 디클로로메탄, 방향족 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 및 클로로벤젠, 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란, 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함할 수 있는 용매 중에서 수행된다. 알코올 및 극성 비양성자성 용매는 무기 염기와 함께 사용하기에 바람직하다. 염기로서 탄산칼륨이 바람직하며, 용매로서 아세토니트릴이 바람직하다. 반응은 전형적으로 약 0 내지 150 ℃, 더욱 전형적으로 주위 온도 내지 100 ℃에서 수행된다.
또한, 화학식 51의 화합물은 염기의 존재 하에서 CHCIF2(53)로부터 제조된 디플루오로카르벤과 접촉함으로써 알킬화되어 화학식 55의 화합물(R9는 OCHF2)을 형성할 수 있다. 반응은 일반적으로 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 및 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함할 수 있는 용매 중에서 수행된다. 염기는 무기 염기, 예를 들면 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 용매로서 N,N-디메틸포름아미드와 탄산칼륨을 사용하여 수행된다. 화학식 54 또는 55의 생성물은 통상적인 기법, 예를 들면 추출에 의해 단리될 수 있다. 그 다음, 에스테르는 반응식 16에서 화학식 43에서 화학식 2f로의 전환에 대해 앞서 기재한 방법에 의해 화학식 2h 또는 2i의 카르복실산으로 전환될 수 있다.
하기 반응식 21에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 화학식 50의 화합물은 화학식 44의 화합물(반응식 17 참조)로부터 제조될 수 있다.
이 방법에서, 화학식 44의 히드라진 화합물은 염기 및 용매의 존재 하에서 화학식 56의 화합물(푸마레이트 에스테르 또는 말레에이트 에스테르 또는 그의 혼합물이 사용될 수 있음)과 접촉한다. 염기는 전형적으로 금속 알콕시드염, 예를 들면 소듐 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드 등이다. 화학식 56의 화합물에 대한 염기를 0.5 당량 초과, 바람직하게는 0.9 내지 1.3 당량 사용해야 한다. 1.0 당량 초과, 바람직하게는 1.0 내지 1.3 당량의 화학식 44의 화합물을 사용해야 한다. 극성 양성자성 및 극성 비양성자성 유기 용매, 예를 들면 알코올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등을 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 알코올, 예를 들면 메탄올 및 에탄올이다. 알코올은 푸마레이트 또는 말레에이트 에스테르 및 알콕시드 염기를 구성하는 것과 동일한 것이 특히 바람직하다. 반응은 전형적으로 용매 중에서 화학식 56의 화합물 및 염기를 혼합함으로 써 수행된다. 혼합물을 원하는 온도로 가열하거나 냉각시킬 수 있고, 화학식 44의 화합물을 전 기간 동안 첨가할 수 있다. 전형적으로 반응 온도는 0 ℃ 내지 사용되는 용매의 비등점이다. 반응은 용매의 비등점을 증가시키기 위해 대기압을 초과하는 압력 하에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 약 30 내지 90 ℃의 온도가 바람직하다. 첨가 시간은 열 전달이 허용하는 만큼 빠를 수 있다. 전형적 첨가 시간은 1 분 내지 2 시간이다. 최적의 반응 온도 및 첨가 시간은 화학식 44 및 화학식 56의 화합물에 따라 변한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 반응 온도에서 소정의 시간 동안 유지시킬 수 있다. 반응 온도에 따라, 필요한 유지 시간은 0 내지 2 시간일 수 있다. 전형적 유지 시간은 10 내지 60 분이다. 그 다음, 반응 물질을 유기산, 예를 들면 아세트산 등, 또는 무기산, 예를 들면 염산, 황산 등을 첨가함으로써 산성화시킬 수 있다. 반응 조건 및 단리 수단에 따라, 화학식 50의 화합물에 대한 -CO2R1 관능은 예를 들면, 반응 혼합물 중 물의 존재 하에서 -CO2H로 가수분해될 수 있고, 이러한 가수분해를 촉진할 수 있다. 카르복실산(-CO2H)이 형성되는 경우, 당업계에 공지된 에스테르화 방법을 사용하여 -C02R10(여기서, R10은 C1-C4 알킬임)으로 다시 전환될 수 있다. 원하는 생성물인 화학식 50의 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 결정화, 추출 또는 증류에 의해 단리될 수 있다.
화학식 2j의 대표적인 피라졸 산의 합성을 하기 반응식 22에 도시한다. 화학식 58의 디메틸아미노일리덴 케토에스테르와 화학식 31의 치환된 히드라진을 반 응시켜 화학식 59의 피라졸을 얻는다. 치환체 기 Ra 및 Rb는 예를 들면, 알킬, 할로알킬, 및 임의 치환된 방향족 및 헤테로방향족 고리를 포함한다. 주목할만한 Ra 치환체는 알킬 및 특히 주목할만한 2,2,2-트리플루오로에틸을 갖는 할로알킬을 포함하고, Rb 치환체는 임의 치환된 페닐 또는 피리딘을 포함한다. 화학식 59의 에스테르를 표준 가수분해 방법에 의해 화학식 2j의 산으로 전환된다.
Rb가 피라졸 고리의 5-위치에 부착된 치환된 2-피리딜 잔기인 화학식 2j의 피라졸 산의 부분집합인 화학식 2k의 피라졸 산의 합성을 반응식 23에 도시한다. 이 합성은 반응식 22에 기재된 일반적 합성에 따라 수행된다. 주목할만한 Rc 치환체는 수소 및 할로겐을 포함한다.
화학식 2m의 대표적인 피라졸 산의 합성, 뿐만 아니라 화학식 2j의 별법의 합성을 반응식 24에 도시한다. 화학식 58의 디메틸아미노일리덴 케토에스테르와 히드라진의 반응으로 화학식 63의 피라졸을 제공한다. 피라졸 63과 화학식 23의 알킬화제(Ra-Lg(여기서, Lg는 이탈기, 예를 들면 할로겐(예를 들면, Br, I), OS(O)2CH3(메탄술포네이트), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3(p-톨루엔술포네이트) 등임)의 반응으로 화학식 64 및 65의 피라졸의 혼합물을 제공한다. 이러한 피라졸 이성체의 혼합물은 크로마토그래피 방법에 의해 용이하게 분리되고, 대응하는 산 2m 및 2j로 전환된다. 치환체 기 Ra 및 Rb는 예를 들면, 알킬, 할로알킬, 및 임의 치환된 방향족 및 헤테로방향족 고리를 포함한다. 주목할만한 Ra 치환체는 알킬 및 할로알킬기를 포함하고, Rb 치환체는 임의 치환된 페닐 또는 피리딘을 포함한다.
화학식 2n의 피리디닐피라졸 산의 합성이 중요하며, Rb가 치환된 2-피리디닐이고 피라졸 고리의 3-위치에 부착된 화학식 2m의 산의 부분집합, 뿐만 아니라 화학식 2k의 별법의 합성을 하기 반응식 25에 도시한다. 화학식 2n 및 2k에서, 치환체 Rc는 예를 들면, R7이고, 특히 수소 및 할로겐이다. 이 합성은 반응식 24에 기재된 일반적 합성에 따라 수행된다.
화학식 2o의 피롤 산의 일반적 합성을 반응식 26에 도시한다. 치환체 기 Ra는 예를 들면, 알킬, 할로알킬, 및 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함한다. 화학식 69의 화합물을 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(70)으로 처리하여 화학식 71의 피롤을 얻는다. 피롤 71을 포르밀화하여 화학식 72의 알데히드를 얻는 것은 표준 Vilsmeier-Haack 포르밀화 조건, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 인 옥시클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다. N-할로숙신이미드(NXS), 예를 들면 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드를 사용한 화학식 72의 화합물의 할로겐화는 피롤 고리의 4-위치에서 우선적으로 발생한다. 할로겐화된 알 데히드의 산화로 화학식 2o의 피롤 산을 얻는다. 상기 산화는 다양한 표준 산화 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 2p의 특정한 피리디닐피롤 산의 합성은 하기 반응식 27에 도시되어 있다. 화학식 74의 화합물인 3-클로로-2-아미노피리딘은 공지된 화합물이다(문헌[화학식 74] 참조). 화학식 73의 2-아미노피리딘으로부터의 74의 편리한 제조는 보호, 오르토-금속화, 염소화 및 후속 탈보호를 포함한다. 잔여 합성은 반응식 26에 기재된 일반적 합성에 따라 수행된다.
당업자는 상기 상세한 설명을 사용하여 본 발명을 그의 전 범위로 활용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방법으로도 본 발명의 개시내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. %는 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 달리 표시한 경우를 제외하고 중량을 기준으로 한다. 크로마토그래피 용매 혼합물에 대한 부 및 %는 달리 언급이 없으면 부피를 기준으로 한다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 다운필드에서 ppm 단위로 기록되고, "s"는 단일선을 의미하고, "d"는 이중선을 의미하고, "t"는 삼중선을 의미하고, "q"는 사중선을 의미하고, "m"은 다중선을 의미하고, "dd"는 이중선 중 이중선을 의미하고, "dt"는 삼중선 중 이중선을 의미하고, "br s"는 광역 단일선을 의미한다. 생성물의 정량적 HPLC를 AceC18 또는 C4 울트라이널트(UltraInert)® 크로마트그래피 컬럼(펜실베니아주 19317 차드스 포드 소재의 막모드 어넬리티컬 인크.(MacMod Analytical Inc.)에 의해 제조된 역상 컬럼)(3 ㎛ 입도, 4.6 mm x 15 cm, 용출제 5-80 % 아세토니트릴/pH 3 포스페이트 완충제)을 사용하여 수행하였다.
실시예 1
2-[3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-6-클로로-8-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온의 제조
-5 ℃에서 아세토니트릴(55 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드(5.0 mL, 7.4 g, 65 mmol)의 용액에 아세토니트릴(50 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산(제조에 대해, WO 03/015519 참조)(93.6 % 순도, 16.16 g, 50.0 mmol) 및 3-피콜린(8.3 mL, 7.9 g, 85 mmol)의 용액을 약 -5 내지 0 ℃의 온도를 유지하면서 5 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 슬러리가 형성되었다. 혼합물을 5 분 동안 이 온도에서 교반한 다음, 6-클로로-8-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(99.0 % 순도, 11.22 g, 52.5 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 잔여물을 아세토니트릴(10 mL)로 세정하였다. 반응 혼합물에 3-피콜린(8.3 mL, 7.9 g, 85 mmol)을 5 분 동안 -5 내지 0 ℃에서 적가하였다. 15 분 동안 -5 내지 0 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고, 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)을 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 4:1 아세토니트릴-물(2 x 40 mL) 및 아세토니트릴(3 x 40 mL)로 순차적으로 재슬러리화한 다음, 질소 하에서 건조시켜 표제의 생성물을 담황색 분말, 20.95 g으로 얻었다(HPLC에 의한 순도 93.6 %, 순도 기준으로 계산된 수율 86.7 %).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (s, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H0, 7.89 (m, 1H), 8.34 (dd, 1H, J = 8.4, 0.9 Hz), 8.62 (dd, 1H, J = 4.5, 0.9 Hz).
실시예 2
역 첨가에 의한 2-[3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-6-클로로-8-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온의 제조
약 -5 ℃에서 아세토니트릴(65 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산(제조에 대해, WO 03/015519 참조)(93.6 % 순도, 16.16 g, 50.0 mmol), 6-클로로-8-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(99.0 % 순도, 11.22 g, 52.5 mmol), 및 3-피콜린(16.5 mL, 15.8 g, 170 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(15 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드(5.0 mL, 7.4 g, 65 mmol)를 적가하였다. -5 내지 0 ℃에서 15 분 경과 후, 반응 혼합물을 50 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 4:1 아세토니트릴-물(2 x 35 mL) 및 아세토니트릴(3 x 35 mL)로 순차적으로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 표제의 생성물을 담황색 분말, 20.55 g으로 얻었다(HPLC에 의한 순도 94.4 %, 순도 기준으로 계산된 수율 85.8 %).
실시예 3
역 첨가에 의한 2-[3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-6-시아노-8-메틸-4H-3,1-벤족사진-4-온의 제조
아세토니트릴(65 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산(97.9 % 순도, 3.09 g, 10.0 mmol), 6-시아노-8-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(96.3 % 순도, 2.10 g, 10.0 mmol) 및 3-피콜린(3.30 mL, 3.16 g, 34 mmol)의 혼합물을 약 -5 ℃로 냉각시켰다. 그 다음, 아세토니트릴(3 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드(1.0 mL, 1.5 g, 13 mmol)를 -5 내지 0 ℃에서 적가하였다. -5 내지 0 ℃에서 15 분 경과 후, 반응 혼합물을 50 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(4 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 4:1 아세토니트릴-물(2 x 2 mL) 및 아세토니트릴(3 x 2 mL)로 순차적으로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 표제의 생성물을 연한 초록색 분말, 3.71 g으로 얻었다(HPLC에 의한 순도 94.2 %, 순도 기준으로 계산된 수율 82.0 %)(263-267 ℃에서 용융됨).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.73 (s, 3H) 7.59 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J = 8.2, 4.6 Hz), 8.09 (m, 1H), 8.32-8.40 (m, 2H), 8.63 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz).
실시예 4
3-브로모-N-[4-클로로-2-메틸-6-[(1-메틸아미노)카르보닐]-페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복사미드의 원 포트 제조
-5 ℃에서 아세토니트릴(65 mL) 중의 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산(제조에 대해, WO 03/015519 참조)(93.6 % 순도, 16.16 g, 50.0 mmol), 6-클로로-8-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(99.0 % 순도, 11.22 g, 52.5 mmol), 및 3-피콜린(16.5 mL, 15.8 g, 170 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(15 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드(5.0 mL, 7.4 g, 65 mmol)를 적가하였다. -5 내지 0 ℃에서 15 분 경과 후, 혼합물을 50 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(29 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 40 % 수성 메틸아민(20.0 mL, 17.9 g, 231 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 2:1 아세토니트릴-물(2 x 30 mL) 및 아세토니트릴(3 x 30 mL)로 순차적으로 세척하고, 질소 하에서 건조시켜 표제의 생성물을 담황색 분말, 22.44 g으 로 얻었다(HPLC에 의한 순도 95.5 %, 순도 기준으로 계산된 수율 88.7 %).
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 2), 7.39 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
본 명세서에 기재된 방법 및 절차와 당업계에 공지된 방법에 의해, 하기 표 1의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 융합된 옥사지논 제조 방법을 사용하여 작물 보호제, 약제 및 다른 정밀 화학 물질의 제조에 중간체로서 유용한 매우 다양한 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. Exhibit 4는 항바이러스, 살선충, 살균, 진드기 구제, 항진균 및 제초 효능을 갖는 생성물의 제조에 유용한 융합된 옥사지논을 비롯한 대응하는 화학식 2의 카르복실산 및 화학식 5의 이사토산 무수물로부터 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 융합된 옥사지논의 예를 나열한다. 이러한 예들은 예시적인 것이며, 본 발명의 방법의 다양한 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 발명의 방법에 따라 제조가능한 다른 화합물은 추가적인 효능, 예를 들면 항종양 활성, 항알러지유발 활성, 프로테아제 억제 등을 갖는 제약 생성물의 제조에 유용할 수 있다.
<Exhibit 4>
나아가 반응식 A에 도시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 사용하여 친핵성 물질과 임의로 추가적인 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 28에 도시된 바와 같이, 화학식 1을 Rd가 임의 치환된 탄소 잔기(즉, 알코올)일 수 있는 화학식 77의 친핵성 물질과 반응시켜 화학식 IIa의 에스테르를 얻는다. 화학식 1을 Re 및 Rf가 독립적으로 H 또는 임의 치환된 탄소 잔기(즉, 암모니아, 1급 아민 또는 2급 아민)일 수 있는 화학식 78의 친핵성 물질과 반응시켜 화학식 IIb의 아미드를 얻는다.
화학식 IIb의 화합물의 제조에 대한 전형적 절차는 화학식 78의 아민과 화학식 1의 융합된 옥사지논을 합치는 것을 포함한다. 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 최적의 온도를 사용하여 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 비롯한 다양한 적합한 용매 중에서 또는 니트 상태로 수행될 수 있다. 헤테로시클릭 융합된 옥사지논에 대한 참고문헌으로, 문헌[Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2803-2812] 및 상기 문헌에 언급된 참고문헌을 참조할 수 있다.
특정 예로서, 화학식 1a의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물의 제조에 유용하다.
<화학식 III>
상기 식 중,
X는 N 또는 CR6이고,
Y는 N 또는 CH이고,
R1은 H이고,
R2는 H 또는 CH3이고,
R3은 C1-C6 알킬이고,
R4는 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고,
R5는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, CN 또는 할로겐이고,
R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, CN 또는 C1-C4 할로알콕시이고,
R8은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,
R9는 CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, S(O)pCF3, S(O)pCHF2 또는 할로겐이고,
p는 0, 1 또는 2이다.
화학식 III의 화합물은 예를 들면, 2001년 9월 27일 공개된 PCT 공보 WO 01/70671, 뿐만 아니라 2001년 9월 21일 출원된 미국 특허 출원 60/324,173, 2001년 9월 21일 출원된 미국 특허 출원 60/323,941 및 2002년 4월 2일 출원된 미국 특허 출원 60/369,661에 기재된 바와 같이 살충제로서 유용하다. 화학식 1a 및 화학식 III의 화합물의 제조는 2002년 7월 31일 출원된 미국 특허 출원 60/400356 및 2003년 2월 11일 출원된 미국 특허 출원 60/446451에 기재되어 있고, 상기 문헌의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되며, 뿐만 아니라 2002년 4월 2일 출원된 미국 특허 출원 60/369,659 및 2002년 4월 2일 출원된 미국 특허 출원 60/369,660에도 기재되어 있다.
하기 반응식 29에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 화학식 III의 화합물은 화학식 1a의 벤족사지논과 화학식 79의 C1-C6 알킬아민 및 (C1-C6 알킬)(메틸) 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응은 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 최적의 온도를 사용하여 아세토 니트릴, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디클로로메탄 또는 클로로포름을 비롯한 다양한 적합한 용매 중에서 또는 니트 상태로 수행될 수 있다. 벤족사지논과 아민이 반응하여 안트라닐아미드를 생성하는 일반적 반응은 화학 문헌들에 잘 문서화되어 있다. 벤족사지논 화학 작용의 검토를 위해, 문헌[Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103] 및 그 안에 인용된 참고문헌을 참조할 수 있다. 또한, 문헌[Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588]을 참조할 수 있다.
R9가 CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CF3 또는 할로겐인 화학식 1a 또는 화학식 III의 화합물의 제조 방법이 중요하다. R9가 CF3, OCHF2, OCH2CF3, Cl 또는 Br인 화학식 1a 또는 화학식 III의 화합물의 제조 방법이 특히 중요하다.
X가 N이고,
Y가 N이고,
R2가 H 또는 CH3이고,
R3가 C1-C4 알킬이고,
R4가 CH3, F, Cl 또는 Br이고,
R5가 CF3, CN, F, Cl, Br 또는 I이고,
R7이 Cl 또는 Br이고,
R8이 H이고,
R9가 CF3, OCHF2, OCH2CF3, Cl 또는 Br인 화학식 1a 또는 화학식 III의 화합물의 제조 방법이 바람직하다. 또한, R9가 OCHF2인 화학식 III의 화합물이 특히 중요하다.
본 명세서에 기재된 방법 및 절차와 당업계에 공지된 방법에 의해, 하기 표 2의 화합물을 제조할 수 있다. 하기 표에는 다음과 같은 약어들을 사용한다: t는 3차를 의미하고, s는 2차를 의미하고, n은 표준을 의미하고, i는 이소를 의미하고, Me은 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미하고, Pr은 프로필을 의미하고, i-Pr은 이소프로필을 의미하고, Bu는 부틸을 의미한다.
Claims (11)
- 3급 아민의 존재 하에서 카르복실산을 술포닐 클로라이드 및 이사토산 무수물과 접촉시켜 융합된 옥사지논을 형성하는 것을 포함하며, 여기서 상기 술포닐 클로라이드 대 상기 카르복실산의 공칭 몰비는 약 1.0 내지 1.5이고, 상기 이사토산 무수물 대 상기 카르복실산의 공칭 몰비는 약 0.8 내지 1.2인, 융합된 옥사지논 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 융합된 옥사지논이 하기 화학식 1의 화합물이고, 상기 카르복실산이 하기 화학식 2의 화합물이고, 상기 술포닐 클로라이드가 하기 화학식 4의 화합물이고, 이사토산 무수물이 하기 화학식 5의 화합물인 방법.<화학식 1>상기 식 중,J는 임의 치환된 탄소 잔기이고,K는 2개의 인접 연결 탄소 원자와 함께, 융합된 페닐 고리 또는 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이며, 각 고리는 임의 치환된다.<화학식 2>J-C02H상기 식 중, J는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.<화학식 4>LS(0)2Cl상기 식 중, L은 알킬 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 알킬, 할로알킬 및 페닐로부터 선택된다.<화학식 5>상기 식 중, K는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
- 제2항에 있어서, 상기 이사토산 무수물 대 카르복실산의 공칭 몰비가 약 0.9 내지 1.1인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 3급 아민 대 카르복실산의 공칭 몰비가 약 2.0 내지 4.0인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 J가 각각 임의 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알케닐이거나, 또는 각각 임의 치환된, 페닐 고리, 벤질기, 벤조일기, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 카르보바이시클릭 고리계, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로바이시클릭 고리계, 또는 C(=O), SO 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 임의로 포함하는 5원 또는 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리인 방법.
- 제5항에 있어서,K는 2개의 인접 연결 탄소 원자와 함께, G, U, W 또는 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 융합된 페닐 고리, 또는 G, U, W 또는 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리이고,J는 각각 R12, 할로겐, CN, NO2, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노 및 (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬 또는 C3-C8 시클로알케닐이거나, 또는J는 각각 G, U, W 또는 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된, 페닐 고리, 벤질기, 벤조일기, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 카르보바이시클릭 고리계, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로바이시클릭 고리계, 또는 C(=O), SO 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 임의로 포함하는 5원 또는 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리이고,각각의 G는 각각 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된, C(=O), SO 또는 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리원을 임의로 포함하는 5원 또는 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리이고,각각의 U는 각각 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 페닐 고리, 벤질기, 벤조일기, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 카르보바이시클릭 고리계, 방향족 8원, 9원 또는 10원 융합된 헤테로바이시클릭 고리계이고,각각의 W는 독립적으로 C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미 노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,각각의 R12는 독립적으로 R19C(=E)-, R19C(=E)L-, R19LC(=E)-, (R19) LC(=E)L-, -O(Q=)P(OR19)2, -SO2LR18 또는 R19SO2L-이고,각각의 R13은 B(OR17)2, NH2, SH, 티오시아나토, C3-C8 트리알킬실릴옥시, C1-C4 알킬디술피드, SF5, R19C(=E)-, R19C(=E)M-, R19MC(=E)-, (R19)MC(=E)M-, -OP(=Q)(OR19)2, -S(O)2MR19, R19S(O)2M-이고,각각의 E는 독립적으로 O, S, NR15, NOR15, NN(R15)2, N-S=O, N-CN 또는 N-NO2이고,각각의 M은 독립적으로 O, NR18 또는 S이고,Q는 O 또는 S이고,각각의 R15 및 각각의 R19는 독립적으로 H; CN, NO2, 히드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 할로알킬티오, C1-C4 할로알킬술피닐, C1-C4 할로알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, CO2H, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, C3-C6 트리알킬실릴, 및 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 W로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 페닐 고리이고,각각의 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는B(OR17)2는 2개의 산소 원자가 메틸 또는 C2-C6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 2개 또는 3개의 탄소쇄에 의해 연결된 고리를 형성할 수 있고,각각의 R18은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 K가 2개의 인접 연결 탄소 원자와 함께, W 또는 R13으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 융합된 페닐 고리인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 1a의 화합물이고, 상기 화학식 2의 화합물이 하기 화학식 2'의 화합물이고, 상기 화학식 5의 화합물이 하기 화학식 5'의 화합물인 방법.<화학식 1a>상기 식 중,X는 N 또는 CR6이고,Y는 N 또는 CH이고,R4는 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고,R5는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, CN 또는 할로겐이고,R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, CN 또는 C1-C4 할로알콕시이고,R8은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알 킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,R9는 CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, S(O)pCF3, S(O)pCHF2 또는 할로겐이고,p는 0, 1 또는 2이다.<화학식 2'><화학식 5'>상기 식 중, X, Y, R4, R5, R7, R8 및 R9의 정의는 화학식 1a와 동일하다.
- 제8항에 있어서,X가 N이고,Y가 N이고,R4가 CH3, F, Cl 또는 Br이고,R5가 CF3, CN, F, Cl, Br 또는 I이고,R7이 Cl 또는 Br이고,R8이 H이고,R9가 CF3, OCHF2, OCH2CF3, Cl 또는 Br인 방법.
- 화학식 1a의 화합물이 제8항 기재의 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는, 화학식 1a의 화합물을 사용한 하기 화학식 III의 화합물 제조 방법.<화학식 III>상기 식 중,X는 N 또는 CR6이고,Y는 N 또는 CH이고,R1은 H이고,R2는 H 또는 CH3이고,R3은 C1-C6 알킬이고,R4는 C1-C4 알킬 또는 할로겐이고,R5는 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, CN 또는 할로겐이고,R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, CN 또는 C1-C4 할로알콕시이고,R8은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 할로알케닐, C2-C4 할로알키닐, C3-C6 할로시클로알킬, 할로겐, CN, NO2, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬술피닐, C1-C4 알킬술포닐, C1-C4 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, (C1-C4 알킬)(C3-C6 시클로알킬)아미노, C2-C4 알킬카르보닐, C2-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알킬아미노카르보닐, C3-C8 디알킬아미노카르보닐 또는 C3-C6 트리알킬실릴이고,R9는 CF3, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, S(O)pCF3, S(O)pCHF2 또는 할로겐이고,p는 0, 1 또는 2이다.<화학식 1a>
- 제10항에 있어서,X가 N이고,Y가 N이고,R2가 H 또는 CH3이고,R3가 C1-C4 알킬이고,R4가 CH3, F, Cl 또는 Br이고,R5가 CF3, CN, F, Cl, Br 또는 I이고,R7이 Cl 또는 Br이고,R8이 H이고,R9가 CF3, OCHF2, OCH2CF3, Cl 또는 Br인 방법.
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